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Mise au point

Impact de l’HPV (Human Papilloma Virus) dans les carcinomes autres que gynécologiques HPV (Human Papilloma Virus) implication in other cancers than gynaecological C. Badoual a,∗,b , E. Tartour b,c , H. Roussel a,b , A.S. Bats d , J. Pavie e , S. Pernot f , L. Weiss e , A. Si Mohamed g , J. Thariat h , C. Hoffmann i , H. Péré g,b a

Service d’anatomie pathologique, faculté Paris-Descartes, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France Inserm U 970, équipe 10, PARCC, 75015 Paris, France c Laboratoire d’immunologie clinique, faculté Paris-Descartes, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France d Service de gynécologie, faculté Paris-Descartes, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France e Service d’immunologie clinique, faculté Paris-Descartes, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France f Service de hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive, faculté Paris-Descartes, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France g Laboratoire de virologie, faculté Paris-Descartes, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France h Service de radiothérapie, centre Antoine Lacassagne, 227, avenue de la Lanterne, 06200 Nice, France i Service d’ORL, hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40, rue Leblanc, 75015 Paris, France b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : HPV (human papilloma virus) Cancer Tête et cou ORL Anus

r é s u m é À travers le monde, environ 5 à 10 % de la population est infecté par un Human Papilloma Virus (HPV). Certains de ces virus, à haut risque oncogène (HPV HR) sont responsables d’environ 5 % des cancers, toutes localisations confondues. Il est aujourd’hui acquis que la quasi-totalité des carcinomes du col de l’utérus et de la vulve sont secondaires à une infection par des HPV HR (HPV16 et 18). Cependant, ces mêmes virus sont reconnus pour être impliqués dans la cancérogenèse de nombreux autres cancers (voies aérodigestives supérieures [VADS], pénis, anus). Pour les cancers des VADS, HPV est considéré comme un facteur de bon pronostic relatif. Le rôle des HPV HR dans les cancers anaux est aussi largement étudié dans les populations à risque. La place de l’infection HPV dans la cancérogenèse des cancers de l’œsophage, de la vessie, du poumon, du sein ou la peau est encore discutée. Compte tenu des multiples localisations possibles de l’infection à HPV HR, la question de l’optimisation de la prise en charge des patients ayant un cancer HPV+ se pose par la mise en place d’un suivi global, clinique et biologique. Il en est de même en thérapeutique avec l’existence d’une vaccination prophylactique, entre autres. © 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: HPV (human papilloma virus) Cancer, Head and neck, Anus

Worldwide, approximately 5 to 10% of the population is infected by a Human Papilloma Virus (HPV). Some of these viruses, with a high oncogenic risk (HPV HR), are responsible for about 5% of cancer. It is now accepted that almost all carcinomas of the cervix and the vulva are due to an HPV HR (HPV16 and 18) infection. However, these viruses are known to be involved in the carcinogenesis of many other cancers (head and neck [SCCHN], penis, anus). For head and neck cancer, HPV infection is considered as a good prognostic factor. The role of HPV HR in anal cancer is also extensively studied in high-risk patient’s population. The role of HPV infection in the carcinogenesis of esophageal, bladder, lung, breast or skin cancers is still debated. Given the multiple possible locations of HPV HR infection, the question of optimizing the management of patients with a HPV+ cancer arises in the implementation of a comprehensive clinical and biological monitoring. It is the same in therapeutics with the existence of a preventive vaccination, for example. © 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Badoual). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.01.003 0248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Badoual C, et al. Impact de l’HPV (Human Papilloma Virus) dans les carcinomes autres que gynécologiques. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.01.003

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1. Introduction À travers le monde, le nombre de personnes infectées par un Human Papilloma Virus (HPV) est d’environ 660 millions. L’implication des HPV et en particulier de ceux à haut risque oncogène (HPV HR) est retrouvée dans environ 5à 10 % de la totalité des cancers. Parmi ces cancers, les lésions gynécologiques sont les plus fréquentes et le rôle pathogène des HPV HR est aujourd’hui acquis dans la quasi-totalité des carcinomes épidermoïdes du col de l’utérus ou vulvaires. La surveillance des femmes fait partie des priorités de la médecine préventive et l’incitation à la réalisation régulière de frottis cervico-vaginaux ainsi que le développement de tests HPV montrent la forte implication des instances de santé publique dans le dépistage de ces lésions. Cependant, les virus HPV HR sont impliqués dans la cancérogenèse de nombreux cancers de localisations autres que gynécologiques telles que pénienne, anale ou au niveau des voies aérodigestives supérieures (VADS) [1]. Pour ce qui est des VADS, l’implication de l’HPV est reconnue depuis plusieurs années. Ainsi, pour certaines localisations comme au niveau de l’oropharynx, l’HPV devient un des facteurs de risque principaux, car il est parfois retrouvé dans plus de 80 % des carcinomes. D’autre part, il apparaît que les cancers des VADS viro-induits sont le plus souvent considérés comme de meilleur pronostic que ceux secondaires à une intoxication alcoolo-tabagisme. Pour ce qui concerne l’appareil digestif, le rôle des HPV HR dans les cancers anaux, en particulier dans la population homosexuelle masculine, a aussi été largement étudié, avec des observations parfois discordantes. D’autre part, on retrouve aussi des cancers anaux chez des femmes, et leur nombre semble augmenter. Des données contradictoires sur le rôle des HPV HR dans le cancer de l’œsophage ont été publiées ces dernières années. C’est aussi le cas pour certaines autres localisations, telles que la vessie ou le poumon, ou la peau pour lesquelles les études réalisées sur le rôle de HPV donnent encore des résultats hétérogènes. Compte tenu des multiples localisations possibles de l’infection à HPV HR, la question de l’optimisation de la prise en charge des patients présentant un cancer HPV induit, qu’il soit cervical, anal ou des VADS, se pose par la mise en place d’un suivi global, clinique et biologique, des différents sites de multiplication virale d’HPV. Ainsi, en fonction des localisations, en plus d’être un facteur de risque, les HPV HR peuvent être des facteurs pronostiques. Enfin, concernant le traitement de ces tumeurs HPV+, a été décrite une meilleure radio-chimio-sensibilité des tumeurs HPV+ (notamment dans le cancer des VADS). De plus en plus de protocoles évaluent l’impact de ce virus dans la prise en charge thérapeutique. D’autre part, l’accession à de nouvelles thérapeutiques comme les vaccins thérapeutiques anti-HPV ou des immuno-modulateurs est en cours d’exploration. 2. Généralités sur les HPV 2.1. Structure et classification des HPV La famille des virus HPV est une famille de virus nus à ADN circulaire bicaténaire (un seul brin codant) d’environ 8000 pb. Ces virus sont strictement épithéliotropes et les 130 génotypes classiquement décrits sont classés selon leur niveau de risque oncogène. Cette classification de l’Agence internationale de recherche sur le cancer (IARC) permet de distinguer : • les sous-types à haut risque oncogène (HPV HR) : HPV16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 67, 68, 69, 70, 73, 82, impliqués dans la tumorigenèse de certains carcinomes, en particulier épidermoïdes ; • les sous-types à bas risque oncogène (HPV BR) : HPV6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 62,64,71, 74, 81, 83, 84 et CP6108 qui sont

associés à des lésions cutanées ou muqueuses (essentiellement des condylomes ou des verrues) ; le reste des sous-types compose un troisième groupe à risque inconnu (HPV RI). Le génome est constitué de 3 régions : deux régions codantes E (Early) et L (Late) et une région non codante comprenant l’origine de réplication (ori) et des gènes régulateurs de la transcription/traduction (Long Control Region [LCR]). Il présente des phases ouvertes de lecture qui se chevauchent [1] (Fig. 1). Les régions E et L codent respectivement pour les protéines non structurales (E1, E2, E4, E5, E6 et E7) et structurales (L1 et L2) du virus. Parmi les protéines non structurales du groupe E, certaines jouent un rôle dans la réplication de l’ADN viral (E1 et E2) et d’autres ont un rôle très important dans l’oncogenèse de certains de ces virus (E6, E7 et E5). Il faut noter que c’est la glycoprotéine de surface L1 qui est la cible principale des vaccins prophylactiques utilisés à l’heure actuelle chez les jeunes filles et qui est à l’origine d’une immunité humorale neutralisante du virus. 2.2. Infection par HPV À la suite d’une micro-abrasion, le virus HPV infecte les cellules germinales de la couche basale des épithéliums majoritairement malpighiens (cutanés ou muqueux). La multiplication virale s’effectue dans les kératinocytes, et les virions assemblés au niveau des couches superficielles sont libérés dans l’environnement par desquamation. La production virale est importante dans les verrues plantaires, plus rare dans les condylomes génitaux et est quasi inexistante dans les lésions dysplasiques ou néoplasiques. L’ADN viral peut rester latent sous forme épisomale dans les cellules épithéliales basales. C’est l’intégration du génome viral au sein du génome de l’hôte qui participe, pour les génotypes oncogènes, au processus de cancérogenèse. La transmission se fait essentiellement par contact direct bien qu’une contamination par contact indirect (sol des piscines) soit possible pour certains sous-types viraux à tropisme principalement cutané. Une transmission de la mère à l’enfant lors de l’accouchement par voie naturelle a été décrite, pouvant notamment être à l’origine de papillomes laryngés chez l’enfant infecté. Il s’agit le plus souvent des sous-type 11 et 6, faiblement oncogènes, cependant chez certains enfants on peut exceptionnellement observer des lésions dues à des HPV HR, en particulier l’HPV16 ou HPV18. 2.3. Mécanismes oncogéniques de HPV HR Le mécanisme oncogénique central est porté par les protéines virales E6 et E7 et va dépendre de l’intégration du génome HPV à haut risque dans le génome de l’hôte. La protéine virale E7 se lie à la protéine du rétinoblastome pRb et conduit à sa dégradation par le protéasome. Ceci peut aboutir à la dérégulation du cycle cellulaire (progression en phase S due à la libération de la protéine E2F du complexe pRb/E2F) et à la transformation cellulaire. La protéine virale E6, quant à elle, se lie à p53 qui est pro-apoptotique ; une fois dégradée, p53 ne peut plus exercer son rôle de « garde-fou », ceci pouvant conduire à l’immortalisation de la cellule. En cas d’intégration du génome HPV au génome de la cellule hôte, la région E2 est clivée induisant une levée de l’inhibition exercée par la protéine virale E2 sur l’expression des protéines E6 et E7. La surexpression de ces deux protéines oncogéniques conduit à une dérégulation du cycle cellulaire et donc à l’immortalisation

Pour citer cet article : Badoual C, et al. Impact de l’HPV (Human Papilloma Virus) dans les carcinomes autres que gynécologiques. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.01.003

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Rb Cyclin D

CDK4/6

Cyclin D

+

G1-S checkpoint

E2F

CDK4/6

P16

3

Rb

E7

E2F

rétrocontrôle posif

Infection HPV entrainant la libération de l’oncoprotéine E7

Fig. 1. Rôle de la protéine virale E7 au niveau du checkpoint G1-S du cycle cellulaire : l’oncoprotéine virale E7 présente une forte affinité pour pRb, et se lie à sa forme hypophosphorylée. Ceci entraîne le relargage d’E2F qui stimule la prolifération cellulaire.

des cellules. Tous ces événements conduisent à la transformation de la cellule épithéliale infectée. Il a été montré que cette capacité des protéines E6 et E7 à immortaliser les cellules humaines est synergique [2]. Ces deux protéines portent donc l’essentiel du pouvoir oncogénique du virus HPV mais elles ne semblent pourtant pas être suffisantes au processus de cancérogenèse. Ainsi, des événements endogènes (réponse immune anti-HPV, déterminisme génétique) et exogènes (autres carcinogènes, tabac) additionnels sont vraisemblablement aussi impliqués dans le processus tumoral. La protéine E5 semble aussi jouer un rôle dans ce processus de transformation tumorale. Cette protéine, capable d’induire la transformation des fibroblastes et kératinocytes de rongeurs [3], augmente le pouvoir transformant de certains oncogènes comme Ras. Les mécanismes de cette transformation reposeraient sur le recyclage perpétuel des récepteurs EGFR à la suite d’un défaut de dégradation induit par E5 prolongeant ainsi le signal mitogénique. D’autre part, il a été montré que la protéine E5 est capable d’altérer l’expression des molécules CMHI à la surface des cellules épithéliales infectées [4] ; ceci ayant pour conséquence une diminution de la réponse cellulaire anti-HPV médiée par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques et à l’origine de la clearance du virus. Le pouvoir oncogène des génotypes à haut risque ne semble donc pas uniquement reposer sur des propriétés virales propres mais aussi sur des caractéristiques inhérentes à l’hôte. 2.4. Détection de l’infection par HPV dans les cancers Il existe différentes méthodes pour rechercher la mise en évidence d’une infection par HPV. Le diagnostic virologique de l’infection par HPV repose sur une détection par PCR qualitative. Cette méthode de référence permet de déterminer la présence de l’HPV dans le cancer étudié et de déterminer son génotype. Cette technique peut se faire sur des prélèvements congelés ou sur des copeaux de tumeurs incluses en paraffine. Les deux techniques les plus utilisées à l’heure actuelle sont les techniques de génotypage Inno-LiPA (Immunogenetics) et Linear Array. Ces techniques sont capables de discriminer respectivement 28 génotypes et 37 génotypes HPV de haut ou bas risque oncogène [5]. L’hybridation in situ (HIS), en utilisant un cocktail de sondes dirigées contre des HPV oncogènes permet de prouver la présence de l’ADN HPV dans les tumeurs. Il s’agit d’une technique qui peut se faire en routine, par automate, mais qui reste de réalisation et

d’interprétation délicate. Il s’agit d’une méthode fiable, dont les résultats sont assez proches de ceux obtenus avec une PCR [5]. Elle est couteuse et demande une certaine technicité. L’immuno-histochimie peut être une technique alternative. L’utilisation de l’anticorps anti-HPV n’est pas à conseiller et est rarement utilisée. Il manque de spécificité et de sensibilité. En revanche, l’utilisation de l’anticorps anti-P16 est de plus en plus fréquente permettant un screening des patients. Comme nous l’avons vu précédemment, la protéine codée par le gène de susceptibilité au rétinoblastome (Rb) fonctionne comme un régulateur négatif du cycle cellulaire en empêchant la progression des cellules en phase G1 et le passage du point de restriction. Elle se lie au facteur de transcription E2F et provoque son inhibition, empêchant ainsi l’expression de la cycline E et une série de gènes indispensables à la phase S. L’oncoprotéine virale E7, produite par les virus oncogènes HPV, présente une forte affinité pour la protéine du rétinoblastome (pRb) et se lie particulièrement à la forme hypophosphorylée. La dissociation du complexe Rb-E2F libère E2F sous sa forme active, ce qui permet le déblocage du cycle cellulaire. D’autre part, pRb lorsqu’elle est inactivée, n’empêche plus la transcription de p16, ce qui entraîne, dans les carcinomes des VADS HPV+ une surexpression de cette protéine (Fig. 1). Une surexpression de p16 par la tumeur, en immuno-histochimie, est donc un marqueur indirect d’une infection par HPV [6]. De très nombreuses études ont montré une corrélation forte entre la présence du virus, par PCR ou hybridation in situ, et l’expression immuno-histochimique de p16 (environ 90 %) [7–9]. 3. HPV et cancer des voies aérodigestives (VADS) 3.1. Généralités et épidémiologie Les cancers des VADS, qui correspondent majoritairement à des carcinomes épidermoïdes (CEVADS) étaient, en 2008, les 6e cancers les plus fréquents dans le monde. Chez l’homme, on observe une inflexion de la courbe des nouveaux cas des cancers du larynx. En revanche, chez les femmes, on constate une recrudescence de ces cancers, même si leur incidence est très inférieure à celle des hommes. Les principaux facteurs de risque carcinomes des VADS sont l’exposition au tabac et à l’alcool. Le tabagisme croissant des femmes, est à l’origine, en très grande partie, de la constante augmentation des nouveaux cas de carcinome du larynx. Cependant, dans d’autres localisations, il existe une augmentation plus forte

Pour citer cet article : Badoual C, et al. Impact de l’HPV (Human Papilloma Virus) dans les carcinomes autres que gynécologiques. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.01.003

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de l’incidence (facteur 2 à 4). Ainsi, au niveau de l’oropharynx (amygdales et base de langue), un nouveau type de patient a été décrit, présentant des caractéristiques cliniques totalement différentes de celles habituellement rapportées. Ces patients sont le plus souvent jeunes (environ 40–50 ans) et n’ont pas intoxication alcoolo-tabagique avérée. D’autres cancérigènes que l’alcool et le tabac sont reconnus, tels la marijuana ou le bétel, mais leur utilisation ne permet pas, à elle seule, d’expliquer l’évolution épidémiologique des cancers des VADS [10,11]. Vers les années 1980, Syrjänen fut la première à suspecter en Suède l’implication de certains HPV oncogènes dans la cancérogenèse des CEVADS [12,13]. Une première méta-analyse regroupant 5046 patients atteints de CEVADS a estimé la présence d’une infection par HPV dans environ 26 % des cas, toutes localisations confondues [14] ; ces résultats ont été confirmés par d’autres études [15]. De fac¸on générale, la prévalence des HPV oncogènes est d’environ 36 % dans les cancers de l’oropharynx [16]. L’importance du rôle de l’HPV est cependant très variable en fonction des régions ; ainsi en Europe du nord ou en Amérique du nord, le taux d’HPV oncogène au sein des tumeurs amygdaliennes peut atteindre plus de 80 %. Dans une première étude franc¸aise, il a été retrouvé à 46,5 % [17]. Une étude de registre américaine démontre une augmentation de l’incidence annuelle des CEVADS associés à HPV de 0,65 % alors que l’incidence des cancers liés à l’alcool-tabac baisse de 2,42 % depuis 1983 [18]. Les CEVADS liés à HPV sont donc, depuis peu, considérés par les spécialistes comme étant associés à une épidémie voire une pandémie virale [10,19] Le génotype HPV16 est majoritairement retrouvé, L’HPV18 est le second génotype le plus représenté, tout comme au niveau du col de l’utérus. Les génotypes HPV 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 et 82 ont été décrits dans les carcinomes des voies aérodigestives supérieures [14,20]. Le mode de transmission de l’HPV semble en partie dépendre des pratiques sexuelles. La transmission de l’HPV dépend de l’âge des premiers rapports, du nombre de partenaires et du type de relation sexuelle [21,22]. Il est généralement rapporté que les patients ayant des cancers HPV+ sont plus souvent de type caucasien qu’afroaméricain [23]. Le virus de l’HPV peut être observé dans tous les différents sous-types histologiques de CEVADS, cependant il est à noter que le carcinome épidermoïde de type basaloïde est souvent associé à une infection par HPV.

3.2. Implication clinique d’une infection par HPV La présence d’une infection par HPV (démontrée par hybridation in situ ou par PCR) semble être associée à une meilleure chimiosensiblité ou radiosensibilité [24–26]. Le marquage immuno-histochimique avec l’anticorps anti-p16, marqueur indirect, comme nous l’avons vu d’une infection par HPV, est particulièrement intéressant dans la prise en charge des carcinomes oropharyngés. L’expression immuno-histochimique de la protéine p16 est associée à un bon pronostic dans les carcinomes oropharyngés et à une meilleure sensibilité aux traitements [27]. Même si de rares études rapportent le contraire, l’expression de p16 apparaît comme un facteur prédictif de bon pronostic, dans les études multivariées mais aussi univariées. Ainsi, il est rapporté que les patients p16+/HPV− ont une meilleure survie que les patients p16−/HPV−. L’expression de p16 reste un facteur de bon pronostic qu’elle soit corrélée ou non à la présence de HPV [28]. Les patients non fumeurs HPV+ ont un meilleur pronostic que les patients HPV+ fumeurs [29,30]. De nombreux essais thérapeutiques internationaux sont en cours pour déterminer si la présence ou non d’une infection par HPV modifiera le traitement et si une désintensification du traitement permettrait d’obtenir des résultats de contrôle local équivalents tout en diminuant la morbidité et la toxicité des traitements.

Dans l’attente de ces résultats, aucune modification de la prise en charge des tumeurs HPV+ n’est à ce jour proposée.

4. HPV et appareil digestif 4.1. HPV et cancer de l’anus Le carcinome épidermoïde du canal anal (CECA) est un cancer rare, représentant 1,5 % des cancers digestifs. Il est deux fois plus fréquent chez la femme, avec en France un taux d’incidence de 1,1/100 000 personnes-années chez la femme et 0,6/100 000 personnes-années chez l’homme [31]. Cependant, l’incidence du CECA augmente d’environ 2 % par an depuis les années 1970 [32]. Une infection par HPV est retrouvée dans la très grande majorité des CECA. En effet, les études récentes retrouvent une infection par HPV dans plus de 90 % des cas, probablement grâce à l’amélioration des techniques de détection de l’HPV [33]. Les autres principaux facteurs de risque de CECA sont le tabagisme, l’homosexualité masculine (homme ayant des rapports sexuels avec des hommes, HSH), et l’infection par le VIH. Les HSH infectés par le VIH sont de loin la population la plus à risque. Avant l’avènement des trithérapies, les patients HSH infectés par le VIH avaient un risque relatif 59 fois plus élevé que dans la population générale d’avoir un CECA [34]. Depuis la généralisation de thérapeutiques actives, l’incidence n’a pas diminué, et a même augmenté, avec un hazard ratio de 2,5, soit un risque relatif de plus de 100 fois par rapport à la population générale. Il y a plusieurs hypothèses pouvant expliquer l’augmentation du risque de CECA dans cette population malgré une restauration immunitaire : la survie prolongée chez ces patients permet une durée plus longue d’infection à HPV favorisant la carcinogenèse ; malgré une restauration immunitaire, la réponse spécifique CD4 anti-HPV n’est pas rétablie [35,36] ; depuis l’utilisation des trithérapies, le nombre de partenaires sexuels a augmenté, favorisant les infections par HPV. Les autres populations à risque de CECA sont principalement les femmes ayant un antécédent de néoplasie cervico-vulvo-vaginale (notion d’infection par un HPV HR), les femmes VIH+ et les patients greffés sous immunosuppresseurs [37]. Le cancer du col utérin chez les femmes infectées par le VIH a diminué [38]. Ce résultat peut s’expliquer par un dépistage actif et généralisé pour le cancer du col de l’utérus, qui n’existe pas à ce jour pour le CECA. En effet, la prévention du CECA repose sur la détection et le traitement des lésions de néoplasies intraépithéliales anales (NIA). Une stratégie incluant la réalisation d’une cytologie par frottis anal annuel dans les populations à haut risque a montré un rapport coût-efficacité favorable et est actuellement recommandée par la plupart des experts [39]. En France, il est recommandé de suivre tous les patients HSH VIH+ par un simple examen clinique annuel comportant une anuscopie standard (rapport Yéni). Certains auteurs préconisent la recherche d’HPV anal oncogène par PCR. Cependant, si la sensibilité de cet examen est proche de 100 %, la spécificité est faible, d’environ 16 %. En effet, 88 % des patients HSH VIH+ étaient infectés par un HPV oncogène [40], et cet examen ne peut être recommandé en dépistage. Certains auteurs proposent la réalisation d’une anuscopie haute résolution (AHR) chez les patients les plus à risque, cette stratégie de dépistage semblant avoir, aux États-Unis, un meilleur rapport coût-efficacité que la cytologie ou que la PCR [41]. Cette approche est cependant irréalisable en France, compte tenu de la rareté des centres experts. Enfin, les biopsies de lésions macroscopiques ou de lésions visibles en AHR sont difficiles d’interprétation. Certains auteurs proposent l’utilisation de la protéine p16 dans le diagnostic des lésions de carcinomes in situ [42]. Comme dans les autres cancers HPV induits, l’HPV16 est largement majoritaire, suivi par l’HPV18. Les génotypes plus rarement impliqués sont les HPV31, 33 et 45.

Pour citer cet article : Badoual C, et al. Impact de l’HPV (Human Papilloma Virus) dans les carcinomes autres que gynécologiques. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.01.003

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4.2. HPV et cancer œsophagien

6.2. HPV et sein

Avec plus de 400 000 nouveaux cas dans le monde par an, le cancer de l’œsophage est au 9e rang en termes de fréquence, et au 7e rang en termes de mortalité. On distingue deux principaux types histologiques : l’adénocarcinome, développé le plus souvent au niveau du bas œsophage, et lié à la présence d’un reflux gastro-œsophagien et le carcinome épidermoïde, plus fréquent, particulièrement en Asie (Chine, Japon, Corée) qui est très lié à l’alcoolo-tabagisme. Un lien entre HPV et carcinome épidermoïde de l’œsophage a été suspecté par analogie avec les cancers oropharyngés. Cette implication du virus HPV est très controversée et dépend des pays. Ce virus n’est pas ou peu impliqué dans la carcinogenèse (0–10 %) [43]. Une première étude menée en Chine a recherché par hybridation in situ l’ADN HPV sur 700 échantillons tumoraux [44] : HPV a été retrouvé dans 17 % de ces tumeurs, et HPV16 ou 18 dans environ 1/4 des échantillons positifs. Une deuxième étude, toujours chinoise, a recherché une infection à HPV œsophagienne chez 702 patients ayant eu une gastroscopie, montrant ou non une dysplasie ou un cancer [45] : il n’y avait aucune corrélation entre une infection par HPV et la présence de dysplasie, sa sévérité, ou la présence d’une lésion cancéreuse. Enfin, une dernière étude suggère une faible association entre la séropositivité pour quelques marqueurs d’HPV (E6 d’HPV16 et d’HPV6) et la présence d’un carcinome épidermoïde œsophagien [46]. Cette association, statistiquement discutable du fait de la très faible prévalence de ces marqueurs sérologiques, n’apporte aucun élément en faveur d’un lien de causalité. Au total, si l’on suspecte un rôle pour l’HPV dans les carcinomes épidermoïdes œsophagiens, les données actuelles sont largement insuffisantes à ce jour et ne permettent pas de conclure ; ce rôle ne semble pas prépondérant.

Aucune étude n’a prouvé l’implication de l’HPV dans la cancérogenèse des adénocarcinomes du sein alors que la présence d’HPV a été retrouvée au niveau de la glande mammaire [49].

5. HPV et appareil urinaire 5.1. HPV et cancer du pénis

6.3. HPV et peau Nous ne présenterons pas les lésions cutanées bénignes liées à une infection par HPV dans cet article dédié aux lésions tumorales malignes. Les lésions malignes de la peau se divisent en deux sousgroupes principaux, les mélanomes malins et les carcinomes et en particulier les carcinomes basocellulaires et les spinocellulaires (correspondant aux carcinomes épidermoïdes des muqueuses). L’implication du virus HPV dans la cancérogenèse des mélanomes n’a pas pour l’instant été prouvée, même si la présence de ce virus a été identifiée dans ces lésions. Il existe une surexpression de p16 dans certains mélanomes héréditaires qui est due à la méthylation du promoteur ou à des mutations [50]. Dans cette pathologie, la surexpression de p16 n’est pas corrélée à la présence d’HPV [51] mais pourrait être un marqueur de dysfonctionnement du cycle cellulaire. Certains génotypes HPV ont été associés à des cancers de la peau non mélanomes, et l’implication de ce virus dans la tumorigenèse a été étudiée [52]. Cependant, l’implication d’HPV (le plus souvent des sous-types différents de ceux retrouvés dans les cancers muqueux) dans le développement de carcinomes cutanés est très diverse, plurifactorielle et nécessite d’être clarifiée [53]. Les patients atteints d’épidermodysplasie verruciforme de LutzLewandowsky, caractérisée par la présence de très nombreuses lésions liées à une infection par HPV (HPV5 et 8 principalement), sont particulièrement étudiés. Trente à 60 % de leurs lésions viroinduites se transforment en lésions tumorales malignes, autres que des mélanomes, dans les zones exposées au soleil. 7. HPV et localisation de lésions carcinomateuses dans plusieurs sites

6. HPV et autres localisations de cancer

Les études à la recherche de la présence d’une infection HPV HR dans les différents sites potentiellement atteints, chez un même patient, sont rares. Le plus souvent, il s’agit de cas cliniques ou d’étude chez des patients immunodéprimés, en particulier VIH+, qui constituent une des populations à risque les plus importantes. Quelques rares données concernent les femmes travailleuses du sexe (FTS) et sont parfois contradictoires en fonction des pays. De fac¸on générale, il existe une infection par HPV plus importante et plus persistante au niveau du col chez les FTS, en revanche la présence de lésions HPV induites dans la cavité buccale a été très peu étudiée, même si la prévalence du virus semble supérieure. La recherche de la présence d’HPV est le plus souvent faite, après brossage local des muqueuses par PCR. Une étude menée par Crawford a étudié la présence d’HPV HR au niveau de l’anus, du col et de l’oropharynx chez une même patiente VIH− [54]. Il apparaît que pour les femmes VIH− ayant des lésions cervicales, on retrouve une infection par le même HPV HR au niveau de l’anus ou de l’oropharynx. Pour autant, l’article ne décrit pas de lésion tumorale, mais souligne la présence de ce facteur de risque au niveau de différents organes.

6.1. HPV et poumon

7.1. Co-infection HPV col utérin et anus

Les données de la littérature sont très hétérogènes, certaines études suggèrent que des HPV HR pourraient être impliqués dans la carcinogenèse [47,48]. Même si le rôle de l’HPV est suspecté dans les carcinomes épidermoïdes, aucune preuve suffisante n’a été apportée pour considérer une infection virale comme un facteur de risque prépondérant.

Quelques études ont montré un plus grand nombre d’infections anales par HPV chez des patientes à risque mais aussi ayant une infection cervicale connue [55–57]. Les travaux de Hessol ont comparé la présence d’infection par HPV entre des femmes VIH+ et des femmes VIH− n’ayant aucune lésion clinique anale ou cervicale, et a montré un portage plus important de HPV, et en particulier

Les carcinomes épidermoïdes du pénis sont rares voire exceptionnels. L’implication de l’HPV est très variable selon les données de la littérature et dépend des pays et des modes de détection de l’HPV. La circoncision est considérée comme protectrice. Certains sous-types, comme les carcinomes verruqueux semblent moins exprimer p16 que les carcinomes épidermoïdes conventionnels. 5.2. HPV et cancer de la vessie Plusieurs auteurs ont cherché à déterminer le rôle de l’HPV dans les carcinomes de la muqueuse urothéliale, en raison de sa proximité anatomique avec l’appareil reproducteur. De rares études avaient montré la présence d’une éventuelle infection par HPV dans moins de 10 % de cancers vésicaux, mais la place de l’HPV dans les cancers de la vessie reste très discutée. Ainsi, la recherche d’HPV n’est pas effectuée en routine dans les carcinomes vésicaux.

Pour citer cet article : Badoual C, et al. Impact de l’HPV (Human Papilloma Virus) dans les carcinomes autres que gynécologiques. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.01.003

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de HPV HR chez les patientes VIH+. Cependant, cette étude souligne la présence d’un portage HPV pour 12 % des femmes HPV−. Dans l’étude de Guler une co-infection HPV a été retrouvée chez 51,9 % des patientes ayant une lésion cervicale. Pour 64,6 % de ces femmes, l’HPV détecté au niveau de l’anus était de haut risque. Dans sa revue, Moscicki souligne la très grande fréquence de l’infection cervicale par HPV et de la co-infection (ou auto-infection) de l’anus par le virus HPV : 70 à 80 % des femmes sont co-infectées et dans la grande majorité des cas cette infection n’entraîne aucune lésion. C’est la persistance du virus, liée à une immunosuppression dans le cadre du VIH, qui va augmenter le risque carcinologique. Il apparaît donc, qu’en l’absence de consensus et d’étude de cohorte, seules les femmes VIH+ sont étroitement surveillées. 7.2. Co-infection HPV col utérin et VADS Peu de données cliniques sont disponibles. Les études effectuées pour comparer les mécanismes de tumorigenèse dans les deux sites (cavité buccale ou oropharynx) tendent à montrer que, même si l’environnement immunitaire est différent, les mécanismes d’intégration du virus sont assez identiques [58]. 7.3. Co-infection HPV anus et VADS Là encore la littérature est peu abondante. La notion assez récente de cancer HPV induit dans les VADS, le faible nombre de CECA, et le grand temps de latence entre la contamination et l’apparition de lésion en sont les principales explications. Cependant, il apparaît clairement qu’il existe un risque plus élevé de faire un cancer des VADS après l’apparition d’une lésion néoplasique anale, en particulier chez les patients à risque de CECA [59]. 8. Microenvironnement tumoral et vaccination anti-HPV 8.1. La prophylaxie À l’heure actuelle, des campagnes de vaccinations anti-HPV HR sont proposées aux jeunes filles dans le cadre de la prévention du cancer du col de l’utérus. Ces vaccins prophylactiques reposent sur l’immunogénicité de la glycoprotéine L1 (qui s’auto-assemble sous forme de pseudo-particules virales). Le vaccin Gardasil® (SanofiPasteur–MSD) est tétravalent : il a été conc¸u pour protéger contre les génotypes 6, 11 de bas risque concogènes et les génotypes 16 et 18, correspondants aux deux sous-types les plus fréquemment retrouvés dans les lésions carcinomateuses. Le Cervarix® (GSK) est bivalent et il est efficace contre les génotypes 16 et 18 du virus HPV. Pour que ces vaccins soient efficaces, il faut qu’ils soient effectués avant toute contamination. Dans la plus grande partie de l’Europe et en particulier en France, la vaccination est proposée aux jeunes adolescentes alors qu’aux États-Unis et au Canada, le CDC (Center Disease Control and Prevention) recommande depuis 2012 une extension de l’indication de vaccination aux jeunes garc¸ons (vers 11–12 ans, avant le premier rapport sexuel). C’est la constatation de l’augmentation croissante (évocation par certains d’une pandémie) du cancer de l’oropharynx lié à HPV et du cancer de l’anus qui a fait modifier les indications de prescriptions de ces vaccins thérapeutiques. Dans les CEVADS HPV+, le génotype HPV16 est le plus fréquent et est retrouvé dans plus de 85 % des cas, On trouve ensuite, en nombre plus modéré, les sous-types 18, 33, 35, entre autres. L’impact de ces vaccins commercialisés pourrait être encore plus important pour la prévention des carcinomes des VADS que pour celle du cancer du col de l’utérus, où les deux génotypes 16 ou 18 ne sont retrouvés que dans 70 % des cas. À noter cependant qu’il a été démontré que ces vaccins pouvaient protéger contre des infections par HPV de sous-types absents dans les vaccins (cross-protection) [60].

Cependant, ces vaccins préventifs ne sont pas efficaces sur des lésions préexistantes HPV+ ; or le nombre de personnes infectées par des HPV oncogènes dans le monde est estimé à plus de 500 millions. 8.2. Les vaccins thérapeutiques Différentes équipes ont essayé de développer des vaccins thérapeutiques chez des patients présentant des cancers HPV+ ou des lésions pré-néoplasiques. Pour des patientes atteintes de dysplasie vulvaire, des résultats encourageants ont été obtenus après utilisation d’un vaccin cherchant à induire une réponse lymphocytaire T. Rappelons que les vaccins prophylactiques reposent sur l’induction d’anticorps [61,62]. Néanmoins, ces vaccins efficaces sur les lésions dysplasiques n’ont pas démontré leur efficacité chez des patients atteints de carcinomes infiltrants HPV+. Le groupe de Melief a montré qu’au cours de la progression des tumeurs associées à HPV, il existait une augmentation des lymphocytes T régulateurs qui pourrait expliquer l’inhibition de la réponse lymphocytaire T anti-HPV induite par le vaccin [63]. Nous avons validé ces données et montré que ces tumeurs associées à HPV sont fortement infiltrées par des lymphocytes T anergiques exprimant la molécule PD-1 [64]. Notre groupe et d’autres équipes ont développé différentes stratégies pour contrer ces mécanismes de résistance de la tumeur au système immunitaire en associant à ces vaccins thérapeutiques des molécules qui ôtent l’immunosuppression présente au cours de ces cancers [65,66]. Il faut, d’autre part, souligner le fait que certaines chimiothérapies (cisplatine. . .) et la radiothérapie (traitements de référence dans les cancers des VADS) améliorent l’efficacité vaccinale des vaccins thérapeutiques anti-HPV [35]. Si des arguments sont trouvés pour prôner la désescalade thérapeutique chez les patients atteints CEVADS, des protocoles évaluant l’intérêt de combiner ces vaccins à ces traitements de référence (à des doses ou des fréquences d’administration moins élevées) sont de nouvelles approches thérapeutiques en cours d’exploration. 9. Conclusion Les virus HPV oncogènes sont connus pour être impliqués dans la plupart des cancers du col de l’utérus ; cependant, l’importance de l’implication de ce virus dans la cancérogenèse de carcinomes dans d’autres sites ne fait que croître. Ce sont les cancers des VADS qui sont, à l’heure actuelle, les plus concernés, avec la mise en évidence d’une augmentation très significative des cas de carcinomes épidermoïdes HPV+ [67]. Une étude statistique extrapolant le nombre de cas de cancers HPV induits prédit, dès 2020, un nombre plus important de cancers de l’oropharynx (en particulier chez les hommes) que de cancers du col aux États-Unis. Il devient donc urgent de considérer le virus HPV comme un facteur de risque cancérigène « multi-sites », ceci afin de permettre une prise en charge optimale des patients dans leur globalité (il existe de plus en plus de cas de patients ayant deux cancers HPV induits). Le rôle d’une infection virale peut jouer un rôle prédominant dans les choix thérapeutiques de différents cancers [68]. Il est aussi indispensable d’avoir une réflexion générale sur la vaccination des adolescents, et pas seulement chez les jeunes filles. Enfin, le développement d’outils de détection de l’infection par HPV, fiables et utilisables en routine, semble incontournable. L’expression de p16, détectée par immuno-histochimie, la recherche et l’identification génotypique HPV dans les carcinomes des voies aérodigestives, et en particulier oropharyngés, pourrait devenir un marqueur pronostique important. Les oncologues et les radiothérapeutes pourraient dans un futur proche être amenés à modifier leurs pratiques, en fonction de p16 et des résultats virologiques HPV.

Pour citer cet article : Badoual C, et al. Impact de l’HPV (Human Papilloma Virus) dans les carcinomes autres que gynécologiques. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.01.003

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Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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