Schwerpunkt: Hodenpathologie Pathologe 2014 · 35:218–223 DOI 10.1007/s00292-014-1897-z Online publiziert: 14. Mai 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
Schwerpunktherausgeber
G. Mikuz, Innsbruck S. Schweyer, Starnberg
Epidemiologie und Risikofaktoren Hodentumoren sind weltweit die häufigste Neoplasie in der Gruppe der 20- bis 40-jährigen Männer mit einer Inzidenz von 5 bis 9 Neuerkrankungen/100.000. Die Inzidenz der Hodentumoren ist weltweit ansteigend und zeigt dabei große geographische Schwankungen: die höchsten Inzidenzen findet man in Ländern Nord- und Zentraleuropas. Neben geographischen Einflüssen gibt es auch ethnische Unterschiede bzgl. der Erkrankungshäufigkeit [1]. Die genauen Ursachen, die zur Entwicklung testikulärer Keimzelltumoren (TKZT) führen, sind nicht völlig geklärt. Neben exogenen Einflüssen wie einer präoder postnatalen Östrogenexposition [1] gelten der angeborene Kryptorchismus sowie das familiär gehäufte Auftreten von Hodentumorerkrankungen (in ca. 2%) als gesicherte Risikofaktoren. Letzteres deutet auf eine genetische Prädisposition hin. Neue genomweite Assoziationsstudien (GWAS) beschreiben mehrere genetische Varianten, die auf ein erhöhtes Hodentumorrisiko hinweisen [3, 6, 16, 18, 20]. Diese TKZT-assoziierten Loci (. Tab. 1) beinhalten Gene, die für die Spezifizierung/ Differenzierung der Keimzellen, Geschlechterdifferenzierung, chromosomale Segregation und für die Telomeraseregulation wichtig sind.
Histopathologische, klinische und zytogenetische Klassifizierung Die Hodentumoren repräsentieren in über 90% die histologisch heterogene
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I. Verdorfer Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie, Sektion für Humangenetik, Medizinische Universität Innsbruck
Genetik der testikulären Keimzelltumoren Gruppe der TKZT, die nach histologischen und klinischen Gesichtspunkten in Seminome (50%) und Nichtseminome (40%) unterteilt werden. Die restlichen 10% sind sogenannte Mischtumoren, die sowohl Seminom- als auch Nichtseminomkomponenten enthalten. Mit Ausnahme der spermatozytären Seminome, der kindlichen Teratome und der Dottersacktumoren findet sich die testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) in der Umgebung aller TKZT. Sie wird als Vorläuferläsion, die bereits typische Chromosomenanomalien aufweist, angesehen [15]. Bei der Transformation von der Keimzelle über die TIN bis zum invasiven Tumor akkumulieren eine Reihe spezifischer zytogenetischer Aberrationen, u. a. ein Zugewinn an 12p, der mit einer malignen Progression zum invasiven Tumor assoziiert wird. Diese Veränderung zeigt sich meist (in 80%) in Form eines Isochromosoms 12p als typisches TKZTMarkerchromosom; weniger häufig lassen sich amplifizierte Kopien von Chromosom 12/12p beobachten [14]. Im Unterschied zu den seltenen spermatozytären Seminomen sind Seminome und Nichtseminome zytogenetisch gut charakterisiert. Die vorwiegend hypotriploiden Nichtseminome lassen sich durch spezifische Aberrationen von den meist hypertriploiden Seminomen unterscheiden, weisen aber ansonsten ein ähnliches Aberrationsspektrum auf (. Abb. 1), mit Zugewinn ganzer Chromosomen oder Chromosomenregionen an 1, 2, 7, 8 und 20 und Verlusten ganzer Chromosomen oder Chromosomenregionen an 4, 5, 9, 11q, 13 und 18 [4, 11, 21, 29]. Erhöhte Kopienzahlen von Chromosom X lassen sich häufig bei TKZT, aber auch bei den Ser-
toli- und Ledig-Zell-Tumoren nachweisen [26, 27]. Die Bedeutung der überzähligen aktiven X-Kopien für das Tumorgeschehen könnten in einer Amplifikation von Onkogenen wie ARAF1 und EKL1 liegen [7]. Die spermatozytären Seminome, nach der WHO als eigene Entität klassifiziert [30], nehmen nicht nur hinsichtlich der Morphologie und Histologie, sondern auch durch ihre Zytogenetik eine Sonderstellung ein und verweisen damit auf eine unterschiedliche Biologie und Pathogenese innerhalb der TKZT [12, 17, 25]. Diese Tumoren treten v. a. bei Männern jenseits des 50. Lebensjahrs auf, zeigen bislang kein familiär gehäuftes Auftreten und verlaufen bis auf wenige Ausnahmen gutartig [13, 22, 23]. Sie entwickeln sich nicht über die präneoplastische Vorläsion (TIN), sondern direkt aus den Spermatogonien (. Abb. 1). Seminome dagegen finden sich vorwiegend bei jüngeren Männern und zeigen ein malignes Tumorverhalten. Die bisher vorliegenden zytogenetischen Daten bei spermatozytären Seminomen [12, 17, 25] zeigen keine TKZT-typische 12p-Veränderung, sondern einen konsistenten Zugewinn an Chromosom 9, den man bei SE und NSE nicht findet.
Maligne Transformation der testikulären Keimzellen Die maligne Transformation ist ein in mehreren Schritten ablaufender Prozess mit einer Interaktion von Umweltfaktoren, Verlust der genomischen Prägung, uniparentaler Disomie und Akkumulation der oben erwähnten zytogenetischen Aberrationen. Es gilt als wahrscheinlich, dass eine Vorläuferläsion
Schwerpunkt: Hodenpathologie Tab. 1 Genetische Marker aus genomweiten Assoziationsstudien, die mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Hodentumoren in Verbindung
gebracht werden Locus 1q23 1q22 3p24.3 4q22.2 4q24 5p15.33 5q31
6p21.33 7p22.3 8q13.1 9p24.3 12p13.1 12q22
16q22.3 17q22
Gen/Protein/Funktion UCK2/Uridin-Cytidin-Kinase 2/für die meisten Phosphorylierungen von Uridin und Cytidin in Zellen verantwortlich PMF („polyamine-modulated factor 1“) im MIS-12-Komplex für die Segregation der Chromosomen und Kinetochorformation während der Mitose wichtig DAZL („deleted in azospermia-like“) kodiert für ein RNA-bindendes Protein, das eine zentrale Rolle in der frühen Differenzierung von primordialen Keimzellen einnimmt HPGDS/Hematopoietic-Prostaglandin-D-Synthase/involviert in Spermatogenese und männliche Keimzellentwicklung CENPE/„centromere-associated protein E“/Protein im Zentromer-Kinetochor-Komplex TERT („telomerase reverse transcriptase“) nötig für die Telomerstabilität SPRY4/Inhibitor der Rezeptor-Tyrosin-Kinase(RTK)-vermittelten Signaltransduktion CATSPER3 (Cation-Channel, Sperm-associated 3) kodiert für einen Kalziumkanal, essenziell für die Motilität der differenzierten Keimzellen PITX1 („paired-like homeodomain transcription factor 1“)/Protein bindet in der Promotorregion von TERT (s. oben) BAK1 („BCL2 antagonist killer 1“)/reguliert die Apoptose als Antagonist des antiapoptotischen BCL2 MAD1L1MAD1L1/Komponente bei der Ausbildung des mitotischen Spindelapparats und essenziell für die Segregation der Chromosomen/Funktion in Zellzyklus und Tumorsuppression PRDM14/Transkriptionsfaktor, der die Expression von pluripotenten Genen (OCT4, NANOG, SOX2, in TIN/TKZT hoch exprimiert) kontrolliert DMRT1/„double sex and mab-3-related transcription factor“/Erläuterung s. Text ATF7IP/„activating transcription factor 7-interacting protein 1“/Erläuterung s. Text KITLG (SCF)/kodiert die Tyrosinkinase KIT und reguliert die Proliferation und Migration von Keimzellen, 2% der Seminome mit KIT-Mutationen/Amplifikationen RFWD3 („ring finger WD domain 3“)/E3-ubiquitin-Ligase mit stabilisierender Funktion für p53 im RFWD3/MDM2/ p53-Komplex TEX14 („testis expressed 14“)/konserviertes Gen/Protein, wichtig in der Spermatogenese für die intrazellulären Brücken in Keimzellen), essenziell für die Segregation der Chromosomen; mit Azoospermie und Pankreaskarzinom assoziiert RAD51C (BRCA3), DNA-Reparatur-Gen, Risiko-Gen für die Entstehung von Brust- und Eierstockkrebs PPM1E/kodiert für eine Mg2+/Mn2+ abhängige Protein-Phosphatase/Dephosphorylierung und Inaktivierung von CaMK4; Defizienz von PPM1E bedingt Infertilität bei Mäusen → alle 3 Gene in Spermatogenese und männlicher Keimzellentwicklung involviert
als initiales Tumorereignis (wie die Überexpression von KITL/SCF-Protein) bereits während der embryonalen Entwicklung in utero stattfindet und die später hinzukommenden genetischen Veränderungen in der prämalignen Zelle die maligne Transformation vorantreibt [1, 2, 10, 28]. Diese Veränderungen betreffen v. a. Gene, die in die Proliferation, Differenzierung und Reparatur von Zellen involviert sind (. Tab. 1). Wie bereits erwähnt, gilt der Zugewinn an 12p als typische TKZT-Aberration, wobei in der 12p-Region mehrere potenzielle Kandidantengene diskutiert werden. Eines dieser Gene ist ATF7IP, ein transkriptionsfaktorkodierendes Gen auf 12p13.1 („activating transcription factor 7-interacting protein“), das über die Expression von TERT/TERC die Telomeraseregulation beeinflusst. Eine Überexpression von ATF7IP lässt sich nicht nur
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bei TKZT, sondern auch bei vielen anderen Tumorzellen beobachten, die sich so der normalen Apoptose entziehen [24]. CCND2 gilt als weiteres Kandidaten-Gen auf 12p13.32, das für die cyclinabhängige Kinase Cyclin D2 kodiert und die Phosphorylierung von pRB und für das erfolgreiche Durchlaufen des eukaryonten Zellzyklus am G1-S-Checkpoint verantwortlich ist [19]. In das Tumorgeschehen involviert sind auch Genamplifikationen/ Mutationen von K-ras-Gen auf 12p12.1, wie sie in Metastasen embryonaler Karzinome zu beobachten sind und mit einem invasiven Tumorwachstum korrelieren. Während bei einigen Hodentumoren eine Deletion an 9p24.3 zu finden ist [9], zeigen die bisher vorliegenden zytogenetischen Daten beim spermatozytären Seminom einen konsistenten Zugewinn an Chromosom 9 [12, 17, 25] der bei anderen TKZT nicht zu beobachten ist. DMRT1
Referenzenz Schumacher et al. [20] Ruark et al. [18] Ruark et al. [18] Chung et al. [3] Ruark et al. [18] Ruark et al. [18] Kratz et al. [8] Rapley et al. [16] Kanetsky et al. [6] Kratz et al. [8] Chung et al. [3] Ruark et al. [18] Turnbull et al. [24] Turnbull et al. [24] Kanetsky et al. [6] Kratz et al. [8] Rapley et al. [16] Chung et al. [3] Chung et al. [3] Ruark et al. [18]
(„doublesex and mab-3-related transcription factor“), ein transkriptionsfaktorkodierendes Gen auf 9p24.3 mit einem hochkonservierten DNA-Bindungsmotiv gilt nach neuen GWAS-Studien [24] als eines der prädisponierenden Risikogene für TKZT. DMRT1 wird während der Embryogenese und bei der Reifung der Keimzellen exprimiert und ist als autosomales Gen neben einer Reihe weiterer Gene mit testisdeterminiernden Funktion für die normale Entwicklung der Hoden notwendig. Ein Verlust des DMT1-Gens führt zu Störungen in der Geschlechtsentwicklung. Welche Rolle es in der späteren adulten Entwicklung einnimmt, ist nicht bekannt [8, 14]. Interessanterweise sind Inaktivierungen von bekannten Tumorsuppressorgenen wie Rb1, APC, MCC oder p53 bei TKZT nur selten zu finden. Im Unterschied zu DCC („deleted in colon cancer“),
Zusammenfassung · Abstract dem durch den Allelverlust bei 55% aller Seminome bzw. in 80% aller Nichtseminome eine Bedeutung für die Pathogenese zukommt, werden p53-Mutationen/Deletionen nur selten (1–5%) beobachtet [5]. Das intakte p53-Protein ist an der Regulation der Spermatogenese und Zellproliferation (Einleitung der Apoptose nach DNA-Schädigung) beteiligt und als Tumorsuppressor-Gen in etwa der Hälfte aller Krebserkrankungen involviert. Interessanterweise zeigen 2/3 aller TKZT (v. a. die invasiven Formen) keine Deletion oder Mutation in TP53, sondern eine Überexpression von p53-Wildtypprotein. Dieser Befund steht möglicherweise mit einer Überexpression von MDM2 (ein Gen auf 12q14.3–15) in Zusammenhang. Bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen wie dem kleinzelligen Lungenkarzinom und dem Sarkom fungiert MDM2 durch Bindung an die transaktivierende Domäne von Wildtyp p53 als negativer Regulator. Auch zeigen cisplantinresistente TKZT-Zellen häufiger eine p53-Inaktivierung durch Komplexbindung mit MDM2 als cisplantinsensitive TKZTZellen [1]. Neue SNP-array-Analysen an TKZT berichten über ZDHHC14, ein Gen auf 6q23.3 als ein mögliches neues Tumorsuppressor-Gen [31]. Eine Übersicht über die häufigsten genetischen Veränderungen gibt . Abb. 2.
Fazit für die Praxis F Die Hodentumoren repräsentieren eine sehr heterogene Gruppe mit unterschiedlicher Biologie, Patho genese und Genetik. F Sie gelten heute durch verbesserte multimodale Therapieverfahren (v. a. die carboplatinbasierte Chemothera pie) als Paradebeispiel für eine heilbare Krebserkrankung. F Im Frühstadium der Erkrankung sind die Tumorgröße (größer als 4 cm) und die Infiltration der Rete testis beim Seminom als ungünstige Prognose faktoren zu werten. F Bei den Nichtseminomen im frühen Stadium sind die Gefäßinvasion (Lymph- oder Blutgefäße) und der Anteil an embryonalem Karzinom als prognostisch ungünstige Parameter einzustufen [28].
Pathologe 2014 · 35:218–223 DOI 10.1007/s00292-014-1897-z © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 I. Verdorfer
Genetik der testikulären Keimzelltumoren Zusammenfassung Hodenkrebs ist mit Abstand die häufigste Neoplasie bei jungen Männern zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr mit weltweit steigender Inzidenz. Als gesicherte Risikofaktoren gelten angeborene Fehlbildungen des männlichen Genitals wie Kryptorchismus und Leistenhernien. Zudem haben Männer mit einer positiven Familienanamnese ein erhöhtes Risiko, an einem Hodentumor zu erkranken. Über 90% der Hodentumoren entstehen aus den Keimzellen (Vorläuferzellen) und repräsentieren eine histologisch heterogene Gruppe. Seltener sind Keimzelltumoren
in extragonadaler Lokalisation. Das Isochromosom i(12p) ist ein in der Tumorgenese früh auftretendes Markerchromosom bei testikulären Keimzelltumoren. Das seltene spermatozytäre Seminom gilt nach heutiger Klassifikation als eigenständige Entität und grenzt sich in morphologischer und klinischer aber auch in zytogenetischer Hinsicht von den übrigen Keimzelltumoren ab. Schlüsselwörter Zytogenetik · Chromosom · Spermatozytäres Seminom · Teratom · Embryonales Karzinom
Genetics of testicular germ cell tumors Abstract Testicular cancer is by far the most common neoplasm among young males between the ages of 20 and 40 years and with an increasing incidence rate worldwide. Congenital malformations of the male genitals, such as cryptorchidism or inguinal hernia are established risk factors. Men with a family history of testicular cancer are also associated with an increased risk of the disease. In the testes more than 90% of tumors develop from germ cells (progenitor cells) and represent a histologically heterogeneous group. Germ cell tumors in extragonadal localizations are rare.
F Molekulare prognostische Marker für eine Risikostratifizierung („low risk“ und „high risk“) und eine dadurch ver besserte individualisierte Therapieoption sind bislang nicht verfügbar. F Auch wenn neue genetische Erkennt nisse dazugekommen sind, ist die Pa thogenese v. a. der seltenen Hodentu moren noch nicht völlig geklärt.
Isochromosome i(12p), the typical marker chromosome in testicular germ cell tumors, occurs as an early event in tumorigenesis. Spermatocytic seminoma is a rare variant of germ cell tumors and according to the current classification is a distinct entity with different morphological, clinical and also cytogenetical features compared with other germ cell tumors. Keywords Cytogenetic · Chromosome · Spermatocytic seminoma · Teratoma · Embryonal carcinoma
Korrespondenzadresse PD Dr. I. Verdorfer Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie, Sektion für Humangenetik, Medizinische Universität Innsbruck Peter-Mayr-Str. 1, 6020 Innsbruck Österreich [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. I. Verdorfer gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Schwerpunkt: Hodenpathologie Normale Keimzellentwicklung
Primordiale Keimzelle
46, XY
Risikofaktoren für maligne Transformation: - genetische Prädisposition (TERT, SPRY4, BAK1, DMRT1 etc.) - Kryptorchismus - exogene Faktoren - epigenetische Phänomene von TIN zum invasiven Tumorwachstum: - zunehmende Aneuploidisierung, Akkumulation von chromosomalen Aberrationen - Verlust der genomischen Prägung, Uniparentale Disomie (UPD) - Onkogene (CCND2, KRAS) - Überexpression von P53-Protein
46, XY Spermatogonie Mitotische Teilung
nach der Pubertät 46, XY Spermatogonie
23, X
46, XY Spermatozyte I 1. Meiotische Teilung
Spermatozyten II
23, Y
TIN (3n, 4n) +
7, 8, 12p, X
–
11, 13, 18
Seminom (3n+) adulte TKZT NSE (3n–)
+
–
+
3p, 6p, 10, 20, 22
1 2 7 8 12p 20 X
4 5 9 11q 13 18
–
1q, 9p, 11p, 16p, 17p
+
1p, 16, 17q
–
6q, 10 , 15, 22
2. Meiotische Teilung 23, X
23, X
23, Y
23, Y SSE (2n±/polyploid)
23, X
23, X
23, Y
23, Y
Spermatozoen
+
1/1q, 6, 9, 18, 20, X
–
7, 13, 15, 22 kein Zugewinn 12)
Abb. 1 8 Pathogenese der TKZT. Links Normale Spermatogenese, rechts maligne Transformation aus der primordialen Keimzelle bzw. aus der intraepithelialen Neoplasie (TIN) bis zum invasiven Tumor als Ergebnis von Interaktionen zwischen prädisponierenden Genen (pränatal), anderen Risikofaktoren und der Akkumulation zytogenetischer Aberrationen im weiteren Tumorprozess. TKZT testikulärer Keimzelltumor, TIN testikuläre intraepitheliale Neoplasie, NSE Nichtseminome, SSE spermatozytäre Seminome, 3n+ hypertriploid, 3n− hypotriploid, + chromosomale Zugewinne, − chromosomale Verluste. (Mod. nach [1, 5])
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Abb. 2 8 Übersicht über das TKZT-Genom. Chromosomale Veränderungen ganzer Chromosomen oder Chromosomenarme aus CGH-Analysen: rote Ideogramme repräsentieren die Zugewinne, grüne die Verluste; überexprimierte Gene sind rot, deletierte Gene grün und mutierte Gene blau markiert. TKZT testikulärer Keimzelltumor, CGH „comparative genomic hybridization“. (Nach [21], mit freundl. Genehmigung von John Wiley & Sons, Inc.) 18. Ruark E, Seal S, McDonald H et al (2013) Identification of nine new susceptibility loci for testicular cancer, including variants near DAZL and PRDM 14. Nat Genet 45:686–689 19. Schmidt BA, Rose A, Steinhoff C et al (2001) Up-regulation of cyclin-dependent kinase 4/cyclin D2 expression but down-regulation of cyclin-dependent kinase2/cyclin E in testicular germ cell tumors. Cancer Res 61:4214–4221 20. Schumacher FR, Wang Z, Skotheim RI et al (2013) Testicular germ cell tumor susceptibility associated with the UCK2 locus on chromosome 1q23. Hum Mol Genet 22:2748–2753 21. Skotheim R, Lothe R (2003) The testicular germ cell tumour genome. APMIS 111:136–151 22. Steiner H, Gozzi C, Verdorfer I et al (2006) Metastatic spermatocytic seminoma – an extremely rare disease. Eur Urol 49:183–186 23. Steiner H, Gozzi C, Verdorfer I et al (2006) Metastatic spermatocytic seminoma – an extremely rare disease: part 2. Eur Urol 49:408–409 24. Turnbull C, Raply EA, Seal S et al (2010) Variants near DMRT1, TERT and ATF7IP are associated with testicular germ cell cancer. Nat Genet 42:604–607
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Schwerpunktherausgeber
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Epidemiologie und Risikofaktoren Hodentumoren sind weltweit die häufigste Neoplasie in der Gruppe der 20- bis 40-jährigen Männer mit einer Inzidenz von 5 bis 9 Neuerkrankungen/100.000. Die Inzidenz der Hodentumoren ist weltweit ansteigend und zeigt dabei große geographische Schwankungen: die höchsten Inzidenzen findet man in Ländern Nord- und Zentraleuropas. Neben geographischen Einflüssen gibt es auch ethnische Unterschiede bzgl. der Erkrankungshäufigkeit [1]. Die genauen Ursachen, die zur Entwicklung testikulärer Keimzelltumoren (TKZT) führen, sind nicht völlig geklärt. Neben exogenen Einflüssen wie einer präoder postnatalen Östrogenexposition [1] gelten der angeborene Kryptorchismus sowie das familiär gehäufte Auftreten von Hodentumorerkrankungen (in ca. 2%) als gesicherte Risikofaktoren. Letzteres deutet auf eine genetische Prädisposition hin. Neue genomweite Assoziationsstudien (GWAS) beschreiben mehrere genetische Varianten, die auf ein erhöhtes Hodentumorrisiko hinweisen [3, 6, 16, 18, 20]. Diese TKZT-assoziierten Loci (. Tab. 1) beinhalten Gene, die für die Spezifizierung/ Differenzierung der Keimzellen, Geschlechterdifferenzierung, chromosomale Segregation und für die Telomeraseregulation wichtig sind.
Histopathologische, klinische und zytogenetische Klassifizierung Die Hodentumoren repräsentieren in über 90% die histologisch heterogene
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I. Verdorfer Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie, Sektion für Humangenetik, Medizinische Universität Innsbruck
Genetik der testikulären Keimzelltumoren Gruppe der TKZT, die nach histologischen und klinischen Gesichtspunkten in Seminome (50%) und Nichtseminome (40%) unterteilt werden. Die restlichen 10% sind sogenannte Mischtumoren, die sowohl Seminom- als auch Nichtseminomkomponenten enthalten. Mit Ausnahme der spermatozytären Seminome, der kindlichen Teratome und der Dottersacktumoren findet sich die testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) in der Umgebung aller TKZT. Sie wird als Vorläuferläsion, die bereits typische Chromosomenanomalien aufweist, angesehen [15]. Bei der Transformation von der Keimzelle über die TIN bis zum invasiven Tumor akkumulieren eine Reihe spezifischer zytogenetischer Aberrationen, u. a. ein Zugewinn an 12p, der mit einer malignen Progression zum invasiven Tumor assoziiert wird. Diese Veränderung zeigt sich meist (in 80%) in Form eines Isochromosoms 12p als typisches TKZTMarkerchromosom; weniger häufig lassen sich amplifizierte Kopien von Chromosom 12/12p beobachten [14]. Im Unterschied zu den seltenen spermatozytären Seminomen sind Seminome und Nichtseminome zytogenetisch gut charakterisiert. Die vorwiegend hypotriploiden Nichtseminome lassen sich durch spezifische Aberrationen von den meist hypertriploiden Seminomen unterscheiden, weisen aber ansonsten ein ähnliches Aberrationsspektrum auf (. Abb. 1), mit Zugewinn ganzer Chromosomen oder Chromosomenregionen an 1, 2, 7, 8 und 20 und Verlusten ganzer Chromosomen oder Chromosomenregionen an 4, 5, 9, 11q, 13 und 18 [4, 11, 21, 29]. Erhöhte Kopienzahlen von Chromosom X lassen sich häufig bei TKZT, aber auch bei den Ser-
toli- und Ledig-Zell-Tumoren nachweisen [26, 27]. Die Bedeutung der überzähligen aktiven X-Kopien für das Tumorgeschehen könnten in einer Amplifikation von Onkogenen wie ARAF1 und EKL1 liegen [7]. Die spermatozytären Seminome, nach der WHO als eigene Entität klassifiziert [30], nehmen nicht nur hinsichtlich der Morphologie und Histologie, sondern auch durch ihre Zytogenetik eine Sonderstellung ein und verweisen damit auf eine unterschiedliche Biologie und Pathogenese innerhalb der TKZT [12, 17, 25]. Diese Tumoren treten v. a. bei Männern jenseits des 50. Lebensjahrs auf, zeigen bislang kein familiär gehäuftes Auftreten und verlaufen bis auf wenige Ausnahmen gutartig [13, 22, 23]. Sie entwickeln sich nicht über die präneoplastische Vorläsion (TIN), sondern direkt aus den Spermatogonien (. Abb. 1). Seminome dagegen finden sich vorwiegend bei jüngeren Männern und zeigen ein malignes Tumorverhalten. Die bisher vorliegenden zytogenetischen Daten bei spermatozytären Seminomen [12, 17, 25] zeigen keine TKZT-typische 12p-Veränderung, sondern einen konsistenten Zugewinn an Chromosom 9, den man bei SE und NSE nicht findet.
Maligne Transformation der testikulären Keimzellen Die maligne Transformation ist ein in mehreren Schritten ablaufender Prozess mit einer Interaktion von Umweltfaktoren, Verlust der genomischen Prägung, uniparentaler Disomie und Akkumulation der oben erwähnten zytogenetischen Aberrationen. Es gilt als wahrscheinlich, dass eine Vorläuferläsion
Schwerpunkt: Hodenpathologie Tab. 1 Genetische Marker aus genomweiten Assoziationsstudien, die mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Hodentumoren in Verbindung
gebracht werden Locus 1q23 1q22 3p24.3 4q22.2 4q24 5p15.33 5q31
6p21.33 7p22.3 8q13.1 9p24.3 12p13.1 12q22
16q22.3 17q22
Gen/Protein/Funktion UCK2/Uridin-Cytidin-Kinase 2/für die meisten Phosphorylierungen von Uridin und Cytidin in Zellen verantwortlich PMF („polyamine-modulated factor 1“) im MIS-12-Komplex für die Segregation der Chromosomen und Kinetochorformation während der Mitose wichtig DAZL („deleted in azospermia-like“) kodiert für ein RNA-bindendes Protein, das eine zentrale Rolle in der frühen Differenzierung von primordialen Keimzellen einnimmt HPGDS/Hematopoietic-Prostaglandin-D-Synthase/involviert in Spermatogenese und männliche Keimzellentwicklung CENPE/„centromere-associated protein E“/Protein im Zentromer-Kinetochor-Komplex TERT („telomerase reverse transcriptase“) nötig für die Telomerstabilität SPRY4/Inhibitor der Rezeptor-Tyrosin-Kinase(RTK)-vermittelten Signaltransduktion CATSPER3 (Cation-Channel, Sperm-associated 3) kodiert für einen Kalziumkanal, essenziell für die Motilität der differenzierten Keimzellen PITX1 („paired-like homeodomain transcription factor 1“)/Protein bindet in der Promotorregion von TERT (s. oben) BAK1 („BCL2 antagonist killer 1“)/reguliert die Apoptose als Antagonist des antiapoptotischen BCL2 MAD1L1MAD1L1/Komponente bei der Ausbildung des mitotischen Spindelapparats und essenziell für die Segregation der Chromosomen/Funktion in Zellzyklus und Tumorsuppression PRDM14/Transkriptionsfaktor, der die Expression von pluripotenten Genen (OCT4, NANOG, SOX2, in TIN/TKZT hoch exprimiert) kontrolliert DMRT1/„double sex and mab-3-related transcription factor“/Erläuterung s. Text ATF7IP/„activating transcription factor 7-interacting protein 1“/Erläuterung s. Text KITLG (SCF)/kodiert die Tyrosinkinase KIT und reguliert die Proliferation und Migration von Keimzellen, 2% der Seminome mit KIT-Mutationen/Amplifikationen RFWD3 („ring finger WD domain 3“)/E3-ubiquitin-Ligase mit stabilisierender Funktion für p53 im RFWD3/MDM2/ p53-Komplex TEX14 („testis expressed 14“)/konserviertes Gen/Protein, wichtig in der Spermatogenese für die intrazellulären Brücken in Keimzellen), essenziell für die Segregation der Chromosomen; mit Azoospermie und Pankreaskarzinom assoziiert RAD51C (BRCA3), DNA-Reparatur-Gen, Risiko-Gen für die Entstehung von Brust- und Eierstockkrebs PPM1E/kodiert für eine Mg2+/Mn2+ abhängige Protein-Phosphatase/Dephosphorylierung und Inaktivierung von CaMK4; Defizienz von PPM1E bedingt Infertilität bei Mäusen → alle 3 Gene in Spermatogenese und männlicher Keimzellentwicklung involviert
als initiales Tumorereignis (wie die Überexpression von KITL/SCF-Protein) bereits während der embryonalen Entwicklung in utero stattfindet und die später hinzukommenden genetischen Veränderungen in der prämalignen Zelle die maligne Transformation vorantreibt [1, 2, 10, 28]. Diese Veränderungen betreffen v. a. Gene, die in die Proliferation, Differenzierung und Reparatur von Zellen involviert sind (. Tab. 1). Wie bereits erwähnt, gilt der Zugewinn an 12p als typische TKZT-Aberration, wobei in der 12p-Region mehrere potenzielle Kandidantengene diskutiert werden. Eines dieser Gene ist ATF7IP, ein transkriptionsfaktorkodierendes Gen auf 12p13.1 („activating transcription factor 7-interacting protein“), das über die Expression von TERT/TERC die Telomeraseregulation beeinflusst. Eine Überexpression von ATF7IP lässt sich nicht nur
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bei TKZT, sondern auch bei vielen anderen Tumorzellen beobachten, die sich so der normalen Apoptose entziehen [24]. CCND2 gilt als weiteres Kandidaten-Gen auf 12p13.32, das für die cyclinabhängige Kinase Cyclin D2 kodiert und die Phosphorylierung von pRB und für das erfolgreiche Durchlaufen des eukaryonten Zellzyklus am G1-S-Checkpoint verantwortlich ist [19]. In das Tumorgeschehen involviert sind auch Genamplifikationen/ Mutationen von K-ras-Gen auf 12p12.1, wie sie in Metastasen embryonaler Karzinome zu beobachten sind und mit einem invasiven Tumorwachstum korrelieren. Während bei einigen Hodentumoren eine Deletion an 9p24.3 zu finden ist [9], zeigen die bisher vorliegenden zytogenetischen Daten beim spermatozytären Seminom einen konsistenten Zugewinn an Chromosom 9 [12, 17, 25] der bei anderen TKZT nicht zu beobachten ist. DMRT1
Referenzenz Schumacher et al. [20] Ruark et al. [18] Ruark et al. [18] Chung et al. [3] Ruark et al. [18] Ruark et al. [18] Kratz et al. [8] Rapley et al. [16] Kanetsky et al. [6] Kratz et al. [8] Chung et al. [3] Ruark et al. [18] Turnbull et al. [24] Turnbull et al. [24] Kanetsky et al. [6] Kratz et al. [8] Rapley et al. [16] Chung et al. [3] Chung et al. [3] Ruark et al. [18]
(„doublesex and mab-3-related transcription factor“), ein transkriptionsfaktorkodierendes Gen auf 9p24.3 mit einem hochkonservierten DNA-Bindungsmotiv gilt nach neuen GWAS-Studien [24] als eines der prädisponierenden Risikogene für TKZT. DMRT1 wird während der Embryogenese und bei der Reifung der Keimzellen exprimiert und ist als autosomales Gen neben einer Reihe weiterer Gene mit testisdeterminiernden Funktion für die normale Entwicklung der Hoden notwendig. Ein Verlust des DMT1-Gens führt zu Störungen in der Geschlechtsentwicklung. Welche Rolle es in der späteren adulten Entwicklung einnimmt, ist nicht bekannt [8, 14]. Interessanterweise sind Inaktivierungen von bekannten Tumorsuppressorgenen wie Rb1, APC, MCC oder p53 bei TKZT nur selten zu finden. Im Unterschied zu DCC („deleted in colon cancer“),
Zusammenfassung · Abstract dem durch den Allelverlust bei 55% aller Seminome bzw. in 80% aller Nichtseminome eine Bedeutung für die Pathogenese zukommt, werden p53-Mutationen/Deletionen nur selten (1–5%) beobachtet [5]. Das intakte p53-Protein ist an der Regulation der Spermatogenese und Zellproliferation (Einleitung der Apoptose nach DNA-Schädigung) beteiligt und als Tumorsuppressor-Gen in etwa der Hälfte aller Krebserkrankungen involviert. Interessanterweise zeigen 2/3 aller TKZT (v. a. die invasiven Formen) keine Deletion oder Mutation in TP53, sondern eine Überexpression von p53-Wildtypprotein. Dieser Befund steht möglicherweise mit einer Überexpression von MDM2 (ein Gen auf 12q14.3–15) in Zusammenhang. Bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen wie dem kleinzelligen Lungenkarzinom und dem Sarkom fungiert MDM2 durch Bindung an die transaktivierende Domäne von Wildtyp p53 als negativer Regulator. Auch zeigen cisplantinresistente TKZT-Zellen häufiger eine p53-Inaktivierung durch Komplexbindung mit MDM2 als cisplantinsensitive TKZTZellen [1]. Neue SNP-array-Analysen an TKZT berichten über ZDHHC14, ein Gen auf 6q23.3 als ein mögliches neues Tumorsuppressor-Gen [31]. Eine Übersicht über die häufigsten genetischen Veränderungen gibt . Abb. 2.
Fazit für die Praxis F Die Hodentumoren repräsentieren eine sehr heterogene Gruppe mit unterschiedlicher Biologie, Patho genese und Genetik. F Sie gelten heute durch verbesserte multimodale Therapieverfahren (v. a. die carboplatinbasierte Chemothera pie) als Paradebeispiel für eine heilbare Krebserkrankung. F Im Frühstadium der Erkrankung sind die Tumorgröße (größer als 4 cm) und die Infiltration der Rete testis beim Seminom als ungünstige Prognose faktoren zu werten. F Bei den Nichtseminomen im frühen Stadium sind die Gefäßinvasion (Lymph- oder Blutgefäße) und der Anteil an embryonalem Karzinom als prognostisch ungünstige Parameter einzustufen [28].
Pathologe 2014 · 35:218–223 DOI 10.1007/s00292-014-1897-z © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 I. Verdorfer
Genetik der testikulären Keimzelltumoren Zusammenfassung Hodenkrebs ist mit Abstand die häufigste Neoplasie bei jungen Männern zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr mit weltweit steigender Inzidenz. Als gesicherte Risikofaktoren gelten angeborene Fehlbildungen des männlichen Genitals wie Kryptorchismus und Leistenhernien. Zudem haben Männer mit einer positiven Familienanamnese ein erhöhtes Risiko, an einem Hodentumor zu erkranken. Über 90% der Hodentumoren entstehen aus den Keimzellen (Vorläuferzellen) und repräsentieren eine histologisch heterogene Gruppe. Seltener sind Keimzelltumoren
in extragonadaler Lokalisation. Das Isochromosom i(12p) ist ein in der Tumorgenese früh auftretendes Markerchromosom bei testikulären Keimzelltumoren. Das seltene spermatozytäre Seminom gilt nach heutiger Klassifikation als eigenständige Entität und grenzt sich in morphologischer und klinischer aber auch in zytogenetischer Hinsicht von den übrigen Keimzelltumoren ab. Schlüsselwörter Zytogenetik · Chromosom · Spermatozytäres Seminom · Teratom · Embryonales Karzinom
Genetics of testicular germ cell tumors Abstract Testicular cancer is by far the most common neoplasm among young males between the ages of 20 and 40 years and with an increasing incidence rate worldwide. Congenital malformations of the male genitals, such as cryptorchidism or inguinal hernia are established risk factors. Men with a family history of testicular cancer are also associated with an increased risk of the disease. In the testes more than 90% of tumors develop from germ cells (progenitor cells) and represent a histologically heterogeneous group. Germ cell tumors in extragonadal localizations are rare.
F Molekulare prognostische Marker für eine Risikostratifizierung („low risk“ und „high risk“) und eine dadurch ver besserte individualisierte Therapieoption sind bislang nicht verfügbar. F Auch wenn neue genetische Erkennt nisse dazugekommen sind, ist die Pa thogenese v. a. der seltenen Hodentu moren noch nicht völlig geklärt.
Isochromosome i(12p), the typical marker chromosome in testicular germ cell tumors, occurs as an early event in tumorigenesis. Spermatocytic seminoma is a rare variant of germ cell tumors and according to the current classification is a distinct entity with different morphological, clinical and also cytogenetical features compared with other germ cell tumors. Keywords Cytogenetic · Chromosome · Spermatocytic seminoma · Teratoma · Embryonal carcinoma
Korrespondenzadresse PD Dr. I. Verdorfer Department für Medizinische Genetik, Molekulare und Klinische Pharmakologie, Sektion für Humangenetik, Medizinische Universität Innsbruck Peter-Mayr-Str. 1, 6020 Innsbruck Österreich [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. I. Verdorfer gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Schwerpunkt: Hodenpathologie Normale Keimzellentwicklung
Primordiale Keimzelle
46, XY
Risikofaktoren für maligne Transformation: - genetische Prädisposition (TERT, SPRY4, BAK1, DMRT1 etc.) - Kryptorchismus - exogene Faktoren - epigenetische Phänomene von TIN zum invasiven Tumorwachstum: - zunehmende Aneuploidisierung, Akkumulation von chromosomalen Aberrationen - Verlust der genomischen Prägung, Uniparentale Disomie (UPD) - Onkogene (CCND2, KRAS) - Überexpression von P53-Protein
46, XY Spermatogonie Mitotische Teilung
nach der Pubertät 46, XY Spermatogonie
23, X
46, XY Spermatozyte I 1. Meiotische Teilung
Spermatozyten II
23, Y
TIN (3n, 4n) +
7, 8, 12p, X
–
11, 13, 18
Seminom (3n+) adulte TKZT NSE (3n–)
+
–
+
3p, 6p, 10, 20, 22
1 2 7 8 12p 20 X
4 5 9 11q 13 18
–
1q, 9p, 11p, 16p, 17p
+
1p, 16, 17q
–
6q, 10 , 15, 22
2. Meiotische Teilung 23, X
23, X
23, Y
23, Y SSE (2n±/polyploid)
23, X
23, X
23, Y
23, Y
Spermatozoen
+
1/1q, 6, 9, 18, 20, X
–
7, 13, 15, 22 kein Zugewinn 12)
Abb. 1 8 Pathogenese der TKZT. Links Normale Spermatogenese, rechts maligne Transformation aus der primordialen Keimzelle bzw. aus der intraepithelialen Neoplasie (TIN) bis zum invasiven Tumor als Ergebnis von Interaktionen zwischen prädisponierenden Genen (pränatal), anderen Risikofaktoren und der Akkumulation zytogenetischer Aberrationen im weiteren Tumorprozess. TKZT testikulärer Keimzelltumor, TIN testikuläre intraepitheliale Neoplasie, NSE Nichtseminome, SSE spermatozytäre Seminome, 3n+ hypertriploid, 3n− hypotriploid, + chromosomale Zugewinne, − chromosomale Verluste. (Mod. nach [1, 5])
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Abb. 2 8 Übersicht über das TKZT-Genom. Chromosomale Veränderungen ganzer Chromosomen oder Chromosomenarme aus CGH-Analysen: rote Ideogramme repräsentieren die Zugewinne, grüne die Verluste; überexprimierte Gene sind rot, deletierte Gene grün und mutierte Gene blau markiert. TKZT testikulärer Keimzelltumor, CGH „comparative genomic hybridization“. (Nach [21], mit freundl. Genehmigung von John Wiley & Sons, Inc.) 18. Ruark E, Seal S, McDonald H et al (2013) Identification of nine new susceptibility loci for testicular cancer, including variants near DAZL and PRDM 14. Nat Genet 45:686–689 19. Schmidt BA, Rose A, Steinhoff C et al (2001) Up-regulation of cyclin-dependent kinase 4/cyclin D2 expression but down-regulation of cyclin-dependent kinase2/cyclin E in testicular germ cell tumors. Cancer Res 61:4214–4221 20. Schumacher FR, Wang Z, Skotheim RI et al (2013) Testicular germ cell tumor susceptibility associated with the UCK2 locus on chromosome 1q23. Hum Mol Genet 22:2748–2753 21. Skotheim R, Lothe R (2003) The testicular germ cell tumour genome. APMIS 111:136–151 22. Steiner H, Gozzi C, Verdorfer I et al (2006) Metastatic spermatocytic seminoma – an extremely rare disease. Eur Urol 49:183–186 23. Steiner H, Gozzi C, Verdorfer I et al (2006) Metastatic spermatocytic seminoma – an extremely rare disease: part 2. Eur Urol 49:408–409 24. Turnbull C, Raply EA, Seal S et al (2010) Variants near DMRT1, TERT and ATF7IP are associated with testicular germ cell cancer. Nat Genet 42:604–607
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