Presse Med. 2015; 44: 37–42
Dossier thématique
Angioedème histaminique et urticaire chronique
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ANGIOED EME
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Florence Hacard 1,2,3, Audrey Nosbaum 1,2,3, Benoit Bensaid 1,2, Jean-François Nicolas 1,2,3, Frédéric Augey 1,2,3, Catherine Goujon 1,2,3, Frédéric Bérard 1,2,3 Disponible sur internet le : 18 décembre 2014
1. Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon-Sud, service d'allergologie et d'immunologie clinique, 69495 Pierre-Bénite, France 2. Inserm U1111–CIRI/UMS3444/US8, 21, avenue Tony-Garnier, 69007 Lyon, France 3. Université Claude-Bernard Lyon I, UFR médecine Lyon-Sud Charles-Mérieux, 69921 Oullins cedex, France
Correspondance : Frédéric Bérard, Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon-Sud, service d'allergologie et d'immunologie clinique, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite cedex, France.
[email protected] Points essentiels La plupart des angioedèmes sont histaminiques et correspondent à une urticaire profonde. La survenue d'angioedèmes histaminiques récurrents chez un malade fait le diagnostic d'urticaire chronique, y compris lorsqu'il n'existe pas d'urticaire superficielle associée. L'urticaire chronique est une maladie bénigne, et auto-immune dans 40 % des cas. La survenue d'angioedèmes au cours de l'urticaire chronique ne représente pas un signe de gravité de l'urticaire. La survenue d'angioedèmes au cours de l'urticaire chronique est associée à une durée évolutive plus longue de l'urticaire chronique. La prise d'AINS et/ou de cortisone par voie générale sont des facteurs déclenchant classiques des poussées d'angioedème dans l'urticaire chronique. Chez les patients urticariens chroniques répondeurs aux antihistaminiques, il n'y a pas lieu faire de bilan complémentaire en l'absence de signes d'orientation clinique.
Key points Histaminergic angioedema and chronic urticaria
tome 44 > n81 > janvier 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.11.001 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Most angioedemas are histaminergic and correspond to deep urticarial swelling. Recurrent histaminergic angioedema led to the diagnosis of chronic urticaria, even when there are no superficial associated hives. Chronic urticaria is a benign disease, and autoimmune in 40 % of cases. The occurrence of angioedema in chronic urticaria is not a sign of severity.
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The occurrence of angioedema in chronic urticaria is associated with a longer duration of urticarial disease. NSAIDs and/or systemic corticotherapy are classic triggers of angioedema in chronic urticaria. In the absence of clinical endpoints, there is no need to make further assessment in chronic urticaria good responders to antihistamines.
Urticaire superficielle, urticaire profonde ou angioedème L'urticaire : un symptôme fréquent d'origine histaminique L'urticaire (nom féminin) est un symptôme cutanéo-muqueux qui touche 12 à 20 % des individus au moins une fois dans leur vie [1]. L'urticaire est la conséquence clinique de l'action de l'histamine sur les vaisseaux cutanés et/ou muqueux. Les mastocytes sont la première source d'histamine qui est le principal médiateur libéré lors de l'activation mastocytaire (figure 1).
L'urticaire peut être superficielle ou profonde L'urticaire superficielle correspond à un œdème du derme [1]. Elle est facile à diagnostiquer, car elle associe des papules typiques et prurigineuses d'évolution fugace (chaque élément disparaît classiquement en moins de 24 h sans laisser de séquelle). L'urticaire profonde correspond à un œdème hypodermique. Il s'agit cliniquement d'un angioedème caractérisé par un brusque gonflement localisé des tissus sous-cutanés et/ou sousmuqueux. L'incidence de l'angioedème dans la population générale est estimée à 0,05 % [2]. L'angioedème est histaminique dans la majorité des cas.
Physiopathologie Le mastocyte est la cellule clef de l'urticaire
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Les mastocytes sont localisés à proximité des vaisseaux dans les tissus sous épithéliaux. Leur rôle physiologique est d'établir une première ligne de défense contre les micro-organismes pathogènes et les parasites pénétrant par cette voie. L'activation des mastocytes a schématiquement trois conséquences (figure 1) : la dégranulation brutale avec relargage de médiateurs préformés dont l'histamine ; la synthèse secondaire de leucotriènes et de prostaglandines ; et enfin la synthèse de cytokines et de chimiokines, responsables de la phase tardive clinique. L'ensemble de ces mécanismes active rapidement les vaisseaux, sans traduction clinique dans la majorité des cas, avec un effet bénéfique pour l'individu dans l'organisation des défenses locales contre les pathogènes (recrutement depuis le sang vers les tissus de facteurs immunitaires protecteurs humoraux – comme le complément ou les anticorps – et cellulaires). Dans l'urticaire, l'activation vasculaire est excessive, conduisant à une vasodilatation (érythème) et/ou un œdème (papule) cliniquement visibles [3]. L'urticaire peut être superficielle ou profonde
(angioedème). La gravité de l'angioedème histaminique est uniquement le fait du mécanisme d'activation des mastocytes. Ces mécanismes d'activation sont schématiquement séparés en immunologiques (potentiellement sévères s'il s'agit d'une allergie) et non immunologiques (expression clinique bénigne y compris en cas d'angioedème) et sont intriqués dans l'urticaire chronique [3].
Mécanismes d'activation du mastocyte Urticaire par activation immunologique (spécifique d'antigène) Les urticaires immunologiques peuvent être définies comme étant la conséquence de l'activation impliquant des effecteurs de l'immunité adaptative : les anticorps ou les lymphocytes T (LT). Ainsi, une urticaire peut être une manifestation d'hypersensibilité (HS) allergique de type I (médiée par les IgE), de type II (IgG), de type III (complexes immuns circulants = CIC) ou de type IV (LT CD4 ou CD8). L'urticaire chronique n'est pas une maladie allergique. Si l'activation des mastocytes due aux IgE est connue depuis longtemps (figure 2), cette voie ne concerne en réalité qu'une minorité des urticaires (urticaire allergique de contact, par exemple au latex, certaines urticaires médicamenteuses ou alimentaires dans le cadre d'une anaphylaxie). La voie allergique est exceptionnellement impliquée dans les poussées d'urticaire chronique (et fait alors l'objet de publications de cas cliniques !) [4]. En revanche, 40 % des patients ayant une urticaire chronique sont atopiques. Les atopiques ont une tendance génétique à synthétiser facilement des IgE contre les protéines de l'environnement (protéines aéroportées comme les pollens ou ingérées comme les aliments). Cet « excès d'IgE », déposé en surface des mastocytes, est aujourd'hui compris comme un signal de « préactivation » permanent, augmentant la sensibilité de ces cellules aux autres stimuli. À côté des IgE, plusieurs travaux ont également montré la possibilité d'activation mastocytaire via des IgG (récepteur aux IgG/FcgRI), des CIC, ou des LT spécifiques d'antigènes [4]. L'urticaire chronique est une maladie auto-immune dans près de la moitié des cas. On retrouve en effet des auto-anticorps antimastocytes dans le sérum de 40 % des malades souffrant d'urticaire chronique. Plusieurs antigènes de surface des mastocytes peuvent être la cible de ces auto-anticorps, en particulier les récepteurs aux IgE (FceRI, figure 2) [5]. Ces auto-anticorps ne détruisent pas les mastocytes mais jouent également, comme l'excès d'IgE chez l'atopique, un rôle de préactivation
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Figure 1 Les deux grandes voies d'activation mastocytaire et leurs conséquences
Urticaire par activation non immunologique (non spécifique d'antigène) Les urticaires non immunologiques ne mettent pas en jeu les effecteurs de l'immunité spécifiques, mais résultent de la stimulation de récepteurs de l'immunité innée ou « récepteurs de danger ». Le mastocyte possède en effet de nombreux récepteurs membranaires capables d'induire l'activation mastocytaire [3] : récepteurs pour certains neuromédiateurs et neuropeptides, ce qui pourrait expliquer les poussées d'urticaire en période de stress chez les patients porteurs d'une urticaire chronique ; récepteurs pour les composés du complément, dont les anaphylatoxines C3a et C5a [9] ;
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Toll-like récepteurs (TLR) activés par des motifs moléculaires très conservés dans l'évolution, produits par des micro-organismes divers (bactéries, virus, parasites, levures. . .) ; récepteurs de cytokines et de chimiokines ; récepteurs stimulés par le froid ou la chaleur ; récemment, il a été montré que les récepteurs PAR (proteinase activated receptors), exprimés par le mastocyte, sont activés par la thrombine et le facteur VIIa, indiquant un rôle possible de la voie extrinsèque de la coagulation dans le développement de l'urticaire corrélée pour les formes les plus sévères à une augmentation des D-dimères [10]. Enfin, les multiples molécules de signalisation intracellulaire peuvent être la cible directe de plusieurs substances chimiques ou protéines qui, en se liant, sont également capables d'induire une activation mastocytaire. Le prototype de l'urticaire non immunologique est, par exemple, représenté par la réaction obtenue par prick-test à la codéine, utilisé comme témoin positif des prick-tests aux pneumallergènes. Ceci explique, par exemple, l'aggravation non spécifique de toutes les urticaires par les dérivées morphiniques. En clinique, la majorité des urticaires médicamenteuses ou alimentaires (fraises, crustacés) sont des réactions non immunologiques, par effet pharmacologique ou toxique direct du médicament ou de l'aliment sur les mastocytes [3].
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mastocytaire. Leur présence explique par ailleurs la fréquente positivité des tests cutanés par intra-dermo réaction de sérum autologue [6]. L'urticaire chronique était déjà reconnue depuis longtemps comme une maladie associée à un terrain « dysimmunitaire », devant – entre autres – la fréquence élevée de l'association entre urticaire chronique et thyroïdites auto-immunes [7]. Cette notion a été récemment confirmée dans une vaste étude rétrospective [8] et explique le recours à des stratégies immunosuppressives dans les cas de résistance de l'urticaire aux traitements conventionnels (3e ligne d'échec, selon la dernière conférence de consensus européenne en 2013).
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Figure 2 Voies d'activation du mastocyte via le récepteur aux IgE (FceRI) D'après Hennino et al. [3].
Médiateurs impliqués dans le développement de la lésion d'urticaire Phase immédiate : dégranulation mastocytaire La dégranulation mastocytaire permet le relargage de médiateurs préformés dont l'histamine, responsable à elle seule en quelques minutes de la vasodilatation et du recrutement de plasma dans le tissu. D'autres molécules sont également libérées immédiatement, comme le TNF-a, la sérotonine, l'héparine, des protéases neutres, des protéoglycanes, directement ou indirectement liées à l'apparition de l'urticaire.
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Phase intermédiaire : synthèse de prostaglandines et de leucotriènes Deux systèmes enzymatiques, la voie des cyclo-oxygénases (COX1 et COX2, voie des prostaglandines) et celle de la lipoxygénase (voie des leucotriènes), participent à la synthèse de leucotriènes et prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, en 3 à 6 heures après l'activation mastocytaire [3]. Le PAF-acéther est également un médiateur néoformé, produit comme l'acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires et libéré lors de l'activation mastocytaire.
Phase tardive : synthèse de cytokines et chimiokines Au-delà de 6 heures d'activation, le mastocyte produit de nombreuses cytokines et chimiokines, aboutissant au recrutement local de leucocytes depuis le sang (phase tardive de la réponse immédiate).
Urticaire chronique et angioedèmes histaminiques Un angioedème récurrent sans signe de gravité correspond à une urticaire chronique L'urticaire chronique est définie par la survenue de plusieurs crises hebdomadaires d'urticaire superficielle et/ou d'angioedèmes chez un malade pendant au moins 6 semaines. Sa durée évolutive moyenne est de deux ans (70 % > 1 an), et 15 % des malades en souffrent toujours après 5 ans d'évolution [11]. L'angioedème histaminique récurrent est une urticaire chronique. Le mode classique de présentation est un angioedème survenant brutalement en fin de journée ou en milieu de nuit, pouvant alors réveiller le malade. Parfois, l'angioedème est simplement présent au réveil, le matin. Cette chronologie de survenue de l'angioedème écarte à elle seule l'hypothèse
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Aucun bilan nécessaire dans l'urticaire chronique sensible au traitement par antihistaminique Les différentes conférences de consensus nationales et internationales depuis 2003 ne recommandent pas de réaliser un bilan chez les patients sensibles aux antihistaminiques de 2e génération [4,14]. Sauf examen clinique ou anamnèse évocateurs d'une allergie ou d'une autre maladie associée, cette attitude reste d'actualité en 2014. En cas de résistance de l'urticaire au traitement, on pourra réaliser une NFS, ainsi qu'un dosage de la CRP et des anticorps antithyroïdiens [4].
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Il n'existe pas à proprement parler de facteurs déclenchants spécifiques des angioedèmes au cours de l'urticaire chronique : il existe en réalité des facteurs déclenchant (ou d'exacerbation) des poussées d'urticaire, pouvant parfois s'exprimer cliniquement par un angioedème. L'encadré 1 reprend les principaux facteurs exogènes d'exacerbation, parmi lesquels les plus fréquemment rencontrés sont l'utilisation d'AINS (incluant l'aspirine) et de la cortisone par voie générale. Les AINS aggravent en effet l'urticaire, quelle qu'en soit l'étiologie, et peuvent induire classiquement une poussée d'angioedème non allergique au cours de l'urticaire chronique [15]. En revanche, la survenue isolée d'un angioedème ou d'une urticaire superficielle sous AINS ne semble pas prédisposer au risque d'urticaire chronique [16]. Le mécanisme putatif des exacerbations urticariennes dues aux AINS pourrait passer par l'augmentation de production de leucotriènes pro-inflammatoires, hypothèse soutenue par la démonstration de l'efficacité préventive par un anti-leucotriène [17]. Les anti-leucotriènes sont par ailleurs recommandés en 3e ligne de traitement dans les urticaires chroniques résistantes [4]. Les corticoïdes généraux sont également considérés actuellement comme un facteur d'aggravation de l'urticaire chronique. Ils induisent en effet des poussées d'angioedèmes chez les malades, ainsi qu'une résistance de l'urticaire aux antihistaminiques [18]. Cette résistance est en général régressive plusieurs
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Facteurs déclenchants : éduquer pour éviter le recours à la cortisone et limiter l'usage des AINS
Encadre 1 Facteurs déclenchant ou d'exacerbation des poussées dans l'urticaire chronique Facteurs médicamenteux Anti-inflammatoires non stéroïdiens Corticoïdes généraux Antibiotiques (prescription synchrone de l'exposition aux cofacteurs infectieux activateurs des mastocytes) Facteurs infectieux Infections aiguës : virales ; bactériennes ; parasitaires. Facteurs alimentaires Aliments histamino-libérateurs ou riches en histamine Facteurs physiques Effort Température Pression UV Facteurs divers Fatigue Stress psychologique/émotion
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allergique : (a) de par l'absence de contact avec un allergène dans un délai compatible avec l'allergie ; (b) de par le caractère irrégulier des poussées malgré un environnement toujours identique la nuit (si allergène « caché » dans la chambre les poussées seraient quotidiennes). La survenue d'un angioedème est classique au cours de l'urticaire chronique. Ainsi, les poussées de lésions d'urticaire superficielles sont associées, chez 40 % des malades, à des poussées d'angioedème à un moment ou un autre de la maladie [4]. La résolution des angioedèmes est en général plus longue (jusqu'à 72 h) que celle des papules superficielles. La survenue d'angioedèmes au cours de l'urticaire chronique ne représente pas un facteur de gravité [11,12] mais est significativement corrélée à la durée évolutive de l'urticaire [11]. L'association chez le malade de poussées d'angioedèmes et d'urticaire superficielle (synchrone ou asynchrone) rend le diagnostic d'angioedème histaminique facile et surtout rassurant : en effet, un angioedème survenant dans ce contexte ne menace jamais le pronostic vital, probablement parce que la stimulation des mastocytes est alors asynchrone (contrairement à la synchronisation de l'activation mastocytaire dans l'anaphylaxie). En fait, la grande difficulté pour le clinicien est de diagnostiquer l'origine histaminique d'un angioedème lorsqu'il survient de novo chez un patient sans antécédent d'urticaire [13]. La crainte du clinicien dans ce cas est d'avoir affaire à un angioedème bradykinique au pronostic potentiellement redoutable. On posera la question de signes précédant l'angioedème (picotements en particulier), évocateurs d'un mécanisme histaminique. Un moyen simple de vérifier l'origine histaminique (et donc rassurante) de l'angioedème est aussi de tester la réponse du malade aux antihistaminiques lors de la poussée (résistance des angioedèmes bradykiniques). Privilégier au besoin une forme IV d'anti-H1 (dexchlorphéniramine 5 mg) à une forme orale permet souvent de répondre plus rapidement à cette question. Il n'est par ailleurs pas obligatoire d'obtenir une réponse complète « rapide » à la dexchlorphéniramine pour valider l'origine histaminique. On obtiendra en effet parfois la rémission complète de l'angioedème histaminique en plusieurs jours, mais le début de l'amélioration se fera dans les premières 24 heures.
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mois après le sevrage en corticoïdes, mais les poussées d'angioedème peuvent persister pendant plus d'un an après l'arrêt de la cortisone. Le médecin doit être averti de ces notions, car la tentation du recours aux corticoïdes généraux est encore forte en situation aiguë devant le caractère souvent impressionnant de l'angioedème. Néanmoins, hors situation d'urgence vitale, on ne peut donc que recommander de toujours privilégier l'utilisation des anti-H1 en première ligne, avant d'envisager une autre stratégie thérapeutique [4].
Conclusion La survenue d'un angioedème histaminique chez un malade est une situation courante en médecine générale. Cet angioedème est exceptionnellement associé à des signes objectifs de gravité. La récurrence d'angioedèmes histaminiques chez un patient
conduit au diagnostic d'urticaire chronique, y compris dans les formes exemptes de lésions prurigineuses superficielles associées. L'urticaire chronique est une maladie multifactorielle souvent auto-immune. En l'absence de signes cliniques d'orientation, il n'y a pas de cause, en particulier allergique, à rechercher. La durée évolutive est en moyenne de 2 ans et 15 % des malades en souffrent toujours après 5 ans d'évolution. Aussi, l'éducation thérapeutique (visant en particulier à une éviction de la corticothérapie et une limitation des AINS) est un complément indispensable de la prise en charge, parallèlement à l'utilisation des antihistaminiques. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
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