Kornrnentare Glykosyliertes Hamoglobin oder Fructosamin: Was muB man bestimmen? J. Kiihnau

Die Einfuhrung glykosylierter Harnoglobine, HbAl oder HbA1,, als Parameter zur Beurteilung der Einstellungsgiite des Stoffwechsels bei Diabetes rnellitus bedeutete eine fundarnentale Verbesserung und vollig neue Dimension in den Kontrollmoglichkeiten. Dieses Neue besteht nicht nur in der langerfristigen retrospektiven Beurteilbarkeit der Diabeteseinstellung. sondern ebenso darin, daB die Information nicht rnanipuliert werden kann. Viele anhand ihrer Blutzuckerbefunde scheinbar stets gut

eingestellte Diabetiker werden durch hohe HbA1Werte als in Wahrheit schlecht eingestellt erkennbar (Abbildung 1).Das bedeutet, daB zwischen den Blutzuckerkontrollen imrner wieder die Einstellungsgute erheblich nachgelassen hatte. Die protokollierten Blutzuckerselbstkontrollen waren also entweder falsch-niedrig bestirnrnt oder geschont. Dernnach ist ohne einen unbestechlichen Parameter eine wirkungsvolle Diabetesuberwachung. die der Entstehung von Spatschaden vorbeugt, nicht gegeben. Neuerdings hat sich neben HbAl, die Bestirnrnung der Fructosarninkonzentration irn Serum verbreitet. Ihr kommt eine ahnliche Bedeutung zu wie der Bestirnrnung des glykosylierten Harnoglobins. rnit der sie in eine vieldiskutierte Konkurrenz getreten ist. Beide Parameter unterscheiden sich jedoch in ihrer klinischen Aussage und unterliegen spezifischen Storfaktoren.

Abb. 1 Stoffwechselkontrollenm ~dre~ t Parametern be1 36 Typ-I-D~abet~kern wahrend elner molfmonatlgen Beobachtungsze~tM.Wert nach Schllchtkrull et al (16) jedem Blutzuckerwert des Tagesproflls wlrd nach elner Bewertungstabelle eln Morb~d~tatswert zugeordnet. Im euglykam~schen Bere~cham n~edrlgsten(be1 0) I~egend,Im hypo- und hyperglykam~schen Bere~chanstelgend Die Summe der Werte pro Tagesprof~l1st dessen M-Wert, MBG = M~ttelwerteder Blutglucose-Tagesprof~leNach dem HbA, kann nur etwa eln V~ertel(n = 10) der Gesamtgruppe als gut elngestellt gelten, nach den Blutglucose-Bewertungsmethodenware jedoch etwa d ~ eHalfte der Patlenten (M-Wert n = 20. MBG n = 15) gut elngestellt

Dtsch. m e d . W s c h r . 1 1 5 (1990).1 6 4 7 - 1 6 5 0 O C e o r g T h i e m c V c r l a g Stuttgart . New Y o r k

In beiden Fallen handelt es sich urn glykosylierte Proteine (Tabelle 1). Clykosyliertes Harnoglobin wird urn so reichlicher gebildet, je hoher die durchschnittliche Blutzuckerkonzentration ist. Die lange retrospektive Aussagezeit von HbAl,. ergibt sich aus der Lebensdauer der Erythrozyten. MaBgeblich fur die Aussage des Tests ist die Ketoarninforrn. also das stabile oder irreversible Endstadiurn der Reaktion. Zur Bestirnrnung konnen verschiedene irn Handel befindliche Mikrosaulenrnethoden oder die Hochdruck-Flussigkeitschrornatographie (HPLC) verwendet werden (auf Einzelheiten sol1 hier nicht eingegangen werden). Erstere trennen, sofern es sich urn lonenaustauschersaulen handelt, die Gesarntfraktion der schnellwandernden Harnoglobine. also vor allern HbA,. vorn nicht-glykosylierten langsarneren Harnoglobin. In der schnell wandernden Fraktion sind allerdings auch HbF und gegebenenfalls auch pathologische Harnoglobine und Carbarnylhamoglobin enthalten. Die Konzentration von Carbarnylharnoglobin ist bei Niereninsufizienz erhoht. Die Richtigkeit der Ergebnisse ist auBerdern hochgradig pH- und ternperaturabhangig. Hingegen konnen rnit der Afinitatschrornatographie und HPLC die glyko-

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Medizinische Kernklinik u n d Poliklinik. Universitats-Krankenhaus 1:pprndorf. Ilarnburg

1648 Kiihnau: Glykosyliertes Hamoglobin oder Fructosamin -

D M W 1990,1 15.Jg., Nr. 43

Tab. 1 Glykosylierte Proteine zur Langsschnittbeurteilung der Stoffwechseleinstellungbei Diabetes mellitus

Bildung

Parameter

HbA,,

Hamoglobin + Glucose

Fructosamin

Albumin, andere Serumproteine + Glucose

-

Methode

labiles HbA,, (Aldimin) Aldimin

+

-+

retrospektive Aussage ijber die Stoffwechsellage

stabiles HbA,, (Ketoamin)

Saulenchromatographie

8- 12 Wochen

Ketoamin (Fructosamin)

Kolorimetrie'

2-3 Wochen

sylierten Hamoglobine und die einzelnen schnellwandernden Fraktionen besser selektiv erfaBt werden. HbAl ist der Gesamtkomplex aus dur'ch Glucose glykosyliertem HbAlc und den quantitativ unbedeutenden, durch Hexosephosphate glykosylierten Fraktionen HbAl, und HbAlb. Sie beeintrachtigen zwar im niedrigen Konzentrationsbereich die Aussage von HbA, gegenuber HbAlc nicht wesentlich, jedoch korreliert bei hoheren Konzentrationen die Blutglucose besser rnit HbAlc (10). Deshalb wird dem HbAlc zunehmend der Vorzug gegenuber HbAl gegeben. Bei der Bestimmung von Fructosamin wird hauptsachlich glykosyliertes Serumalbumin in der Ketoaminform erfaBt (Fructosamin ist synonym fur Ketoamin), jedoch sind auch andere Proteine und unspezifisch reagierende Substanzen beteiligt (4, 13, 20). Als kolorimetrischer Test wird ublichenveise die Reaktion von Nitrotetrazoliumblau im alkalischen Milieu durch Ketoamine zum gefarbten Diformazan venvendet (6). Wegen der geringeren biologischen Halbwertszeit von Albumin im Vergleich rnit der Erythrozytenlebensdauer ist die Aussagespanne von Fructosamin uber die vorangegangene Stoffwechsellage kurzer als diejenige von HbAlc. So lassen sich nach ubenviegender Auffassung rnit der Fructosaminbestimmung etwa 3 Wochen, rnit der HbAlcBestimmung etwa 10 Wochen Diabeteseinstellung retrospektiv beurteilen. Die Methoden fur HbAlc einerseits und Fructosamin andererseits unterliegen unterschiedlichen und spezifischen Storfaktoren, die gelegentlich durch Veranderungen und Verfalschung der ErgebParameter HbAlC

Fructosamin

I

falsch-erhoht bei

I

nisse die Aussage beeintrachtigen konnen (Tabelle 2). Falsch-iiberhohte Werte ergeben sich bei Hamoglobinopathien rnit schnell wandernden pathologischen Hamoglobinen, die bei Trennverfahren rnit Anionenaustauschern zusammen rnit dem glykosylierten Hamoglobin erfant und bestiinmt werden konnen ( 1 , 3 , 7 ) .Oft handelt es sich dabei um erhohte Konzentrationen von HbF, etwa bei Thalassaemia minor (31, gelegentlich um seltene Formen (HbLepore [121. Hb-Helsinki [71). Falsch-niedrige Werte erhalt man hauptsachlich bei verkurzter Erythrozytenlebenszeit, also bei Hamolysekrankheiten oder nach wiederholten groBeren Blutverlusten, etwa durch AderlaBtherapie. Bei Blutspendern rnit Spendenintervallen von 8 Wochen und langer konntep wir keine HbA1Erniedrigungen im Vergleich rnit einer Kontrollgruppe feststellen. Gelegentlich konnen auch Hamoglobinopathien rnit langsam wandernden pathologischen Hamoglobinen durch ihre abnorm niedrigen HbAIWerte auffallen und entdeckt werden, zum Beispiel HbS-Hamoglobinopathien (1.12, 14). Der Fructosaminwert kann durch Hyperglobulinamien, besonders bei Paraproteinosen, erheblich uberhoht sein (19) und durch Dysproteinamien, insbesondere rnit Hypalbuminamie, unverhaltnismaBig niedrig ausfallen. Auch die Hydramie bei fortgeschrittener Schwangerschaft (15) kann zu falsch-niedrigen Fructosaminwerten fuhren.

falsch-erniedrigt bei

I Uramie (Kreatinin > 3 mg/dl, Carbamyl-Hb) I verkijrzter Erythrozyten-Lebenszeit - Hamolyse-Krankheiten, Hamoglobinopathien mit erhohtem HbF - rezidivierender Blutverlust (zum Beispiel p-Thalassamie bei geringer Hamolyse) (zum Beispiel Aderla6-Therapie) - HbS-Hamoglobinopathien Hyperglobulinamien,vor allem Paraproteinosen, Plasmozytom Hyperbilirubinamie (>2 rng/dl)

Dysproteinamien,vor allem Albuminmangel

- Malabsorptionssyndrom - nephrotisches Syndrom - eventuell Schwangerschafthydramie

Tab. 2 Storfaktoren bei der Bestimmung von HbA,, und Fructosamin

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' Reduktion von Nitrotetrazoliumblauin alkalischem Milieu zurn gefarbten Diformazan

Kiihnau: Glvkosvliertes Hamoulobin oder Fructosamin 1649

DMW 1990. 1 15.Ju.. Nr. 43 Vorteile

Parameter I

HbhC

Tab. 3 Vor- und Nachteile von HbA,,- und Fructosaminbestimmung

Nachteile I

allgemein weitgehend eingefuhrt und bekannt langfristige Stoffwechselubersicht: wenige Bestimmungenausreichend

teurer als Fructosamin Normbereich methodenabhangigund nicht standardisiert

Wesen der Reaktion bekannt

kaum Anzeige von kurdristigen Stoffwechselveranderungen

Fructosamin

vergleichsweisepreiswert fur kurdristige Stoffwechselubersicht geeignet

bei Arzten und Patienten weniger bekannt Reaktionsteilnehmer(au6er Albumin) UnZureichend definiert

keine Ergebnisverfalschungdurch Uramie

weniiger em~findlichals H~AIc(?)

technisch einfacher als HbA,,

unspezifische Reaktionen moglich, vor allem bei Dys- und Paraproteinamien haufige Durchfijhrungder Bestimmung erforderlich

Aus den Besonderheiten beider Parameter und den Fehlermoglichkeiten der Methoden durch Storfaktoren ergeben sich fur die Anwendung spezifische Vor- und Nachteile (Tabelle 3). In den Fallen, in denen die Information uber kurzfristige Veranderungen der diabetischen Stoffwechsellage besonders dringlich ist, etwa bei der schwangeren Diabetikerin, hat die Fructosaminbestimmung neben den Kontrollen von HbAlc besondere Bedeutung erhalten. Durch die Notwendigkeit zur haufigeren Durchfuhrung der Fructosaminbestimmung wird allerdings der Kostenvorteil der Methode teilweise wieder aufgezehrt. Allerdings wurde vereinzelt bestritten, daB sich mit dem Fructosaminwert tatsachlich uber wesentlich kurzere Zeiten eine retrospektive Aussage treffen 1aBt als mit dem HbAlc (11). Auch sol1 Fructosamin im Grenzwertbereich weniger aussagekraftig sein, so daB also bei s u b k l i n i ~ c h ~Diabetes m oder bei optimaler Stoffwechsellage das Fructosamin im Normbereich liegen kann, wahrend HbAlc leicht erhoht ist (2, 5,9). Die Standardisierung von Fructosamin ist in jungster Zeit durch die Einfuhrung von glykosyliertem Polylysin als Kalibratorsubstanz (8, 18) verbessert worden. Dadurch hat sich der Ergebnisbereich um etwa lo-' vermindert; er scheint nun der wahren Konzentration des Fructosamins im Plasma und Serum zu entsprechen. Dagegen sind die Standardisierungsbemuhungen fur die verschiedenen Trennverfahren zur Bestimmung glykosylierter Hamoglobine noch nicht abgeschlossen (17). Aus den unterschiedlichen retrospektiven Aussagen der Parameter und den methodenspezifischen Storfaktoren ergeben sich also die teilweise verschiedenen Indikationen zur Bestimmung von glykosyliertem Hamoglobin und Fructosamin (Tabelle 4).

Tab. 4 HbA,, oder Fructosamin:Was mu6 man bestimmen? Parameter

Situation Diabetes mellitusTyp l und Il, normale Verlaufs- I HbA, kontrollen hohe Stoffwechsel-Labilitat, Entgleisungstendenz

HbAlc

Fructosamin

Schwangerschaft Niereninsuffizienz (Kreatinin > 3,Omgldl) hamolytische

HbA,,

0

Fructosamin Fructosamin

0

Fructosamin

Hamoglobinopathien

HbA,,'

Fructosamin

Hamochromatose(bei Aderla6-Therapie) ~araproteinosen,~~asmozytom

0

Fructosamin

HbAlc

0

hochgradiger Proteinmangel,zumBeispiel Malabsorptionssyndrom, nephrotisches Syndrom

HbAI,

0

'sofern identifizierbar

Resiimee Die Bestimmung der glykosylierten Serum-Proteine, namlich HbAl, und Fructosamin, als unmanipulierbare Kontrollparameter der Cute der Diabeteseinstellung uber langere Zeit hat der Diabetestherapie eine neue Dimension verliehen. Beide Parameter weisen jedoch deutliche Unterschiede in ihrer retrospektiven Aussage und bezuglich ihrer spezifischen Storfaktoren auf. Daraus ergeben sich zum Teil abweichende Indikationen fur ihre Anwendung. Vor allem Dys- und Paraproteinamien fuhren zu verfalschten Ergebnissen der Fructosaminbestimmung, bei der Bestimmung von glykosyliertem Hamoglobin verfalschen vor allem Niereninsuffizienz, hamolytische Anamie, Hamoglobinopathien und chronisch-rezidivierende Blutverluste die Resultate. Dadurch bedingte Fehleinschatzungen der Qualitat der Diabeteseinstellung lassen sich durch eine sinnvolle Parameter- und Methodenauswahl vermeiden.

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unspezifische Reaktionen, vor allem bei Uramie

Kiihnau: Clykosyliertes Hamoglobin oder Fructosamin

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DMW 1990, 115. Jg.. Nr. 43 ProJ Dr. J. Kuhnau Medizinische Kernklinik und Poliklinik Universitats-KrankenhausEppendorf Martinistr. 52 W-2000 Hamburg 20

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