Remerciements : Nous remercions le Professeur L CHANARD (CHU REIMS) qui a bien voulu nous confier les trac~s ECG du premier patient. 1. MoussingaN. N~phropathies~ Hantaan-Virus.Aproposde 10 cas dansla r~gionde Laon.Th~sede M6decine,AMIENS,1989,(1] 9 r6f~rences). 2. ChanardJ,MelinJP,MilcentT, CarquinJ, PropsyG, RobinM. Focusof muroid virus Nephropathyin France,Lancet1984 ; 1 : 98. 3. LallementPY, DournonE, KaloustianE. Fi~vreh6morragiqueavecsyndrome r~nal.Aproposd'un cas r~cent.Cahiersd'anesth6siologie1986; 34 : 169-71 * Service de M6decine Interne ; CHG ; 02000 LAON.
Correspondanceet tir6s ~ part : Dr B. BASIN ; CHG ; 02000 LAON ; T~I. 23.24.33.33. Poste3138.
H@patotoxicit6 de l'ac@tate de cyprot@rone P. HASSLER*, R. DUCHFZNE* R e v M e d I n t e r n e 1 9 9 2 ; 13 : 2 4 5 .
L'ac~tate de cyprot6rone (CPA) est un anti-androg?~ne d6rive de la 17 hydroxyprogest~rone, utilis6 dans les hirsutismes et en canc6rofogie de la prostate et du sein. Les effets secondaires sont habituellement li6s ~ la dose et se manifestent par des troubles lipidiques, une prise de poids, une possible am(~norrh6e par atrophie de I'endom~tre. L'hOpatotoxicit6 est un ph6nombne certes connu mais rarementsignal6 dans les publications. Pourtant, dans certains cas, on a pu observer des h6patites fulminantes mortelles (1). Nous rapportons une observation de cytolyse etde cholestase anict&ique chez une femme de 24 ans prenant de la CPA pour un hirsutisme. En dehors d'une ovariectomie gauche pour kyste dermoTde, il n'y avait pas d'ant(~c~dent pathologique notable. Aucune hypersensibilit6 m~dicamenteuse n'6tait connue. Le bilan initial, notamment h~patique, avant introduction du traitement hormonal 6tait normal. Le traitement avait Or6 prescrit selon le sch6ma suivant :Androcur ® (100 mg de CPA par jour) du 5~meau 25~m~jour associ6 ~ de l'Oestrogel ®(3 mg de 17 I?,-estradiol par jour) du 15 ~meau 25~m~jour, suivis d'une pause th6rapeutique de 7 jours. Apr~s une p6riode de 3 mois, un bilan syst6matique r6v~lait une cytolyse avec cholbstase : ALAT 193 UI/I (N < 29), ASAT41 UI/I (N < 26), phosphatases alcalines 594 UI/I (N < 207), gamma GT 278 UI/I (N < 30), 5' nucl6otidase 23 Ui/I (N < 5), bilirubine totale 8 mg/I (N < 10), taux de prothrombine 100 %. L'examen clinique 6tait par ailleurs strictement normal, sans fibvre, sans h6patom6gatie, sans d o u l e u r a b d o m i n a l e . L'6chographie montrait un foie r6gulier, homog~ne, sans anomalie des voies biliaires. Les s6rologies virales ~taient n6gatives pour [es h~patites A, B, C, CMV, EBV, Herpes. Les anticorps antimitochondrie, anti-muscle lisse et anti-nucl6aire 6taient n6gatifs. L'apport d'alcool 6tait occasionnel. La biopsie h6patique a 6t6 refus~e par la patiente. Apr~s arr6t de I'Androcur ® et de I'Oestrogel ®, f'6volution a 6t6 favorable avec d6croissance lente des transaminases ; ~ 3 mois, leur taux restait encore mod6r6ment 61ev6 : ALAT 48 UI/I, ASAT 37 UI/I, 5' nucl6otidase 11 UI/I. La normalisation complete a 6t6 obtenue apr?~s6 mois d'arr6t. Dans cette observation, 1'616vation pr~dominante des ALAT et la n~gativit6 des recherches ~tiologiques habitueltes sont en
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faveur d'une cause m6dicamenteuse. L ' i m p u t a b i l i t ~ de I'Androcu r®est forte. En dehors de f'Oestrogel®aucun autre m~dicament n'6tait pris. L'arr6t du traitement puis 1'6vo[ution favorable des transaminases au bout de quelques mois est un argument suppl6mentaire correspondant ~. ce que d'autres auteurs ont pu relever ailleurs. Depuis 1981, peu d'observations ont 6t~ rapport6es avec I'utilisation de faibles doses d'Androcur ®. Sur une petite s6rie de patientes trait~es pour hyperandrog6nie par 50 mg de CPA associ6e ;a 50 ~g d'6thinylestradiol, Julesz et coll. (2) signalent une d6vation mod6r6e des ASAT et des ALAT. L'616vation survenait entre le 1oret le 5~memois ; chez la plupart, [es enzymes ont baiss6 malgr~ la poursuite du traitement. Dans un cas pourtant, on observait avec 100 mg de CPA une h6patite toxique d'~volution favorable aprOs I'arr6t du traitement. D'autres observations plus r6centes font (]tat d'h~patites chez des hommes cette fois trait6s par de fortes doses de CPA pour cancers ; Levesque et coll. (1) rapportent une h6patite fulminante chez un patient de 78 ans trait6 par 200 mg de CPA. Meijers et coll. (3) signalent chez 5/20 patientes trait6es par CPA une cytolyse hOpatique avec pour 2 patientes, I'une ~g~e de 73 ans trait6e par 400 mg, I'autre ~g6e de 85 ans trait~e par 200 mg, une franche h6patite confirm6e par les biopsies. Les m6canismes de toxicit6 sont discut(~s. La CPA subit en effet une mOtabofisation h6patique et la m6tabolite principal est la 15 g hydroxycyprot6rone. L'61imination se fait pour 1/3 dans les urines et pour 2/3 par voie f6cale. Dans les 2 h6patites s6v~res de Willemse et Meijers (3-4), le taux de CPA s6rique 6tait ~lev6 2,8 et 2 t,tg/t. Un facteur ~ge 61ev6 pourrait 6galement jouer, avec augmentation de la demi-vie du produit entrainant son accumulation. Une association avec les estrog~nes pourrait ~tre 6galement un facteur aggravant bien que I'apport percutan6 de 17 [~E2 dans notre observation limite I'impr6gnation h~patique. Cependant, le r61e des estrog~nes associ6s aux progestatifs a pu 6tre 6galement suspect6 dans 1'616ration des transaminases avec cholestase chez les femmes enceintes (5). Ainsi, les hormones naturelles telles que [a 17 BE2 pourraient aussi avoir un r61e d616t~re chez des femmes pr6dispos6es. Au total : il semble finalement important de surveiller le bilan h6patique chez des patients trait6s par CPA. Rappelons que ce produit trouve des indications [arges puisqu'on trouve ses applications dans le domaine de la contraception (Diane ®) contenant 2 mg CPA et 35 lag 6thinylestradiol), du traitement des h irsutismes f~minins et en canc&ologie. Dans cette derni~re indication, la surveillance devrait ~tre encore plus s~v~re car les posologies habituelles de CPA sont 61ev~es et la population trait~e ~g~e. 1.
L~vesque H, Trivalle C, Manchon N Det coll. Eulminant hepatitis due to cypro-
teroneacetate.Lancet1989 ; ii : 215-6. 2. luleszJ, FaredinI, Toth I, LaszloFA. Cyproteronacetatetreatmentof females with hyperandrogenism.Endokrinologie1981 ; 78 : 168-74. 3. Meijers WH, Willemse PHB, Sleijfer DT, Mulder NHp Grond J. Hepatocellular damageby cyproteroneacetate.EurJCancerClin Oncol 1986 ; 22 : 1121-2. 4.
Willemse PHB, Dikkeschei [D, Mulder NH, Van der Ploeg E, Sleijfer DTH, de Vries EGE.Clinicalandendocrineeffectsof cyproteroneacetatein post-meno
pausalpatientswith advancedbreastcancer.EurJCancerClin Oncol 1988 ; 24 : 417-21. 5. AnceyP, Saint-CyrM, PaliardP. Ict~resouscontraceptiforal,cholestasegravidiqueet 61~vationdes transaminases.PresseMed 1989 ; 18 : 1480. * Centre Hospitalier G6n~ral; M~decine Interne B ; 64, avenue du Pr Ren~ Leriche ; 67504 HAGUENEAU C6dex.
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Correspondanceet tir6s ~ part : Dr B. BASIN ; CHG ; 02000 LAON ; T~I. 23.24.33.33. Poste3138.
H@patotoxicit6 de l'ac@tate de cyprot@rone P. HASSLER*, R. DUCHFZNE* R e v M e d I n t e r n e 1 9 9 2 ; 13 : 2 4 5 .
L'ac~tate de cyprot6rone (CPA) est un anti-androg?~ne d6rive de la 17 hydroxyprogest~rone, utilis6 dans les hirsutismes et en canc6rofogie de la prostate et du sein. Les effets secondaires sont habituellement li6s ~ la dose et se manifestent par des troubles lipidiques, une prise de poids, une possible am(~norrh6e par atrophie de I'endom~tre. L'hOpatotoxicit6 est un ph6nombne certes connu mais rarementsignal6 dans les publications. Pourtant, dans certains cas, on a pu observer des h6patites fulminantes mortelles (1). Nous rapportons une observation de cytolyse etde cholestase anict&ique chez une femme de 24 ans prenant de la CPA pour un hirsutisme. En dehors d'une ovariectomie gauche pour kyste dermoTde, il n'y avait pas d'ant(~c~dent pathologique notable. Aucune hypersensibilit6 m~dicamenteuse n'6tait connue. Le bilan initial, notamment h~patique, avant introduction du traitement hormonal 6tait normal. Le traitement avait Or6 prescrit selon le sch6ma suivant :Androcur ® (100 mg de CPA par jour) du 5~meau 25~m~jour associ6 ~ de l'Oestrogel ®(3 mg de 17 I?,-estradiol par jour) du 15 ~meau 25~m~jour, suivis d'une pause th6rapeutique de 7 jours. Apr~s une p6riode de 3 mois, un bilan syst6matique r6v~lait une cytolyse avec cholbstase : ALAT 193 UI/I (N < 29), ASAT41 UI/I (N < 26), phosphatases alcalines 594 UI/I (N < 207), gamma GT 278 UI/I (N < 30), 5' nucl6otidase 23 Ui/I (N < 5), bilirubine totale 8 mg/I (N < 10), taux de prothrombine 100 %. L'examen clinique 6tait par ailleurs strictement normal, sans fibvre, sans h6patom6gatie, sans d o u l e u r a b d o m i n a l e . L'6chographie montrait un foie r6gulier, homog~ne, sans anomalie des voies biliaires. Les s6rologies virales ~taient n6gatives pour [es h~patites A, B, C, CMV, EBV, Herpes. Les anticorps antimitochondrie, anti-muscle lisse et anti-nucl6aire 6taient n6gatifs. L'apport d'alcool 6tait occasionnel. La biopsie h6patique a 6t6 refus~e par la patiente. Apr~s arr6t de I'Androcur ® et de I'Oestrogel ®, f'6volution a 6t6 favorable avec d6croissance lente des transaminases ; ~ 3 mois, leur taux restait encore mod6r6ment 61ev6 : ALAT 48 UI/I, ASAT 37 UI/I, 5' nucl6otidase 11 UI/I. La normalisation complete a 6t6 obtenue apr?~s6 mois d'arr6t. Dans cette observation, 1'616vation pr~dominante des ALAT et la n~gativit6 des recherches ~tiologiques habitueltes sont en
1992 - Tome X l l l Num~ro 3
faveur d'une cause m6dicamenteuse. L ' i m p u t a b i l i t ~ de I'Androcu r®est forte. En dehors de f'Oestrogel®aucun autre m~dicament n'6tait pris. L'arr6t du traitement puis 1'6vo[ution favorable des transaminases au bout de quelques mois est un argument suppl6mentaire correspondant ~. ce que d'autres auteurs ont pu relever ailleurs. Depuis 1981, peu d'observations ont 6t~ rapport6es avec I'utilisation de faibles doses d'Androcur ®. Sur une petite s6rie de patientes trait~es pour hyperandrog6nie par 50 mg de CPA associ6e ;a 50 ~g d'6thinylestradiol, Julesz et coll. (2) signalent une d6vation mod6r6e des ASAT et des ALAT. L'616vation survenait entre le 1oret le 5~memois ; chez la plupart, [es enzymes ont baiss6 malgr~ la poursuite du traitement. Dans un cas pourtant, on observait avec 100 mg de CPA une h6patite toxique d'~volution favorable aprOs I'arr6t du traitement. D'autres observations plus r6centes font (]tat d'h~patites chez des hommes cette fois trait6s par de fortes doses de CPA pour cancers ; Levesque et coll. (1) rapportent une h6patite fulminante chez un patient de 78 ans trait6 par 200 mg de CPA. Meijers et coll. (3) signalent chez 5/20 patientes trait6es par CPA une cytolyse hOpatique avec pour 2 patientes, I'une ~g~e de 73 ans trait6e par 400 mg, I'autre ~g6e de 85 ans trait~e par 200 mg, une franche h6patite confirm6e par les biopsies. Les m6canismes de toxicit6 sont discut(~s. La CPA subit en effet une mOtabofisation h6patique et la m6tabolite principal est la 15 g hydroxycyprot6rone. L'61imination se fait pour 1/3 dans les urines et pour 2/3 par voie f6cale. Dans les 2 h6patites s6v~res de Willemse et Meijers (3-4), le taux de CPA s6rique 6tait ~lev6 2,8 et 2 t,tg/t. Un facteur ~ge 61ev6 pourrait 6galement jouer, avec augmentation de la demi-vie du produit entrainant son accumulation. Une association avec les estrog~nes pourrait ~tre 6galement un facteur aggravant bien que I'apport percutan6 de 17 [~E2 dans notre observation limite I'impr6gnation h~patique. Cependant, le r61e des estrog~nes associ6s aux progestatifs a pu 6tre 6galement suspect6 dans 1'616ration des transaminases avec cholestase chez les femmes enceintes (5). Ainsi, les hormones naturelles telles que [a 17 BE2 pourraient aussi avoir un r61e d616t~re chez des femmes pr6dispos6es. Au total : il semble finalement important de surveiller le bilan h6patique chez des patients trait6s par CPA. Rappelons que ce produit trouve des indications [arges puisqu'on trouve ses applications dans le domaine de la contraception (Diane ®) contenant 2 mg CPA et 35 lag 6thinylestradiol), du traitement des h irsutismes f~minins et en canc&ologie. Dans cette derni~re indication, la surveillance devrait ~tre encore plus s~v~re car les posologies habituelles de CPA sont 61ev~es et la population trait~e ~g~e. 1.
L~vesque H, Trivalle C, Manchon N Det coll. Eulminant hepatitis due to cypro-
teroneacetate.Lancet1989 ; ii : 215-6. 2. luleszJ, FaredinI, Toth I, LaszloFA. Cyproteronacetatetreatmentof females with hyperandrogenism.Endokrinologie1981 ; 78 : 168-74. 3. Meijers WH, Willemse PHB, Sleijfer DT, Mulder NHp Grond J. Hepatocellular damageby cyproteroneacetate.EurJCancerClin Oncol 1986 ; 22 : 1121-2. 4.
Willemse PHB, Dikkeschei [D, Mulder NH, Van der Ploeg E, Sleijfer DTH, de Vries EGE.Clinicalandendocrineeffectsof cyproteroneacetatein post-meno
pausalpatientswith advancedbreastcancer.EurJCancerClin Oncol 1988 ; 24 : 417-21. 5. AnceyP, Saint-CyrM, PaliardP. Ict~resouscontraceptiforal,cholestasegravidiqueet 61~vationdes transaminases.PresseMed 1989 ; 18 : 1480. * Centre Hospitalier G6n~ral; M~decine Interne B ; 64, avenue du Pr Ren~ Leriche ; 67504 HAGUENEAU C6dex.
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