Europ. J. Pediat. 121,125--139 (1976) 9 by Springcr-Verlag 1976

Hypertension und Nierenarterienstenose bei Hyperlipid/imie durch kongenitale intrahepatische Gallengangshypoplasie* I~. Exss und H. W. Rotthauwe Kinderklinik der Universit/~t Bonn Eingegangen am 18. Juni 1975

H y p e r t e n s i o n a n d B il a t er al Stenosis of t h e R e n a l A r t e r y Associated w i t h Congenital H y p o p l a s i a of the I n t r a h e p a t i e Bile D u e t s

Abstract. Report of a 10-year-old boy with congenital hypoplasia of the intrahepatie bile duets, the socalled MacMahon-Thannhauser-Syndrome. The patient had been suffering from a varying degree of jaundice since his 2nd day of life and from pruritus since his 21st month of life. Furthermore, he had hepatomegaly, a systolic cardiac murmur, hypogenitalism, retarded growth, and finally hypertension. Transitory xanthomas existed between 13/4 and 23/4 years of age. Signs of persistent intrahepatie eholestasis was manifested by increased levels of bilirubin and bile acids in serum as well as raised activities of leucine aminopeptidase, y-glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatase. Pathological values of serum glutamic dehydrogenase pointed to a persistent destruction of liver cells. Without treatment, the activities of vitamin K dependent clotting factors were decreased. Cholesterol, phosphatides and triglyeerides in serum were increased and lipoprotein-X was detectable. Aortography revealed stenosis of both renal arteries. An exploratory Iaparotomy and 5 liver biopsies led to the diagnosis of hypoplasia of the intrahepatic bile ducts. Therapeutic trials with steroids and the anion exchange resin "eholestyramine" were ineffective. Phenobarbital relieved the pruritus. Parenteral administration of fat soluble vitamins restored the activity of vitamin K dependent clotting factors to normal. The high blood pressure fell significantly due to treatment with adelphan | The etiology of hypoplasia of the intrahepatic bile duets is unknown. It may be a malformation or an obliteration secondary to inflammation. In our patient, narrowing of the renal arteries, increase of plasma-renin activity and hypertension were probably secondary to hyperlipidemia. It has been suggested that hyperlipidemia secondary to cholestasis may be due to a disturbance of lipoprotein metabolism. A review of reports on 118 patients suffering from intrahepatie bile ducts hypoplasia is included. Key words: Intrahepatie biliary hypoplasia - - Hyperlipidemia in liver disease - - Lipoprotein-X - - Renal-artery stenosis - - Hypertension. Zusammen/assung. Es wird fiber einen jetzt 10 Jahre alten Jtmgen mit kongenitaler intrahepatischer Gallengangshypoplasie, dem sogenannten MacMahon-Thannhanser-Syndrom, berichter. Bei dem Patienten besteht seit dem 2. Lebenstag ein weehselnd stark ausgepr/igter Ikterus und seit dem 21. Lebensmonat ein Pruritus. AuBerdem finden sich eine Hepatomegalic, ein systolisches Herzgergusch, Gedeihst6rung mit ausgepr/igtem Minderwuchs, tIypogenitalismus und etwa seit Vollendung des 9. Lebensjahres ein Bluthoehdruek. Im Alter yon 13/4 bis 23/4 Jahren waren vor/ibergehend Xanthome aufgetreten. Hinweise auf ehronische intrahepatisehe Cholestase sind Serumbilirubinwerte um 5 rag/100 ml, vermehrte Gallens/iurekonzentrationen im Serum, erhShte Aktivit/iten yon Leucinaminopeptidase, ),-Glutamyltrans* Wir danken Frau Dr. A. Heeker und Herrn Dr. W.-D. Beseler fiir die Untersuehungen unseres Patienten w~ihrend seiner ersten 5 Lebensjahre.

i26

i~. Exss und H. W. Rotthauwe

peptidase und alkaliseher Phosphatase. Pathologische Werte der Glutamatdehydrogenase deuten auf einen fortwSohrenden Untergang yon Leberzellen. Die Aktivitiiten der Vitamin Kabh~ngigen Gerinnungsfaktoren zeigten sich bei nicht zureichender parenteraler Substitution vermindert. Im Serum sind Cholesterin, Phosphatide und Triglyceride vermehrt, Lipoprotein-X ist nachweisbar. Durch Angiographie wurde eine Stenose an beiden Nierenarterien nachgewiesen. Bei insgesamt 5 Leberbiopsien (4 Leberblindpunktionen nach )~enghini und 1 chirurgische Probeexcision wS~hrend Laparotomie zur Revision der Leberpforte) wurden nur einmal wenige hypoplastische Galleng~nge in einigen Portalfeldern gefunden. Therapeutische Versuche mit Steroidgaben und mit dem Austauscherharz Cholestyramin waren ohne eindeutige Wirkung. Unter Behandlung mit Luminal hat sich der Juckreiz ausreichend gebessert. Bei parenteraler Gabe fettlSslicher Vitamine ist der Gerinnungsstatus unauff~llig. Der Bluthochdruck normalisierte sich unter Adelphan | Die Atiologie der kongenitalen intrahepatischen Gallengangsatresie ist unklar. Es kann sich um eine primgre Entwicklungsst6rung oder um eine Ver6dung nach Entzfindung der intrahepatischen GallengS~nge handeln. Unser Patient hat wahrscheinlich infolge der Hyperlipidgmie eine beidseitige arteriosklerotische Nierenarterienstenose entwickelt, die zur nachgewiesenen ErhShung der Plasma-Renin-Aktivit~t und zum Hypertonus ffihrte. Die Genese yon Hyperlipid~mien als Symptom cholestatischer Erkrankungen wird als Folge einer StSrung im Lipoproteinstoffwechsel diskutiert. Ein Fallkatalog fiber Berichte yon 118 Patienten mit intrahepatischer Gallengangshypoplasie in der Weltliteratur wird mitgeteilt.

Die k o n g e n i t a l e H y p o p l a s i e der kleinen i n t r a h e p a t i s c h e n Gallenwege w i r d auch M a c M a h o n - T h a n n h a u s e r - S y n d r o m g e n a n n t . Sie v e r u r s a c h t Cholestase, h y p e r lipidi~mische X a n t h o m a t o s e u n d bilii~re Lebercirrhose. I n der W e l t l i t e r a t u r w i r d fiber m e h r als 100 P a t i e n t e n m i t dieser seltenen E r k r a n k u n g b e r i c h t e t (Tabelle 1). A n d e r UniversitS~ts-Kinderklinik B o n n w i r d seit 10 J a h r e n ein J u n g e m i t M a c M a h o n - T h a n n h a u s e r - S y n d r o m b e o b a c h t e t . 1Jber i h n w u r d e bereits k u r z a u f der 68. T a g u n g der D e u t s c h e n Gesellschaft fiir K i n d e r h e i l k u n d e i m J a h r e 1970 in W i e s b a d e n b e r i c h t e t [7]. I n der folgenden A r b e i t w i r d dieser P a t i e n t ausffihrlich beschrieben, d a sich bei i h m in den l e t z t e n J a h r e n a u f d e m B o d e n einer beidseitigen N i e r e n a r t e r i e n s t e n o s e eine I-Iypertonie entwickelte. Bisher ]iegen keine B e r i c h t e fiber die A s s o z i a t i o n y o n k o n g e n i t a l e r i n t r a h e p a t i s c h e r G a l l e n g a n g s h y p o plasie u n d N i e r e n a r t e r i e n s t e n o s e vor. Kasuistik Vorgeschichte. Zweites Kind einer gesunden 26j~hrigen Zweitgebiirenden und eines 33 Jahre alten gesunden Vaters. Termingereehte Spontangeburt ohne Komplikationen naeh unauff~lliger Sehwangerschaft mit einem Gewicht yon 2950 g und einer Liinge yon 48 era. Wegen eines deutliehen Ikterus am 2. Lebenstag stationiire Aufnahme in ein ausw~rtiges Krankenhaus. Seit der Neugeborenenperiode wurden entfiirbte Stfihle, Dunkelf~rbung des Harns und Hepatomegalie beobachtet. Wegen dieser Symptome, des schlechten Gedeihens und erhShter Aktivit~t der Serumtransaminasen erfolgte die Verlegung in die Universit~ts-Kinderklinik Bonn.

Au/nahmebe]und. 7 Wochen alter, dystropher S~ugling, dessen Gewicht mit 2900 g etwa 50 g unter dem Geburtsgewicht liegt. Kaum Unterhautfettgewebe, welke Haut, starker Hautund Sklerenikterus. Kein Pruritus. Keine Xanthome. Unterer Leberrand 3 cm unterhalb des l~ippenbogens tastbar, Milz nicht palpabel. Konsistenz der Leber nicht sicher vermehrt. Abdomen nieht aufgetrieben, keine periumbilicale Venenzeichnung. Lautes systolisches }Ierzgeriiusch fiber denl 2. ICR links parasternal. Im Scrotum keine Testes tastbar. Laborbe/unde. Rotes und weil~es Blutbild und Thrombocytcnzahl normal. Bilirubinprobe im ttarn positiv, Proben auf Eiweil3 und reduzierendc Substanzen negativ. Stuhluntersuchung auf Gallenfarbstoffe negativ. Gesamtbilirubin im Serum 15,3 mg/100 ml mit 1,3 rag/100 ml

Nieren~rterienstenose bei intrahepatischer Gailengangshypopiasle

127

Tabelle 1. Fallka~alog. Da in der Literatur die Diagnose ,,kongenitale intrahepatische Gallengangshypoplasie" nicht nach einheitlichen Kriterien gestellt wird u n d iiber zahlreiche P a t i e n t e n nut" bruchstfickhafte Angaben mitgeteilt werden, handel$ es sich bei den in der Tabelle aufgefiihrten F~llen u m ein heterogenes Krankengut.. Bei einigen der P a t i e n t e n k6nnte auch eine kongenitale Lebercirrhose vorgelegen haben. Weiterhin wurden F~ille in die Tabelle aufgenommen, bei denen neben der intrahepalbischen Gallengangshypoplasie gleichzeitig Gallengangshyperplasie, entzfindliche Ver/inderungen in der Leber und/oder cirrhotiseher U m b a u beschrieben wurden. Dagegen wurden zahlreiche weitere F/ille, die yon den betreffenden Autoren als kongenitale intrahepatische Gallengangshypoplasie angesehen wurden, wegen unzureichender Belege nicht in die Tabelle aufgenommen. Ferner wurden die als Byler disease beschriebenen P a t i e n t e n [13], die F/Llle mi~ famili~rem Vorkommen yon Cholestase seit dem 1. Lebensjahr [26, 33, 35, 68] u n d die yon R o t t h a u w e u. R o t t h a u w e [57] beobachteten Geschwister, bei denen m6glicherweise eine prim/~re Gallensgurestoffwechselst6rung vorlieg~, nicht berfieksichtigt. Die mit * versehenen Fglle scheinen am ehesten dem yon uns beschriebenen P a t i e n t e n zu entsprechen. Autor

GeAlter bei HePrusehlecht Ikterus- patoritus beginn megalie

Anoma- TodesXanHyper- Herzthoma- lipidgelie der alter rose /imie r/~usch extrahepatischen Galleng~nge

Ahrens et al. [2]

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Alagille et al. [3]

30 Fi~lle seit 1956, yon diesen 15 Patienten* mit einheitlichem charakteristischen Syndrom (typisches Gesicht, Wirbelanomalien, Minderwuehs, Entwicklungsrfickstand, Hypogenitalismus, Herzgergusch).

1. T. 2. T.

Bernard st al. [5]

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Boon et al. [9]

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Breitfellner [10]

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Carbonell-Juanico et al. [12]

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Cotton [14]

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v a n Creveld and Lira [15]

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Dahl-Iversen and Gormsen [16]

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I.T. 1. T.

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Espinoza et al. [17]

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Essbach [18]

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1. T.

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Falkmer

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1. T. 2. T.

Ferrante u. Rubaltelli [22]

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Gherardi and MacMahon [23]

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5W. 1--3 T.

and 1)ehrsson

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[19] F a r b e r and Craig [20] Farriaux et aI. [21]

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289

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14 W. 9M.

128

R. Exss u n d H. W. R o t t h a u w e Tabelle 1 (Fortsetzung)

Autor

GeAlter bei HePruschlecht Ikterus- patoritus beginn megalie

W

3. T. I.T.

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2. T.

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Gisselbreeht et al. [24] w Haas and Dobbs [27]

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Harris a n d Andersen [30] Herold [31]

7 P a t i e n t e n pausehal abgehandelt. W

W 113_

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1. T. 6. T. 1. T. 2. T. 4. T.

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Ill

Krovetz [38]

1Tl W

Longmire [40]

Lottsfeld et al. [41] MacMahon et al. [46]

3V4J. +

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8. T.

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Moore [47]

17 T. llM. 13 M.

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3. T. 4W. 1. T.

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10 M. 10 M. 7M.

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9M.

23A ~.

1. T.

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Anoma- Todeslie der alter extrahepatischen Galleng~nge

4-

H a m b o u r g et al. [28] H a n a i et al. [29]

Heschl [32] Ito et al. [34] KSssling [37]

XanHyper- Herzthoma- lipidgerose ~mie r~usch

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In

§

Moyson et aL [48] Noeske [50] Notti and Carbonell [513 Pilloud [54]

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3M. 1. T. 2M.

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1. T.

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Redo [55] l~osenthal et al. [56]

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1. T. 1. T.

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Saerez et al. [58]

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8. T. 2 M. 3. W. 3. T. 15. T. 15. T. 18. T. 2 89

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34/1~ J. 3M. llW. 15. T.

§

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5y2M. 2M. 5W.

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Nierenarterienstenose bei intrahepatiseher Gallengangshypoplasie

129

Tabelle 1 (Fortsetzung) Autor

GeAlter bei HePruschlecht Ikterus- patoritus beginn megalie

XanHyper- Herz- Anoma- Todesthoma- lipidgelie der alter rose gmie rgusch extrahepatisehen Galleng~nge

Sass-Kortsack et al. [59] Shapiro and Richter [6i] Sharp et al. [62]

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3. T.

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10. T.

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1. T. + 5. T. 4M. + 1--14 T.

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1

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Silverman et al. [63] Smetana et al. [64] Stiehl et al. [65] Sweet [66]

14T.

$

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m w m

1. T. 3. T.

w

4. T.

Vigholt [70]

m

1. T.

Zamet and Maitrot [75]

8 Patienten yon 2--10 Jahren mit Hyperlipid~mie.

Vermassen and

389

+ + +

+

JiM.

+ +

lJ. 6W.

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+

Boddaert [69] +

freiem Bilirnbin, 5,6 mg/i00 ml Monoglucuronid und 8,4 rag/100 ml Diglueuronid. GOT 120 mU/ml, GPT 75 mU/ml, GLDH 43,2 mU/ml, alkalische Phosphatase 140 mU/ml. Bei der gerinnungsphysiologischen Untersuchung Aktivit~iten ffir Prothrombin 50%, Faktor V 115%, Faktor VII 54%, Serumkomplex 45% und Stuart-Power-Faktor 50%. Antithrombin und maximale Thrombuselastizitgt deutlich erh6ht. Gesamtcholesterin im Serum 451 rag/100 ml. Serumionogramm in der Altersnorm. Serologische Untersuchung auf Lues, Listeriose und Toxoplasmose negativ. In der Serumeiweil]elektrophorese deutlich erh6hte a2-GlobuIin-Konzentration yon 11,5%, GesamteiweiB und iibrige Serumeiweigfraktionen normal. Blutgruppe des Kindes 0 Rh positiv, Blutgruppe der Mutter B Rh positiv. Im Elektrokardiogramm und Phonokardiogramm sowie auf dem R6ntgenbild des Thorax Hinweise auf leiehte Pulmonalstenose. Das histologische Prgparat einer Leberblindpunktion nach Menghini im Alter yon 2 Monaten zeigte eine schwere Cholestase mit GMlecylindern in der Lgppchenperipherie ohne sichtbare Galleng~nge in den Portalfeldern. Bei Revision der Leberpforte wghrend einer Probelaparotomie im Alter yon 4% Monaten land sieh eine hypoplastische Gallenblase, die etwas Galle enthielt. :Beim intraoperativen Cholangiogramm stellten sieh Gallenblase, Ductus cysticus und Duetus eholedochus dar bei gutem KontrastmittelabfluB in das Duodenum. Eine Darstellung des Ductus hepaticus gelgng nicht. Verlau[. Im Beobachtungszeitraum bis zur Vollendung des 10. Lebensjahres lagen K6rpergewieht und K6rperlgnge stets unter der 3. Perzentilen (Abb. 1). tIaut- und Sklerenikterus blieben mit wechselnder Ausprggung bestehen. Pruritus bestand yore 21. Lebensmonat an mit weehselnder Intensit~t. Xanthelasmae palpebrarum traten erstmals ira Alter yon 13~ Jahren auf. Im Ablauf der folgenden Monate entwickelten sieh Xanthome besonders an den Gelenkfalten, an den Ellenbogen, an Finger- (Abb. 2) und Zehenbeeren, am Nacken und hinter den Ohren, die sich bis zum Alter yon 23~ Jahren wieder weitgehend zurfickbildeten. Die

130

R. Exss und H. W. Rotthauwe

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50 i 2 j i g 6 ? 8 9 10 1'1 Jahre Abb. 1 a u. b. LBngen- und Gewichtswachstum (Perzentilen naeh Tanner, J. M., Whitehouse, t~. H. [67]) Hepatomegalie blieb bestehen; zuletzt war der untere Leberrand 7 em unter dem Rippenbogen tastbar. Die helle Stuhlfarbe blieb weehselnd stark ausgeprBgt, der Harn war meist dunkel. Der fiir eine Pulmonalstenose sprechende Auskultationsbefund bestand fort. I m Alter yon 10 Jahren fand sich ein etwa erbsgrol3er Leistenhoden beidseits. Zu dieser Zeit zeigte eine I~Sntgenuntersuchung der WirbelsBule eine angedeutete Schmetterlingswirbelbildung des 6. BrustwirbelkSrpers mit Synostosierung der beiden Halbwirbel in der Medianebene. Nach Vollendung des 9. Lebensjahres entwiekel~e sieh ein Hypertonus mit Blu~druekwerten his zu 190/120 mm Hg. Das Verhalten der wiehtigsten Laborparameter ist in Abb. 3 wiedergegeben. Die Bilirubinkonzentration im Serum fiel in der spBten SBuglingszeit ab und blieb seither meist bei Werten yon 5 bis 6 rag/100 ml mit tiberwiegender Vermehrung des direkt reagierenden Bilirubins. Die Konzentration der Lipide im Serum erreichte ira Alter yon 21 Monaten tin Maximum mit 2160 rag/100 ml Gesamteholesterin, 2110 rag/100 ml freiem Choles6erin, 50 rag/100 ml Cholesterinester, 3950 mg/100 ml Phosphatiden, 1165 rag/100 ml Neutralfetten und 3452 rag/ 100 ml EsterfettsBuren. In den folgenden 12 Monaten ging im Serum die Konzentration des Gesamteholesterins auf 400 bis 600 rag/100 ml zurtick und blieb dann tiber 3 Jahre auf diesem Niveau bei etwa 1000 rag/100 ml Phosphatiden, 500 rag/100 ml Neutralfetten und 1200 rag/ 100 ml EsterfettsBuren. Danach lag die Konzentration des Gesamtcholesterins im Serum meist bei Werten zwischen 300 und 400 mg/100 ml, der Triglyeeridspiegel im Serum erreiehte den oberen Normbereich. ])as Lipoprotein-X 1 wurde vom 6. Lebensjahr an bestimmt und war stets positiv. Die erste Untersuchung auf/~e-Lipoprotein 1 erfolgte im Alter von 10 Jahren und war negativ. Die Konzentration der Gallensiiuren 2 im Strum war bei insgesamt viermaliger Bestimmung im Alter zwisehen 4 und 5 Jahren mit Werten zwischen 0,092 und 0,492 ~zMol/ml (normal 0,005 ~zMol/ml) stark erhSht. WBhrend des Beobachtungszeitraumes lagen die Serumaktivit/iten der GOT zwisehen 43 und 223 mU/ml, der GPT zwischen 36 und 207 mU/ml, der GLDH zwisehen 5,3 und 63 mU/ml, der LAP zwisehen 47 und 242 mU/ml und der alkalisehen Phosphatase zwisehen 80 und 690 mU/ml. Die Serumaktivitgten der y-GT wurden yore 6. Le1 Herrn Prof. Dr. D. Seidel, Medizinisehe Universitiitsklinik Heidelberg, danken wir flit die gestimmungen yon Lipoprotein-X und/~e-Lipoprotein. Herrn Priv.-Doz. Dr. D. Mayer (Institut fiir Klinische BiochemieundPhysiologisehe Chemie der Medizinisehen Hochschule Hannover) danken wir fiir die Bestimmung der GallensBuren.

(b)

Nierenarterienstenose bei intrahepatiseher Gallengangshypoplasie

131

Abb. 2. Xanthome an den Fingerbeeren bensjahr an bestimmt and lagen zwisehen 102 und 1165 mU/ml. Im lalJ-Bengalrosa-Exkretionstest im Alter yon 6 Jahren war die Aussoheidung des Isotops im Stuhl stark herabgesetzt (Ausseheidung fiber 4 Tage p. i. 26,5% der applizierten Dosis). Bei den gerinnungsphysiologisehen Untersuchungen waren bei nicht zureichender parenteraler Substitution yon Vitamin K die Aktivitiiten der Vitamin K-abhiingigen Faktoren vermindert. Bis zum Alter yon 5 Jahren wurden insgesamt 5 Leberbiopsien durchgeffihrt. Stets land sich in den histologischen Prgparaten eine deutliehe, vorwiegend in der Liippchenperipherie lokalisierte Cholestase mit extra- und intracelluliirer Galleablagerung. Lediglich in einem Portalfeld konnten einzelne hypoplastische Gallenggnge naehgewiesen werden. In den spitteren Biopsien zeigte sieh eine leiohte Zunahme der Fibrose. Zu einem Leberparenchymumbau im Sinne einer Cirrhose war es jedoch bis zur Zeit der letzten Leberbiopsie im Alter yon 52/1~ Jahren noch nieht gekommen. I m Alter yon etwa 91/2 Jahren fiel erstmals ein Bluthoehdruok mit Werten bis 190/120 mm Hg auf. Der H a m war mikroskopisch stets normal. Die Konzentrationen der Elektrolyte, harnpttiehtigen Substanzen, Katecholamine und des Ca-Komplements im Serum ]agen im Normbereich. Rheumafaktoren waren nicht nachweisbar, der ASL-Titer nicht erh6ht. Die Plasma]~enin-Aktivitiit war mit 5,3 ng/ml/Std deutlieh erhSht (normal 0,3--3,0 ng/ml/Std). Inu]inund PAH-C]earanee sowie Ausseheidung yon Aldosteron mit dem IIarn lagen im Normbereieh. Im intraven6sen Pyelogramm fanden sieh Versehmitlerung und h6herer Stand der linken gegenfiber der reehten Niere und eine Stenose im Bereich der linken pe]vi uretera]en Ubergangsregion ohne Hinweis auf eine HarnabfluBbehinderang. Bei der Nierenarteriographiea (Abb. 4) stelien sich eine Stenose dee rechten A. renalis etwa 2 em distal des Abgangs yon der Aorta abdominaIis and eine Stenose der linken A. renalis am Abgang der Aorta abdominalis dar. Die Behandlung (s. a. Abb. 3) erfolgte anfangs tiber lgngere Zeit mit Steroiden ohne Besserung des klinisehen Brides and der Laborwerte. Unter einer ansehliefenden 2 89 Cholestyramintherapie wurden eine Besserung des Juekreizes und ehle langsame Riiekbildung der Xanthome festgestellt. Allerdings war der stark erhShte Cholesterinspiegel sehon mehrere a Herrn Prof. Dr. C. Kallfelz, jetzt Kinderklinik der Medizinisehen Hoehschule Hannover, danken wir ffir die Nierenarteriographie.

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R. Exss und H. W. Rotthauwe

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Monate vor Beginn dieser Behandlung deu~lich abgefatlen. Seit Vollendung des 6. Lebensjahres wurde der Juckreiz durch Gaben yon Luminaletten| (PhenylathyibarbitursBure) ausreichend gebessert. Die fettlOslichen Vitamine A, D, E und K wurden intramuskular verabreicht. Der Bluthochdruck normalisierte sich unter Adelphan| (Reserpin und Dihydralazin).

Nierenarterienstenose bei intrahepatischer Gallengangshypoplasie

133

Abb. 4. Nierenarteriographie. Stenose der rechten und linken A. renalis ( \ )

Oiskussion Die ersten Beobachtungen fiber intrahepatisehe Gallengangshypoplasie wurden yon MueMahon u. Thannhauser (1952) mitgeteilt. Die intrahepatisehe Gallengangshypoplasie (lV[aeMahon-Thannhauser-Syndrom) ist yon der Cholangiodysplasie [4] abzugrenzen. Auf Grund der Literaturmitteilungen (Tabelle 1) und unserer eigenen Beobaehtung handelt es sieh beim MaeMahon-Thannhauser-Syndrom in der l~egel um Patienten mit ehronisehem eholestatisehen Ikterus vom Neugeborenen- oder frfihen S~uglingsalter an. Als weitere Symptome k6nnen zu versehiedenen Zeitpunkten des Krankheitsverlaufes mit weehselnder Auspri~gung Hepatomegalie,

134

R. Exss und It. W. Rotthauwe

(~)

(b) Abb. 5a u. b. Patient im Alter van 10 Jahren

Splenomegalie, Dystrophie, Minderwuchs, Xanthomatose, Pruritus, acholische Stiihle, Urobilin~ und Bilirubinurie, Hyperlipidi~mie und erhShte Gallensiiurekonzentration im Serum auftreten. Dabei gehen Hyperlipids der Xanthomarose und erhShte Gallensaurespiegel im Serum dem Pruritus voraus. Bei der histologischen Untersuehung finder sich eine Hypoplasie der intrahepatisehen Galleng~nge bei zuns normaler Leberarchitektur. Anomalien im Bereich der extrahepatischen Ga]lengiinge, meist in Form einer Hypoplasie, finden sich hiiufig bei intrahepatischer Gallengangshypoplasie (Tabelle 1). Weiterhin wurden fiir einen Tell der Patienten typische Gesichtsziige (prominente Stirn, tiefliegende Augen, leiehter Hypertelorismus, gerade Nase und sehmales Kinn), Fehlbi]dungen der Wirbel, Hypogenitalismus und Herzgerguseh besehrieben [3]. Auch bei unserem Patienten bestehen diese eharakteristischen Gesiehtsziige (Abb. 5), Sehmetterlingswirbelbildung, Hypogenitalismus mit beidseitigem Leistenhoden und Systolikum. Ursache des Systolikums bei intr~hepatischer Gallengangshypoplasie war bei einem Patienten yon Watson u. Miller [71] eine Pulmonalstenose mit Vorhofseptumdefekt. Die erhShten Aktivitiiten der Leueinaminopeptidase, y-Glutamyltranspeptidase und alkalischen Phosphatase zeigen die ehronisehe Cholestase an. Die erhShten Werte der Glutamatdehydrogenase deuten auf einen fortw~hrenden Untergang yon Leberzellen bin. Die Hyperlipidiimie als Symptom eholestatiseher Erkrankungen wurde zuu~chst als Folge der Gulle~bflu~behinderung und einer gestSrten Ausscheidungsfunktion der Leberzellen gedeutet [45]. Sp~ter wurde eine intrahepatische Uber-

9Nierenarterienstenose bei intrahepatischer Gallengangshypoplasie

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produktion yon Lipiden bei Cholestase vermutet [1]. Im weiteren Verlauf der Erkrankung soll dann eine Ersch6pfung der Syntheseleistung der Leberzellen einen Rtiekgang der Hyperlipidgmie verursachen. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dab zumindest die Hypercholesteringmie bei Gallengangsversehluft hauptsgchlich durch den Anstieg der intrahepatisehen Cholesterinsynthese verursacht wird [72]. Die intrahepatische Cholesterinsynthese wird zwar fiber einen endogenen negativen Feedback yon Cholesterol selbst gesteuert [73], aber nur Cholesterol in der Transportform yon Chylomikronen kann die Syntheserate vermindern [74]. Cholesterin in der Transportform eines Low density-Lipoproteins kann keinen negativen Feedback auf die intrahepatische Cholesterinsynthese ausiiben [72]. Bei Patienten mit Cholestase findet sich jedoch im Plasma ein abnormes Low densityLipoprotein, das Lipoprotein-X (LP-X) genannt wird und sich durch einen hohen Gehalt an Phospholipiden und freiem Cholesterin auszeiehnet [60]. L P - X wurde auch bei unserem Patienten nachgewiesen. Es erklgrt die Erh6hung yon freiem Cholesterin und Phosphatiden in seinem Serum. Die Herkunft des LP-X ist bisher nieht geklgrt. Neuere Experimente unterstiitzen die Ansicht, dab Low densityLipoproteine nicht direkt aus der Leber sezerniert werden, sondern iiberwiegend aus dem peripheren Abbau der Very low density-Lipoproteine stammen [8]. Der Hauptsyntheseort der Very low density-Lipoproteine ist aber die Leber. Bei unserem Patienten bestand weiterhin fiber etwa 7 Jahre eine ausgeprggte Hypertriglyceridgmie. Letztere wurde aueh yon anderen Autoren [36, 49] bei Kranken mit schwerster Cholestase gefunden. Aus dem Plasma soleher Patienten wurde kiirzlich ein abnormes Low density-Lipoprotein isoliert, das fl2-Lipoprotein (fi2-LP) genannt wird und sich dureh einen hohen Gehalt an Triglyceriden auszeichnet [49]. Es ist wahrscheinlich ein Zwischenprodukt des Chylomikronen-Katabolismus, eine Beziehung zum Very low density-Lipoprotein-Katabolismus kann aber nicht ausgeschlossen werden [49]. fl~-LP wird dutch Leberlipase welter katabolisiert. Die Aktivitgt der Leberlipasen ist bei Putienten mit I-Iypertriglyeeridgmie als Symptom yon Leberkrankheiten herabgesetzt [49]. Ga]lensguren wurden als Inhibitoren yon Leberlipasen erkannt [53]. Erh6hte Serumkonzentrationen yon Cholesterin sind einer der wichtigsten unter den bisher bekannten l~isikofaktoren bei der Entstehung der Arteriosklerose [25]. Es kann bisher nicht entschieden werden, ob die bei unserem Patienten r6ntgenologiseh naehgewiesene beidseitige Nierenarterienstenose dureh Arteriosklerose auf dem Boden der yore S&uglingsalter an bestehenden Hyperlipidgmie oder durch eine Anlagest6rung im Bereich der Nierenarterien bedingt ist. Die erh6hte Plasma-Renin-Aktivits bei unserem Patienten ergibt sich jedoch als Folge der durch Nierenarterienstenose verminderten Nierendurchblutung und als Mediator fiir seine im 10. Lebensjahr munifest gewordene Hypertonie. Die Atiologie des MacMahon-Thannhauser-Syndroms ist bisher nieht gekls Von einigen Autoren wird als Ursache fiir die Hypoplasie der interlobuls Galleng~nge eine prim~tre Entwicklungsst6rung vermutet [2, 10, 46]. Andere Autoren diskutieren eine Hepatitis oder Cholangitis in der Fetal- oder perinatalen Periode, die zu einer Ver6dung der kleinen intrahepatischen Galleng~nge fiihren sollen [11, 14, 39, 42]. Auf Entz~indungsvorgs in der F e t a l und Neugeborenenperiode nnseres Patienten findet sich kein Hinweis. Serologisehe Untersuehungen auf Hepatitis B-Antigen, R6teln, Cytomegalie, Lues, Listeriose und Toxoplasmose

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waren negativ, ein al-Antitrypsinmangel im Serum nicht nachweisbar. Eine Mucoviseidose konnte ausgesehlossen werden. Die Assoziation mit anderen charakteristisehen Anomalien, die wit bei unserem Patienten und aueh einige andere Autoren beobachteten [3], legen zumindest ffir einen Tell der Kinder mit kongenitalerintrahepatiseherGallengangshypoplasieeineprim/ireEntwieklungsst6rung nahe. MSglieherweise gibt es eine zweite Gruppe y o n Patienten mit MacMahonThannhauser-Syndrom, bei denen es sekundiir naeh Entziindungen zu einer Ver6dung der intrahepatisehen Gallenwege g e k o m m e n ist. Bei einer dritten Gruppe y o n Patienten finden sieh eine K o m b i n a t i o n von intrahepatischer und extrahepatiseher Gallengangshypoplasie bis -atresie. Eine vierte Patientengruppe schlieglieh umfal3t die wahrseheinlieh gar nieht so seltenen F/ille mit intrahepatiseher G~llengangshypoplasie infolge R e i f u n g s h e m m u n g der interlobul~ren Galleng/inge [43]. Charakteristiseh ffir dieses Krankheitsbild ist der gutartige Verlauf [43]. Die Prognose hi~ngt yon dem Sehweregrad der intrahepatischen Gallengangshypoplasie ab. I m Vergleieh zu Patienten mit extrahepatiseher Gallengangsatresie bleiben solehe mit intrahepatischer viele J a h r e am Leben. Auch beim Vorliegen einer extrahepatisehen Gallengangsatresie erfolgt der eirrhotisehe U m b a u der Leber langsamer, wenn gleiehzeitig intrahepatisehe Galleng/~nge weitgehend fehlen [44]. Therapeutische Versuche mit monatelangen Steroidgaben waren erfolglos. Ebenso zeigte eine Therapie mit dem Austauseherharz Cholestyramin fiber 2 ~ J a h r e keine eindeutige Wirkung. Eine ausreiehende Besserung des Pruritus lieB sich schlieglieh dureh Luminal erreiehen. Die fettlSsliehen Vitamine A, D, E und K wurden dureh intramusknl/~re Verabreiehung substituiert.

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