Annales Pharmaceutiques Françaises (2015) 73, 401—410

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REVUE GÉNÉRALE

Le sulfure d’hydrogène : une thérapeutique d’avenir dans la neuroprotection post-arrêt cardiorespiratoire ? Hydrogen sulfide: A promising therapy in neuroprotection following cardiac arrest? H. Sayouri a,b, A. Boudier a,∗, C. Vigneron a, P. Leroy a, S. Le Tacon b a

EA 3452 CITHEFOR, faculté de pharmacie, université de Lorraine, 5, rue A.-Lebrun, BP 80403, 54001 Nancy cedex, France b Service de réanimation pédiatrique, hôpital d’enfants, centre hospitalo-universitaire de Nancy, rue du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France Rec ¸u le 13 mars 2015 ; accepté le 15 avril 2015 Disponible sur Internet le 29 mai 2015

MOTS CLÉS Gazotransmetteur ; H2 S ; Neuroprotection ; Arrêt cardiorespiratoire ; Suspended animation

∗

Résumé Chaque année, en France, le nombre d’arrêt cardiorespiratoires est évalué entre 30 000 et 50 000. Quand un patient est récupéré, il subit un syndrome dit de « postressuscitation » qui peut aggraver les lésions et pour lequel à l’heure actuelle il n’existe aucun traitement médicamenteux. Dans certains types d’arrêt cardiorespiratoire, un protocole d’hypothermie contrôlée est mis en œuvre. Cependant, il nécessite une surveillance des patients et peut être à l’origine d’effets secondaires délétères. Dans ce contexte, le sulfure d’hydrogène, qui est un gazotransmetteur aux multiples propriétés physiologiques et pharmacologiques, pourrait se positionner. En effet, son utilisation protégerait contre les lésions oxydatives, inflammatoires et apoptotiques provoquées par le syndrome post-ressuscitation. Les mécanismes biochimiques mis en jeu sont l’ouverture des canaux potassiques à adénosine triphosphate et l’inhibition de la cytochrome c oxydase. Cette molécule entraînerait en plus un état dit suspended animation caractérisé par un ralentissement du métabolisme qui pourrait donner un délai aux réanimateurs lors de la prise en charge thérapeutique. Ainsi, malgré une

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Boudier).

http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2015.04.005 0003-4509/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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H. Sayouri et al. littérature modeste et parfois contradictoire, le sulfure d’hydrogène pourrait se positionner comme la première molécule neuroprotectrice dans l’arrêt cardiorespiratoire. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Gasotransmitter; Hydrogen sulfide; Neuroprotection; Cardiac arrest; Suspended animation

Summary Each year, in France, the number of cardiac arrests is evaluated between 30,000 to 50,000. When a patient survives, he undergoes a post-resuscitation syndrome which can aggravate the injuries and for which nowadays, no medication is available. In some kinds of cardiac arrest, a hypothermia protocol can be applied with a need for monitoring because of the appearance of side effects. In this context, hydrogen sulfide, which is a gasotransmitter with numerous physiological and pharmacological properties, may be interesting. Indeed, its use could protect against oxidative, inflammatory and apoptotic troubles induced by the post-resuscitation syndrome. The implied biochemical mechanisms are adenosine triphosphate potassium channels activation and cytochrome c oxidase inhibition. This molecule can also induce a suspended animation state characterized by a metabolism decrease, which could give a delay for physicians to start a therapeutic monitoring. Thus, in spite of a modest and sometimes contradictory literature, this compound could become the first neuroprotective molecule in cardiac arrest. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction L’arrêt cardiorespiratoire (ACR) est défini par une interruption brutale du fonctionnement de la pompe cardiaque et par conséquent de la circulation sanguine. Il est accompagné d’une perte de connaissance, d’une perte de pouls et d’un arrêt respiratoire [1]. Chaque année 30 000 à 50 000 cas sont recensés en France avec une incidence de 50 à 126 pour 100 000 habitants pour les ACR survenus en milieu extrahospitalier. Parmi ces personnes, deux tiers décèderont rapidement et moins de 10 % de ces patients réanimés sortiront de l’hôpital avec peu ou pas de séquelles [1]. Enfin, il est à noter que ce sont les lésions neurologiques qui entraînent le décès chez deux tiers des patients après un ACR survenu en milieu extra-hospitalier (un quart pour les ACR se produisant à l’hôpital) [2]. À ce jour, aucun traitement médicamenteux n’a prouvé son efficacité formelle dans la neuroprotection post-ACR malgré de nombreux essais cliniques. Dans ce contexte, une molécule simple, le sulfure d’hydrogène (parfois appelé hydrogène sulfuré, H2 S) pourrait se positionner comme une nouvelle stratégie thérapeutique. Cette molécule est incolore, inflammable et connue pour son odeur d’œufs pourris à faible concentration (0,02 à 0,13 ppm) alors qu’elle est inodore à forte concentration (extinction olfactive à partir de 150 ppm [3], élément qui explique les cas d’intoxication survenus après contact avec des poches renfermant de fortes concentrations de ce gaz sous des amas d’algues vertes échouées sur des plages). D’un point de vue physiologique, H2 S (Tableau 1) fait partie de la famille des gazotransmetteurs physiologiques au même titre que les monoxydes d’azote (NO) et de carbone (CO). Il est synthétisé à partir de la cystéine, de la cystine ou de l’homocystéine par la cystathionine

gamma-lyase (CSE) et la cystathionine bêta synthétase (CBS) et dans une moindre mesure la 3-mercaptopyruvate sulfurtransférase (MST) (Fig. 1) [6]. Ces enzymes étant ubiquitaires dans l’organisme, H2 S est donc retrouvé dans tous les organes. Sa concentration dans le sérum a été mesurée à 1,2 ␮mol/L chez l’homme [6]. À pH physiologique, ce gaz est majoritairement sous forme HS− (rapport HS− /H2 S = 3/1). Il est à noter que H2 S est à l’état de gaz dissous dans l’organisme mais peut aussi être stocké sous une forme stable et liée à des protéines (polysulfure, polythionate) [7]. Le sulfure d’hydrogène est caractérisé par une action ubiquitaire sur l’ensemble des systèmes et organes. À ce jour, le rôle physiologique de H2 S n’est pas connu (il n’existe pas d’antagoniste ou d’inhibiteur spécifique de sa production endogène) mais son action a été mise en évidence après administration de H2 S ou de donneurs de H2 S :

Tableau 1 Caractéristiques physico-chimiques du sulfure d’hydrogène [4]. Physico-chemical characteristics of hydrogen sulfide [4]. Masse molaire Nombre d’oxydation du soufre Constantes d’ionisations (pKa) Température de fusion Température d’ébullition Masse volumique (0 ◦ C, 760 mmHg) Densité Solubilité dans l’eau (20 ◦ C) Coefficient de partage (Log P) Demi-vie en solution Facteur de conversion

34,08 g/mol −2 6,9 et 12 −85,7 ◦ C −60,3 ◦ C 1,54 g/L 1,19 1 g/242 mL 2,1 [5] Quelques minutes 1 ppm = 1,4 mg/m3

Sulfure d’hydrogène et neuprotection post-arrêt cardiorespiratoire

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Figure 1. Production et mécanismes d’action de H2 S. (CSE : cystathionine gamma lyase ; CBS : cystathionine bêta synthétase ; CAT : cystéine aminotransférase ; MST : 3-mercaptopyruvate sulfurtransférase ; RSH : molécule possédant une fonction thiol ; CysR : cystéine ; Bcl-2 : protéine antiapoptotique ; JNK : c-Jun N-terminal kinase). Production and mechanisms of action of H2 S. (CSE: cystathionine gamma lyase; CBS: cystathionine beta synthetase; CAT: cysteine aminotransferase; MST: 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase; RSH: molecule having a thiol function; CysR: cysteine; Bcl-: anti-apoptotic protein; JNK: c-Jun N-terminal kinase).

• vaisseaux : vasorelaxation et vasodilatation systémiques, sans doute après la réaction avec NO pour former un Snitrosothiol, l’acide thionitreux, HSNO [8—12] ; • cœur : effet inotrope négatif [8,13] et cardioprotection après ischémie [14,15] ; • sang : activité fibrinolytique [16] et activité antiagrégante plaquettaire [17—19] ;

• tube digestif : relaxation des muscles lisses [20,21], protection de la muqueuse gastrique [22], diminution de l’inflammation [23], régulation de la sécrétion biliaire [24], régulation du flux sanguin intra-hépatique [24] et hépatoprotection suite à une ischémie-reperfusion [25] ; • arbre respiratoire : réduction de la pression artérielle pulmonaire [21], relaxation des bronches [25] et effet positif

404

• • • • •

H. Sayouri et al.

dans l’asthme et la broncho-pneumopathie chronique obstructive [26,27] ; reins : augmentation du débit de filtration glomérulaire, du flux sanguin rénal et de l’excrétion sodique [28] et protection contre l’ischémie-reperfusion [29] ; pancréas : inhibition de l’apoptose des cellules ␤ murines induites par hyperglycémie [30] ; cerveau : action bénéfique dans les pathologies neurodégénératives [31,32] ; pénis : amélioration du tonus pénien [33] ; œil : action bénéfique sur le glaucome [34].

Son action au niveau du système nerveux central tient une place importante car c’est une molécule plutôt lipophile (coefficient de partage élevé, Tableau 1) et il existe une importante distribution de certaines enzymes le synthétisant à ce niveau. Ces deux éléments peuvent expliquer pourquoi sa concentration est importante au niveau cérébral (38,3 nmol/g au niveau du tronc cérébral chez l’homme [6]). Dans cette revue, l’intérêt de H2 S dans la neuroprotection post-ACR sera plus particulièrement étudié ainsi que les points bloquant son utilisation.

l’équilibre transport/consommation cérébral en dioxygène est rapidement rompu. Une encéphalopathie anoxique, caractérisée initialement par une perte de connaissance survient donc précocement [35]. Dans un second temps, dès la première compression par massage cardiaque (phase de low flow) et au-delà de la reprise d’une activité circulatoire spontanée (phase post-ressuscitation), différents phénomènes vont concourir à des lésions par mort cellulaire apoptotique ou nécrotique [35] : • respiration mitochondriale : la baisse du débit sanguin cérébral conduit à une déplétion en adénosine triphosphate (ATP) et à un dysfonctionnement des flux ioniques (sodium, potassium, calcium). L’entrée massive dans la cellule d’ions calcium entraîne des lésions cellulaires et la dépolarisation induite par ces cations va conduire à une forte libération d’espèces excitatrices comme l’ion glutamate ; • production d’espèces réactives de l’oxygène et de l’azote : ions superoxyde (O2 •− ) et peroxynitrite (ONOO− ), radicaux perhydroxyl (HO2 • ) et hydroxyl (OH• ) et peroxyde d’hydrogène (H2 O2 ) ; • formation de dérivés de l’acide arachidonique (prostaglandines, leucotriènes) et diverses cytokines proinflammatoires.

L’arrêt cardiorespiratoire induit des lésions neurologiques Le syndrome post-ressuscitation est un syndrome de défaillance multi-viscérale initié par des mécanismes d’anoxo-ischémie (diminution de l’oxygénation et de la perfusion des organes) entretenu par des lésions de reperfusion où seules les lésions neurologiques seront abordées car elles sont majoritairement constituantes du pronostic vital et fonctionnel. Durant la phase d’arrêt circulatoire (phase de no flow) et malgré l’existence d’un phénomène adaptatif,

Essais de neuroprotection Jusqu’à aujourd’hui, aucun traitement médicamenteux n’a prouvé son efficacité formelle dans la neuroprotection post-ACR malgré de nombreux tests impliquant des classes pharmacologiques très variées (Tableau 2). Seuls des protocoles d’hypothermie contrôlée ont parfois montré une efficacité [44—46] (Tableau 3). Le refroidissement se fait

Tableau 2 Les différents principes actifs testés dans la neuroprotection. Different drugs tested in neuroprotection. Classe thérapeutique

Mécanisme d’action

Action souhaitée

Exemples de principes actifs

Efficacité

Inhibiteurs calciques

Blocage des canaux calciques

Diminution de la dépolarisation pour éviter la sécrétion d’agents excitateurs

Nimodipine

Réfutée [36]

Agents anesthésiques

Agonistes des récepteurs à l’acide gammaaminobutyrique (GABA) Inhibition de la voie janus kinase 2 (JAK-2) Piégeurs d’espèces réactives de l’oxygène

Diazepam Thiopental

Réfutée [37] Réfutée [38]

Anti-apoptose

Erythropoïétine

Effet possible [39—41]

Diminuer les effets des espèces réactives de l’oxygène Diminuer la réponse aux agents excitateurs

Ubiquinone

Démontrée si associée à l’hypothermie [42] Réfutée [43] Réfutée [43]

Facteurs de croissance Anti-oxydants

Antagonistes du glutamate

Blocage des récepteurs Nméthyl-D-aspartate

Selfotel Dextrométhorphane

Sulfure d’hydrogène et neuprotection post-arrêt cardiorespiratoire

405

Tableau 3 Comparaison de trois études prospectives et randomisées évaluant un protocole d’hypothermie thérapeutique chez des victimes d’un arrêt cardiaque survenant en milieu extra-hospitalier. Comparison of three randomized and prospective studies evaluating a protocol of therapeutical hypothermia in surviving patients suffering from cardiac arrest out of hospital. Année [Référence]

Type de patients

Groupes

Effectifs

Protocole

Évolution favorable (%)

p

2002 [44]

18—75 ans Rythme FV Délai < 15 min > 18 ans (hommes)

Hypothermie

137

32 ◦ C—34 ◦ C pendant 24 h

55

0,009

Contrôle Hypothermie

138 43

Aucune 33 ◦ C pendant 12 h

39 49

37 ◦ C

27

0,046 0,78

2002 [47]

2013 [46]

> 50 ans (femmes) Rythme FV > 18 ans Tout rythme Délai < 20 min

Contrôle

44

Hypothermie

473

33 ◦ C pendant 28 h

54

Contrôle

466

36 ◦ C pendant 28 h

52

FV : fibrillation ventriculaire.

de manière active après la prise en charge de la victime par des moyens physiques internes et externes comme : • l’administration de sérum salé froid à 4 ◦ C [48] ; • le refroidissement par un dispositif endovasculaire [49] ; • le positionnement de poches de glace autour du malade [48] ; • la mise en place d’un tunnel de refroidissement externe par soufflerie [50] ; • le cooling nasal [51] ;

• le non-réchauffement des circuits de ventilation et de circulation extra-corporelle [52].

Dans ces protocoles, une température corporelle de 32 ◦ C à 34 ◦ C doit être maintenue pendant 12 à 24 h [45] mais le délai d’instauration de l’hypothermie [53] ou la température cible [54] sont encore mal définis. Le réchauffement se fera quant à lui de manière passive.

Tableau 4 Mécanismes et voies de signalisation impliqués dans les propriétés conduisant à la neuroprotection induite par le sulfure d’hydrogène. Mechanisms and signaling pathways implied in H2 S-induced neuroprotective properties. Propriétés

Mécanismes principaux

Référence

Vasorelaxation

Ouverture des canaux potassiques sensibles à l’adénosine triphosphate (canaux K+ ATP ) Inhibition des canaux ligands-dépendants Interaction avec NO Inhibition de la cytochrome c oxydase

[61]

Inhibition de la voie glycoprotéine IIb/IIIa Effet piégeur des espèces réactives de l’oxygène Amélioration des mécanismes anti-oxydants (activation de la superoxyde dismutase, augmentation de la production du glutathion) Diminution de la synthèse des espèces réactives de l’oxygène par inhibition de la cytochrome c oxydase Diminution de la synthèse des facteurs pro-inflammatoires (par diminution de l’activité des NO synthétases inductibles, inhibition de l’activation de la voie nuclear factor-␬B [NF-␬B]) Inhibition de l’adhésion leucocytaire (via l’activation des canaux K+ ATP ) Inhibition de la libération des substances pro-apoptotiques (cytochrome c) Diminution de la phosphorylation des protéines de l’apoptose (kinase régulée par un signal extracellulaire [ERF], c-Jun N-terminal kinases [JNK]) Activation des voies de survie cellulaire (par l’activation des canaux K+ ATP ) Amélioration de la synthèse des facteurs de survie (Bcl-2)

[19] [62] [63,64]

Anti-agrégant plaquettaire et fibrinolytique Anti-oxydant

Antiinflammatoire

Anti-apoptose

[8] [17,18]

[63] [65—68]

[69] [70] [67,68,70]

[71] [70]

406

H. Sayouri et al.

Figure 2. Température corporelle et niveau de métabolisme des souris exposées à H2 S. A. Production de CO2 et consommation d’O2 relatives des souris exposées à 80 ppm de H2 S. B. Température corporelle des souris durant les 6 h d’exposition, soit à 80 ppm de H2 S (ligne noire), soit à l’air ambiant (ligne grise). La ligne en pointillés indique la température ambiante. Les valeurs des graphiques en A et B sont exprimées en moyennes ± écart-types. C. Relation linéaire entre la concentration en H2 S et la température corporelle (R2 = 0,95) après 6 h d’exposition. D. Rejet de CO2 et température corporelle des souris (temps = 0 au commencement de l’exposition à H2 S). Core body temperature and metabolic rate of mice exposed to H2 S. A. Relative CO2 production and O2 consumption of mice exposed to 80 ppm of H2 S. B. Core body temperature of mice during 6 h of exposure to either 80 ppm of H2 S (black line) or the control atmosphere (gray line). The dotted line indicates ambient temperature. Values in A and B are means ± one standard deviation. C. Linear relationship between H2 S concentration and core body temperature (R2 = 0.95) after 6 hours of exposure. D. CO2 output and core body temperature of mice (time = 0 at the start of H2 S exposure). D’après [72], avec l’autorisation de reproduction de Science.

Les effets bénéfiques ont été démontrés dans deux études cliniques [44,47]. L’étude européenne a ainsi montré un meilleur pronostic neurologique à 6 mois chez 55 % des patients du groupe ayant subi le protocole d’hypothermie contrôlée contre 39 % dans le groupe contrôle ainsi qu’une diminution significative de la mortalité pour le groupe traité (41 % versus 55 %) [44]. Une étude plus récente n’a pas confirmé ces résultats [46]. Ces effets seraient dus au ralentissement du métabolisme cérébral (5 % à 7 % par degré de température centrale abaissée [55]), une diminution de la production de radicaux libres [56], de la réponse inflammatoire [57], des mécanismes conduisant à l’apoptose [58] et un ralentissement de la cascade exocytotoxique (inhibition de la production, du relargage d’ion glutamate) [57]. Néanmoins, l’hypothermie contrôlée entraîne un certain nombre d’effets indésirables (frissons et remontée de la température, troubles cardiovasculaires, métaboliques, anomalies de la coagulation, désordres électrolytiques, altération du transit intestinal, infections, sepsis) influencés par l’âge, les comorbidités et la profondeur de l’hypothermie ainsi qu’une altération du métabolisme et de la clairance de

médicaments et elle nécessite par conséquent une surveillance accrue [56,59,60].

Intérêt potentiel du sulfure d’hydrogène dans la neuroprotection et l’état dit de suspended animation Effets positifs Le sulfure d’hydrogène possède les activités de vasodilatation, anti-agrégation plaquettaire et fibrinolytique, antioxydant, anti-inflammatoire et anti-apoptose (Tableau 4 et Fig. 1). Il présente donc une large gamme d’effets bénéfiques complémentaires dans la neuroprotection postACR. Il pourrait également être plus facile à mettre en œuvre que les protocoles d’hypothermie contrôlée. De plus, une administration de H2 S pourrait mettre en place un état de suspended animation laissant du temps, pour une prise en charge thérapeutique adéquate sans augmentation

Sulfure d’hydrogène et neuprotection post-arrêt cardiorespiratoire

407

Figure 3. Formules des donneurs de H2 S classés selon trois catégories (composés naturels, synthétiques et hybrides [pour lesquels un seul exemple est ici donné]) [81]. Formulae of H2 S donors classified in three categories (natural, synthetic compounds and hybrid [for which only one example is given]) [81].

des lésions. Cet état, qui correspond à un processus d’hypométabolisme a été défini en 2005 [72]. Dans cette étude, les auteurs ont administré H2 S à 80 ppm, par inhalation, à des souris (espèce non hibernante), soit une dose non toxique. Ceci s’est traduit par la réduction (Fig. 2) de : • 60 % de la production de CO2 (Fig. 2A) ; • 60 à 90 % de la consommation en O2 (Fig. 2B) ; • 10 % du métabolisme ; • la température corporelle jusqu’à atteindre presque la température de 15 ◦ C (Fig. 2B) ; • rythme cardiaque et de la fréquence respiratoire. Même si la diminution de la température est dosedépendante de la concentration en H2 S inhalée (Fig. 2C), la diminution du métabolisme est antérieure à la baisse de la température centrale et cette relation n’est pas linéaire (Fig. 2D). Ceci tend à montrer que c’est la baisse du métabolisme qui entraînerait la diminution de la température centrale. De manière tout à fait intéressante, dès la fin de l’inhalation, la température centrale remonte à la température physiologique au bout d’une heure. La production de CO2 et la consommation de O2 sont revenues à des valeurs de départ, démontrant une réversibilité totale du processus. Deux ans plus tard, le même groupe de chercheurs a

montré que cet état protège les souris contre une hypoxie létale (3 % à 5 % d’O2 ) jusqu’à 6 h sans séquelles alors que les témoins meurent en moins de 15 min [73]. Le mécanisme clé de ce phénomène est situé sur la chaîne respiratoire de la mitochondrie. En effet, H2 S inhibe réversiblement de manière compétitive la cytochrome c oxydase qui permet l’intégration d’O2 dans le processus de synthèse de l’ATP par liaison à l’atome de fer central de l’enzyme [74]. (Cette propriété étant commune à tous les gazotransmetteurs ainsi qu’à O2 , il existe vraisemblablement une compétition en fonction de leur affinité respective pour cet atome [74]. Cependant, aucune étude ne s’est encore intéressée à l’effet global de ces gaz administrés ensemble à leur concentration physiologique ou lors d’ischémie ou d’anoxie). Ces travaux ont ainsi positionné H2 S comme une molécule à forte potentialité dans la neuroprotection (même si, ainsi qu’il sera expliqué plus loin, des études sur des animaux plus proches de l’homme n’ont pas rapporté les mêmes résultats [75,76]). D’autres études ont mené des travaux parallèles sur des molécules de la même famille que H2 S : NO et CO, les deux autres gazotransmetteurs physiologiques. De manière intéressante, ces deux molécules sembleraient également capables d’induire un état de suspended animation. Cependant, à l’heure actuelle, les études n’ont été réalisées que

408 sur des embryons de Caenorhabditis elegans pour CO et de drosophile pour NO [74]. Leur capacité à inhiber la cytochrome c oxydase serait également l’élément pivot [74].

Points restant à éclaircir Les effets bénéfiques de H2 S ont été présentés tout au long de cette revue. Cependant, toutes les études ne convergent pas vers les mêmes conclusions. Malgré la reconnaissance unanime de l’effet vasorelaxant, un effet vasoconstricteur a été mis en évidence à des concentrations élevées en O2 [77]. Des propriétés pro-inflammatoire [78] et pro-apoptotique [79] ont également été rapportées. Malgré ces contradictions, la communauté scientifique reste largement en faveur des effets bénéfiques de ce gaz. Ces effets néfastes peuvent s’expliquer par un contexte particulier, des concentrations administrées différentes, par l’espèce ou l’organe ciblé ou bien l’origine exogène (ce point sera détaillé ci-après) ou endogène de H2 S. Enfin, l’ensemble des mécanismes cellulaires conduisant à l’effet physiologique ou pharmacologique n’est pas encore totalement élucidé. Un point supplémentaire à évoquer concerne l’aspect galénique de H2 S. Ce gaz, lorsqu’il est administré possède l’avantage sur des pro-drogues d’agir de manière directe, très rapidement. Cela pourrait expliquer pourquoi dans une majorité des études sur modèles animaux, H2 S (ou NaHS) a été administré [80] plutôt que des composés donneurs de H2 S. Ces derniers peuvent être soit d’origine naturelle (ils requièrent cependant un métabolisme consommant du glutathion réduit, antioxydant majoritaire dans l’organisme, pour produire H2 S), soit issus de la chimie de synthèse (ils libèrent H2 S par dégradation du donneur). Certaines molécules hybrides ont également été étudiées (la partie dithiolethione qui constitue le pharmacophore donneur de H2 S doit elle aussi être métabolisée pour le libérer) [81] (Fig. 3). Cependant, l’administration prolongée (par le biais d’une forme à libération prolongée par exemple), ou d’une concentration trop importante en H2 S pourrait dérégler l’équilibre physiologique existant entre les trois gazotransmetteurs [11]. Enfin, les espoirs suscités par l’état de suspended animation sont à nuancer. En effet, à ce jour, les essais ont été menés sur des rongeurs et les études sur des espèces plus proches d’une application clinique (mouton ou cochon) n’ont pas abouti aux mêmes conclusions rapportant même des effets inverses [75,76]. Une étude de l’inhalation de H2 S (10 ppm) sur l’homme lors d’exercice physique a seulement mis en évidence une diminution significative de la consommation d’O2 (qui serait due à la diminution de la capacité aérobique) alors que les autres paramètres (dont la pression artérielle et l’activité de la cytochrome c oxydase) n’ont pas évolué [82]. À ce jour, aucun essai clinique démontrant un état de suspended animation induit par H2 S chez l’homme n’a débuté. Néanmoins, la Food and Drug Administration (FDA) a donné son accord en mai 2014 pour le démarrage d’un essai clinique dans le contexte d’une intervention chirurgicale (Centre médical de Baltimore aux États-Unis, le financement étant assuré par l’armée américaine). Malgré le manque d’informations concernant cet essai clinique (protocole et indication thérapeutique exacts, critères d’inclusion et

H. Sayouri et al. d’exclusion), cet élément positionne clairement H2 S comme une molécule d’intérêt dans l’arsenal thérapeutique.

Conclusion Dans cette revue, les propriétés physiologiques et pharmacologiques de H2 S ont été étudiées. Ce gazotransmetteur physiologique pourrait faire partie de la prise en charge de l’ACR puisqu’il n’existe aucun traitement efficace pour assurer une neuroprotection (hormis le protocole d’hypothermie contrôlée). De plus, cette molécule serait capable d’induire un état d’hypométabolisme ou suspended animation permettant, tout en limitant les lésions neurologiques, d’augmenter le délai de prise en charge des patients. En conclusion, malgré des éléments restant à élucider, H2 S pourrait se révéler comme une thérapeutique prometteuse.

Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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