F ron t .M ed . DO I10 .1007 / s1 1684 -015 -0381 -3

REV IEW

Genom icandpha rmacogene t ics tud ie so fch i ldhoodacu te l ymphob la s t icleukem ia ✉

C h i n g -Ho nP u i( ) D epa r tm en t so f On co log yandPa tho log y ,S t .Jud eCh i l d r e n’ sR e s e a r c hH o s p i t a l ,M em p h i s ,TN3 8 1 0 5 ,U SA ;t h eU n i v e r s i t yo fT e n n e s s e e H ea l thS c i en c eC en t e r ,M emph i s ,TN38105 ,USA

©H igh e rEdu c a t ionP r e s sa n dS p r i n g e r -V e r l a gB e r l i nH e i d e l b e r g2 0 1 5

Ab s t r a c t W i thth ecu r era t eo fch i ldhooda cu t elymphob la s t i cl euk em ia(ALL )app r oa ch ing90%,fu r th e r imp r o v em en tinth et r ea tm en tou t com eandqua l i tyo fl i f eo fpa t i en t sw i l lr equ i r eb e t t e rund e r s tand in go fth e m e ch an i sm so fd rugr e s i s t an c e , id en t i fy ingn ew l euk em i cc e l lg en e t i c l e s ion stha ta r eam endab l etoava i lab l et a r g e t th e rapy , and op t im i z ingt r ea tm en t ba s ed on ho s tp ha rma codynam i c s and pha rma cog enom i c s .D e ep e r ch a r a c t e r i z a t i ono fl euk em i cc e l lg en e t i cabno rma l i t i e sha sd i s cov e r edn ewsub typ e so fl euk em iasu cha se a r l y T c e l lp r e cu r s o rALLandPh i lad e lph iach r omo som e l ik eALL ,andid en t ified manyg enom i ca l t e ra t ion sth a th a v e d i a gn o s t i c ,p r o gno s t i c ,o rth e rap eu t i cimp l i ca t ion s .Inth i sr ega rd ,s ev e ra lnov e lfu s iont ran s c r ip t sa r er e sp on s i v e t oABLt y r o s in ek ina s einh ib i to r sandpo t en t ia l lytoJAKinh ib i to r s .G enom e -w id eana ly s e shav ea l soun r a v e l ed th er o l eo finh e r i t edcan c e rp r ed i spo s ingg en e sandsma l lnu c l eo t id epo lymo rph i sm so fs ev e ra lg en e sinth e d e v e l opm en to fch i ldhood ALL .Th e s eadvan c e sp rom i s etol eadto mo r esoph i s t i ca t edp e r sona l i z edt r e a tm en t s t r a t e g i e sinth en ea rfu tu r e . K e yw o rd s a c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a ;g e n om i c s ;ph a rm a c og en e t i c s ;ph a rm a co g en om i c s

In t roduc t ion

l i f eo fch i ld r enw i thALLinth ecom ingd e c ad e .S om eo f th er e c en t adv an c e sinl euk em i cc e l lg enom i c and ph a rm a cog en e t i cs tud i e sth a tw e r eid en t i fiedb yas e a r c h o fM ed l in eandPubM edo fEng l i shl i t e r a tu r ep u b l i s h e d b e tw e en2009and2014 ,andc anb er e ad i lyt r an s l a t e di n t o imp rov edp a t i en tc a r ea r er ev i ew edh e r e .

T h e5 y e a re v e n t f r e esu rv iv a lr a t e so fch i ldhooda cu t e l ym p h o b l a s t i cl euk em i a(ALL )h av eimp rov edto mo r e t h a n8 0 %i nc on t empo r a ryc l in i c a lt r i a l s[1 ] ,andth e s u c c e s s f u l om i s s ion o fc a r c inog en i ct r e a tm en tsu cha s p r o p h y l a c t i cc r a n i a li r r ad i a t ionh a spu sh edth ecu r er a t eto 9 0 %i ns om es t ud i e sbyavo id ingth el a t ed ev e lopm en to f l e1 E s t im a t e df r e q u e n c yo fs p e c ifics u b t y p e so f ALLb yr a c ei n s e c o n dn e o p l a sm[2 ] .Inp a r a l l e l to th e th e r ap eu t i cg a in , th e Tab p a t i e n t st r e a t e da tS t .J u d eC h i l d r e n’ sR e s e a r c hH o s p i t a lb e tw e e n2 0 0 0 a d v e n to fg e n om e -w id ean a ly s i sandth en ex tg en e r a t ion and2007 s e q u e n c i n gt oan a ly z eth eg enom e ,t r an s c r ip tom eand Wh i t e /No n -b l a ck(%) B l a ck( %) e p i g e n om eo ft h el euk em i cc e l l sh a sr ev i s edth eg en e t i c Hype rd ip lo idy>50 28 .2 1 1 .4 c l a s s i fic a t i o no f ALLbyid en t i fy ingn ew ALLsub typ e s ETV6 -RUNX1 18 .6 21 .5 (T a b l e1 ) ,a n ds im i l a rs tud i e so fg e rm l in eDNAf romho s t BCR -ABL1l ik e 8 .8 3 .8 n o rm a lc e l l sh a v ep rov id edn ewin s igh t sin tol euk emog en TCF3 -PBX1 4 .1 13 .9 e s i s , m e ch an i sm so fd rugr e s i s t an c e , and g enom i c ERG 3 .1 1 .3 d e t e rm i n a n t so fd rugr e spon s iv en e s sandtox i c i t i e s[3– 5 ] . Hypod ip lo i dy 2 .6 – W i t ht h ed e v e l o pm en to fp e r son a l i z edt a rg e t edth e r apy BCR -ABL1 1 .7 3 .8 b a s e do nt h e s el abo r a to ry d i s cov e r i e s ,w ec anexp e c t R e a r r ang e dMLL 1 .4 3 .8 f u r t h e ra d v a n c e sinth et r e a tm en tou t com eandqu a l i tyo f R e c e iv edS ep t emb e r2 3 ,2 0 1 4 ;a c c e p t e dO c t o b e r1 5 ,2 0 1 4 Co r r e spond en c e :ch in g h o n . p u i@ s t j u d e . o r g

CRLF2(no tBCR -ABL1l ik e )

1 .7

1 .3

O th e rB

16 .0

20 .3

T c e l l

12 .6

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E a r lyT c e l lp r e cu r so r

1 .2

6 .3

2

G e n om i c sa n dp h a rm a c o g e n e t i c si nALL

in t en s i tych emo th e r apyb e c au s eth eyh adf av o r a b l e Genom iclandscape o fh igh r iskleukem ia low c l in i c a lo rb io log i c a lf e a tu r e sandno m in im a lr e s i d u a l sub types E a r l yTc e l lp r e cu r s o rALL ALLh a st r a d i t i o n a l l yb e enc l a s s ifiedin toTc e l landBc e l l p h e n o t y p e s .R e c e n ts tud i e sh av eid en t i fieda h igh r i sk imm a t u r eTc e l ls u b typ e ,t e rm ed“ e a r lyT c e l lp r e cu r so r ” (ETP )ALL ,w h i c hi sch a r a c t e r i z edbyad i s t in c timmuno p h e n o t y p e( p o s i t i v ecy top l a sm i c CD3 ,w e ako rn eg a t iv e CD5 , an dn eg a t iv e CD1 a and CD8 exp r e s s ion w i th a b e r r a n te x p r e s s i o no f my e lo idand /o rs t emc e l lm a rk e r s ) , ap r o fil er em i n i s c e n to f th emu r in eETPa t th ee a r l i e s ts t ag e o ft h ym i cTc e l lm a t u r a t ionth a tr e t a in sl in e ag ep l a s t i c i ty [ 6 ] .W h i l eh a v i n gad i s t in c tg en eexp r e s s ionp ro fil eand imm u n o p h e n o t y p e ,ETPc a s e sl a ckacon s i s t en tch romo s om a la b n o rm a l i t yo rg en e t i ca l t e r a t ion scommoninTc e l l ALL( e .g . , NOTCH mu t a t ion s ) . Su rp r i s ing ly , who l e g enom es equ en c ing a l sof a i l edto show a common s t ru c tu r a lr e a r r ang em en to rs equ en c ing mu t a t ion[7 ] . H ow e v e r ,t h em a j o r i tyo fETPc a s e sh a rbo r ed mu t a t ion s i nt h r e ep a t hw a y s :lo s s -o f fun c t ion mu t a t ion sing en e s e n c o d i n gr e g u l a t o r so fh em a topo i e t i cd ev e lopm en t( e .g . , GATA 3 ,IKZF 1 ,RUNX1 ,ETV6) ,a c t iv a t ing mu t a t ion sin c y t o k i n er e c e p t o ra nd R a ss ign a l ing( e .g . ,IL7R , NRAS , KRA S , FLT 3 ,JAK 1 ,JAK3) ,andin a c t iv a t ing mu t a t ion s t a r g e t i n gc h r om a t i n mod i fic a t iono rep ig en e t i cr egu l a to r s ( e . g . ,t h ep o l y c om br ep r e s so rcomp l ex2 ,SETD2 ,EP300 ) . T h e s e fin d i n g ss u g g e s tth a tth e add i t ion o f my e lo id d i r e c t ed o rp a thw a y -d i r e c t edth e r ap i e s ,su ch a s JAK i n h i b i t o r so re p i g en e t i c mod i fie r s m igh timp rov eth e c l i n i c a lo u t c om eo fp a t i en t sw i thth i sALLsub typ e . Ph i l ad e lph i ach r om o som e l ik e(BCR -ABL1 l ik e )ALL

d i s e a s ea tth eendo f6 -w e ekr em i s s ionindu c t ion .O nt h e o th e rh and ,15 %o f th ePh l ik ep a t i en t sa soppo s ed to4 . 3 % h eo th e rB -ALL p a t i en t s und e rw en ta l log en e i c o ft h em a topo i e t i cs t emc e l lt r an sp l an t a t ionb e c au s eo ft h e i r h igh l ev e l so fm in im a lr e s idu a ld i s e a s e(1%o rmo r e )a t t h e endo fr em i s s ionindu c t ion[12 ] .R e t ro sp e c t iv es tud i e so f 25p a t i en t sw i thav a i l ab l ec e l ls amp l e sd emon s t r a t e dt h a t s ix h adfu s iont r an s c r ip t sr e spon s iv eto ABLty r o s i n e k in a s einh ib i to r s[12 ] .T og e th e rw i thth ean e cdo t a lr e p o r t s o f Ph l ik e ALLc a s e sw i th ABL1 c l a s sr e a r r ang em e n t s who h ad p ro found andl a s t ingr e spon s iv en e s stot h e add i t ion o f ABLty ro s in ek in a s einh ib i to r stoth e conv en t ion a lch emo th e r apy[13 ,14 ] , th e s efind ing ssu g g e s t th a tasub s t an t i a lp ropo r t iono fPh l ik eALLc a s e sco u l db e sp a r edf romin t en s iv ech emo th e r apyo ra l log en e i ct r a n s p l an t a t ion w i thth eadd i t ion a lty ro s in ek in a s einh i b i t o r th e r apy . B e c au s eth ed e t a i l sonth ef r equ en cy ,th esp e c t rumo f und e r ly ing g en e t i ca l t e r a t ion s , andth e po t en t i a lfo r t a r g e t edth e r apyo fPh l ik e ALLh av eb e enl a ck in g ,w e r e c en t ly condu c t ed al a rg es tudy o f 1725 ch i ld r en , ado l e s c en t sandyoungadu l t sw i thB -ALL ,in c lud in g2 6 4 p a t i en t sw i thPh l ik e ALL[15 ] .W eshow edth a tP h l i k e ALLw a scommon ,w i thin c r e a s ingf r equ en cyw i tha g et o ov e r27% inyoungadu l t s ,and w a sa s so c i a t ed w i t hv e r y poo rou t com ewh ent r e a t edw i thconv en t ion a lth e r ap y ,t h e in t en s i ty o f wh i ch w a s no tb a s ed onth el ev e l so f m in im a lr e s idu a ld i s e a s e .U s ingg enom e -w id es equ e n c i n g app ro a ch e sins tudy ing154 Ph l ik e ALLc a s e s ,k i n a s e a c t iv a t inga l t e r a t ion sw e r eid en t i fiedin91 %o fth ec a s e s . Th eg en e t i cb a s i sw a scomp l ex ,w i th35r e a r r ang em e n t s t a r g e t ing13cy tok in e s ,cy tok in er e c ep to r sandty r o s i n e k in a s e s ,bu t th em a jo r i tyconv e rg edona l im i t ednum b e ro f s ign a l ing p a thw ay s ,in c lud ing“ ABL c l a s s”r e a r r a ng e m en t st a r g e t ing ABL1,ABL2,CSF1RandPDGFRBt h a t w e r es en s i t iv etoim a t in ibandd a s a t in ib ;EPORandJAK 2 r e a r r ang em en t ss en s i t iv etoJAKinh ib i to r s( e .g . ,ru x o l i t i n ib ) ;CRLF2r e a r r ang em en t s ,f r equ en t lyw i thcon com i t a n t a c t iv a t ingJAKpo in t mu t a t ion sth a tcou ldpo t en t i a l l yb e s en s i t iv e toJAK inh ib i to r s ;ando th e rJAK -STATa c t i v a t i n g mu t a t ion sandd e l e t ion ssu cha stho s einvo lv ing IL 7R , FLT3 andSH2B3 .Inas ep a r a t ecoho r to f34 B -ALL p a t i en t sw i thh ighr i skf e a tu r e so rpoo rr e spon s e to th e r a p y , 24o f28p a t i en t s(86%)t e s t ed w i thalow -d en s i tyg e n e exp r e s s iona r r ayh adPh l ik e ALLand22o fth emh a d t a r g e t ab l ek in a s efu s ion sinvo lv ingABL1,ABL2,CRLF 2, JAK2 ,o r PDGFRB .O f th e12p a t i en t s t r e a t edw i th ty r o s i n e k in a s einh ib i to r s ,1 1h adr ap idanddu r ab l er e spon s e s .

I n2 0 0 9 ,u s i n gs i ng l e -nu c l eo t id e -po lymo rph i sm(SNP ) m i c r o a r r a y s ,t r a n s c r i p t ion a lp rofil ingandr e s equ en c ing , tw og r o u p so fi n v e s t ig a to r sind ep end en t lyid en t i fieda n o v e lh i g h r i s ks u b t yp eo fB -ALLth a texh ib i t sag en e e x p r e s s i o np r o fil es im i l a rtoth a to fPh i l ad e lph i ach romo s om e(P h ) p o s i t i v eALLw i thah ighf r equ en cyo fd e l e t ion s a n dl e s sc omm o n l ys equ en c e mu t a t ion so fIKZF1 ,bu t l a c k st h eBCR -ABL1fu s ionp ro t e in[8 ,9 ] .Th i sen t i tyo f “ P h l i k e”o r“ BCR -ABL1 -l ik e ”c a s e so c cu r r edinapp rox i m a t e l y1 0% o fc h i l d r enw i thALL ,andw a sch a r a c t e r i z ed b yr e s i s t a n c et oa s p a r ag in a s eandd auno rub i c in ,h ighl ev e l o fm i n im a lr e s i d u a ld i s e a s ea tth eendo findu c t ionand o v e r a l lp o o ro u t c om e[8 ,9 ] . Wh i l es ev e r a ls tud i e scon firm e dt h ep o o rp r o gno s i so fth i ssub typ eo fALL[10 ,1 1 ] , o u rr e c e n ts t u d ys h ow edth a tm in im a lr e s idu a ld i s e a s e b a s e dr i s k d i r e c t e dt h e r apyc any i e ldah ighr a t eo fev en t ip lo idALL f r e es u r v i v a la n ds u r v iv a l[12 ] .Ov e r a l l ,92 .5 %o fp a t i en t s Hypod w i t hP h l i k e ALLa scomp a r edto95 .1% o fo th e rB -ALL ip lo id ALLc a s e sw i thl e s sth an45ch romo s om e s p a t i e n t si no u rs t u dyen joy ed 5 -y e a r ov e r a l lsu rv iv a l . Hypod av eb e ena s so c i a t ed w i thapoo rp rogno s i s[16– 1 9 ]b u t Im p o r t a n t l y ,4 0 %o f Ph l ik ep a t i en t sw e r et r e a t ed w i th h

C h ing -HonPu i

t h e i rc l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c sandg en e t i cb a s i sh av eno t b e e nw e l ld e fin e d .Cy tog en e t i c a l ly ,hypod ip lo idc a s e sc an b es u b d i v i d e di n to4g roup s :n e a r -h ap lo id w i th23to29 c h r om o s om e s ,l ow -hypod ip lo id w i th33to39ch romo s om e s ,h i g h h y p od ip lo idw i th40to43ch romo som e s ,and h y p o d i p l o i dw i t h44ch romo som e s[19 ] . Amongp a t i en t s w i t hh y p o d i p l o i d ALL ,tho s ew i thn e a r -h ap lo idyo rlow h y p o d i p l o i d yh a v ep a r t i cu l a r lypoo rou t com e[18 ,19 ] .Ina s t u d yo fg e n om i cp ro fil ingo f126hypod ip lo idALLc a s e s w i t hw h o l eg e n om eandexom es equ en c ingo fasub s e to f 4 0c a s e s ,d i s t i n c tsubm i c ro s cop i cg en e t i ca l t e r a t ion sw e r e o b s e r v e di ne a c hsub typ e[20 ] .N e a r -h ap lo idc a s e sh ada h ighf r eq u en cy o fa c t iv a t ing Ra ss ign a l ing p a thw ay mu t a t ion s(p a r t i cu l a r ly nov e ld e l e t ion sin NF1)and a l t e r a t i o n so fl ympho idt r an s c r ip t ionf a c to rg en eIKZF3 ( e n c o d i n gA IOLOS ) ,andlow -hypod ip lo idc a s e sIKZF2 ( e n c o d i n g HEL IOS ) andRB1 mu t a t ion s .R em a rk ab ly , t h e r ew a san e a run iv e r s a lp r e s en c eo fTP53mu t a t ion sin l ow h y p o d i p l o i d ALL , wh i ch w e r einnon tumo rc e l l sin o v e rh a l fo fc a s e sandshowntob einh e r i t edinak ind r ed w i t ho t h e rn o n -ALLtumo r( e .g . ,g l iob l a s tom a mu l t i f o rm e ) .B o th n e a r -h ap lo id andlow -hypod ip lo id ALL l e u k em i cc e l l sh ada c t iv a t iono fth epho spho ino s i t id e3 k i n a s e(P I 3K )a nd w e r es en s i t iv etoP I3K /mTORinh ib i t o r s ,s u g g e s t i n gth a tth e s einh ib i to r sshou ldb eexp lo r edin p a t i e n t sw i t hh y pod ip lo id ALL .O fin t e r e s t ,inar e c en t s t u d yo f2 9a d u l t sw i thlow -hypod ip lo id ALL ,TP53 m u t a t i o n sw e r ef oundin27c a s e s(93%) ,o fwhom26lo s t t h es e c o n dTP 5 3a l l e l edu eto mono somy7[ 21 ] .H en c e , TP 5 3m u t a t i o ni sah a l lm a rko flow -hypod ip lo idALL .

3

In2009 ,twog enom e -w id ea s so c i a t ions tud i e si n d e p e n d en t lyd e s c r ib edth efir s ttwog en e s ,AR ID5Ba n dIKZF 1 , w i thth es t rong e s ta s so c i a t ion w i thth er i sko fd e v e l o p i n g ALLin C au c a s i an s[23 ,24 ] . Thu sf a r ,s ev enc omm o n a l l e l i cv a r i an t sh av eb e enun equ ivo c a l lya s so c i a t e dw i t h th ed ev e lopm en to fch i ldhood ALL(T ab l e2 )[ 2 3 – 3 0 ] , in c lud ingth eP IP4K2A -BM I1lo cu sid en t i fiedf o rt h efir s t t im ein mu l t i e thn i cpopu l a t ion s[26 ] . Th ein c l u s i o no f non -Eu rop e ansub j e c t sinth i ss tudyno ton lyimp r o v e dt h e s t a t i s t i c a l pow e ro fd e t e c t inga s so c i a t ions ig n a la tt h e P IP4K2Av a r i an t s ,bu ta l sor ev e a l eds t r ik ingd i f f e r e n c e si n th ep r ev a l en c eo fth e s eg en e t i cr i skv a r i an t samo n gg r o u p s o fd i f f e r en tan c e s t r i e sandth e i rcon t r ibu t iontor a c i a la n d e thn i cd i f f e r en c e sinth ein c id en c eo fALL . No t ab ly ,s ev e r a lg e rm l in esu s c ep t ib i l i tylo c ia r ea l s o t a r g e t edbysom a t i cg en e t i ca l t e r a t ion sinl euk em i ab l a s t s ( IKZF1 ,CDKN2A /CDKN2B)[27 ] ,sugg e s t ingt h a ti n h e r i t edanda cqu i r edg en e t i cv a r i a t ion sm aya c tsyn e r g i s t i c a l l y inth el euk emog en e s i so fch i ldhood ALL .T ot h i se n d , som eg e rm l in esu s c ep t ib i l i tylo c iw e r ea s so c i a t e dw i t h sp e c i ficg en e t i csub typ e so f ALL :th eAR ID5Bg e n ei n hyp e rd ip lo idALL[23 ,24 ] ,th eTP63andPTPR Jg e n e si n th et (12 ;21 ) / ETV6RUNX1ALL[28 ] ,andth eGATA 3g e n e inPh l ik eALL[29 ] .O fin t e r e s t ,th es am eGATA 3v a r i a n t s w e r ea s so c i a t edw i thno ton lyALLsu s c ep t ib i l i t yb u ta l s o poo rou t com e[29 ,30 ] ,i l lu s t r a t ingin t e r a c t ion sb e tw e e n g en e t i cv a r i a t ion sinth eho s tandtho s einth ec a n c e rc e l l s .

Genom ic de te rm inan ts o fd rugres is tance andtox ic i t ies

Pha rmacogene t ic s tud ies o finhe r i ted Adv an c e sint e chno log i e stoin t e r rog a t einh e r i t e da n d gene t icde te rm inan tso fleukemogenes is I n h e r i t e dp r e d i s po s i t ion stoch i ldhood ALLv i ah igh ly p e n e t r a n tm u t a t i on sa r e un common ,in c lud ingch i ld r en w i t hc o n s t i t u t i v e t r i somy21(Down’ ssynd rom e ) , inh e r i t ed g e rm l in e TP53 ( inlow -hypod ip lo id ALL )[20 ] , and i n h e r i t e d m u t a t ion so fP AX5 ( inf am i l i a l ALL )[22 ] . P r e v i o u sc a n d i d a t eg en eapp ro a ch h a sf a i l edto y i e ld r e p ro du c ib l er e su l t s .R e c en tg enom e -w id ea s so c i a t ion s tud i e s comp a r ing s ing l e nu c l eo t id e po lymo rph i sm s b e tw e e np a t i e n t sw i th ALL(u su a l ly DNAd e r iv edf rom r em i s s i o ns am p l e )ande thn i c a l ly m a t ch edcon t ro l sh av e g r e a t l yim p r o v e dou rund e r s t and ingo finh e r i t edg en e t i c s u s c e p t i b i l i t yo fch i ldhood ALL . Th e s es tud i e sr equ i r e s h u n d r e d so rt h o u s and so fp a t i en t sandcon t ro l stoob t a in – 7 ) wh i chshou ldb e r o b u s tr e s u l t s( i . e . ,aPv a lu e< 10 v a l i d a t e di nas e cond ,ind ep end en tcoho r t so fp a t i en t s ,and p r e f e r a b l yc o n firm edbyano th e rg roupo finv e s t ig a to r s . Mu l t ip l es t a t i s t i c a lt e s t ing shou ld b e add r e s s ed by B on f e r r on i co r r e c t ion , andth er e su l t so fa s so c i a t ion a n a l y s e ss h o u l dno ton lyb er epo r t eda sPv a lu e sbu ta l so a se s t im a t e so fana s so c i a t ion m e a su r e(odd sr a t io o r r e l a t i v er i s k ) .

a cqu i r edg enom ev a r i a t ion sh av ea c c e l e r a t ed th ed i s c o v e r y o fph a rm a cog enom i cd e t e rm in an t so fin t e r -p a t i e n td i f f e r en c e sint r e a tm en tr e spon s eandou t com e .E a r l ym i c r o a r r ays tud i e sh av el ink edth eexp r e s s iono far e l a t i v e l y sm a l lnumb e ro fg en e sinl euk em i ac e l l sw i thd en o v o s en s i t iv i ty tog lu co co r t i co id s ,v in c r i s t in e ,a sp a r a g i n a s ea n d d auno rub i c in[31 ] ,ch emo th e r apyc ro s s r e s i s t a n c e[ 3 2 ] , andt r e a tm en tr e spon s etoup f ron th igh -do s em e t h o t r e x a t e [33 ] . Mo r er e c en tg enom e -w id ea s so c i a t ions tu d i e sh a v e r e l a t edinh e r i t ed g enom ev a r i an t sto d rug d i s p o s i t i o n , r e spon s etor em i s s ionindu c t ion ,o rr e l ap s e[ 3 4 ] ,a n d id en t i fiedg e rm l in eSCLO1B1v a r i an t sa f f e c t in gm e t h o t r ex a t ec l e a r an c e[35 ,36 ] . Ongo ingg enom e -w i d ei n t e r rog a t iono fg e rm l in eandsom a t i cDNAv a r i a t io n s( g e n e t i c and ep ig en e t i c ) shou ld l e adto nov e l t r e a tm en t app ro a ch e sto enh an c eth ee f f e c t iv en e s so ft r e a tm e n t . G enom e -w id e app ro a ch e sh av ed i s c lo s ed nov e l m e ch an i sm sandn ewr i skf a c to r so fd rugtox i c i t i e s ,s u c h a sHLA -DRB1*07 :01ina s so c i a t ionw i thth ed e v e l o pm e n t o fan t i a sp a r ag in a s ean t ibodyanda sp a r ag in a s eh y p e r s e n s i t iv i ty[37 ] ,SLCO1B1w i thd e l ay ed m e tho t r ex a t ec l e a r an c e[38 ,39 ] ,P ACS IN2 w i th m e r c ap topu r in e r e l a t ed

4

G e n om i c sa n dp h a rm a c o g e n e t i c si nALL

T ab l e2 G enom e -w id ea s s o c i a t i o no fs t u d i e so fs u s c e p t i b i l i t yo fc h i l d h o o da c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a S amp l e Su s c ep t ib i l i tylo c i Comm en t s i z e( n ) 441 AR ID5B AR ID5Ba s so c i a t edw i th IKZF1 hyp e rd ip lo idALL 907 AR ID5B AR ID5Bas so c i a t edw i th IKZF1 hyp e rd ip lo idALL CEBPE

S t u d yg r o u p

E thn i cs tudypopu l a t io n

R e f e r en c e s

COG ,S JCRH

C au c a s i an

UKCCS , MRS

C au c a s i an

UK ,BFM ,S p a i n , H u n g a r y ,C a n a d a

C au c a s i an

3293

AR ID5B IKZF1 CEBPE CDKN2A

CDKN2Aa s so c i a t edw i th bo thB -andT -ALL

COG ,S JCRH

C au c a s i an ,B l a ck ,H i sp an i c

2450

AR ID5B IKZF1 CEBPE CDKN2A BM I1 -P IP4K2A

Th enumb e ro fr i ska l l e l e s Xue ta l .[ 26 ] a s so c i a t edpo s i t iv e lyw i th th er i sko fALL

A IEOP ,BFM ,COALL

C au c a s i an

1370

TP63 PTPR J

l l ingh au se ta l .[28 ] TP63andPTPR Ja s so c i a t ed E w i thETV6 -RUNX1r e a r r ang edALL

COG ,S JCRH

C au c a s i an ,B l a ck ,H i sp an i c

682

GATA3

e r e z -And r e ue ta l .[29 ] GATA3a s so c i a t edw i thPh i l aP d e lph i ach romo som e l ik e ALLandpoo rp rogno s i s

UKCCS , MRCUKALL , BFM

C au c a s i an

3107

AR ID5B IKZF1 CEBPE CDKN2A BM I1 -P IP4K2A GATA3

GATA3a s so c i a t edw i th M ig l io r in ie ta l .[30 ] in c r e a s edr i sko fALLr i sk andpoo rp rogno s i s

T r ev iñoe ta l .[ 23 ] P ap a emm anu i le ta l .[ 2 4 ]

Sh e rbo rn ee ta l .[ 25 ]

A b b r e v i a t i o n s :A IEOP ,A s s o c i a z ion eI t a l i an ad iEm a to log i aP ed i a t r i c aG roup ; ALL ,a cu t elymphob l a s t i cl euk em i a ;BFM ,B e r l in -F r ank fu r t -Mün s t e r ;COG , C h i l d r e n’ sO n c o l o g yG r o u p ;COALL ,Coop e r a t iv eS tudyG roupfo rCh i ldho odA cu t eL ymphob l a s t i cL euk em i a ; MRCUKALL ,M ed i c a lR e s e a r chCoun c i lUK A c u t eL ym p h o b l a s t i cL e u k em i a ;UK ,Un i t edK ingdom ;S JCRH ,S t .Jud eCh i ld r en’ sR e s e a r chHo sp i t a l ;UKCCS ,UKCh i ldhoodC an c e rS tudy .

t iono fth iopu r in e stoin a c t iv em e thy l a t ed m e t abo l i t e s ,a r e a tin c r e a s edr i sk o f m e r c ap topu r in e indu c edtox i c i t i e s b e c au s e mo r ep a r en td rugi sconv e r t edtoa c t iv em e t a b o l i t e s .P ro sp e c t iv e id en t i fic a t iono fp a t i en t sw i th th een z ym e d efic i en cyto a l low p r e emp t iv e do s ag er edu c t ion o f m e r c ap topu r in e m ayr edu c eth el ik e l ihood o fa cu t e my e lo supp r e s s ion w i thou tcomp rom i s ingd i s e a s eco n t r o l [47 ] .Inth eo ry ,th i sapp ro a chcou lda l sod e c r e a s eth er i s k o fs e cond a ry my e lo id m a l ign an cyindu c edby m e r c a p t o pu r in e[48 ] . Gu id e l in e sfo rth iopu r in eth e r apy(upd a t e sa t h t tp : / /www .ph a rmgkb .o rg ) ,b a s ed onth ea s so c i a t ion b e tw e enc l in i c a le f f e c t sandg eno typ e /ph eno typ eo ft h e en zym e ,h a sb e end ev e lop edbyth eC l in i c a lPh a rm a c o g e n e t i c sImp l em en t a t ionCon so r t ium[49 ] .Ar e c en ts tu d yo f Ko r e anp a t i en t sw i thinflamm a to rybow e ld i s e a s e ssh ow e d th a tacommon m i s s en s ev a r i an tinNUDT15( en cod i n gp . A rg139Cy s )w a ss t rong ly a s so c i a t ed w i thth iopu r in e indu c edl eukop en i a , an a s so c i a t ion a l sor ep l i c a t e di n p a t i en t so fEu rop e and e s c en ta lb e i tr a r e[50 ] .Th i sfin d i n g p a r t lyexp l a in sth eh igh e rf r equ en cyo fth iopu r in e in d u c e d l eukop en i a ob s e rv edin A s i an sth aninind iv idu a l so f Pha rmacogenom ics -gu idedthe rapy Eu rop e and e s c en t . Ongo ingph a rm a cog enom i c ss tud i e sho ldg r e a tp rom i s e P a t i en t sw i th aninh e r i t ed d efic i en cy o fth iopu r in e toy i e ldadd i t ion a lg en e t i cpo lymo rph i sm s th a tc anb eu s e d m e t h y l t r a n s f e r a s e ,a nen zym ewh i chc a t a ly z e sS -m e thy l a - tofu r th e rind iv idu a l i z eth edo s ag e so fo th e rd rug s .T ot h i s g a s t r o i n t e s t i n a lt o x i c i ty[40 ] ,CRHR1w i thco r t i co s t e ro id a s s o c i a t e do s t e o p e n i a[41 ] ,P A I -1 w i thd ex am e th a son e r e l a t e do s t e o n e c r o s i s[42 ] ,HACS3 w i than th r a cy c l in e r e l a t e dc a r d i om y o p a thy[43 ] ,andCEP72w i thv in c r i s t in e i n d u c e dn e u r o p a t h y[44 ](T ab l e3 ) .V a l id a t iono fth e s e a s so c i a t ion si simpo r t an tt od e t e rm in eth e i rc l in i c a l r e l e v a n c e .T h eu n d e r ly ingg enom i cr i skf a c to r sfo rsom e t o x i c i t i e sa r el i k e l ytod i f f e rbyt r e a tm en tr eg im en s .Fo r e x am p l e ,a s p a r a g i n a s em aypo t en t i a t eo s t eon e c ro s i sr i sko f g l u c o c o r t i c o i d s ,p a r t ly b e c au s eo fi t se f f e c t s onl ip id h om e o s t a s i s[ 4 5 ] ,a ndp a r t ly b e c au s eo fi t se f f e c t s on g l u c o c o r t i c o i dd i s p o s i t ion[46 ] . Do s ag em aya l sop l ayan im p o r t a n tr o l e .F o rex amp l e ,inh e r i t edv a r i an t sinHAS3i s a s s o c i a t e dw i th an t h r a cy c l in e indu c ed c a rd iomyop a thy o n l yi np a t i e n t sw h or e c e iv edh igh e rcumu l a t iv edo s e so f a n t h r a c y c l i n e[ 4 3 ] ,andCEP72 po lymo rph i smi sa s so c i a t e dw i t hv i n c r i s t i n en eu rop a thyon lya tlow e rdo s e s b e c a u s ev i r t u a l l ya l lp a t i en t s wou ldd ev e lopth eadv e r s e e f f e c ta th i g hd o s e s[44 ] .

C h ing -HonPu i

5

T ab l e3 S e l e c t edex am p l e so fg e n om i cd e t e rm i n a n t so fd r u gt o x i c i t i e s D r u g A s p a r a g i n a s e

G en e s HLA -DRB1*07 :01

Comm en t s R e f e r en c e s r i s t i ane ta l .[ 3 7 ] HLA -DRB1 *07 :01en cod edp ro t e ini sa s so c i a t edw i thh igh e rin c id en c e Ch o fth ed ev e lopm e n to fan t i a sp a r ag in a s ean t ibodyandah igh e r f r equ en cyo fa sp a r ag in a s ehyp e r s en s i t iv i ty ,p rob ab l yth roughi t s h igh a f fin i tyb ind ingtoa sp a r ag in a s eep i top e s . M e tho t r ex a t ec l e a r an c ei sa s so c i a t edw i thpo lymo rph i sm so f SLCO1B1 R am s eye ta l .[38 , 39 ] wh i chen cod eah ep a t i cso lu t ec a r r i e ro rg a n i can iont r an spo r t e rth a t m ed i a t e sd i spo s i t iono fm any m ed i c a t ion sin c lud ing m e tho t r ex a t e .

M e t h o t r e x a t e

SLCO1B1

M e r c a p t o p u r i n e

TPMT,P ACS IN 2

G en e t i cpo lymo r ph i sm sinTPMT( th iopu r in eS -m e thy l t r an s f e r a s e )a r e S to c coe ta l .[ 4 0 ] knowntoh av ea m a rk ede f f e c ton m e r c ap top u r in em e t abo l i smand tox i c i ty .By modu l a t ingTPMTa c t iv i ty ,po lymo r ph i sminP ACS IN2 (p ro t e ink in a s eCandc a s e ink in a s esub s t r a t einn eu ron sp ro t e in2 ) in c r e a s e sth es ev e r i tyo fg a s t ro in t e s t i n a ltox i c i tya s so c i a t edw i th m e r c ap top u r in eth e r apy .

C o r t i c o s t e r o i d s

CRHR1

C o r t i c o s t e r o i d s

P A I -1

A n t h r a c y c l i n e

HAS3

V i n c r i s t i n e

CEP72

Jon e se ta l .[ 41 ] Po lymo rph i sm so fCRHR1th a ten cod e sco r t i co t rop in r e l e a s ing ho rmon er e c ep to r -1a r ea s so c i a t edw i thlowbon ed en s i tyin m a l e p a t i en t st r e a t edw i thco r t i co s t e ro id s ,p rob ab lydu etoi t se f f e c ton th er e l e a s eo fco r t i co t rop inf romth ean t e r io rp i tu i t a ry ,a l t e r ingl ev e l s o fc i r cu l a t ingendog enou sg lu co co r t i co id s . F r en che ta l .[ 42 ] Apo lymo r ph i smo fP A I -1th a ten cod e sp l a sm ino g ena c t iv a to r inh ib i to r -1i sa s so c i a t edw i thin c r e a s edr i sko fd ex am e th a son e r e l a t ed o s t eon e c r o s i s .I tw a ssp e cu l a t edth a th ighl ev e l so fPA I -1 ,by inh ib i t ingfib r ino ly s i sandr e su l t ingin c r e a s edin t r ao s s eou sv enou s p r e s su r eb lo ck ingb loodflowtoth ebon e ,c au s eo s t eon e c ro s i s . W ang e ta l .[43 ] Av a r i an to fhy a lu ron ansyn th a s e3g en ei sa s so c i a t edw i thin c r e a s ed r i sko fan th r a cy c l in e r e l a t edc a rd iomyo p a thy ,wh i chcou ldb edu e toin ad equ a t er emod e l ingo rin ad equ a t ep ro t e c t iono fth eh e a r tf rom r e a c t iv eoxyg ensp e c i e sa f t e ran th r a cy c l in et r e a tm en t . D iou fe ta l .[ 4 4 ] Apo lymo r ph i smo fCEP72r edu c e sexp r e s s iono fi t sen cod ed c en t ro som a lp ro t e in72kD ath a tfun c t ion sa sth em a jo rm i c ro tu bu l e -o r g an i z ingc en t e randr egu l a t e sp rop e rb ipo l a rsp ind l efo rm a t ion andi sa s so c i a t edw i thanin c r e a s edr i sko fv in c r i s t in e indu c ed n eu rop a thy .

e n d ,w eh a v ea l r e adyr e l e a s edth et e s t ingr e su l t sfo rfou r g e n e si n t ot h ee l e c t ron i cm ed i c a lr e co rdfo rp r e emp t iv e c l i n i c a lim p l em e n t a t ion :TPMT(m e r c ap topu r in e ,th iogu a n in e ,a z a th io p r in eu s e ) , CYP2D6 ( cod e in e ,t r am ado l , o x y c o d o n e ,am i t r ip ty l in e ,ond an s e t ron ,fluox e t in e ,p a rox e t i n e ) ,SLCO 1B 1( s imv a s t a t in ,po t en t i a l ly m e tho t r ex a t e ) a n dCYP 2C 1 9( c lop idog r e l )[51 ] .E a chr e su l ti scoup l ed w i t ha n i n t e r p r e t i v econ su l t ,andp a t i en t sand th egu a rd i an s a r e i n f o rm e dn o ton lyo f th eg eno typ ingr e su l t sbu ta l so th e c l i n i c a lr e l e v a n c etoth em ed i c a t ionu s e .

Conc lus ions R e c e n ta d v a n c e sinth en ex t -g en e r a t iong enom es equ en c i n go f l e u k em i cc e l l sh av e imp rov edou rund e r s t and ingo f t h em o l e c u l a rb a s i so fALLbyd i s cov e r ingn ewg en e sand p a t hw a y s ,r efin i ngc l a s s ific a t ions ch em aw i thp rogno s t i c a n dt h e r a p e u t i cimp l i c a t ion s ,andid en t i fy ingn ewt a r g e t s f o rt h e r a p e u t i cin t e rv en t ion . How ev e r ,th e s es tud i e sa r e o n l yw o r k si np r og r e s sandm anymo r ec a s e sa r en e ed ed to b ee x am i n e dt od efin eth efu l ll and s c ap eo fg en e t i c a l t e r a t i o n s .B e c a u s esub c lon a landd eno vomu t a t ion sm ay b eim p o r t a n ti nd i s e a s ep rog r e s s ionandt r e a tm en tf a i lu r e

[52 ] ,s ing l e c e l l DNAs equ en c ingshou lda l lowa m o r e d e t a i l edund e r s t and ingo fmu t a t ion a lh e t e rog en e i t ya n d t h e d ev e lopm en to fd rugr e s i s t an c e ,l e ad ingto mo r er a t i o n a l app ro a chtot r e a tm en t[53 ] . G enom e -w id ea s so c i a t ion s tud i e sh av ed i s c lo s ed a numb e ro fg en e s who s epo lymo rph i sm sw e r ea s s o c i a t e d w i tht r e a tm en tr e spon s e ,tox i c i ty o rp rogno s i s . Th e inh e r i t edsu s c ep t ib i l i tyg en e sa s so c i a t ed w i tht h ef am i l i a l c an c e rsynd rom e so rf am i l i a ll euk em i a[20 ,22 ,5 4 ]s h o u l d b etho rough lyid en t ifiedfo rth ecoun s e l ingpu r p o s e s ,a n d th ero l eb e tw e encommoninh e r i t edv a r i an t san ds u s c e p t ib i l i tyo f ALL[23 – 26 ,28 ,29 ]shou ldb einv e s t i g a t e di n d e t a i l sfo rth e po t en t i a ld ev e lopm en to fp r ev en t iv e m e a su r e s .F in a l ly ,th ero l eo fg en e t i ca l t e r a t io n si nt h e non cod ingg enom eandep ig en e t i cp rofil e sinth ed e v e l o p m en to f ALL andt r e a tm en t ou t com er em a into b e exp lo r ed .T oth i send ,r e c en ts tud i e sshow edth a td i f f e r e n t g en e t i csub typ e so f ALLh av ed i s t in c t DNA m e t h y l a t i o n s ign a tu r e s th a tco r r e l a t ew i thg en eexp r e s s ionp r o fil e s[ 5 5 ] , andth a t Tc e l l ALLh a sah ighf r equ en cyo fs om a t i c mu t a t ion sinep ig en e t i cr egu l a to r s[56 ] .B e c au s ee p i g e n e t i c sc aninflu en c ech emo r e s i s t an c ein ALLa sm a n i f e s t edbyin c r e a s edg lob a lp romo t e rm e thy l a t iona tr e l a p s e [57 ] and d em e thy l a t ing ag en t s cou ldr e s to r e ch em o -

6

s e n s i t i v i t yi ne x p e r im en t a l mod e l s[58 ] ,in co rpo r a t iono f e p i g e n e t i ct h e r a p i e ssu cha sh i s ton ed e a c e ty l a s einh ib i to r s o rd em e t h y l a t i n ga g en t stos t and a rdch emo th e r apyb a ck b o n es h o u l db et e s t e d .

Acknow ledgemen ts T h i sw o rki ssuppo r t edinp a r tby th eUSN a t ion a lIn s t i tu t eo fH e a l t h (G r a n t No s . CA36401 , CA21765and GM92666 )and Am e r i c a n L e b a n e s eSy r i anA s so c i a t edCh a r i t i e s(ALSAC ) .

Comp l iance w i the th icsgu ide l ines C h i n g -HonPu id e c l a r e sth a th eh a snoconfli c to fin t e r e s t .T h i s m a n u s c r ip ti sar ev i ewa r t i c l eanddo e sno tinvo lv ear e s e a r c h p r o t o c o lr equ i r ingapp rov a l byth er e l ev an tin s t i tu t ion a lr e v i ew b o a r do re th i c scomm i t t e e .

Re fe rences 1 . Pu i CH , Ev an s WE . A5 0 y e a rj o u r n e yt oc u r ec h i l d h o o da c u t e lymphob l a s t i cl euk em i a .S em i nH em a t o l2 0 1 3 ;5 0 ( 3 ) :1 8 5 –1 9 6 2 . Pu iCH ,P e iD ,C amp a n aD ,C h e n gC ,S a n d l u n dJT ,B owm a n WP , Hud son MM ,R ib e i ro RC ,R a im o n d i SC ,J e h aS ,H ow a r d SC , Bho jw an iD ,In ab aH ,R u b n i t zJE , M e t z g e r ML ,G r u b e r TA , Cou s t an -Sm i th E , Dow n i n gJR ,L e u n g WH ,R e l l i n g MV ,E v a n s WE .Ar ev i s edd efin i t i o nf o rc u r eo fc h i l d h o o da c u t el ym p h o b l a s t i c l euk em i a .L euk em i a 2014Ap r 30 . [Epub ah e ad o fp r in t ] do i :10 .1038 / l eu .2014 . 1 4 2 3 . Pu i CH , Mu l l igh an CG ,E v a n s WE ,R e l l i n g MV .P e d i a t r i ca c u t e lymphob l a s t i cl euk em i a :w h e r ea r ew eg o i n ga n dh owd ow eg e t th e r e ?B lood2012 ;1 2 0 ( 6 ) :1 1 6 5 –1 1 7 4 4 . Mu l l igh an CG .G enom es e q u e n c i n go fl ym p h o i dm a l i g n a n c i e s . B lood2013 ;122 (24 ) :3 8 9 9– 3 9 0 7 5 .R e l l ing MV ,R am s eyLB .P h a rm a c o g e nom i c so fa c u t el ym p h o i d l euk em i a :n ewin s igh t sin tot r e a tm en ttox i c i ty and e f fic a cy . H em a to logy(Am So cH em a t o lE d u cP r o g r am )2 0 1 3 ;2 0 1 3 ( 1 ) : 126– 130 6 . Cou s t an -Sm i thE , Mu l l i g h a n CG ,O n c i uM ,B e hmFG ,R a im o n d i SC ,P e iD ,Ch engC ,S uX ,R u b n i t zJE ,B a s s oG ,B i o n d iA ,P u iCH , Down ingJR ,C amp an aD .E a r l yT c e l lp r e c u r s o rl e u k a em i a :a sub typ eo fv e ryh igh r i s ka c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k a em i a .L a n c e t On co l2009 ;10 (2 ) :14 7–1 5 6 7 . Zh angJ ,D ingL ,Ho lm f e l d tL ,W uG ,H e a t l e ySL ,P a y n e -T u r n e rD , E a s tonJ , Ch en X ,W a n gJ ,R u s c hM ,L uC ,C h e nSC ,W e iL , Co l l in s -Und e rwoodJR ,M aJ ,R o b e r t sKG ,P o u n d sSB ,U l y a n o vA , B e ck s fo r tJ , Gup t aP ,H u e th e rR ,K r iw a ck i RW ,P a r k e r M , M cGo ld r i ck D J ,Zh ao D ,A l f o r dD ,E s p yS ,B o b b a KC ,S o n gG , P e iD , Ch eng C , Rob e r t sS ,B a r b a t oM I ,C am p a n aD ,C o u s t a n Sm i thE ,Shu r t l e f fSA ,R a im o n d iSC ,K l e p p eM ,C o o l sJ ,S h im a n o KA ,H e rm i s ton ML ,D o u l a t o vS ,E p p e r tK ,L a u r e n t iE ,N o t t aF , D i ckJE ,B a s so G ,H u n g e rSP ,L o h ML ,D e v i d a sM ,W o o dB , W in t e rS ,Dun smo r eKP ,F u l t o nRS ,F u l t o nLL ,H o n gX ,H a r r i sCC , Doo l ing D J ,O cho aK ,J o h n s o nK J ,O b e n a u e rJC ,E v a n s WE ,P u i

G e n om i c sa n dp h a rm a c o g e n e t i c si nALL CH ,N a e v e CW ,L e yT J ,M a r d i s ER ,W i l s o n RK ,D ow n i n gJR , M u l l i gh a n CG .T h eg e n e t i cb a s i so fe a r l yT c e l lp r e c u r s o ra c u t e l ym p h o b l a s t i cl e u k a em i a .N a t u r e2 0 1 2 ;4 8 1 ( 7 3 8 0 ) :1 5 7 –1 6 3 8 .M u l l i gh a nCG ,S uX ,Z h a n gJ ,R a d t k eI ,P h i l l i p sLA ,M i l l e rCB ,M a J ,L i uW ,C h e n gC ,S c h u lm a nBA ,H a r v e yRC ,C h e nIM ,C l i f f o r d R J ,C a r r o l l WL ,R e am a nG ,B owm a n WP ,D e v i d a sM ,G e r h a r dDS , Y a n gW ,R e l l i n g MV ,S h u r t l e f fSA ,C am p a n aD ,B o r ow i t zM J ,P u i CH ,Sm i t hM ,H u n g e rSP ,W i l lm a n CL ,D ow n i n gJR ;C h i l d r e n’ s O n c o l o g yG r o u p .D e l e t i o no fIKZF 1a n dp r o g n o s i si na c u t e l ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .NE n g lJ M e d2 0 0 9 ;3 6 0 ( 5 ) :4 7 0 –4 8 0 9 .D e nB o e r ML ,v a nS l e g t e n h o r s tM ,D eM e n e z e sRX ,C h e o k MH , B u i j s -G l a d d in e sJG ,P e t e r sST ,V a nZ u t v e nL J ,B e v e r l o o HB ,V a n d e rS p e kP J ,E s c h e r i c hG ,H o r s tm a n n MA ,J a n k a -S c h a u b GE , K am p s WA ,E v a n s WE ,P i e t e r sR . As u b t y p eo fc h i l d h o o da c u t e l ym p h o b l a s t i cl e u k a em i aw i t hp o o rt r e a tm e n to u t c om e :ag e n om e w i d ec l a s s ific a t i o ns t u d y .L a n c e tO n c o l2 0 0 9 ;1 0 ( 2 ) :1 2 5 –1 3 4 1 0 .v a nd e rV e e rA , W a a n d e r sE ,P i e t e r sR , W i l l em s e ME ,V a n R e i jm e r s d a l SV ,R u s s e l lL J ,H a r r i s o nC J ,E v a n s WE ,v a nd e r V e l d e n VH ,H o o g e rb r u g g e PM ,V a nL e e uw e nF ,E s c h e r i c hG , H o r s tm a n n MA ,M o h amm a d iK h a n k a h d a n iL ,R i z o p o u l o sD ,D e G r o o t -K r u s em a n HA ,S o n n e v e l dE ,K u i p e r RP ,D e nB o e r ML . I n d e p en d e n tp r o g n o s t i cv a l u eo f BCR -ABL 1 l i k es i g n a t u r ea n d IKZF 1d e l e t i o n ,b u tn o th i g hCRLF 2e x p r e s s i o n , i nc h i l d r e nw i t hB c e l lp r e c u r s o rALL .B l o o d2 0 1 3 ;1 2 2 ( 1 5 ) :2 6 2 2 –2 6 2 9 1 1 .L o h ML ,Z h a n gJ ,H a r v e yRC ,R o b e r t sK ,P a y n e -T u r n e rD ,K a n gH , W uG ,C h e nX ,B e c k s f o r tJ ,E dm o n s o nM ,B u e t owKH ,C a r r o l l WL , C h e nIM ,W o o dB ,B o r ow i t zM J ,D e v i d a sM ,G e r h a r dDS ,B owm a n P ,L a r s e nE ,W i n i c kN ,R a e t zE ,Sm i t hM ,D ow n i n gJR ,W i l lm a n CL ,M u l l i g h a n CG ,H u n g e rSP .T y r o s i n ek i n om es e q u e n c i n go f p e d i a t r i ca c u t e l ym p h o b l a s t i c l e u k em i a :ar e p o r tf r om t h eC h i l d r e n’ s O n c o l o g yG r o u pTARGETP r o j e c t .B l o o d2 0 1 3 ;1 2 1 ( 3 ) :4 8 5– 4 8 8 1 2 .R o b e r t sKG ,P e iD ,C am p a n aD ,P a y n e -T u r n e rD ,L iY ,C h e n gC , S a n d l u n dJT ,J e h aS ,E a s t o nJ ,B e c k s f o r tJ ,Z h a n gJ ,C o u s t a n -Sm i t h E ,R a im o n d iSC ,L e u n g WH ,R e l l i n g MV ,E v a n s WE ,D ow n i n gJR , M u l l i gh a nCG ,P u iCH .O u t c om eo fc h i l d r e nw i t hBCR -ABL 1 l i k e a c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i at r e a t e dw i t hr i s k d i r e c t e dt h e r a p y b a s e do nt h el e v e l so fm i n im a lr e s i d u a ld i s e a s e .JC l i nO n c o l2 0 1 4 ; 3 2 ( 2 7 ) :3 0 1 2–3 0 2 0 1 3 . W e s t o nBW ,H a y d e n MA ,R o b e r t sKG ,B ow y e rS ,H s uJ ,F e d o r iw G ,R a o KW , M u l l i g h a n CG .T y r o s i n ek i n a s ei n h i b i t o rt h e r a p y i n d u c e sr em i s s i o ni nap a t i e n tw i t hr e f r a c t o r y EBF 1 -PDGFRB p o s i t i v ea c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .JC l i nO n c o l2 0 1 3 ;3 1 ( 2 5 ) : e 4 1 3 –e 4 1 6 1 4 .L e n g l i n eE ,B e l d j o r dK ,D om b r e tH ,S o u l i e rJ ,B o i s s e lN ,C l a p p i e r E .S u c c e s s f u lt y r o s i n ek i n a s ei n h i b i t o rt h e r a p yi nar e f r a c t o r yB c e l l p r e c u r so ra c u t elymp hob l a s t i cl eu k em i aw i t h EBF1 -PDGFRB f u s i o n .H a em a t o l o g i c a2 0 1 3 ;9 8 ( 1 1 ) :e 1 4 6 –e 1 4 8 1 5 .R o b e r t s KG ,L iY ,P a y n e -T u r n e rD ,H a r v e yRC ,Y a n g YL ,P e iD , M cC a s t l a i nK ,D i n gL ,L uC ,S o n gG ,M aJ ,B e c k s f o r tJ ,R u s c hM , C h e n SC ,E a s t o nJ ,C h e n gJ ,B o g g sK ,S a n t i a g o -M o r a l e sN , I a c o b u c c iI ,F u l t o nRS ,W e nJ ,V a l e n t i n eM ,C h e n gC ,P a u g hSW , D e v i d a sM ,C h e nIM ,R e s hm iS ,Sm i t hA ,H e d l u n dE ,G u p t aP , N a g a h aw a t t eP ,W uG ,C h e nX ,Y e r g e a uD ,V a d o d a r i aB ,M u l d e rH , W i n i c kN J ,L a r s e n EC ,C a r r o l l WL ,H e e r em a NA ,C a r r o l lA J , G r a y s o nG ,T a s i a nSK ,M o o r eAS ,K e l l e rF ,F r e i J o n e sM ,W h i t l o c k JA ,R a e t zEA ,W h i t eDL ,H u g h e sTP ,G u i d r yA u v i lJM ,Sm i t h MA , M a r c u c c iG ,B l o omfie l dCD ,M r ó z e kK ,K o h l s c hm i d tJ ,S t o c kW , K o r n b l a uSM ,K o n o p l e v aM ,P a i e t t aE ,P u i CH ,J e h aS ,R e l l i n g

C h ing -HonPu i MV ,Ev an s WE ,G e r h a r dDS ,G a s t i e r -F o s t e rJM ,M a r d i sE ,W i l s o n RK , Loh ML ,D ow n i n gJR ,H u n g e rSP ,W i l lm a n CL ,Z h a n gJ , Mu l l igh anCG .T a r g e t a b l ek i n a s e a c t i v a t i n gl e s i o n si nP h l i k ea c u t e lymphob l a s t i cl e u k em i a .NE n g lJ M e d2 0 1 4 ;3 7 1 ( 1 1 ) :1 0 0 5 –1 0 1 5 16 . Pu iCH ,W i l l i am sDL ,R a im o n d iSC ,R i v e r aGK ,L o o kAT ,D o d g e RK ,G eo rg eSL ,B e hmFG ,C r i s t WM ,M u r p h ySB .H y p o d i p l o i d y i s a s so c i a t ed w i thap o o rp r o g n o s i si nc h i l d h o o da c u t el ym p h o b l a s t i c l euk em i a .B lood1 9 8 7 ;7 0 ( 1 ) :2 4 7 –2 5 3 17 . Pu iCH ,C a r ro l lA J ,R a im o n d iSC ,L a n dV J ,C r i s t WM ,S h u s t e rJ J , W i l l i am s DL ,Pu l l e nD J ,B o r ow i t zM J ,B e hmFG ,e ta l .C l i n i c a l p r e s en t a t ion ,k a ry o t y p i cc h a r a c t e r i z a t i o n ,a n dt r e a tm e n to u t c om eo f ch i ldhooda cu t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i aw i t han e a r h a p l o i do r hypod ip lo idl e s st h a n4 5l i n e .B l o o d1 9 9 0 ;7 5 ( 5 ) :1 1 7 0 –1 1 7 7 18 .H a r r i sonC J , Mo o rm a nAV ,B r o a dfie l dZ J ,C h e u n gKL ,H a r r i sRL , R e z aJ a l a l iG , Ro b i n s o n HM ,B a r b e r KE ,R i c h a r d sSM ,M i t c h e l l CD ,Ed enTO ,H a n nIM ,H i l lFG ,K i n s e ySE ,G i b s o nBE ,L i l l e ym a n J ,V o r aA , Go ld s t o n e AH ,F r a n k l i nIM ,D u r r a n tJ ,M a r t i n e a uM ; Ch i ldhoodand A d u l tL e u k a em i aW o r k i n gP a r t i e s .T h r e ed i s t i n c t subg roup so fhyp o d i p l o i d yi na c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k a em i a .B rJ H a em a to l2004 ;1 2 5 ( 5 ) :5 5 2–5 5 9 19 .N a chm anJB ,H e e r em a NA ,S a t h e rH ,C am i t t aB ,F o r e s t i e rE , H a r r i sonC J ,D a s t u g u eN ,S c h r a p p eM ,P u iCH ,B a s s oG ,S i l v e rm a n LB ,J ank a -S ch au b GE .O u t c om eo ft r e a tm e n ti nc h i l d r e nw i t h hypod ip lo ida cu t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .B l o o d2 0 0 7 ;1 1 0 ( 4 ) : 1 1 12 –1 1 15 20 . Ho lm f e ld tL ,W e iL ,D i a z -F l o r e sE ,W a l s hM ,Z h a n gJ ,D i n gL , P ayn e -T u rn e rD ,C h u r c hm a nM ,A n d e r s s o nA ,C h e nSC ,M cC a s t l a inK ,B e ck s fo r tJ ,M aJ ,W uG ,P a t e lSN ,H e a t l e ySL ,P h i l l i p sLA , SongG ,E a s tonJ ,P a r k e rM ,C h e nX ,R u s c hM ,B o g g sK ,V a d o d a r i a B ,H ed lundE ,D r e n b e r gC ,B a k e rS ,P e iD ,C h e n gC ,H u e t h e rR ,L u C ,Fu l tonRS ,Fu l t o nLL ,T a b i bY ,D o o l i n gD J ,O c h o aK ,M i n d e n M ,L ew i sID ,T oLB ,M a r l t o nP ,R o b e r t s AW ,R a c aG ,S t o c kW , N e a l eG ,D r ex l e r HG ,D i c k i n sRA ,E l l i s o n DW ,S h u r t l e f fSA ,P u i CH ,R ib e i roRC ,D e v i d a sM ,C a r r o l lA J ,H e e r em a NA ,W o o dB , Bo row i t zM J ,G a s t i e r -F o s t e rJM ,R a im o n d iSC ,M a r d i sER ,W i l s o n RK , Down ingJR ,H u n g e r SP ,L o h ML , M u l l i g h a n CG .T h e g enom i cl and s c a p eo fh y p o d i p l o i da c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a . N a tG en e t2013 ;4 5 ( 3 ) :2 4 2– 2 5 2 21 . Müh lb a ch e rV ,Z e n g e rM ,S c h n i t t g e rS ,W e i s sm a n nS ,K u n z eF , Koh lm ann A ,B e l l o sF ,K e r nW ,H a f e r l a c hT ,H a f e r l a c hC .A c u t e lymphob l a s t i cl e u k em i aw i t hl owh y p o d i p l o i d / n e a rt r i p l o i dk a r y o typ ei sasp e c i ficc l i n i c a le n t i t ya n de x h i b i t sav e r yh i g hTP 5 3 mu t a t ionf r equ en c yo f9 3%.G e n e sC h r om o s om e sC a n c e r2 0 1 4 ;5 3 (6 ) :524 –536 22 . Sh ahS ,S ch r ad e rKA ,W a a n d e r sE ,T imm sAE ,V i j a iJ ,M i e t h i n gC , W e ch s l e rJ ,Y angJ ,H a y e sJ ,K l e i nR J ,Z h a n gJ ,W e iL ,W uG , Ru s ch M ,N ag ah aw a t t eP ,M aJ ,C h e nSC ,S o n gG ,C h e n gJ ,M e y e r s P ,Bho jw an iD ,Jh a nw a rS ,M a s l a kP ,F l e i s h e rM ,L i t tm a nJ ,O ffitL , R au -Mu r thy R ,F l e i s c h u t MH ,C o r i n e s M , M u r a l iR ,G a oX , M an s ch r e ck C ,K i t z i n gT ,M u r t y VV ,R a im o n d iSC ,K u i p e r RP , S imon sA ,S ch i f fm a nJD ,O n e lK ,P l o nSE ,W h e e l e rDA ,R i t t e rD , Z i eg l e r DS ,T u c k e rK ,S u t t on R ,C h en e v i x -T r e n ch G ,L iJ , Hun t sm an DG ,H a n s f o r dS ,S e n zJ ,W a l s hT ,L e eM ,H a h n CN , Rob e r t s KG ,K in g MC ,L oSM ,L e v i n e RL ,V i a l eA ,S o c c i ND , N a th an sonKL ,S c o t tHS ,D a l yM ,L i p k i nSM ,L ow eSW ,D ow n i n g JR ,A l t shu l e rD ,S a n d l u n dJT ,H o rw i t z MS ,M u l l i g h a nCG ,O f fitK . Ar e cu r r en tg e rm l i n e PAX 5 m u t a t i o nc o n f e r ss u s c e p t i b i l i t yt o p r e -Bc e l la cu t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .N a tG e n e t2 0 1 3 ;4 5 ( 1 0 ) :

7 1 2 2 6–1 2 3 1 2 3 .T r e v i ñ oLR ,Y a n gW ,F r e n c hD ,H u n g e rSP ,C a r r o l l WL ,D e v i d a s M ,W i l lm a nC ,N e a l eG ,D ow n i n gJ ,R a im o n d iSC ,P u iCH ,E v a n s WE ,R e l l i n g MV .G e rm l i n eg e n om i cv a r i a n t sa s s o c i a t e dw i t h c h i l d h oo da c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .N a tG e n e t2 0 0 9 ;4 1 ( 9 ) : 1 0 0 1–1 0 0 5 2 4 .P a p a emm a n u i lE ,H o s k i n gF J ,V i j a y a k r i s h n a nJ ,P r i c eA ,O l v e rB , S h e r i d a nE ,K i n s e ySE ,L i g h t f o o tT ,R om a nE ,I r v i n gJA ,A l l a nJM , T om l i n s o nIP ,T a y l o rM ,G r e a v e sM ,H o u l s t o nRS .L o c io n7 p 1 2 . 2 , 1 0 q 2 1 . 2a n d1 4 q 1 1 . 2a r ea s s o c i a t e dw i t hr i s ko fc h i l d h o o da c u t e l ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .N a tG e n e t2 0 0 9 ;4 1 ( 9 ) :1 0 0 6 – 1 0 1 0 2 5 .S h e r b o r n e AL ,H o s k i n gF J ,P r a s a d RB ,K um a rR ,K o e h l e rR , V i j a y a k r i s h n a nJ ,P a p a emm a n u i lE ,B a r t r am CR ,S t a n u l l a M , S c h r a p p eM ,G a s tA ,D o b b i n sSE ,M aY ,S h e r i d a nE ,T a y l o rM , K i n s e ySE ,L i g h t f o o tT ,R om a nE ,I r v i n gJA ,A l l a nJM ,M o o rm a n AV ,H a r r i s o nC J ,T om l i n s o nIP ,R i c h a r d sS ,Z imm e rm a n nM ,S z a l a i C ,S em s e i AF ,E r d e l y iD J ,K r a j i n o v i c M ,S i n n e t tD ,H e a l yJ , G o n z a l e zN e i r aA ,K aw am a t aN ,O g aw aS ,K o e ffle rHP ,H emm i n k i K ,G r e a v e sM ,H o u l s t o n RS .V a r i a t i o ni n CDKN 2Aa t9 p 2 1 . 3 i n flu e n c e sc h i l d h o o da c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i ar i s k .N a tG e n e t 2 0 1 0 ;4 2 ( 6 ) :4 9 2–4 9 4 2 6 .X uH ,Y a n gW ,P e r e z -A n d r e uV ,D e v i d a sM ,F a nY ,C h e n gC ,P e i D ,S c h e e tP ,B u r c h a r dEG ,E n gC ,H u n t sm a nS ,T o r g e r s o n DG , D e a n M , W i n i c kN J , M a r t i n PL ,C am i t t a BM ,B owm a n WP , W i l lm a nCL ,C a r r o l l WL ,M u l l i gh a nCG ,B h o jw a n iD ,H u n g e rSP , P u i CH ,E v a n s WE ,R e l l i n g MV ,L o h ML ,Y a n gJ J .N o v e l su s c ep t ib i l i ty v a r i an t sa t 10p12 .31 -12 .2fo r ch i ldhood a cu t e l ym p h o b l a s t i cl e u k em i ai ne t h n i c a l l yd i v e r s ep o p u l a t i o n s .J N a t l C a n c e rI n s t2 0 1 3 ;1 0 5 ( 1 0 ) :7 3 3–7 4 2 2 7 .M u l l i gh a nCG ,G o o r h aS ,R a d t k eI ,M i l l e rCB ,C o u s t a n -Sm i t hE , D a l t o nJD ,G i r tm a nK ,M a t h ewS ,M aJ ,P o u n d sSB ,S uX ,P u iCH , R e l l i n g MV ,E v a n s WE ,S h u r t l e f fSA ,D ow n i n gJR .G e n om e -w i d e a n a l y s i so fg e n e t i ca l t e r a t i o n si na c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k a em i a . N a t u r e2 0 0 7 ;4 4 6 ( 7 1 3 7 ) :7 5 8– 7 6 4 2 8 .E l l i n g h a u sE ,S t a n u l l aM ,R i c h t e rG ,E l l i n gh a u sD ,t eK r o n n i eG , C a r i oG ,C a z z a n i g aG ,H o r s tm a n nM ,P a n z e rG r üm a y e rR ,C a v éH , T r k aJ ,C i n e kO ,T e i g l e r -S c h l e g e lA ,E lS h a r aw yA ,H ä s l e rR ,N e b e l A ,M e i s s n e rB ,B a r t r am T ,L e s c a iF ,F r a n c e s c h iC ,G i o r d a nM , N ü r n b e r gP ,H e i n z owB ,Z imm e rm a n nM ,S c h r e i b e rS ,S c h r a p p eM , F r a n k eA .I d e n t ific a t i o no fg e rm l i n es u s c e p t i b i l i t yl o c ii nETV 6 RUNX1 r e a r r ang ed ch i ldhood a cu t elymphob l a s t i cl euk em i a . L e u k em i a2 0 1 2 ;2 6 ( 5 ) :9 0 2– 9 0 9 2 9 .P e r e z -A n d r e uV ,R o b e r t s KG ,H a r v e yRC ,Y a n gW ,C h e n gC ,P e i D ,X uH ,G a s t i e r -F o s t e rJ ,eS ,L imJY ,C h e nIM ,F a nY ,D e v i d a sM , B o r ow it zM J ,Sm i t hC ,N e a l eG ,B u r c h a r d EG ,T o r g e r s o n DG , K l u s sm a n nFA ,V i l l a g r a n CR ,W i n i c kN J ,C am i t t a BM ,R a e t zE , W o o dB ,Y u eF ,C a r r o l l WL ,L a r s e nE ,B owm a n WP ,L o h ML , D e a nM ,B h o jw a n iD ,P u iCH ,E v a n s WE ,R e l l i n g MV ,H u n g e rSP , W i l lm a nCL ,M u l l i g h a nCG ,Y a n gJ J .I n h e r i t e dGA TA 3v a r i a n t sa r e a s s o c i a t e dw i t hP h l i k ec h i l d h o o da c u t e l ym p h o b l a s t i c l e u k em i aa n d r i s ko fr e l a p s e .N a tG e n e t2 0 1 3 ;4 5 ( 1 2 ) :1 4 9 4 – 1 4 9 8 3 0 .M i g l i o r i n iG ,F i e g eB ,H o s k i n gF J ,M aY ,K um a rR ,S h e r b o r n eAL , d aS i l v aF i l h oM I ,V i j a y a k r i s h n a nJ ,K o e h l e rR ,T h om s e nH ,I r v i n g JA ,A l l a nJM ,L i g h t f o o tT ,R om a nE ,K i n s e y SE ,S h e r i d a nE , T h om p s o nP ,H o f fm a n nP ,N ö t h e n MM ,M ü h l e i s e nTW ,E i s e l eL , Z imm e rm a n nM ,B a r t r amCR ,S c h r a p p eM ,G r e a v e sM ,S t a n u l l aM , H emm i n k iK ,H o u l s t o n RS .V a r i a t i o na t1 0 p 1 2 . 2a n d1 0 p 1 4 i n flu e n c e sr i s ko fc h i l d h o o dB c e l la c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a

8 andph eno typ e .B lood2 0 1 3 ;1 2 2 ( 1 9 ) :3 2 9 8 – 3 3 0 7 31 . Ho l l em an A , Ch eok MH ,d e nB o e r ML ,Y a n gW ,V e e rm a nA J , K a z em i e rKM ,P e iD ,C h e n gC ,P u iCH ,R e l l i n g MV ,J a n k a -S c h a u b GE ,P i e t e r sR , Ev an s WE .G e n e e x p r e s s i o np a t t e r n si nd r u g r e s i s t an ta cu t elymph ob l a s t i cl eu k em i ac e l l s an dr e s po n s et o t r e a tm en t .NEng lJ M e d2 0 0 4 ;3 5 1 ( 6 ) :5 3 3 – 5 4 2 32 . Lug th a r tS ,Ch eok MH ,d e nB o e r ML ,Y a n gW ,H o l l em a nA ,C h e n g C ,Pu iCH ,R e l l ing MV ,J a n k a -S c h a u b GE ,P i e t e r sR ,E v a n s WE . Id en t i fic a t iono fg en e sa s s o c i a t e dw i t hc h em o t h e r a p yc r o s s r e s i s t an c eandt r e a tm en tr e s p o n s ei nc h i l d h o o da c u t el ym p h o b l a s t i c l euk em i a .C an c e rC e l l2 0 0 5 ;7 ( 4 ) :3 7 5 – 3 8 6 33 . So r i ch M J ,Po t t i e rN ,P e iD ,Y a n gW ,K a g e rL ,S t o c c oG ,C h e n gC , P an e t t aJC ,Pu iCH ,R e l l i n g MV ,C h e o k MH ,E v a n s WE .I nv i v o r e spon s eto m e tho t r ex a t ef o r e c a s t so u t c om eo fa c u t el ym p h o b l a s t i c l euk em i aandh a sad i s t i n c tg e n ee x p r e s s i o np r o fil e .PL oS M e d 2008 ;5 (4 ) :e83 34 .Y angJ J ,Ch engC ,Y an gW ,P e iD ,C a oX ,F a nY ,P o u n d sSB ,N e a l e G ,T r ev iñoLR ,F r en chD ,C am p a n aD ,D ow n i n gJR ,E v a n s WE ,P u i CH ,D ev id a sM ,Bowm a n WP ,C am i t t aBM ,W i l lm a nCL ,D a v i e s SM ,Bo row i t zM J ,C a r r o l l WL ,H u n g e rSP ,R e l l i n g MV .G e n om e w id ein t e r rog a t iono fg e rm l i n eg e n e t i cv a r i a t i o na s s o c i a t e dw i t h t r e a tm en tr e spon s ei nc h i l d h o o da c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a . JAMA2009 ;301 (4 ) :3 9 3 – 4 0 3 35 .T r ev iñoLR ,Sh im a s a k iN ,Y a n gW ,P a n e t t aJC ,C h e n gC ,P e iD , Ch an D , Sp a r r eboom A ,G i a c om i n i KM ,P u i CH ,E v a n s WE , R e l l ing MV .G e rm l in eg e n e t i cv a r i a t io ni na no r g a n i ca n i o n t r an spo r t e rpo lyp ep t id ea s s o c i a t e dw i t hm e t h o t r e x a t ep h a rm a c o k i n e t i c sandc l in i c a le f f e c t s .JC l i nO n c o l2 0 0 9 ;2 7 ( 3 5 ) :5 9 7 2– 5 9 7 8 36 .R am s eyLB ,B ruunGH ,Y a n gW ,T r e v i ñ oLR ,V a t t a t h i lS ,S c h e e tP , Ch eng C , Ro sn e r GL ,G i a c om i n i KM ,F a nY ,S p a r r e b o om A , M ikk e l s enTS ,Co rydo nT J ,P u iCH ,E v a n s WE ,R e l l i n g MV .R a r e v e r su scommonv a r i an t si np h a rm a c o g e n e t i c s :SLCO 1B 1v a r i a t i o n and m e tho t r ex a t ed i sp o s i t i o n .G e n om eR e s2 0 1 2 ;2 2 ( 1 ) :1 –8 37 . Ch r i s t i an A .F e rn and e z ,CA ,Sm i t hC ,Y a n gW ,D a t eM ,B a s h f o r d D ,L a r s enE ,Bowm an WP ,L i uC ,R am s e yLB ,C h a n gT ,T u r n e rV , Loh ML ,R a e t zEA ,W i n i c kN J ,H u n g e rSP ,C a r r o l l WL ,O n e n g u t Gumu s cuS ,Ch en WM ,C o n c a n n o nP ,R i c hSS ,S c h e e tP ,J e h aS , Pu iCH ,Ev an s WE ,D e v i d a sM ,R e l l i n g MV .HLA -DRB 1 * 0 7 : 0 1i s a s so c i a t edw i thah igh e rr i s ko fa s p a r a g i n a s ea l l e r g i e s .B l o o d2 0 1 4 ; 124 (8 ) :1266–1276 38 .R am s eyLB ,B ruunGH ,Y a n gW ,T r e v i ñ oLR ,V a t t a t h i lS ,S c h e e tP , Ch eng C , Ro sn e r GL ,G i a c om i n i KM ,F a nY ,S p a r r e b o om A , M ikk e l s enTS ,Co rydo nT J ,P u iCH ,E v a n s WE ,R e l l i n g MV .R a r e v e r su scommonv a r i an t si np h a rm a c o g e n e t i c s :SLCO 1B 1v a r i a t i o n and m e tho t r ex a t ed i sp o s i t i o n .G e n om eR e s2 0 1 2 ;2 2 ( 1 ) :1 –8 39 .R am s eyLB ,P an e t t aJC ,Sm i t hC ,Y a n gW ,F a nY ,W i n i c kN J , M a r t inPL ,Ch engC ,D e v i d a sM ,P u iCH ,E v a n s WE ,H u n g e rSP , Loh M ,R e l l ing MV .G e n om e -w i d es t u d yo fm e t h o t r e x a t ec l e a r a n c e r ep l i c a t e sSLCO1B1 .B l o o d2 0 1 3 ;1 2 1 ( 6 ) :8 9 8 –9 0 4 40 .S to c coG ,Y ang W ,C r ew sKR ,T h i e r f e l d e r WE ,D e c o r t iG ,L o n d e r o M ,F r an c aR ,R abu s in M ,V a l s e c c h i MG ,P e iD ,C h e n gC ,P a u g h SW ,R am s eyLB ,D iou fB ,M cC o r k l eJR ,J o n e sTS ,P u iCH ,R e l l i n g MV ,Ev an s WE .PACS IN 2p o l ym o r p h i sm i nflu e n c e sTPMTa c t i v i t y and m e r c ap topu r in e r e l a t e dg a s t ro i n t e s t i n a lt o x i c i t y .H um M o l G en e t2012 ;21 (21 ) :4 7 9 3–4 8 0 4 41 .Jon e sTS ,K a s t eSC ,L i uW ,C h e n gC ,Y a n gW ,T a n t i s i r a KG ,P u i CH ,R e l l ing MV .CRHR 1p o l ym o r p h i sm sp r e d i c tb o n ed e n s i t yi n su rv ivo r so fa cu t elym p h o b l a s t i cl e u k em i a .JC l i nO n c o l2 0 0 8 ;2 6

G e n om i c sa n dp h a rm a c o g e n e t i c si nALL ( 1 8 ) :3 0 3 1 –3 0 3 7 4 2 .F r e n c hD ,H am i l t o nLH ,M a t t a n oLAJ r ,S a t h e r HN ,D e v i d a sM , N a c hm a nJB ,R e l l i n g MV ;C h i l d r e n’ sO n c o l o g yG r o u p . APA I 1 (SERP INE 1 )p o l ym o r p h i smp r e d i c t so s t e o n e c r o s i si nc h i l d r e nw i t h a cu t elymphob l a s t i cl euk em i a : ar epo r tf romth e Ch i ld r en ’ s O n c o l o g yG r o u p .B l o o d2 0 0 8 ;1 1 1 ( 9 ) :4 4 9 6–4 4 9 9 4 3 . W a n gX ,L i uW ,S u nCL ,A rm e n i a nSH ,H a k o n a r s o nH ,H a g em a n L ,D i n gY ,L a n d i e rW ,B l a n c oJG ,C h e nL ,Q u i ñ o n e sA ,F e r g u s o n D ,W i n i c kN ,G i n s b e r gJP ,K e l l e rF ,N e g l i aJP ,D e s a iS ,S k l a rCA , C a s t e l l i n oSM ,C h e r r i c kI ,D r e y e rZE ,H u d s o n MM ,R o b i s o nLL , Y a s u iY ,R e l l i n g MV ,B h a t i aS .H y a l u r o n a ns y n t h a s e3v a r i a n ta n d a n t h r a c y c l i n e r e l a t e dc a r d i om y o p a t h y :ar e p o r tf r omt h ec h i l d r e n ’ s o n c o l o g yg r o u p .JC l i nO n c o l2 0 1 4 ;3 2 ( 7 ) :6 4 7 –6 5 3 4 4 .D i o u fB ,C r ew sK ,L ew G ,e ta l .G e n om e -W i d eA s s o c i a t i o n An a ly s e sId e n t i fy Su s c e p t i b i l i ty Lo c i Fo rV i n c r i s t i n e In du c e d P e r i p h e r a lN e u r o p a t h yI nC h i l d r e n W i t hA c u t eL ym p h o b l a s t i c L e u k em i a .ASH2 0 1 3 .A b s t r a c t6 1 8 4 5 .D um i t r e s c uL ,B r ow n -G e n t r yK ,G o o d l o eR ,G l e n nK ,Y a n gW , K o r n e g a yN ,P u iCH ,R e l l i n g MV ,C r aw f o r dDC .E v i d e n c ef o ra g e a sam o d i fie ro fg e n e t i ca s s o c i a t i o n sf o r l i p i d l e v e l s .A n nH umG e n e t 2 0 1 1 ;7 5 ( 5 ) :5 8 9–5 9 7 4 6 .K aw e d i aJD ,L i uC ,P e iD ,C h e n gC ,F e r n a n d e zCA ,H ow a r dSC , C am p a n aD ,P a n e t t aJC ,B owm a n WP ,E v a n s WE ,P u iCH ,R e l l i n g MV .D e x am e t h a s o n ee x p o s u r ea n da s p a r a g i n a s ea n t i b o d i e sa f f e c t r e l a p s er i s ki na c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .B l o o d2 0 1 2 ;1 1 9 ( 7 ) : 1 6 5 8–1 6 6 4 4 7 .R e l l i n g MV ,H a n c o c k ML ,R i v e r a GK ,S a n d l u n dJT ,R i b e i r oRC , K ryn e t sk i EY , Pu i CH , Ev an s WE . M e r c ap topu r i n eth e r apy i n t o l e r a n c ea n dh e t e r o z y g o s i t ya t t h e t h i o p u r i n eS -m e t h y l t r a n s f e r a s e g e n el o c u s .JN a t lC a n c e rI n s t1 9 9 9 ;9 1 ( 2 3 ) :2 0 0 1–2 0 0 8 4 8 .S c hm i e g e l owK ,A l -M o d hw a h iI ,A n d e r s e n MK ,B e h r e n d t zM , F o r e s t i e rE ,H a s l eH ,H e ym a nM ,K r i s t i n s s o nJ ,N e r s t i n gJ ,N y g a a r d R ,S v e n d s e n AL ,V e t t e n r a n t aK ,W e i n s h i l b o umR ;N o r d i cS o c i e t y f o rP a e d i a t r i cH a em a t o l o g ya n dO n c o l o g y .M e t h o t r e x a t e / 6 -m e r c a p t o p u r i n em a i n t e n a n c et h e r a p yi n flu e n c e st h er i s ko f as e c o n d m a l i g n a n tn e o p l a sma f t e rc h i l d h oo da c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a : r e s u l t sf r omt h e NOPHO ALL 9 2s t u d y .B l o o d2 0 0 9 ;1 1 3 ( 2 4 ) : 6 0 7 7–6 0 8 4 4 9 .R e l l i n g MV ,G a r d n e rEE ,S a n d b o r nW J ,S c hm i e g e l owK ,P u iCH , Y e eSW ,S t e i n CM ,C a r r i l l oM ,E v a n s WE ,K l e i n TE ;C l i n i c a l P h a rm a c o g e n e t i c sIm p l em e n t a t i o nC o n s o r t i um .C l i n i c a lP h a rm a c o g e n e t i c sImp l em e n t a t io nC on s o r t i um g u i d e l in e sf o rt h i o pu r i n e m e t h y l t r a n s f e r a s eg e n o t y p ea n dt h i o p u r i n ed o s i n g .C l i nP h a rm a c o l T h e r2 0 1 1 ;8 9 ( 3 ) :3 8 7–3 9 1 5 0 .Y a n gSK ,H o n gM ,B a e kJ ,C h o iH ,Z h a oW ,J u n gY ,H a r i t u n i a n sT , Y eBD ,K imK J ,P a r kSH ,P a r kSK ,Y a n gDH ,D u b i n s k yM ,L e eI , M cG o v e r n DP ,L i uJ ,S o n gK . Ac omm o nm i s s e n s ev a r i a n ti n NUDT 1 5c o n f e r ss u s c e p t i b i l i t yt ot h i o p u r i n e i n d u c e dl e u k o p e n i a . N a tG e n e t2 0 1 4 ;4 6 ( 9 ) :1 0 1 7–1 0 2 0 5 1 .H o f fm a nJM ,H a i d a r CE ,W i l k i n s o n MR ,C r ew s KR ,B a k e r DK , K o r n e g a yNM ,Y a n gW ,P u iCH ,R e i s sUM ,G a u rAH ,H ow a r dSC , E v a n s WE ,B r o e c k e lU ,R e l l i n g MV .PG 4KDS :a m o d e lf o rt h e c l i n i c a lim p l em e n t a t i o no fp r e em p t i v ep h a rm a c o g e n e t i c s . AmJ M e dG e n e tCS em i nM e dG e n e t2 0 1 4 ;1 6 6C ( 1 ) :4 5–5 5 5 2 .M u l l i gh a n CG ,Z h a n gJ ,K a s p e rLH ,L e r a c hS ,P a y n e -T u r n e rD , P h i l l i p sLA ,H e a t l e ySL ,H o lm f e l d tL ,C o l l i n s -U n d e rw o o dJR ,M a J ,B u e t ow KH ,P u i CH ,B a k e r SD ,B r i n d l e PK ,D ow n i n gJR . CREBBP m u t a t i o n si nr e l a p s e da c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k a em i a .

C h ing -HonPu i

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L emm o nG ,W e b e rC ,C a iZ ,D a n gJ ,W a l s hM ,G e dm a nAL ,F a b e r N a tu r e201 1 ;471 ( 7 3 3 7 ) :2 3 5–2 3 9 Z ,E a s t o nJ ,G r u b e rT ,K r iw a c k iRW ,P a r t r i d g eJF ,D i n gL ,W i l s o n 53 . Sh ap i roE ,B i e zu n e rT ,L i n n a r s s o nS .S i n g l e c e l ls e q u e n c i n g b a s e d RK ,M a r d i sER ,M u l l i g h a nCG ,G i l b e r t s o nR J ,B a k e rS J ,Z am b e t t i t e chno log i e sw i l lr e v o l u t i o n i z ew h o l e o r g a n i sms c i e n c e .N a tR e v G ,E l l i s o n DW ,Z h a n gJ ,D ow n i n gJR .T h el a n d s c a p eo fs om a t i c G en e t2013 ;14 (9 ) :6 1 8– 6 3 0 m u t a t i o n si ne p i g e n e t i cr e g u l a t o r sa c r o s s1 , 0 0 0p a e d i a t r i cc a n c e r 54 .P e r e z -G a r c i aA ,Am b e s i Im p i om b a t oA ,H a d l e rM ,R i g oI ,L eD u c g e n om e s .N a tC omm u n2 0 1 4 ;5 :3 6 3 0 CA ,K e l ly K ,J a l a sC ,P a i e t t aE ,R a c ev s k i sJ ,R ow eJM ,T a l lm a n 5 7 .H o g a nLE ,M e y e rJA ,Y a n gJ ,W a n gJ ,W o n gN ,Y a n gW ,C o n d o s MS ,P ag an in M ,B a s s oG ,T o n gW ,C h u n g WK ,F e r r a n d o AA . G ,H u n g e r SP ,R a e t zE ,S a f f e r yR ,R e l l i n g MV ,B h o jw a n iD , G en e t i clo s so fSH 2B 3i na c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .B l o o d M o r r i s o nD J ,C a r r o l l WL .I n t e g r a t e dg e n om i ca n a l y s i so fr e l a p s e d 2013 ;122 (14 ) :2 4 2 5– 2 4 3 2 c h i l d h oo da c u t el ym p h o b l a s t i cl e u k em i ar e v e a l st h e r a p e u t i cs t r a t e 55 .F igu e ro a ME ,Ch e nSC ,A n d e r s s o nAK ,P h i l l ip sLA ,L iY ,S o t z e nJ , g i e s . B l o o d 2 0 1 1 ; 1 1 8 ( 1 9 ) : 5 2 1 8 – 5 2 2 6 Kundu M , Down i n gJR ,M e l n i c kA ,M u l l i g h a n CG .I n t e g r a t e d 8 .B h a t l aT ,W a n gJ ,M o r r i s o nD J ,R a e t zEA ,B u r k eM J ,B r ow nP , g en e t i candep ig e n e t i ca n a l y s i so fc h i l d h o o da c u t el ym p h o b l a s t i c 5 C a r r o l l WL . E p i g e n e t i cr e p r o g r amm i n gr e v e r s e st h er e l a p s e l euk em i a .JC l inI n v e s t2 0 1 3 ;1 2 3 ( 7 ) :3 0 9 9 –3 1 1 1 s p e c i ficg e n ee x p r e s s i o ns i g n a t u r ea n dr e s t o r e sc h em o s e n s i t i v i t yi n 56 . Hu e th e rR , Don gL ,C h e nX , W uG ,P a r k e rM , W e iL ,M aJ , c h i l d h oo dB l ym p h o b l a s t i cl e u k em i a .B l o o d2 0 1 2 ;1 1 9 ( 2 2 ) :5 2 0 1 – Edmon son MN ,H e d l u n dEK ,R u s c h MC ,S h u r t l e f fSA ,M u l d e rHL , 5 2 1 0 Bogg sK ,V ado rd a r i aB ,C h e n gJ ,Y e r g e a uD ,S o n gG ,B e c k s f o r tJ ,