Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 430–433
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Papillomavirus humain et cancer ORL Human papilloma virus in head and neck cancer B. Barry a , C. Ortholan b,∗ a b
Service ORL, hôpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France Service de radiothérapie, centre hospitalier Princesse-Grace, avenue Pasteur, 98000 Monaco, Monaco
i n f o
a r t i c l e
Mots clés : Cancer ORL HPV Vaccin Radiothérapie Chimiothérapie Pronostic
r é s u m é Les cancers des voies aérodigestives supérieures sont souvent favorisés par une intoxication alcoolique et/ou tabagique, mais on constate actuellement une augmentation des cancers de l’oropharynx dus au papillomavirus humain oncogène. Le profil des patients est différent de celui des patients porteurs de cancer des cancers des voies aérodigestives supérieures avec une survenue plus précoce, un sex-ratio de 1, la présence de ganglions kystiques. Plusieurs études ont montré un pronostic plus favorable avec des probabilités de survie globale et contrôle local meilleur chez les patients infectés par le papillomavirus humain en comparaison avec ceux non-infectés et/ou fumeurs. L’avenir repose sur la vaccination des femmes contre le cancer de l’utérus, mais la vaccination des garc¸ons sera peut-être nécessaire. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Head and neck cancer HPV Vaccine Radiotherapy Chemotherapy Prognostic
Head and neck cancer is frequently associated with alcohol and tobacco consumption but there is an increasing incidence of oropharyngeal carcinoma associated with oncogenic type-16 human papillomavirus (HPV). The clinical profile of these patients is distinct from that of other patients, with an earlier onset, 1/1 male to female sex ratio, cystic cervical nodes. Detection of intratumoral viral DNA is essential to confirm the role of HPV. According to several reports, the prognosis in terms of survival and locoregional control is better in HPV-positive oropharyngeal carcinoma than in HPV-negative oropharyngeal carcinoma or associated with tobacco consumption. The future lies in vaccination of women against cervical cancer but vaccination of boys will be certainly necessary. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les cancers des voies aérodigestives supérieures sont souvent favorisés par une intoxication alcoolique et/ou tabagique. Ce sont des cancers de pronostic défavorable avec un taux d’échec du traitement élevé chez des patients souvent atteints d’une tumeur localement évoluée au moment du diagnostic. Il s’agit d’une maladie de la muqueuse avec un risque élevé de deuxième localisation tumorale. Les patients sont souvent atteints d’autres maladies liées
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Ortholan).
à une intoxication alcoolo-tabagique, qui compliquent la prise en charge thérapeutique et grèvent le pronostic. Les évolutions favorables de l’incidence et de la mortalité par cancers de la lèvre, de la cavité orale et du pharynx chez l’homme, sont essentiellement dues à la baisse de la consommation d’alcool en France, qui reste néanmoins l’une des plus élevée au monde (12,3 litres d’alcool pur, par an, par habitant âgé de 15 ans et plus, en 2008). Dans une moindre mesure, cette baisse peut être attribuée à la baisse de la consommation de tabac chez l’homme. Chez la femme, l’augmentation de l’incidence est en partie liée à l’augmentation de la consommation de tabac, plus récente que chez l’homme. On estime qu’environ 25 % des cancers des voies aérodigestives supérieures ne sont pas liés à l’alcool ni au tabac [1]. Il s’agit essentiellement de tumeurs de l’oropharynx qui sont
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.06.003 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
B. Barry, C. Ortholan / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 430–433
pour la plupart probablement dues au papillomavirus humain [2]. 2. Profil des patients infectés par le papillomavirus humain L’analyse des données épidémiologiques montre que l’importance de la présence du papillomavirus humain dépend de la localisation de la tumeur, avec une prédominance des lésions au niveau de l’oropharynx (amygdales et base de langue), mais aussi de l’origine géographique du patient. En Europe, c’est dans les pays scandinaves que la prévalence est la plus forte. En France, une seule étude rétrospective intéressant 12 centres hospitaliers sur 523 biopsies oropharyngées et de la cavité buccale a été publiée, elle montre que le papillomavirus humain est présent dans 46,5 % des carcinomes épidermoïdes oropharyngés et dans 10,5 % de ceux de la cavité buccale [3]. Plusieurs études de cohorte ont été publiées et confirment la présence de ce virus dans au moins 30 % des cancers de l’amygdale. Ainsi, une étude portant sur 5046 cas de carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures toutes localisations confondues, la prévalence d’une infection par le papillomavirus humain était de 25,9 % [4]. L’oropharynx était une localisation préférentielle de l’infection par le papillomavirus humain (35,6 % de ces cancers sont associés au papillomavirus humain) par rapport aux cancers de la cavité orale (23,5 %) ou du larynx (24 %). Aux États-Unis, la prévalence des cancers oropharyngés liés au papillomavirus humain est de 65 % alors qu’elle était de 21 % avant les années 1990 [5]. Si les patients atteints d’un cancer des voies aérodigestives supérieures infectés par le papillomavirus humain sont en moyenne plus jeunes de cinq ans par rapport aux patients non-infectés et en meilleur état général, le sex-ratio est en revanche la même et la distribution des tumeurs en fonction du stade TNM est identique [6,7]. Comme pour les cancers du col de l’utérus, une relation entre l’activité sexuelle et le risque de survenue d’un cancer des voies aérodigestives supérieures lié au papillomavirus humain a été démontrée. Ce risque comprend l’âge du premier rapport, le nombre de partenaires sexuels, la pratique de rapports orogénitaux [8]. Il a été également démontré une augmentation de l’incidence de cancer de l’oropharynx chez les hommes dont la femme est atteinte d’un cancer du col de l’utérus [9]. 3. Diagnostic du papillomavirus humain La recherche du virus se fait en virologie par polymerase chain reaction (PCR) sur fragment tumoral frais ou congelé voir inclus en paraffine ou par hybridation in situ avec une sonde à ADN sur du matériel inclus en paraffine. Actuellement, plus de 120 types de papillomavirus humain ont été isolés, mais seuls quelques-uns ont un potentiel oncogénique élevé, le papillomavirus humain16 surtout et, à un moindre degré, les 18, 31 et 33. Pour être pathogène, le génome viral doit être intégré dans celui de la cellule tumorale, puis transcrit, la présence du génome viral (HPV+) étant décelée par technique de biologie moléculaire (PCR). Ces petits virus à ADN sont dotés d’un pouvoir oncogène conféré par les protéines virales E6 et E7, qui perturbent respectivement le fonctionnement de gènes suppresseurs de tumeurs, p53 et pRb [10]. Une surexpression de p16 (en immuno-histochimie) par la tumeur est un marqueur indirect d’une infection par le papillomavirus humain. Cependant le marquage avec l’anticorps anti-p16 doit être correctement interprété. Une surexpression de p16 peut être notée dans certains carcinomes épidermoïdes sans qu’un papillomavirus humain ne soit retrouvé par les techniques d’hybridation in situ et de PCR. Une surexpression de cette protéine associée ou non à la présence du papillomavirus humain conférerait au carcinome un pronostic plus favorable. Actuellement, la recherche systématique du
431
papillomavirus humain n’est pas recommandée tant que sa détection n’a pas d’implication thérapeutique. La recherche par une étude immuno-histochimique avec l’anticorps anti-P16, chez les patients sans facteur de risque alcoolo-tabagique, qui sont atteints d’un carcinome oropharyngé a un intérêt dans un but épidémiologique [11].
4. Statut selon le papillomavirus humain, pronostic et réponse au traitement Dans les cancers des voies aérodigestives supérieures, la présence du papillomavirus humain est associée à une meilleure radio- et chimiosensibilité et est de plus en plus considérée comme un facteur de pronostic favorable en termes de survie [7,12–14]. De nombreuses études montrent que l’envahissement ganglionnaire et la rupture capsulaire ne sont pas de valeur prédictive péjorative dans les cancers liés au papillomavirus humain [15–17]. Haughey et Sinha, dans une étude portant sur 211 patients traités par chirurgie et irradiation, ont montré que la taille des ganglions n’avait pas de valeur pronostique mais qu’un nombre de ganglions envahis supérieurs à trois (pN2b) était un facteur pronostic péjoratif, par comparaison aux stades N0 ou N1 ou N2a [18]. Les patients infectés par le papillomavirus humain fumeurs avaient cependant une survie plus courte et souffraient de plus de récidives locales. Dans cette étude où les patients sont traités chirurgicalement le tabac n’apparaissait pas comme un facteur de pronostic défavorable. Dans une série de 206 patients, Gillison et al. distinguaient quatre sous-groupes en fonction du statut selon le papillomavirus humain et le tabagisme (20 et plus et moins de 20 paquets-années) [19]. Le groupe le plus favorable (infection par le papillomavirus humain et moins de 20 paquets-années) avait une probabilité de survie à 2 ans de 88 % et le moins favorable (pas d’infection par le papillomavirus humain et plus de 20 paquets-années) de 66 % (p = 0,01). Les deux autres groupes avaient un pronostic intermédiaire identique. Ang et al. ont démontré, dans une étude comprenant 433 patients dont 60 % infectés par le papillomavirus humain, que les patients infectés par le papillomavirus humain avaient moins de poursuites évolutives, moins de récidives locales ou de seconds cancers, mais avaient un risque métastatique identique à celui observé chez les patients non-infectés [7]. Ils ont également confirmé le pronostic défavorable des patients atteints de cancer classés N2b et N3 et fumeurs. Le tabagisme pourrait donc être un argument décisionnel pour décider de la démarche thérapeutique et préférer une chirurgie première plutôt qu’une chimioradiothérapie. Les tumeurs des voies aérodigestives liées au papillomavirus humain doivent leur pronostic plus favorable en partie à leur plus grande radio- et chimiosensibilité. Dans une étude de phase II de 96 patients évaluant une chimiothérapie d’induction par carboplatine et taxol puis une chimioradiothérapie, le taux de réponse à la chimiothérapie d’induction était de 82 % chez les patients infectés par le papillomavirus humain contre 55 % chez ceux non-infectés (p = 0,01) et celui de réponse à la séquence thérapeutique complète de 84 % contre 57 % (p = 0,007) [13]. Ce profil de réponse particulièrement favorable a conduit à stratifier tous les essais actuels et futurs de chimioradiothérapie des cancers de l’oropharynx selon le papillomavirus humain. Le rationnel moléculaire de cette meilleure sensibilité au traitement est actuellement imparfaitement compris mais pourrait être partiellement expliqué par le fait que les tumeurs liées au papillomavirus humain ont une voie p53 intacte [20]. Dans la mesure où le pronostic des cancers des voies aérodigestives supérieures liées au papillomavirus humain est meilleur, et leur réponse au traitement supérieure, la question de la désescalade thérapeutique doit être posée. De nombreux essais évaluent
432
B. Barry, C. Ortholan / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 430–433
le bénéfice d’une radiothérapie à dose réduite afin de limiter la toxicité des traitements. Cependant, actuellement, en dehors des essais, il est recommandé de traiter ces patients de fac¸on identique à ceux non-infectés et ce d’autant plus qu’il existe un sous-groupe de patients infectés par le papillomavirus humain atteints de cancer de pronostic défavorable (patients fumeurs atteints de cancer de stade N2b-N3). 5. Perspectives La particularité des cancers liés au papillomavirus humain est qu’il existe un vaccin qui est actuellement recommandé pour les jeunes filles en prévention du cancer du col de l’utérus. Pour avoir un impact sur les cancers qui concernent les deux sexes, comme le cancer de l’oropharynx, il faut discuter de mieux assurer la couverture vaccinale des filles et celle des deux sexes. En effet, les dernières données du bulletin épidémiologique hebdomadaire de mars 2013 montrent qu’au 31 décembre 2011, 45,3 % des jeunes filles âgées de 15 à 17 ans avaient débuté leur vaccination contre les papillomavirus. Seules 29,9 % des jeunes filles âgées de 15 à 17 ans avaient rec¸u les trois doses recommandées [21]. Dans une estimation faite par une équipe australienne, dans un programme de vaccination des seules filles, il faut que 75 % des filles soient vaccinées pour que la vaccination ait un impact chez les hommes en diminuant la contamination hétérosexuelle. La vaccination des garc¸ons contre le papillomavirus humain est actuellement recommandée aux États-Unis et en Australie. Dans une analyse utilisant un modèle dynamique (Microsoft Excel 2003 impact model) sur les données épidémiologiques actuelles en Europe, Marty et al. ont comparé l’impact d’une vaccination des deux sexes sur la diminution des maladies dues au papillomavirus humain par rapport à la seule vaccination des filles [22]. La vaccination des garc¸ons et des filles de 12 ans avec un vaccin quadrivalent permettrait de diminuer de 65 % la survenue de cancers chez l’homme et de 40 % chez la femme. Ces données sont valables si 70 % des patients sont vaccinés avec une projection à 100 ans. Le bénéfice de cette vaccination des deux sexes sera d’autant plus important dans les pays qui n’ont pas une couverture vaccinale importante pour les filles [23]. 6. Conclusion Il est maintenant reconnu que le papillomavirus humain a une forte implication dans la carcinogenèse de certaines tumeurs des voies aérodigestives supérieures (en particulier en localisation oropharyngée). La détection de la présence d’ADN correspondant au papillomavirus humain de sous type 16 (papillomavirus humain oncogène le plus fréquemment rencontré en ORL) et plus rarement 18, 31 et 33 dans les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures est un facteur de pronostic favorable en termes de survie. L’infection par des papillomavirus humains oncogènes pourrait donc devenir un marqueur biologique majeur dans la prise en charge des patients tant sur le plan thérapeutique que pronostique. Il devient de plus en plus important de mettre en évidence la présence de papillomavirus humain afin de mieux comprendre l’impact de cette infection et à terme d’adapter au mieux la thérapeutique. Le papillomavirus humain est un virus oncogène dont le vaccin est connu. La vaccination préventive des femmes vis-à-vis du cancer de l’utérus est insuffisante avec une couverture vaccinale de seulement environ un tiers des femmes. Il faut donc discuter d’une vaccination des deux sexes pour améliorer la
couverture vaccinale de la population et agir préventivement sur les cancers de l’homme ou ceux qui surviennent dans les deux sexes. En ce qui concerne la prise en charge de ces cancers liés au papillomavirus humain malgré leur pronostic plus favorable et leur plus grande radio- et chimiosensibilité, il est actuellement recommandé de les traiter de la même fac¸on que ceux non-infectés. Des essais futurs évalueront si une désescalade de la dose de radiothérapie est bénéfique pour les patients.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Curado MP, Boyle P. Epidemiology of head and neck squamous cell carcinoma not related to tobacco or alcohol. Curr Opin Oncol 2013;25:229–34. [2] Guihard S, Jung AC, Noël G. Carcinomes épidermoïdes oropharyngés liés à l’infection par les papillomavirus humains de haut risque oncogénique : aspects cliniques, biologiques et perspectives thérapeutiques. Cancer Radiother 2012;16:34–43. [3] St Guily JL, Jacquard AC, Prétet JL, Haesebaert J, Beby-Defaux A, Clavel C, et al. Human papillomavirus genotype distribution in oropharynx and oral cavity cancer in France – The EDiTH VI study. J Clin Virol 2011;51:100–4. [4] Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:467–75. [5] Stein AP, Saha S, Yu M, Kimple RJ, Lambert PF. Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal squamous cell carcinoma in the united states across time. Chem Res Toxicol 2014;27:462–9. [6] Fakhry C, Gillison ML. Clinical implications of human papillomavirus in head and neck cancers. J Clin Oncol 2006;24:2606–11. [7] Ang KK, Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal D, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010;363:24–35. [8] Gillison ML, D’Souza G, Westra W, Sugar E, Xiao W, Begum S, et al. Distinct risk factors for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2008;100:407–20. [9] Hemminki K, Dong C, Frisch M. Tonsillar and other upper aerodigestive tract cancers among cervical cancer patients and their husbands. Eur J Cancer Prev 2000;9:433–7. [10] Shima K, Kobayashi I, Saito I, Kiyoshima T, Matsuo K, Ozeki S, et al. Incidence of human papillomavirus 16 and 18 infection and p53 mutation in patients with oral squamous cell carcinoma in Japan. Br J Oral Maxillofac Surg 2000;38:445–50. [11] de Raucourt D, Morinière S, Couloigner V, Tronche S, Badoual C, Barry B, et al. Recommandation pour la pratique clinique. Bilan préthérapeutique des carcinomes épidermoïdes des VADS. Paris: Société franc¸aise d’oto-rhinolaryngologie et de chirurgie de la face et du cou; 2012. Disponible en ligne à l’adresse : http://www.orlfrance.org/ [12] Shoushtari A, Meeneghan M, Sheng KE, Moskaluk CA, Thomas CY, Reibel JF, et al. Intensity-modulated radiotherapy outcomes for oropharyngeal squamous cell carcinoma patients stratified by p16 status. Cancer 2010;116:2645–54. [13] Fakhry C, Westra WH, Li S, Cmelak A, Ridge JA, Pinto H, et al. Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:261–9. [14] Worden FP, Kumar B, Lee JS, Wolf GT, Cordell KG, Taylor JM, et al. Chemoselection as a strategy for organ preservation in advanced oropharynx cancer: response and survival positively associated with HPV16 copy number. J Clin Oncol 2008;26:3138–46. [15] Ward MJ, Mellows T, Harris S, Webb A, Patel NN, Cox HJ, et al. Staging and treatment of oropharyngeal cancer in the HPV era. Head Neck 2014, http://dx.doi.org/10.1002/hed.23697. [16] Lewis Jr JS, Carpenter DH, Thorstad WL, Zhang Q, Haughey BH. Extracapsular extension is a poor predictor of disease recurrence in surgically treated oropharyngeal squamous cell carcinoma. Mod Pathol 2011;24:1413–20. [17] Straetmans JM, Olthof N, Mooren JJ, de Jong J, Speel EJ, Kremer B. Human papillomavirus reduces the prognostic value of nodal involvement in tonsillar squamous cell carcinomas. Laryngoscope 2009;119:1951–7. [18] Haughey BH, Sinha P. Prognostic factors and survival unique to surgically treated p16+ oropharyngeal cancer. Laryngoscope 2012;122:S13–33. [19] Gillison ML, Harris J, Westra W, Chung C, Jordan R, Rosenthal D, et al. Survival outcomes by tumor human papillomavirus (HPV) status in stage III-IV oropharyngeal cancer (OPC) in RTOG 0129. J Clin Oncol 2009;27:15s [abstract 6003]. [20] Mitra S, Banerjee S, Misra C, Singh RK, Roy A, Sengupta A, et al. Interplay between human papilloma virus infection and p53 gene alterations in head and
B. Barry, C. Ortholan / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 430–433 neck squamous cell carcinoma of an Indian patient population. J Clin Pathol 2007;60:1040–7. [21] Fonteneau L, Guthmann JP, Lévy-Bruhl D. Estimation des couvertures vaccinales en France à partir de l’échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB) : exemples de la rougeole, de l’hépatite B et de la vaccination HPV. Bull Epidemiol Hebd 2013;8–9:72–6.
433
[22] Marty R, Roze S, Largeron N, Smith-Palmer J. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer 2013;13:10. [23] Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. The cost-effectiveness of male HPV vaccination in the United States. Vaccine 2011;29:8443–50.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Papillomavirus humain et cancer ORL Human papilloma virus in head and neck cancer B. Barry a , C. Ortholan b,∗ a b
Service ORL, hôpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France Service de radiothérapie, centre hospitalier Princesse-Grace, avenue Pasteur, 98000 Monaco, Monaco
i n f o
a r t i c l e
Mots clés : Cancer ORL HPV Vaccin Radiothérapie Chimiothérapie Pronostic
r é s u m é Les cancers des voies aérodigestives supérieures sont souvent favorisés par une intoxication alcoolique et/ou tabagique, mais on constate actuellement une augmentation des cancers de l’oropharynx dus au papillomavirus humain oncogène. Le profil des patients est différent de celui des patients porteurs de cancer des cancers des voies aérodigestives supérieures avec une survenue plus précoce, un sex-ratio de 1, la présence de ganglions kystiques. Plusieurs études ont montré un pronostic plus favorable avec des probabilités de survie globale et contrôle local meilleur chez les patients infectés par le papillomavirus humain en comparaison avec ceux non-infectés et/ou fumeurs. L’avenir repose sur la vaccination des femmes contre le cancer de l’utérus, mais la vaccination des garc¸ons sera peut-être nécessaire. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Head and neck cancer HPV Vaccine Radiotherapy Chemotherapy Prognostic
Head and neck cancer is frequently associated with alcohol and tobacco consumption but there is an increasing incidence of oropharyngeal carcinoma associated with oncogenic type-16 human papillomavirus (HPV). The clinical profile of these patients is distinct from that of other patients, with an earlier onset, 1/1 male to female sex ratio, cystic cervical nodes. Detection of intratumoral viral DNA is essential to confirm the role of HPV. According to several reports, the prognosis in terms of survival and locoregional control is better in HPV-positive oropharyngeal carcinoma than in HPV-negative oropharyngeal carcinoma or associated with tobacco consumption. The future lies in vaccination of women against cervical cancer but vaccination of boys will be certainly necessary. © 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les cancers des voies aérodigestives supérieures sont souvent favorisés par une intoxication alcoolique et/ou tabagique. Ce sont des cancers de pronostic défavorable avec un taux d’échec du traitement élevé chez des patients souvent atteints d’une tumeur localement évoluée au moment du diagnostic. Il s’agit d’une maladie de la muqueuse avec un risque élevé de deuxième localisation tumorale. Les patients sont souvent atteints d’autres maladies liées
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Ortholan).
à une intoxication alcoolo-tabagique, qui compliquent la prise en charge thérapeutique et grèvent le pronostic. Les évolutions favorables de l’incidence et de la mortalité par cancers de la lèvre, de la cavité orale et du pharynx chez l’homme, sont essentiellement dues à la baisse de la consommation d’alcool en France, qui reste néanmoins l’une des plus élevée au monde (12,3 litres d’alcool pur, par an, par habitant âgé de 15 ans et plus, en 2008). Dans une moindre mesure, cette baisse peut être attribuée à la baisse de la consommation de tabac chez l’homme. Chez la femme, l’augmentation de l’incidence est en partie liée à l’augmentation de la consommation de tabac, plus récente que chez l’homme. On estime qu’environ 25 % des cancers des voies aérodigestives supérieures ne sont pas liés à l’alcool ni au tabac [1]. Il s’agit essentiellement de tumeurs de l’oropharynx qui sont
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.06.003 1278-3218/© 2014 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
B. Barry, C. Ortholan / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 430–433
pour la plupart probablement dues au papillomavirus humain [2]. 2. Profil des patients infectés par le papillomavirus humain L’analyse des données épidémiologiques montre que l’importance de la présence du papillomavirus humain dépend de la localisation de la tumeur, avec une prédominance des lésions au niveau de l’oropharynx (amygdales et base de langue), mais aussi de l’origine géographique du patient. En Europe, c’est dans les pays scandinaves que la prévalence est la plus forte. En France, une seule étude rétrospective intéressant 12 centres hospitaliers sur 523 biopsies oropharyngées et de la cavité buccale a été publiée, elle montre que le papillomavirus humain est présent dans 46,5 % des carcinomes épidermoïdes oropharyngés et dans 10,5 % de ceux de la cavité buccale [3]. Plusieurs études de cohorte ont été publiées et confirment la présence de ce virus dans au moins 30 % des cancers de l’amygdale. Ainsi, une étude portant sur 5046 cas de carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures toutes localisations confondues, la prévalence d’une infection par le papillomavirus humain était de 25,9 % [4]. L’oropharynx était une localisation préférentielle de l’infection par le papillomavirus humain (35,6 % de ces cancers sont associés au papillomavirus humain) par rapport aux cancers de la cavité orale (23,5 %) ou du larynx (24 %). Aux États-Unis, la prévalence des cancers oropharyngés liés au papillomavirus humain est de 65 % alors qu’elle était de 21 % avant les années 1990 [5]. Si les patients atteints d’un cancer des voies aérodigestives supérieures infectés par le papillomavirus humain sont en moyenne plus jeunes de cinq ans par rapport aux patients non-infectés et en meilleur état général, le sex-ratio est en revanche la même et la distribution des tumeurs en fonction du stade TNM est identique [6,7]. Comme pour les cancers du col de l’utérus, une relation entre l’activité sexuelle et le risque de survenue d’un cancer des voies aérodigestives supérieures lié au papillomavirus humain a été démontrée. Ce risque comprend l’âge du premier rapport, le nombre de partenaires sexuels, la pratique de rapports orogénitaux [8]. Il a été également démontré une augmentation de l’incidence de cancer de l’oropharynx chez les hommes dont la femme est atteinte d’un cancer du col de l’utérus [9]. 3. Diagnostic du papillomavirus humain La recherche du virus se fait en virologie par polymerase chain reaction (PCR) sur fragment tumoral frais ou congelé voir inclus en paraffine ou par hybridation in situ avec une sonde à ADN sur du matériel inclus en paraffine. Actuellement, plus de 120 types de papillomavirus humain ont été isolés, mais seuls quelques-uns ont un potentiel oncogénique élevé, le papillomavirus humain16 surtout et, à un moindre degré, les 18, 31 et 33. Pour être pathogène, le génome viral doit être intégré dans celui de la cellule tumorale, puis transcrit, la présence du génome viral (HPV+) étant décelée par technique de biologie moléculaire (PCR). Ces petits virus à ADN sont dotés d’un pouvoir oncogène conféré par les protéines virales E6 et E7, qui perturbent respectivement le fonctionnement de gènes suppresseurs de tumeurs, p53 et pRb [10]. Une surexpression de p16 (en immuno-histochimie) par la tumeur est un marqueur indirect d’une infection par le papillomavirus humain. Cependant le marquage avec l’anticorps anti-p16 doit être correctement interprété. Une surexpression de p16 peut être notée dans certains carcinomes épidermoïdes sans qu’un papillomavirus humain ne soit retrouvé par les techniques d’hybridation in situ et de PCR. Une surexpression de cette protéine associée ou non à la présence du papillomavirus humain conférerait au carcinome un pronostic plus favorable. Actuellement, la recherche systématique du
431
papillomavirus humain n’est pas recommandée tant que sa détection n’a pas d’implication thérapeutique. La recherche par une étude immuno-histochimique avec l’anticorps anti-P16, chez les patients sans facteur de risque alcoolo-tabagique, qui sont atteints d’un carcinome oropharyngé a un intérêt dans un but épidémiologique [11].
4. Statut selon le papillomavirus humain, pronostic et réponse au traitement Dans les cancers des voies aérodigestives supérieures, la présence du papillomavirus humain est associée à une meilleure radio- et chimiosensibilité et est de plus en plus considérée comme un facteur de pronostic favorable en termes de survie [7,12–14]. De nombreuses études montrent que l’envahissement ganglionnaire et la rupture capsulaire ne sont pas de valeur prédictive péjorative dans les cancers liés au papillomavirus humain [15–17]. Haughey et Sinha, dans une étude portant sur 211 patients traités par chirurgie et irradiation, ont montré que la taille des ganglions n’avait pas de valeur pronostique mais qu’un nombre de ganglions envahis supérieurs à trois (pN2b) était un facteur pronostic péjoratif, par comparaison aux stades N0 ou N1 ou N2a [18]. Les patients infectés par le papillomavirus humain fumeurs avaient cependant une survie plus courte et souffraient de plus de récidives locales. Dans cette étude où les patients sont traités chirurgicalement le tabac n’apparaissait pas comme un facteur de pronostic défavorable. Dans une série de 206 patients, Gillison et al. distinguaient quatre sous-groupes en fonction du statut selon le papillomavirus humain et le tabagisme (20 et plus et moins de 20 paquets-années) [19]. Le groupe le plus favorable (infection par le papillomavirus humain et moins de 20 paquets-années) avait une probabilité de survie à 2 ans de 88 % et le moins favorable (pas d’infection par le papillomavirus humain et plus de 20 paquets-années) de 66 % (p = 0,01). Les deux autres groupes avaient un pronostic intermédiaire identique. Ang et al. ont démontré, dans une étude comprenant 433 patients dont 60 % infectés par le papillomavirus humain, que les patients infectés par le papillomavirus humain avaient moins de poursuites évolutives, moins de récidives locales ou de seconds cancers, mais avaient un risque métastatique identique à celui observé chez les patients non-infectés [7]. Ils ont également confirmé le pronostic défavorable des patients atteints de cancer classés N2b et N3 et fumeurs. Le tabagisme pourrait donc être un argument décisionnel pour décider de la démarche thérapeutique et préférer une chirurgie première plutôt qu’une chimioradiothérapie. Les tumeurs des voies aérodigestives liées au papillomavirus humain doivent leur pronostic plus favorable en partie à leur plus grande radio- et chimiosensibilité. Dans une étude de phase II de 96 patients évaluant une chimiothérapie d’induction par carboplatine et taxol puis une chimioradiothérapie, le taux de réponse à la chimiothérapie d’induction était de 82 % chez les patients infectés par le papillomavirus humain contre 55 % chez ceux non-infectés (p = 0,01) et celui de réponse à la séquence thérapeutique complète de 84 % contre 57 % (p = 0,007) [13]. Ce profil de réponse particulièrement favorable a conduit à stratifier tous les essais actuels et futurs de chimioradiothérapie des cancers de l’oropharynx selon le papillomavirus humain. Le rationnel moléculaire de cette meilleure sensibilité au traitement est actuellement imparfaitement compris mais pourrait être partiellement expliqué par le fait que les tumeurs liées au papillomavirus humain ont une voie p53 intacte [20]. Dans la mesure où le pronostic des cancers des voies aérodigestives supérieures liées au papillomavirus humain est meilleur, et leur réponse au traitement supérieure, la question de la désescalade thérapeutique doit être posée. De nombreux essais évaluent
432
B. Barry, C. Ortholan / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 430–433
le bénéfice d’une radiothérapie à dose réduite afin de limiter la toxicité des traitements. Cependant, actuellement, en dehors des essais, il est recommandé de traiter ces patients de fac¸on identique à ceux non-infectés et ce d’autant plus qu’il existe un sous-groupe de patients infectés par le papillomavirus humain atteints de cancer de pronostic défavorable (patients fumeurs atteints de cancer de stade N2b-N3). 5. Perspectives La particularité des cancers liés au papillomavirus humain est qu’il existe un vaccin qui est actuellement recommandé pour les jeunes filles en prévention du cancer du col de l’utérus. Pour avoir un impact sur les cancers qui concernent les deux sexes, comme le cancer de l’oropharynx, il faut discuter de mieux assurer la couverture vaccinale des filles et celle des deux sexes. En effet, les dernières données du bulletin épidémiologique hebdomadaire de mars 2013 montrent qu’au 31 décembre 2011, 45,3 % des jeunes filles âgées de 15 à 17 ans avaient débuté leur vaccination contre les papillomavirus. Seules 29,9 % des jeunes filles âgées de 15 à 17 ans avaient rec¸u les trois doses recommandées [21]. Dans une estimation faite par une équipe australienne, dans un programme de vaccination des seules filles, il faut que 75 % des filles soient vaccinées pour que la vaccination ait un impact chez les hommes en diminuant la contamination hétérosexuelle. La vaccination des garc¸ons contre le papillomavirus humain est actuellement recommandée aux États-Unis et en Australie. Dans une analyse utilisant un modèle dynamique (Microsoft Excel 2003 impact model) sur les données épidémiologiques actuelles en Europe, Marty et al. ont comparé l’impact d’une vaccination des deux sexes sur la diminution des maladies dues au papillomavirus humain par rapport à la seule vaccination des filles [22]. La vaccination des garc¸ons et des filles de 12 ans avec un vaccin quadrivalent permettrait de diminuer de 65 % la survenue de cancers chez l’homme et de 40 % chez la femme. Ces données sont valables si 70 % des patients sont vaccinés avec une projection à 100 ans. Le bénéfice de cette vaccination des deux sexes sera d’autant plus important dans les pays qui n’ont pas une couverture vaccinale importante pour les filles [23]. 6. Conclusion Il est maintenant reconnu que le papillomavirus humain a une forte implication dans la carcinogenèse de certaines tumeurs des voies aérodigestives supérieures (en particulier en localisation oropharyngée). La détection de la présence d’ADN correspondant au papillomavirus humain de sous type 16 (papillomavirus humain oncogène le plus fréquemment rencontré en ORL) et plus rarement 18, 31 et 33 dans les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures est un facteur de pronostic favorable en termes de survie. L’infection par des papillomavirus humains oncogènes pourrait donc devenir un marqueur biologique majeur dans la prise en charge des patients tant sur le plan thérapeutique que pronostique. Il devient de plus en plus important de mettre en évidence la présence de papillomavirus humain afin de mieux comprendre l’impact de cette infection et à terme d’adapter au mieux la thérapeutique. Le papillomavirus humain est un virus oncogène dont le vaccin est connu. La vaccination préventive des femmes vis-à-vis du cancer de l’utérus est insuffisante avec une couverture vaccinale de seulement environ un tiers des femmes. Il faut donc discuter d’une vaccination des deux sexes pour améliorer la
couverture vaccinale de la population et agir préventivement sur les cancers de l’homme ou ceux qui surviennent dans les deux sexes. En ce qui concerne la prise en charge de ces cancers liés au papillomavirus humain malgré leur pronostic plus favorable et leur plus grande radio- et chimiosensibilité, il est actuellement recommandé de les traiter de la même fac¸on que ceux non-infectés. Des essais futurs évalueront si une désescalade de la dose de radiothérapie est bénéfique pour les patients.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Curado MP, Boyle P. Epidemiology of head and neck squamous cell carcinoma not related to tobacco or alcohol. Curr Opin Oncol 2013;25:229–34. [2] Guihard S, Jung AC, Noël G. Carcinomes épidermoïdes oropharyngés liés à l’infection par les papillomavirus humains de haut risque oncogénique : aspects cliniques, biologiques et perspectives thérapeutiques. Cancer Radiother 2012;16:34–43. [3] St Guily JL, Jacquard AC, Prétet JL, Haesebaert J, Beby-Defaux A, Clavel C, et al. Human papillomavirus genotype distribution in oropharynx and oral cavity cancer in France – The EDiTH VI study. J Clin Virol 2011;51:100–4. [4] Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:467–75. [5] Stein AP, Saha S, Yu M, Kimple RJ, Lambert PF. Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal squamous cell carcinoma in the united states across time. Chem Res Toxicol 2014;27:462–9. [6] Fakhry C, Gillison ML. Clinical implications of human papillomavirus in head and neck cancers. J Clin Oncol 2006;24:2606–11. [7] Ang KK, Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal D, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010;363:24–35. [8] Gillison ML, D’Souza G, Westra W, Sugar E, Xiao W, Begum S, et al. Distinct risk factors for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2008;100:407–20. [9] Hemminki K, Dong C, Frisch M. Tonsillar and other upper aerodigestive tract cancers among cervical cancer patients and their husbands. Eur J Cancer Prev 2000;9:433–7. [10] Shima K, Kobayashi I, Saito I, Kiyoshima T, Matsuo K, Ozeki S, et al. Incidence of human papillomavirus 16 and 18 infection and p53 mutation in patients with oral squamous cell carcinoma in Japan. Br J Oral Maxillofac Surg 2000;38:445–50. [11] de Raucourt D, Morinière S, Couloigner V, Tronche S, Badoual C, Barry B, et al. Recommandation pour la pratique clinique. Bilan préthérapeutique des carcinomes épidermoïdes des VADS. Paris: Société franc¸aise d’oto-rhinolaryngologie et de chirurgie de la face et du cou; 2012. Disponible en ligne à l’adresse : http://www.orlfrance.org/ [12] Shoushtari A, Meeneghan M, Sheng KE, Moskaluk CA, Thomas CY, Reibel JF, et al. Intensity-modulated radiotherapy outcomes for oropharyngeal squamous cell carcinoma patients stratified by p16 status. Cancer 2010;116:2645–54. [13] Fakhry C, Westra WH, Li S, Cmelak A, Ridge JA, Pinto H, et al. Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:261–9. [14] Worden FP, Kumar B, Lee JS, Wolf GT, Cordell KG, Taylor JM, et al. Chemoselection as a strategy for organ preservation in advanced oropharynx cancer: response and survival positively associated with HPV16 copy number. J Clin Oncol 2008;26:3138–46. [15] Ward MJ, Mellows T, Harris S, Webb A, Patel NN, Cox HJ, et al. Staging and treatment of oropharyngeal cancer in the HPV era. Head Neck 2014, http://dx.doi.org/10.1002/hed.23697. [16] Lewis Jr JS, Carpenter DH, Thorstad WL, Zhang Q, Haughey BH. Extracapsular extension is a poor predictor of disease recurrence in surgically treated oropharyngeal squamous cell carcinoma. Mod Pathol 2011;24:1413–20. [17] Straetmans JM, Olthof N, Mooren JJ, de Jong J, Speel EJ, Kremer B. Human papillomavirus reduces the prognostic value of nodal involvement in tonsillar squamous cell carcinomas. Laryngoscope 2009;119:1951–7. [18] Haughey BH, Sinha P. Prognostic factors and survival unique to surgically treated p16+ oropharyngeal cancer. Laryngoscope 2012;122:S13–33. [19] Gillison ML, Harris J, Westra W, Chung C, Jordan R, Rosenthal D, et al. Survival outcomes by tumor human papillomavirus (HPV) status in stage III-IV oropharyngeal cancer (OPC) in RTOG 0129. J Clin Oncol 2009;27:15s [abstract 6003]. [20] Mitra S, Banerjee S, Misra C, Singh RK, Roy A, Sengupta A, et al. Interplay between human papilloma virus infection and p53 gene alterations in head and
B. Barry, C. Ortholan / Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 430–433 neck squamous cell carcinoma of an Indian patient population. J Clin Pathol 2007;60:1040–7. [21] Fonteneau L, Guthmann JP, Lévy-Bruhl D. Estimation des couvertures vaccinales en France à partir de l’échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB) : exemples de la rougeole, de l’hépatite B et de la vaccination HPV. Bull Epidemiol Hebd 2013;8–9:72–6.
433
[22] Marty R, Roze S, Largeron N, Smith-Palmer J. Estimating the clinical benefits of vaccinating boys and girls against HPV-related diseases in Europe. BMC Cancer 2013;13:10. [23] Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. The cost-effectiveness of male HPV vaccination in the United States. Vaccine 2011;29:8443–50.
