Rec¸u le : 16 juillet 2013 Accepte´ le : 18 fe´vrier 2014 Disponible en ligne 31 mars 2014
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Syndrome de Hurler : diagnostic et prise en charge pre´coces Hurler syndrome: Early diagnosis and treatment S. Lerouxa, J.-B. Mullera,*, E. Boutarica, A. Busnela, F. Lemouela, M. Andro-Garc¸ona, B. Nevenb, V. Valayannopoulosc, C. Vinceslasa a
Service de ne´onatologie, hoˆpital Me`re-Enfant, CHU de Nantes, , 38, boulevard Jean-Monnet, 44000 Nantes, France b Service d’immunologie-he´matologie pe´diatrique, hoˆpital Necker, 75015 Paris, France c Service des maladies he´re´ditaires du me´tabolisme, hoˆpital Necker, 75015 Paris, France
Summary
Re´sume´
Hurler syndrome, the most severe form of mucopolysaccharidosis type I (MPS I), is a rare lysosomal storage disease. The overall incidence of MPS I is 0.99–1.99/100,000 live births. Accumulation of glycosaminoglycans causes the progressive dysfunction of multiple organs. We report the case of a 3-week-old newborn who was hospitalized in the Neonatal Intensive Care Unit for feeding problems. Coarse facial features and gingival hypertrophy, associated with axial hypotonia, upper airway obstruction, and moderate hepatomegaly, led to the early diagnosis of MPS I at 3 weeks of age and was confirmed by an abnormally elevated amount of dermatan and heparan sulphate in the urine and complete deficiency of alpha-Liduronidase lysosomal enzyme activity. The child was homozygous for the p.W402X mutation, located on chromosome 4p16.3 of the alpha-L-iduronidase (IDUA) gene. The clinical condition gradually deteriorated until the age of 4 months, with thoracic and lumbar dysostoses, glaucoma, cerebral ventricular dilatation and cervical spinal stenosis, dilated cardiomyopathy, and umbilical hernia. Early diagnosis allowed enzyme replacement therapy (iaronidase, AldurazymeW, Genzyme) started at the age of 5 months, which provided stabilization of the heart disease, significant regression of rhinologic symptoms, and regression of hepatomegaly. Cord blood hematopoietic stem cell transplantation was performed at 11 months of age, allowing optimal preservation of cognitive development. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le syndrome de Hurler, forme la plus se´ve`re de mucopolysaccharidose de type I, est une maladie rare de surcharge lysosomale : l’accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) est a` l’origine du dysfonctionnement progressif de multiples organes. Nous rapportons l’observation d’un enfant, hospitalise´ dans le service de ne´onatologie pour des difficulte´s alimentaires. Les traits grossiers du visage de cet enfant et l’hypertrophie gingivale, associe´s a` une hypotonie axiale, un encombrement des voies ae´riennes supe´rieures et une he´patome´galie mode´re´e, ont conduit au diagnostic de`s 3 semaines de vie. Le diagnostic a e´te´ confirme´ par des taux urinaires anormalement e´leve´s de dermatane- et d’he´parane-sulfate et par un de´ficit complet de l’activite´ enzymatique de l’alpha-L-iduronidase lysosomale. L’enfant e´tait homozygote pour la mutation p.W402X du ge`ne de l’alpha-Liduronidase (IDUA). Le tableau clinique s’est aggrave´ progressivement jusqu’a` l’aˆge de 4 mois, associant dysostoses thoraco-lombaires, glaucome, dilatation ventriculaire ce´re´brale avec ste´nose cervicale du canal rachidien, cardiopathie dilate´e puis hernie ombilicale. Graˆce a` la pre´cocite´ du diagnostic, une enzymothe´rapie substitutive (iaronidase, AldurazymeW, Genzyme) avait pu eˆtre instaure´e de`s l’aˆge de 5 mois et demi, permettant une stabilisation de la cardiopathie, une re´gression significative de la symptomatologie oto-rhinolaryngologique (ORL) et de l’he´patome´galie. La greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques a e´te´ re´alise´e a` partir de sang de cordon a` l’aˆge de 11 mois pour une pre´servation optimale du de´veloppement cognitif. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (J.-B. Muller). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.02.013 Archives de Pe´diatrie 2014;21:501-506 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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1. Introduction Le syndrome de Hurler est la forme la plus se´ve`re de mucopolysaccharidose de type I (MPS I), sa pre´valence est estime´e a` 0,69 a` 3,8 sur 100 000 naissances vivantes [1,2]. Il s’agit d’une maladie de surcharge lysosomale due a` l’accumulation de glycosaminoglycanes (GAG), le dermatane-sulfate et l’he´parane-sulfate, par de´ficit enzymatique complet en alpha-Liduronidase. C’est une maladie ge´ne´tique de transmission autosomique re´cessive qui concerne le ge`ne IDUA (chromosome 4p16.3). Plus de 100 mutations du ge`ne ont e´te´ de´crites, la plus fre´quente e´tant la mutation p.W402X [3]. L’accumulation tissulaire des GAG cause progressivement le dysfonctionnement chronique de multiples organes (os, articulations, yeux, cœur, appareil respiratoire et syste`me nerveux central [SNC]). La MPS I se pre´sente sous forme d’un continuum phe´notypique allant du syndrome de Hurler (phe´notype se´ve`re, avec atteinte cognitive se´ve`re) au syndrome de Scheie (phe´notype atte´nue´, sans atteinte cognitive) en passant par le phe´notype interme´diaire de Hurler-Scheie (tableau I [4,5]). La se´ve´rite´ du syndrome de Hurler est lie´e a` la pre´cocite´ de l’installation des symptoˆmes, a` la rapidite´ de sa progression et a` l’atteinte du SNC qui le caracte´rise. Le diagnostic pre´coce est difficile car les premie`res manifestations cliniques ne sont pas spe´cifiques (encombrement des voies ae´riennes supe´rieures, otites a` re´pe´tition, hernies inguinales ou ombilicales). Le plus souvent, le diagnostic est e´voque´ a` partir de 6–8 mois de vie devant l’association variable de traits grossiers du visage, opacification corne´enne, cardiopathie, he´pato-sple´nome´galie, raideurs articulaires, de´formations du squelette. En l’absence de traitement, la maladie de Hurler e´volue vers une mort pre´coce, habituellement dans les deux premie`res de´cennies (l’aˆge me´dian du de´ce`s en l’absence de traitement est de 6 a`
8 ans [6]). Or il est e´tabli que la pre´cocite´ de la mise en place des traitements (enzymothe´rapie substitutive, greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques) ralentit la progression de la maladie. L’originalite´ du cas clinique pre´sente´ ici tient a` la pre´cocite´ du diagnostic et a` la rapidite´ de la prise en charge the´rapeutique laissant pre´sager un meilleur pronostic.
2. Observation Ce petit garc¸on, deuxie`me enfant d’un couple non consanguin sans ante´ce´dent (me`re aˆge´e de 29 ans), e´tait ne´ a` 41 semaines d’ame´norrhe´e (SA) avec un poids de 2980 kg (5e percentile), un pe´rime`tre craˆnien de 34 cm (20e percentile) et une taille de 52 cm (70e percentile). L’e´chographie de la 32e SA avait re´ve´le´ une ventriculome´galie ce´re´brale bilate´rale mode´re´e (11 mm). Devant la stabilite´ des mesures et l’absence d’anomalie morphologique associe´e, aucune exploration comple´mentaire n’avait e´te´ re´alise´e. L’enfant s’e´tait bien adapte´ a` la vie extra-ute´rine. Une discre`te hypotonie axiale et des traits grossiers du visage avec une hypertrophie gingivale avaient e´te´ note´s a` l’examen du 3e jour en maternite´. Une consultation de ne´onatologie et une e´chographie transfontanellaire avaient alors e´te´ programme´es a` un mois de vie. Avant cette consultation, l’enfant avait e´te´ admis dans le service de ne´onatalogie pour des difficulte´s alimentaires a` 3 semaines de vie : l’examen clinique avait re´ve´le´ une hypotonie axiale, un encombrement des voies ae´riennes supe´rieures, les meˆmes traits grossiers du visage (fig. 1) et un de´bord he´patique de 1 a` 2 cm. Le reste de l’examen e´tait normal. Devant la suspicion de maladie de surcharge, une e´tude des glycosaminoglycanes (GAG) urinaires avait e´te´ re´alise´e qui avait mis en e´vidence une forte e´le´vation des taux d’acides hexuroniques (tableau II), la pre´sence anormale de dermatane-sulfate (3 croix) et d’he´parane-sulfate (2 croix) a` l’e´lectrophore`se, l’ensemble
Tableau I Mucopolysaccharidose de type I (MPS I) : un continuum phe´notypique [4,5]. ˆ ge d’apparition Principaux symptoˆmes Phe´notype de MPS I A dans l’ordre de leur apparition des symptoˆmes Syndrome de Hurler – Phe´notype se´ve`re
Syndrome de Hurler-Scheie – Phe´notype interme´diaire
Syndrome de Scheie – Phe´notype atte´nue´
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Dysmorphie faciale Hernie Cyphose He´patome´galie Opacite´s corne´ennes Hernie Dysmorphie faciale Raideur articulaire He´patome´galie Opacite´s corne´ennes Hernie Raideur articulaire Opacite´s corne´ennes Valvulopathie Syndrome du canal carpien
Atteinte cognitive
Espe´rance de vie sans traitement
6–8 mois
Se´ve`re
< 10 ans
4–5 ans
Mode´re´e
< 30 ans
3–14 ans
Absente
Conditionne´e par l’atteinte cardiorespiratoire
Syndrome de Hurler
Tableau II Signes cliniques et paracliniques pre´sente´s par l’enfant index. Signes d’appel : clinique et imagerie Particularite´s morphologiques E´paississement des traits du visage (paupie`res, le`vres, langue, gencives hypertrophie´es) Atteinte des os et des articulations Dysostoses thoraco-lombaires (coˆtes e´paisses, cyphose lombaire, rostre lombaire) Empaˆtement des doigts Atteinte du craˆne et de la moelle e´pinie`re Ante´natal : ventriculome´galie ce´re´brale bilate´rale (11 mm) a` l’e´chographie des 32 semaines Postnatal : hypotonie axiale, puis macroce´phalie (+2 DS a` l’aˆge de 2 mois, +3 DS a` l’aˆge de 9 mois) ; IRM ce´re´brales : ventriculome´galie, e´largissement des espaces sous-arachnoı¨diens, puis ste´nose cervicale du canal rachidien Figure 1. Cas index a` 3 semaines de vie.
des re´sultats e´tant e´vocateur d’une mucopolysaccharidose. Le dosage des enzymes leucocytaires avait confirme´ un de´ficit complet en activite´ alpha-L-iduronidase (abaisse´e sur les leucocytes et sur le se´rum), en faveur du diagnostic de syndrome de Hurler et l’e´tude ge´ne´tique (se´quenc¸age) avait montre´ que l’enfant e´tait homozygote pour la mutation p.W402X du ge`ne de l’alpha-L-iduronidase (IDUA) he´rite´e des deux parents. Un bilan d’extension avait alors e´te´ re´alise´. L’e´chographie cardiaque et l’e´lectrocardiogramme e´taient normaux. La fibroscopie oto-rhino-laryngologique (ORL) e´tait normale en dehors d’un tre`s discret œde`me congestif des aryte´noı¨des et l’enregistrement oxyme´trique nocturne ne montrait pas d’apne´e. L’examen ophtalmologique et l’e´chographie abdominale e´taient normaux. Les radiographies de squelettes avaient re´ve´le´ un rostre lombaire, des coˆtes e´paisses et des doigts empaˆte´s. L’e´chographie me´dullaire e´tait normale et l’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale avait montre´ un e´largissement des ventricules late´raux et des espaces sous-arachnoı¨diens faisant e´voquer une atrophie cortico-sous-corticale. Un bilan pre´-greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques avait pu eˆtre rapidement re´alise´ dans un centre de re´fe´rence. A` 2 mois et demi, l’enfant avait pre´sente´ a` l’examen ophtalmologique une excavation des deux papilles compatible avec un glaucome pre´coce (confirme´ lors de l’examen sous anesthe´sie ge´ne´rale re´alise´ plus tard). L’e´chographie cardiaque avait re´ve´le´ une dilatation du ventricule gauche sans hypertrophie et l’IRM ce´re´brale avait montre´ une dilatation ventriculaire, un kyste de la fosse poste´rieure et une moelle a` l’e´troit au niveau de la charnie`re cranio-cervicale. A` cette e´poque, l’e´tude HLA avait e´tabli l’absence de donneur intra-familial compatible pour une e´ventuelle greffe de moelle osseuse et il n’y avait pas non plus de donneur compatible au niveau national. A` 4 mois, une hernie ombilicale e´tait apparue, l’he´patome´galie
Atteinte oculaire Glaucome a` de´but pre´coce (diagnostic a` l’aˆge de 2 mois et demi) Atteinte digestive Hernie ombilicale, he´patome´galie (au maximum 4 cm sous le rebord costal) Atteinte cardiovasculaire Cardiopathie dilate´e (ventricule gauche dilate´ a` 27 mm a` l’aˆge de 2 mois et demi) Atteinte respiratoire Re´tre´cissement des voies ae´riennes supe´rieures (encombrement par se´cre´tions), œde`me congestif des aryte´noı¨des a` la fibroscopie ORL Confirmation du diagnostic Biochimie Urinaire Acides hexuroniques : 15,9 mg/L (N : 2,4–9,8 mg/L) Acides hexuroniques/cre´atinine : 234,5 mg/g (N : 12,0–56,0 mg/g) Test au bleu de 1-9-dime´thyl-me´thyle`ne : 91,7 mg/mmol de cre´atinine (N : 3,6–43,0 mg/mmol de cre´atinine) E´lectrophore`se : dermatane-sulfate (3 croix) et he´parane-sulfate (2 croix) Sanguine Activite´ enzymatique de l’alpha-L-iduronidase : de´ficit complet, 0,04 nkat/L dans le se´rum (N : 1,5–4,9 nkat/L) et 0,2 mkat/kg dans les leucocytes (N : 3,4–10,6 mkat/kg) Ge´ne´tique Ge`ne de l’alpha-L-iduronidase (IDUA), 4p16.3 : homozygotie pour la mutation p.W402X (c.1205G > A), he´rite´e des deux parents IRM : imagerie par re´sonance magne´tique ; DS : de´viation standard ; ORL : oto-rhinolaryngologie.
avait progresse´ (4 cm sous le rebord costal) et une cyphose lombaire e´tait en cours d’appareillage. Dans l’attente de la greffe, selon les recommandations europe´ennes (fig. 2), l’enzymothe´rapie substitutive (AldurazymeW) avait e´te´ instaure´e vers 5 mois et demi.
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Figure 2. Recommandations the´rapeutiques dans la mucopolysaccharidose de type I (MPS I) [19]. CSH : cellules souches he´matopoı¨e´tiques
Graˆce a` un sang de cordon compatible, la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques avait pu eˆtre re´alise´e a` 11 mois. Les complications s’e´taient re´sume´es a` de re´action du greffon contre l’hoˆte (GvH) cutane´e traite´e par corticothe´rapie. A` 12 mois, la macrocraˆnie e´tait stabilise´e, l’encombrement ORL avait conside´rablement re´gresse´, l’e´chographie cardiaque e´tait stable, l’he´patome´galie e´tait inchange´e (4 cm), la tenue assise sans aide e´tait acquise mais la marche ne l’e´tait pas. A` 15 mois, la GvH cutane´e e´tait en parfaite re´mission, l’he´patome´galie avait re´gresse´ (2 cm) et la marche avec aide e´tait acquise.
3. Discussion Chez ce nouveau-ne´, les e´le´ments dysmorphiques associe´s a` l’encombrement des voies ae´riennes supe´rieures avaient conduit au diagnostic de maladie de Hurler de`s 3 semaines de vie. Graˆce a` la pre´cocite´ de ce diagnostic, l’enfant avait be´ne´ficie´ d’une enzymothe´rapie substitutive de`s 5 mois et demi et d’une greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques de`s 11 mois. Dans la litte´rature, l’aˆge moyen au moment de la mise en place d’un traitement est actuellement de 17 mois [7]. Dans l’histoire naturelle du syndrome de Hurler, l’enfant est asymptomatique a` la naissance ; les premiers signes apparaissent au fur et a` mesure de l’accumulation des GAG dans l’organisme. Les premiers symptoˆmes cliniques ne sont pas spe´cifiques et la maladie est rare, ce qui rend difficile un diagnostic pre´coce. Dans une e´tude internationale re´cente [7], l’analyse re´trospective sur la pe´riode 2000–2009 d’une cohorte de 891 patients a montre´ que l’aˆge moyen au moment
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de l’apparition des premiers symptoˆmes et l’aˆge moyen au moment du diagnostic n’avaient pas diminue´ au cours du temps : respectivement 6 et 9 mois et demi. L’expression clinique du syndrome de Hurler est tre`s variable, tous les organes pouvant eˆtre touche´s (tableau II). Une proce´dure de consensus international mene´e en 2011 [8] a abouti a` la se´lection de 6 e´le´ments cliniques permettant de classer, au moment du diagnostic, la mucopolysaccharidose en l’un des 3 phe´notypes de se´ve´rite´ croissante : l’importance de la macrocraˆnie (avec saillie des bosses frontales), l’importance des raideurs articulaires, de la cyphose et du retard de de´veloppement, l’existence d’une cardiomyopathie et la pre´cocite´ de l’apparition des symptoˆmes. Sur le plan neuroradiologique, il semble exister des anomalies communes a` toutes les MPS (augmentation des espaces pe´ri-vasculaires, anomalies de la substance blanche, ventriculome´galie) sans qu’il ait e´te´ mis en e´vidence d’anomalie radiologique spe´cifique ni de corre´lation entre les anomalies observe´es et la se´ve´rite´ clinique [9]. Le diagnostic est confirme´ par le dosage des GAG urinaires : non de´grade´s dans les lysosomes, le dermatane- et l’he´parane-sulfate sont augmente´s dans les urines, signant la mucopolysaccharidose. Un taux sanguin tre`s abaisse´ de l’activite´ de l’alpha-L-iduronidase est en faveur du syndrome de Hurler. Enfin, la mutation ge´ne´tique en cause peut eˆtre identifie´e afin de faciliter un de´pistage dans la fratrie ou un diagnostic ante´natal. Deux options the´rapeutiques sont actuellement disponibles. L’enzymothe´rapie substitutive (alpha-L-iduronidase recombinante humaine, en injections intraveineuses lentes, pe´riphe´riques ou centrales, hebdomadaires), disponible sur le marche´ depuis 2003, a fait l’objet d’un essai controˆle´ randomise´
Syndrome de Hurler
prouvant son efficacite´ sur les signes visce´raux de la maladie [10]. Elle peut ame´liorer la symptomatologie respiratoire et cardiaque, re´duire l’he´pato-sple´nome´galie et ame´liorer la qualite´ de vie globale [10,11]. Il est de´montre´ que son be´ne´fice sur les manifestations non neurologiques est augmente´ si elle est instaure´e pre´cocement [12] ; mais elle n’est pas efficace sur la pre´vention du de´clin cognitif car l’enzyme recombinante ne traverse pas la barrie`re he´mato-ence´phalique en quantite´ suffisante [13]. Une e´tude mene´e en 1996 a montre´ que l’administration pre´coce et a` dose plus e´leve´e pouvait re´duire l’accumulation de GAG dans le cerveau chez les chiens atteints de MPS I [14] mais cela n’a pas e´te´ e´tudie´ chez l’homme. Par ailleurs, la tole´rance des perfusions est acceptable et les effets inde´sirables sont mineurs par rapport a` la gravite´ des manifestations fonctionnelles de la maladie et a` l’ame´lioration de la qualite´ de vie des patients [15]. La greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, pratique´e depuis les anne´es 1980 [16], peut pre´venir les complications cardiovasculaires fatales, ame´liorer la survie globale mais aussi pre´server le de´veloppement cognitif [17]. Les enzymes lysosomales ont la proprie´te´ d’eˆtre se´cre´te´es et peuvent exercer ainsi leur activite´ de proche en proche. Il a e´te´ note´ de`s les anne´es 1970 que la coculture de fibroblastes d’un sujet normal avec ceux d’un sujet atteint de MPS I pouvait re´duire l’accumulation de MPS. La greffe de moelle osseuse apporte des cellules souches pouvant se transformer en monocytes et macrophages qui investissent les tissus du receveur et exercent ainsi une action correctrice du de´ficit. Il est de´montre´ que la greffe est plus efficace en termes de pre´servation du de´veloppement intellectuel si elle est faite avant 24 mois de vie [18]. Par ailleurs, les enfants ayant de´ja` une atteinte neurologique se´ve`re avant la greffe (quotient de de´veloppement [QD] < 70) tirent peu de be´ne´fice neurologique de la greffe [18]. Ce crite`re ne figure pas dans l’algorithme de´cisionnel des recommandations europe´ennes (fig. 2) car la maladie peut engendrer des troubles neurosensoriels (influant sur le QD) sans alte´ration du de´veloppement cognitif. Cette greffe comporte des risques de morbi-mortalite´. Elle doit eˆtre administre´e apre`s un conditionnement chimio-the´rapeutique visant a` supprimer les re´ponses immunitaires et il est possible que plusieurs transplantations soient ne´cessaires avant d’aboutir a` un succe`s. Cependant, au cours des dernie`res anne´es, la mortalite´ lie´e a` la greffe a diminue´, le taux de survie e´tant actuellement de plus de 90 % [17] ; les progre`s en matie`re de chimiothe´rapie et de se´lection des donneurs ont conside´rablement ame´liore´ l’issue de la proce´dure [19]. Parmi les patients transplante´s, une proportion croissante a rec¸u des cellules souches he´matopoı¨e´tiques provenant de sang de cordon ombilical ou de sang pe´riphe´rique [7]. L’e´tat clinique du patient au moment de la transplantation influence la morbi-mortalite´ de la greffe, or l’enzymothe´rapie substitutive a montre´ une ame´lioration significative et relativement rapide des fonctions respiratoires et cardiovasculaires [11]. De plus, il a e´te´ de´montre´ que l’enzymothe´rapie ne
pouvait pas avoir un effet ne´gatif sur la prise de greffe [20]. Ainsi, l’enzymothe´rapie substitutive est de plus en plus utilise´e, comme dans l’observation rapporte´e, comme traitement adjuvant pour ame´liorer l’e´tat clinique avant la greffe [7]. Dans notre observation, l’enzymothe´rapie substitutive a e´te´ mise en place au de´cours de l’apparition de la cardiopathie qui aurait e´te´ susceptible de compliquer la greffe. La mise en place de l’enzymothe´rapie ne doit cependant pas retarder la greffe. De l’ensemble de ces constations de´coulent les recommandations the´rapeutiques propose´es par la proce´dure de consensus europe´enne de 2011 [21] (fig. 2). La de´tection pre´coce des signes d’appel identifiables (tableau II) est indispensable pour une prise en charge optimale.
4. Conclusion L’influence de la pre´cocite´ de mise en place du traitement sur le de´veloppement et la qualite´ de vie des enfants atteints de syndrome de Hurler est clairement de´montre´e. Il semble donc capital que chacun soit sensibilise´ aux signes cliniques d’appel de la mucopolysaccharidose de type I pour entreprendre pre´cocement les examens comple´mentaires ade´quats et optimiser la prise en charge the´rapeutique.
De´claration d’inte´reˆts Vassili Valayannopoulos a be´ne´ficie´ d’aides financie`res pour la participation dans des congre`s scientifiques et des honoraires de consultant par Genzyme France et Global.
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Fait clinique
Syndrome de Hurler : diagnostic et prise en charge pre´coces Hurler syndrome: Early diagnosis and treatment S. Lerouxa, J.-B. Mullera,*, E. Boutarica, A. Busnela, F. Lemouela, M. Andro-Garc¸ona, B. Nevenb, V. Valayannopoulosc, C. Vinceslasa a
Service de ne´onatologie, hoˆpital Me`re-Enfant, CHU de Nantes, , 38, boulevard Jean-Monnet, 44000 Nantes, France b Service d’immunologie-he´matologie pe´diatrique, hoˆpital Necker, 75015 Paris, France c Service des maladies he´re´ditaires du me´tabolisme, hoˆpital Necker, 75015 Paris, France
Summary
Re´sume´
Hurler syndrome, the most severe form of mucopolysaccharidosis type I (MPS I), is a rare lysosomal storage disease. The overall incidence of MPS I is 0.99–1.99/100,000 live births. Accumulation of glycosaminoglycans causes the progressive dysfunction of multiple organs. We report the case of a 3-week-old newborn who was hospitalized in the Neonatal Intensive Care Unit for feeding problems. Coarse facial features and gingival hypertrophy, associated with axial hypotonia, upper airway obstruction, and moderate hepatomegaly, led to the early diagnosis of MPS I at 3 weeks of age and was confirmed by an abnormally elevated amount of dermatan and heparan sulphate in the urine and complete deficiency of alpha-Liduronidase lysosomal enzyme activity. The child was homozygous for the p.W402X mutation, located on chromosome 4p16.3 of the alpha-L-iduronidase (IDUA) gene. The clinical condition gradually deteriorated until the age of 4 months, with thoracic and lumbar dysostoses, glaucoma, cerebral ventricular dilatation and cervical spinal stenosis, dilated cardiomyopathy, and umbilical hernia. Early diagnosis allowed enzyme replacement therapy (iaronidase, AldurazymeW, Genzyme) started at the age of 5 months, which provided stabilization of the heart disease, significant regression of rhinologic symptoms, and regression of hepatomegaly. Cord blood hematopoietic stem cell transplantation was performed at 11 months of age, allowing optimal preservation of cognitive development. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le syndrome de Hurler, forme la plus se´ve`re de mucopolysaccharidose de type I, est une maladie rare de surcharge lysosomale : l’accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) est a` l’origine du dysfonctionnement progressif de multiples organes. Nous rapportons l’observation d’un enfant, hospitalise´ dans le service de ne´onatologie pour des difficulte´s alimentaires. Les traits grossiers du visage de cet enfant et l’hypertrophie gingivale, associe´s a` une hypotonie axiale, un encombrement des voies ae´riennes supe´rieures et une he´patome´galie mode´re´e, ont conduit au diagnostic de`s 3 semaines de vie. Le diagnostic a e´te´ confirme´ par des taux urinaires anormalement e´leve´s de dermatane- et d’he´parane-sulfate et par un de´ficit complet de l’activite´ enzymatique de l’alpha-L-iduronidase lysosomale. L’enfant e´tait homozygote pour la mutation p.W402X du ge`ne de l’alpha-Liduronidase (IDUA). Le tableau clinique s’est aggrave´ progressivement jusqu’a` l’aˆge de 4 mois, associant dysostoses thoraco-lombaires, glaucome, dilatation ventriculaire ce´re´brale avec ste´nose cervicale du canal rachidien, cardiopathie dilate´e puis hernie ombilicale. Graˆce a` la pre´cocite´ du diagnostic, une enzymothe´rapie substitutive (iaronidase, AldurazymeW, Genzyme) avait pu eˆtre instaure´e de`s l’aˆge de 5 mois et demi, permettant une stabilisation de la cardiopathie, une re´gression significative de la symptomatologie oto-rhinolaryngologique (ORL) et de l’he´patome´galie. La greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques a e´te´ re´alise´e a` partir de sang de cordon a` l’aˆge de 11 mois pour une pre´servation optimale du de´veloppement cognitif. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (J.-B. Muller). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2014.02.013 Archives de Pe´diatrie 2014;21:501-506 0929-693X/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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1. Introduction Le syndrome de Hurler est la forme la plus se´ve`re de mucopolysaccharidose de type I (MPS I), sa pre´valence est estime´e a` 0,69 a` 3,8 sur 100 000 naissances vivantes [1,2]. Il s’agit d’une maladie de surcharge lysosomale due a` l’accumulation de glycosaminoglycanes (GAG), le dermatane-sulfate et l’he´parane-sulfate, par de´ficit enzymatique complet en alpha-Liduronidase. C’est une maladie ge´ne´tique de transmission autosomique re´cessive qui concerne le ge`ne IDUA (chromosome 4p16.3). Plus de 100 mutations du ge`ne ont e´te´ de´crites, la plus fre´quente e´tant la mutation p.W402X [3]. L’accumulation tissulaire des GAG cause progressivement le dysfonctionnement chronique de multiples organes (os, articulations, yeux, cœur, appareil respiratoire et syste`me nerveux central [SNC]). La MPS I se pre´sente sous forme d’un continuum phe´notypique allant du syndrome de Hurler (phe´notype se´ve`re, avec atteinte cognitive se´ve`re) au syndrome de Scheie (phe´notype atte´nue´, sans atteinte cognitive) en passant par le phe´notype interme´diaire de Hurler-Scheie (tableau I [4,5]). La se´ve´rite´ du syndrome de Hurler est lie´e a` la pre´cocite´ de l’installation des symptoˆmes, a` la rapidite´ de sa progression et a` l’atteinte du SNC qui le caracte´rise. Le diagnostic pre´coce est difficile car les premie`res manifestations cliniques ne sont pas spe´cifiques (encombrement des voies ae´riennes supe´rieures, otites a` re´pe´tition, hernies inguinales ou ombilicales). Le plus souvent, le diagnostic est e´voque´ a` partir de 6–8 mois de vie devant l’association variable de traits grossiers du visage, opacification corne´enne, cardiopathie, he´pato-sple´nome´galie, raideurs articulaires, de´formations du squelette. En l’absence de traitement, la maladie de Hurler e´volue vers une mort pre´coce, habituellement dans les deux premie`res de´cennies (l’aˆge me´dian du de´ce`s en l’absence de traitement est de 6 a`
8 ans [6]). Or il est e´tabli que la pre´cocite´ de la mise en place des traitements (enzymothe´rapie substitutive, greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques) ralentit la progression de la maladie. L’originalite´ du cas clinique pre´sente´ ici tient a` la pre´cocite´ du diagnostic et a` la rapidite´ de la prise en charge the´rapeutique laissant pre´sager un meilleur pronostic.
2. Observation Ce petit garc¸on, deuxie`me enfant d’un couple non consanguin sans ante´ce´dent (me`re aˆge´e de 29 ans), e´tait ne´ a` 41 semaines d’ame´norrhe´e (SA) avec un poids de 2980 kg (5e percentile), un pe´rime`tre craˆnien de 34 cm (20e percentile) et une taille de 52 cm (70e percentile). L’e´chographie de la 32e SA avait re´ve´le´ une ventriculome´galie ce´re´brale bilate´rale mode´re´e (11 mm). Devant la stabilite´ des mesures et l’absence d’anomalie morphologique associe´e, aucune exploration comple´mentaire n’avait e´te´ re´alise´e. L’enfant s’e´tait bien adapte´ a` la vie extra-ute´rine. Une discre`te hypotonie axiale et des traits grossiers du visage avec une hypertrophie gingivale avaient e´te´ note´s a` l’examen du 3e jour en maternite´. Une consultation de ne´onatologie et une e´chographie transfontanellaire avaient alors e´te´ programme´es a` un mois de vie. Avant cette consultation, l’enfant avait e´te´ admis dans le service de ne´onatalogie pour des difficulte´s alimentaires a` 3 semaines de vie : l’examen clinique avait re´ve´le´ une hypotonie axiale, un encombrement des voies ae´riennes supe´rieures, les meˆmes traits grossiers du visage (fig. 1) et un de´bord he´patique de 1 a` 2 cm. Le reste de l’examen e´tait normal. Devant la suspicion de maladie de surcharge, une e´tude des glycosaminoglycanes (GAG) urinaires avait e´te´ re´alise´e qui avait mis en e´vidence une forte e´le´vation des taux d’acides hexuroniques (tableau II), la pre´sence anormale de dermatane-sulfate (3 croix) et d’he´parane-sulfate (2 croix) a` l’e´lectrophore`se, l’ensemble
Tableau I Mucopolysaccharidose de type I (MPS I) : un continuum phe´notypique [4,5]. ˆ ge d’apparition Principaux symptoˆmes Phe´notype de MPS I A dans l’ordre de leur apparition des symptoˆmes Syndrome de Hurler – Phe´notype se´ve`re
Syndrome de Hurler-Scheie – Phe´notype interme´diaire
Syndrome de Scheie – Phe´notype atte´nue´
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Dysmorphie faciale Hernie Cyphose He´patome´galie Opacite´s corne´ennes Hernie Dysmorphie faciale Raideur articulaire He´patome´galie Opacite´s corne´ennes Hernie Raideur articulaire Opacite´s corne´ennes Valvulopathie Syndrome du canal carpien
Atteinte cognitive
Espe´rance de vie sans traitement
6–8 mois
Se´ve`re
< 10 ans
4–5 ans
Mode´re´e
< 30 ans
3–14 ans
Absente
Conditionne´e par l’atteinte cardiorespiratoire
Syndrome de Hurler
Tableau II Signes cliniques et paracliniques pre´sente´s par l’enfant index. Signes d’appel : clinique et imagerie Particularite´s morphologiques E´paississement des traits du visage (paupie`res, le`vres, langue, gencives hypertrophie´es) Atteinte des os et des articulations Dysostoses thoraco-lombaires (coˆtes e´paisses, cyphose lombaire, rostre lombaire) Empaˆtement des doigts Atteinte du craˆne et de la moelle e´pinie`re Ante´natal : ventriculome´galie ce´re´brale bilate´rale (11 mm) a` l’e´chographie des 32 semaines Postnatal : hypotonie axiale, puis macroce´phalie (+2 DS a` l’aˆge de 2 mois, +3 DS a` l’aˆge de 9 mois) ; IRM ce´re´brales : ventriculome´galie, e´largissement des espaces sous-arachnoı¨diens, puis ste´nose cervicale du canal rachidien Figure 1. Cas index a` 3 semaines de vie.
des re´sultats e´tant e´vocateur d’une mucopolysaccharidose. Le dosage des enzymes leucocytaires avait confirme´ un de´ficit complet en activite´ alpha-L-iduronidase (abaisse´e sur les leucocytes et sur le se´rum), en faveur du diagnostic de syndrome de Hurler et l’e´tude ge´ne´tique (se´quenc¸age) avait montre´ que l’enfant e´tait homozygote pour la mutation p.W402X du ge`ne de l’alpha-L-iduronidase (IDUA) he´rite´e des deux parents. Un bilan d’extension avait alors e´te´ re´alise´. L’e´chographie cardiaque et l’e´lectrocardiogramme e´taient normaux. La fibroscopie oto-rhino-laryngologique (ORL) e´tait normale en dehors d’un tre`s discret œde`me congestif des aryte´noı¨des et l’enregistrement oxyme´trique nocturne ne montrait pas d’apne´e. L’examen ophtalmologique et l’e´chographie abdominale e´taient normaux. Les radiographies de squelettes avaient re´ve´le´ un rostre lombaire, des coˆtes e´paisses et des doigts empaˆte´s. L’e´chographie me´dullaire e´tait normale et l’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) ce´re´brale avait montre´ un e´largissement des ventricules late´raux et des espaces sous-arachnoı¨diens faisant e´voquer une atrophie cortico-sous-corticale. Un bilan pre´-greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques avait pu eˆtre rapidement re´alise´ dans un centre de re´fe´rence. A` 2 mois et demi, l’enfant avait pre´sente´ a` l’examen ophtalmologique une excavation des deux papilles compatible avec un glaucome pre´coce (confirme´ lors de l’examen sous anesthe´sie ge´ne´rale re´alise´ plus tard). L’e´chographie cardiaque avait re´ve´le´ une dilatation du ventricule gauche sans hypertrophie et l’IRM ce´re´brale avait montre´ une dilatation ventriculaire, un kyste de la fosse poste´rieure et une moelle a` l’e´troit au niveau de la charnie`re cranio-cervicale. A` cette e´poque, l’e´tude HLA avait e´tabli l’absence de donneur intra-familial compatible pour une e´ventuelle greffe de moelle osseuse et il n’y avait pas non plus de donneur compatible au niveau national. A` 4 mois, une hernie ombilicale e´tait apparue, l’he´patome´galie
Atteinte oculaire Glaucome a` de´but pre´coce (diagnostic a` l’aˆge de 2 mois et demi) Atteinte digestive Hernie ombilicale, he´patome´galie (au maximum 4 cm sous le rebord costal) Atteinte cardiovasculaire Cardiopathie dilate´e (ventricule gauche dilate´ a` 27 mm a` l’aˆge de 2 mois et demi) Atteinte respiratoire Re´tre´cissement des voies ae´riennes supe´rieures (encombrement par se´cre´tions), œde`me congestif des aryte´noı¨des a` la fibroscopie ORL Confirmation du diagnostic Biochimie Urinaire Acides hexuroniques : 15,9 mg/L (N : 2,4–9,8 mg/L) Acides hexuroniques/cre´atinine : 234,5 mg/g (N : 12,0–56,0 mg/g) Test au bleu de 1-9-dime´thyl-me´thyle`ne : 91,7 mg/mmol de cre´atinine (N : 3,6–43,0 mg/mmol de cre´atinine) E´lectrophore`se : dermatane-sulfate (3 croix) et he´parane-sulfate (2 croix) Sanguine Activite´ enzymatique de l’alpha-L-iduronidase : de´ficit complet, 0,04 nkat/L dans le se´rum (N : 1,5–4,9 nkat/L) et 0,2 mkat/kg dans les leucocytes (N : 3,4–10,6 mkat/kg) Ge´ne´tique Ge`ne de l’alpha-L-iduronidase (IDUA), 4p16.3 : homozygotie pour la mutation p.W402X (c.1205G > A), he´rite´e des deux parents IRM : imagerie par re´sonance magne´tique ; DS : de´viation standard ; ORL : oto-rhinolaryngologie.
avait progresse´ (4 cm sous le rebord costal) et une cyphose lombaire e´tait en cours d’appareillage. Dans l’attente de la greffe, selon les recommandations europe´ennes (fig. 2), l’enzymothe´rapie substitutive (AldurazymeW) avait e´te´ instaure´e vers 5 mois et demi.
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Figure 2. Recommandations the´rapeutiques dans la mucopolysaccharidose de type I (MPS I) [19]. CSH : cellules souches he´matopoı¨e´tiques
Graˆce a` un sang de cordon compatible, la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques avait pu eˆtre re´alise´e a` 11 mois. Les complications s’e´taient re´sume´es a` de re´action du greffon contre l’hoˆte (GvH) cutane´e traite´e par corticothe´rapie. A` 12 mois, la macrocraˆnie e´tait stabilise´e, l’encombrement ORL avait conside´rablement re´gresse´, l’e´chographie cardiaque e´tait stable, l’he´patome´galie e´tait inchange´e (4 cm), la tenue assise sans aide e´tait acquise mais la marche ne l’e´tait pas. A` 15 mois, la GvH cutane´e e´tait en parfaite re´mission, l’he´patome´galie avait re´gresse´ (2 cm) et la marche avec aide e´tait acquise.
3. Discussion Chez ce nouveau-ne´, les e´le´ments dysmorphiques associe´s a` l’encombrement des voies ae´riennes supe´rieures avaient conduit au diagnostic de maladie de Hurler de`s 3 semaines de vie. Graˆce a` la pre´cocite´ de ce diagnostic, l’enfant avait be´ne´ficie´ d’une enzymothe´rapie substitutive de`s 5 mois et demi et d’une greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques de`s 11 mois. Dans la litte´rature, l’aˆge moyen au moment de la mise en place d’un traitement est actuellement de 17 mois [7]. Dans l’histoire naturelle du syndrome de Hurler, l’enfant est asymptomatique a` la naissance ; les premiers signes apparaissent au fur et a` mesure de l’accumulation des GAG dans l’organisme. Les premiers symptoˆmes cliniques ne sont pas spe´cifiques et la maladie est rare, ce qui rend difficile un diagnostic pre´coce. Dans une e´tude internationale re´cente [7], l’analyse re´trospective sur la pe´riode 2000–2009 d’une cohorte de 891 patients a montre´ que l’aˆge moyen au moment
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de l’apparition des premiers symptoˆmes et l’aˆge moyen au moment du diagnostic n’avaient pas diminue´ au cours du temps : respectivement 6 et 9 mois et demi. L’expression clinique du syndrome de Hurler est tre`s variable, tous les organes pouvant eˆtre touche´s (tableau II). Une proce´dure de consensus international mene´e en 2011 [8] a abouti a` la se´lection de 6 e´le´ments cliniques permettant de classer, au moment du diagnostic, la mucopolysaccharidose en l’un des 3 phe´notypes de se´ve´rite´ croissante : l’importance de la macrocraˆnie (avec saillie des bosses frontales), l’importance des raideurs articulaires, de la cyphose et du retard de de´veloppement, l’existence d’une cardiomyopathie et la pre´cocite´ de l’apparition des symptoˆmes. Sur le plan neuroradiologique, il semble exister des anomalies communes a` toutes les MPS (augmentation des espaces pe´ri-vasculaires, anomalies de la substance blanche, ventriculome´galie) sans qu’il ait e´te´ mis en e´vidence d’anomalie radiologique spe´cifique ni de corre´lation entre les anomalies observe´es et la se´ve´rite´ clinique [9]. Le diagnostic est confirme´ par le dosage des GAG urinaires : non de´grade´s dans les lysosomes, le dermatane- et l’he´parane-sulfate sont augmente´s dans les urines, signant la mucopolysaccharidose. Un taux sanguin tre`s abaisse´ de l’activite´ de l’alpha-L-iduronidase est en faveur du syndrome de Hurler. Enfin, la mutation ge´ne´tique en cause peut eˆtre identifie´e afin de faciliter un de´pistage dans la fratrie ou un diagnostic ante´natal. Deux options the´rapeutiques sont actuellement disponibles. L’enzymothe´rapie substitutive (alpha-L-iduronidase recombinante humaine, en injections intraveineuses lentes, pe´riphe´riques ou centrales, hebdomadaires), disponible sur le marche´ depuis 2003, a fait l’objet d’un essai controˆle´ randomise´
Syndrome de Hurler
prouvant son efficacite´ sur les signes visce´raux de la maladie [10]. Elle peut ame´liorer la symptomatologie respiratoire et cardiaque, re´duire l’he´pato-sple´nome´galie et ame´liorer la qualite´ de vie globale [10,11]. Il est de´montre´ que son be´ne´fice sur les manifestations non neurologiques est augmente´ si elle est instaure´e pre´cocement [12] ; mais elle n’est pas efficace sur la pre´vention du de´clin cognitif car l’enzyme recombinante ne traverse pas la barrie`re he´mato-ence´phalique en quantite´ suffisante [13]. Une e´tude mene´e en 1996 a montre´ que l’administration pre´coce et a` dose plus e´leve´e pouvait re´duire l’accumulation de GAG dans le cerveau chez les chiens atteints de MPS I [14] mais cela n’a pas e´te´ e´tudie´ chez l’homme. Par ailleurs, la tole´rance des perfusions est acceptable et les effets inde´sirables sont mineurs par rapport a` la gravite´ des manifestations fonctionnelles de la maladie et a` l’ame´lioration de la qualite´ de vie des patients [15]. La greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, pratique´e depuis les anne´es 1980 [16], peut pre´venir les complications cardiovasculaires fatales, ame´liorer la survie globale mais aussi pre´server le de´veloppement cognitif [17]. Les enzymes lysosomales ont la proprie´te´ d’eˆtre se´cre´te´es et peuvent exercer ainsi leur activite´ de proche en proche. Il a e´te´ note´ de`s les anne´es 1970 que la coculture de fibroblastes d’un sujet normal avec ceux d’un sujet atteint de MPS I pouvait re´duire l’accumulation de MPS. La greffe de moelle osseuse apporte des cellules souches pouvant se transformer en monocytes et macrophages qui investissent les tissus du receveur et exercent ainsi une action correctrice du de´ficit. Il est de´montre´ que la greffe est plus efficace en termes de pre´servation du de´veloppement intellectuel si elle est faite avant 24 mois de vie [18]. Par ailleurs, les enfants ayant de´ja` une atteinte neurologique se´ve`re avant la greffe (quotient de de´veloppement [QD] < 70) tirent peu de be´ne´fice neurologique de la greffe [18]. Ce crite`re ne figure pas dans l’algorithme de´cisionnel des recommandations europe´ennes (fig. 2) car la maladie peut engendrer des troubles neurosensoriels (influant sur le QD) sans alte´ration du de´veloppement cognitif. Cette greffe comporte des risques de morbi-mortalite´. Elle doit eˆtre administre´e apre`s un conditionnement chimio-the´rapeutique visant a` supprimer les re´ponses immunitaires et il est possible que plusieurs transplantations soient ne´cessaires avant d’aboutir a` un succe`s. Cependant, au cours des dernie`res anne´es, la mortalite´ lie´e a` la greffe a diminue´, le taux de survie e´tant actuellement de plus de 90 % [17] ; les progre`s en matie`re de chimiothe´rapie et de se´lection des donneurs ont conside´rablement ame´liore´ l’issue de la proce´dure [19]. Parmi les patients transplante´s, une proportion croissante a rec¸u des cellules souches he´matopoı¨e´tiques provenant de sang de cordon ombilical ou de sang pe´riphe´rique [7]. L’e´tat clinique du patient au moment de la transplantation influence la morbi-mortalite´ de la greffe, or l’enzymothe´rapie substitutive a montre´ une ame´lioration significative et relativement rapide des fonctions respiratoires et cardiovasculaires [11]. De plus, il a e´te´ de´montre´ que l’enzymothe´rapie ne
pouvait pas avoir un effet ne´gatif sur la prise de greffe [20]. Ainsi, l’enzymothe´rapie substitutive est de plus en plus utilise´e, comme dans l’observation rapporte´e, comme traitement adjuvant pour ame´liorer l’e´tat clinique avant la greffe [7]. Dans notre observation, l’enzymothe´rapie substitutive a e´te´ mise en place au de´cours de l’apparition de la cardiopathie qui aurait e´te´ susceptible de compliquer la greffe. La mise en place de l’enzymothe´rapie ne doit cependant pas retarder la greffe. De l’ensemble de ces constations de´coulent les recommandations the´rapeutiques propose´es par la proce´dure de consensus europe´enne de 2011 [21] (fig. 2). La de´tection pre´coce des signes d’appel identifiables (tableau II) est indispensable pour une prise en charge optimale.
4. Conclusion L’influence de la pre´cocite´ de mise en place du traitement sur le de´veloppement et la qualite´ de vie des enfants atteints de syndrome de Hurler est clairement de´montre´e. Il semble donc capital que chacun soit sensibilise´ aux signes cliniques d’appel de la mucopolysaccharidose de type I pour entreprendre pre´cocement les examens comple´mentaires ade´quats et optimiser la prise en charge the´rapeutique.
De´claration d’inte´reˆts Vassili Valayannopoulos a be´ne´ficie´ d’aides financie`res pour la participation dans des congre`s scientifiques et des honoraires de consultant par Genzyme France et Global.
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