Mertens, Lurati: Immunsuppresaive Behandlung der Polyinyositis
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Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 45-51 © Georg Thieine Verlag, Stuttgart
Immunosuppressive treatment of polymyositis
Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
Azathioprine (150 mg daily) was given to 14 patients with polymyositis. Most oi the patients also received prednisolone (initial dose 80-40 mg daily, maintenance dose 15-5 mg daily). Some patients additionally received 6-mercaptopurine, methotrexate and (or) cactinomycin. Symptoms practically disappeared in three patients, while in four there was marked improvement, in four others moderate improvement occurred. Four patients who were improved had previously received long-term treatment with high doses of corticoids but without response. There were three deaths; treatment had definitely failed in one, in the other two the duration of treatment had been too short. Results were best in patients under 40 years of age in whom the disease had followed an acute or subacute course: in two of seven in this group corticoid treatment had previously failed. This fact, as well as the observation of exacerbations when immunosuppressives were reduced, indicate the value of this form of treatment.
H. G. Mertens und M. Lurati Neurologische Universitätsklinik und Poliklinik Würzburg (Direktor: Prof. Dr. H. G. Mertens)
14 Polymyositis-Kranke wurden mit Azathioprin (150 mg/d) behandelt,
vorwiegend kombiniert mit Predniso ion (Anfangsdosis 80-40 mg/d, Dauerdosis is-s mg/d). In einzelnen Fällen wurden zusätzlich 6-Mercaptopurin, Methotrexat und (oder) Cactinomycin gegeben. Drei Patienten wurden annähernd symptomfrei, bei vier Patienten kam es zu erheblicher, bei weiteren vier zu mäßiger Besserung. Vier Kranke, die eine Besserung erfahren hatten, waren zuvor ohne Erfolg langfristig mit hohen Corticoid-Dosen behandelt worden. Drei Kranke starben; dabei hatte in einem Fall eindeutig die Therapie versagt, bei den beiden anderen Patienten waren die Behandlungszeiten zu kurz. Am günstigsten waren die Ergebnisse bei Patienten unter 40 Jahren, bei denen sich die Erkrankung akut bis subakut entwickelt hatte; bei zwei von sieben Kranken dieser jüngeren Altersgruppe war eine erfolglose Corticoid-Medikation vorangegangen. Das spricht für eine Oberlegenheit dieser Therapieform, ebenso wie ein Aufflackern von Krankheitszeichen, wenn allein die Dosis der Immunsuppressiva reduziert wird. Die Therapiemöglichkeit der Polymyositiden erfordert eine sorgfältige Abgrenzung dieser Krankheitsgruppe von den degenerativen Muskelkrankheiten. Sehr unterschiedliche, kaum vorhersehbare Spontanverläufe erschweren die Beurteilung des Behandlungserfolges: Ein stationärer Verlauf unter dem Bild einer Muskeldystro-
phie kann in einem akuten Schub zum Tode führen, andererseits kann aber auch eine Spontanremission einsetzen. Dennoch zeigt die Erfahrung, daß viele, allerdings nicht alle Erkrankungen auf eine ausreichende, das heißt langzeitige, hochdosierte Corticoidbehandlung ansprechen.
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Nr. 2, 10. Januar 1975, 100. Jg.
Mertens, Lurati: Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Erstmals 1965 (8), gehäuft seit 1971 (Tabelle 1) erschienen Berichte über die immunsuppressive Behandlung der Polymyositis. Der Effekt ist abschließend noch nicht ausreichend sicher zu beurteilen, da bisher immer noch wenige Patienten so behandelt und nur relativ kurz beobachtet wurden, nämlich über ein bis zwei, nur in wenigen Fällen über etwa vier Jahre. Nur drei Autorengruppen überschauen sieben und acht Patienten, die übrigen noch kleinere Zahlen. Zur Anwendung kommen 6-Mercaptopurin, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid, fast immer in Kombination mit Corticoiden in absteigender Dosierung. Eine Dauermedikation von etwa 10 mg Prednison täglich wird oft beibehalten. Insgesamt konnten wir aus der Literatur Erfahrungen über 47 Patienten zusammenstellen, von denen bei 35 unter dem Einfluß der Behandlung eine Besserung verzeichnet wurde (Tabelle 1). Die Besserung wird als deutlich bis erheblich bezeichnet; wenige Kranke wurden symptomfrei. Eine erfolgiose Corticoidbehandlung ging mehrfach der wirksamen immunsuppressiven Therapie voraus, so daß sich in diesen Fällen eine Überlegenheit der Immunsuppressiva allein und in Kombination mit Corticoiden zeigt, wie auch dann, wenn nach Absetzen oder Reduktion der Immunsuppressiva Krankheitszei-
chen wieder aufflackern. Dies sahen wir und andere Autoren (3, 23) wiederholt. Im folgenden berichten wir über 14 Patienten mit Polymyositis, die wir mit Immunsuppressiva behandelt haben.
Kasuistik Fall 1: Bei der Patientin Kl. S., geboren 1952, entwickelte sich im April 1969 eine Rötung der Augenlider, danach der Hände, Ellenbogen und Kniegelenke. 1m Juni 1969 erhielt sie deswegen täglich SO mg 6-Mercaptopurin. Während dieser Behandlung stellte sich Haarausfall ein. Nach Absetzen des Mittels traten Muskelschmerzen auf. Im Herbst 1971 setzten nach einem beschwerdefreien Intervall erneut Gelenkschmerzen und flüchtige Schwellungen ein. Im November 1971 kam die Patientin in unsere Behandlung. Sie hatte Muskel- und Gelenkschmerzen und eine rötlich-livide Verf ärbung des Gesichts. Die neurologischen Untersuchungsbefunde waren unauffällig. Eine Fluocortolon- (Ultralan®-)Kur im Oktober 1971 hatte nur eine vorübergehende Besserung gebracht. Sie wurde jetzt behandelt mit Azathioprin (Imureka) und Methotrexat im Wechsel, kombiniert mit Prednisolon (Decortin® H). Als Dauertherapie erhielt sie Azathioprin, 100 mg täglich. Die Behandlungszeit beträgt jetzt 2/4 Jahre. Die Patientin ist symptomfrei.
Fall 2: Der Patient K. A., geboren 1910, erkrankte 1954 an Gelenkschmerzen. Danach versteifte das rechte Sprung- und Handgelenk. Im September 1972 konnte er den Kopf nicht mehr aufrecht halten, er fiel nach vorn auf die Brust. Im Oktober 1972 kam eine
Tab. 1. Literaturübersicht über immunsuppressive Behandlung bei Polymyositis
1965
Goldstein
1966
Schirren
1968
Klemm, Blümchen
Behand ung
Patjeen-
Autoren
Jahr
Medikament
(8)
1
6-Mercaptopurin Azathioprin
(23)
S
6-Mercaptopurin Methotrexat Prednisolon Azathioprin Prednison
(12)
2
Ergebnis
durchschnittliche Dosis
Besserung
(später gestorben)
50 mg/d (unverträglich)
4 gebessert
9-20 Monate
200 mg/d
Besserung
10
mg/d
1
gestorben
1968
Mc Farlin, Griggs
(16)
3
Azathioprin
1968
Malaviya et al.
(15)
4
Methotrexat Prednison
1970
Hill, Wood
(11)
2
Methotrexat
ohne Effekt
1971
Currie, Walton
7
Azathioprin Methotrexat Cyclophosphamid
4 kein sicherer
(6)
Beobachtungszeit
7
und 11 Monate
Besserung SO
mgfWoche
Besserung
1
1-4 Jahre
Effekt gering
2gut Methotrexat
50-60 mg/Woche
wesentlich gebessert 2 unbeeinflußt
1971
Sokoloff et al.
(24)
7
1971
Tiers et al.
(26)
2
Methotrexat
25
150 mg/d
Besserung
41/2
50-150 mg/d
Besserung
1'/2 Jahre
1972
Chlud, Lechner
(3)
1
Azathioprin
1972
Grahmann, Möller
(9)
1
Azathioprin Prednisolon
1972
Stögmann
(25)
4
1973
David, Haas
(7)
8
mg/ Woche
6-Mercaptopurin Azathioprin Chlorambucil
6-Mercaptopurin 6-Mercaptopurin + Azathioprin Cyclophosphamid
S
Besserung
3 1
150 mg/d 150 mg/d
50-150 mg!d
gebessert kein Effekt
wesentlich gebessert 3 mäßig gebessert 2 ungebessert 3
Jahre
bis 19 Monate
2 Jahre
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100.
Jg.
Schwäche des linken Armes, im Dezember eine leichte Schwäche der Oberschenkelmuskulatur hinzu. Die Störungen entwickelten sich im Verlauf von 3-4 Monaten. Bei der stationären Aufnahme im Januar 1973 bestanden eine hochgradige Schwäche der vorderen Hals- und Nackenmuskulatur sowie eine leichte Arm- und Beinschwäche. In Rückenlage konnte der Kopf nicht angehoben werden, auch nicht in Bauchiage, beim Stehen fiel er nach vornüber. Weiter fand sich eine mäßige Schultergürtel- und geringe Beinschwäche. Die Beineigenreflexe fehlten. Der Patient wurde mit Azathioprin und Prednisolon langfristig behandelt. Er steht jetzt lIis Jahre in unserer Beobachtung und ist symptomfrei.
Fall 3: Die Patientin W. Ch., geboren 1935, bemerkte im Oktober 1965 eine innerhalb von Wochen rasch zunehmende Schwäche beim
Treppensteigen, Spannungsgefühl der Haut, umschriebene, gerötete, schmerzhafte Hautpartien, schmerzhafte Anschwellung von Gesicht und Gliedern, verbunden mit einer Gewichtszunahme von S kg. Innerhalb von 4 Wochen war sie bettlägerig, Schluckstörungen kamen hinzu. Bei der stationären Aufnahme bestanden generalisierte schwere Extremitätenparesen sowie eine bulbäre Symptomatik, verbunden mit schmerzhaften Hauterscheinungen. Die Patientin war völlig hilflos, unfähig, sich im Bett umzudrehen oder aufzurichten bzw. allein zu essen. Eine vorausgegangene hochdosierte Corticoidbehandlung über 4 Monate war erfolglos. Die Patientin wurde anfangs behandelt mit 6-Mercaptopurin (Purinethol®), Prednison, Methotrexat, Azathioprin und Cactinomycin (Sanamycin®), und als Dauertherapie mit Azathioprin, 150 mg täglich, sowie Sanamycin, 1 Ampulle intravenös in vierwöchentlichem Abstand. Die Beobachtungszeit beträgt jetzt 8/2 Jahre. Die Patientin ist klinisch annähernd symptomfrei. Fall 4: Der Patient K. G., geboren 1945, hatte mit 25 jahren nach zunächst brennenden Halsschmerzen im Verlauf eines Jahres zunehmende Schluckbeschwerden, Atemnot, Anschwellen von Zunge und Lippen. Bei der stationären Aufnahme im Mai 1971 zeigte sich eine generalisierte Muskelschwäche mit hochgradiger Beteiligung der mimischen und Schlundmuskulatur. Die Zungenmuskulatur war verschwollen, teils atrophisch, die Zunge kaum beweglich. Die Lippen waren tonuslos, das Gaumensegel konnte nicht angehoben werden. Die kleine Handmuskulatur war atrophisch. Die Großzehenheber waren beiderseits deutlich geschwächt, ebenso die rechte Quadricepsmuskulatur. Der Patient wurde zunächst mit Azathioprin, Cactinomycin und Prednison (Decortin), später mit Imurek, 150 mg täglich, behandelt. Der Patient steht jetzt 31/4 jahre in unserer Behandlung, der Zustand ist deutlich gebessert. Fall 5: Die Patientin G. H., geboren 1955, erkrankte im April 1973 innerhalb von 3 Monaten mit einer Beinschwäche und fleckiger Hautrötung. Bei der stationären Aufnahme im Juli 1973 fanden sich generalisierte Lähmungen ohne bulbäre Zeichen: Die vorgehaltenen Arme sanken sofort ab, konnten nicht bis zur Horizontalen angehoben werden. Die Beine konnten gestreckt nicht angehoben werden. Die Patientin konnte sich nicht aus dem Liegen, auch nicht vom Stuhl erheben, der Kopf konnte im Liegen nicht angehoben werden. Zehen- und Fersengang waren nicht durchführbar. Die Bicepssehnenreflexe und. der rechte Achillessehnenreflex fehlten. Die Patientin wurde langfristig, mit Azathioprin, Cactinomycin und Prednisolon behandelt. Wir überblicken den Verlauf jetzt seit 13 Monaten. Das Befinden der Patientin bessert sich erheblich und noch zunehmend. Fall 6: Der Junge Z. A., geboren 1964, erlitt im Herbst 1972 innerhalb von Monaten einen hochgradigen allgemeinen Kraftverlust. Er wurde stationär vom 10. 7. bis 31. 8. 1973 behandelt. Wir fanden eine allgemeine Muskelschwäche und Hypotonie, schlaffe Gesichtszüge. Der Gang war watschelnd, der Junge konnte sich nicht aus dem Liegen oder vom Sitzen erheben, die Hand konnte nicht zum Mund, die Schulter nicht angehoben werden. Hustenstoß und Stimme waren schwach.
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Wir behandelten mit Azathioprin und Prednisolon und stellten während des Aufenthaltes eine deutliche Besserung fest, die sich bei einer Kontrolluntersuchung im September 1974 bestätigte. Fall 7: Frau B. H., geboren 1930, bemerkte innerhalb von Jahren Gehbeschwerden sowie eine Rötung und Schwellung der zweiten Zehe rechts, die sich gelegentlich auf den Vorfuß ausdehnte, weiter eine allgemeine Schwäche und Minderung der Leistungsfähigkeit. Zeitweise war das Treppensteigen erschwert und die Handkraft gemindert. Eine Psoriasis und allergische Diathese sind bekannt. Bei der Aufnahme 1971 bestand bei der 4ljährigen Patientin eine proximal betonte Parese der Extremitäten, Schwellung des rechten Sprunggelenkes. Das linke Hüftgelenk war leicht bewegungseingeschränkt. Muskeldehnungsreflexe waren auslösbar. Die Patientin wurde initial und auf Dauer mit Azathioprin sowie mit Prednisolon behandelt. Ihr Befinden besserte sich während der jetzt dreijährigen Behandlungszeit deutlich. Fall 8: Der Patient B. A., geboren 1904, klagte seit 1962 über rezidivierende Sprach- und Schluckstörungen und Doppeitsehen. Nach einer stationären Behandlung 1969 (St. Georg, Hamburg) mit Prednison besserten sich die Störungen, traten aber dann wieder auf. Bei einer erneuten stationären Behandlung in Hamburg fanden sich eine beidseitige Abducensschwäche, Facialis-, Zungen- und Gaumensegeischwäche. Die Sprache war schlecht artikuliert, die vordere Halsmuskulatur geschwächt. Bei der stationären Aufnahme hier im Oktober 1970 fand sich bei dem 66jährigen Patienten ein bulbärparalytisches Bild mit schlaffer Mimik, kraftloser Zunge, die kaum beweglich war. Kauen und Schlucken waren beeinträchtigt, die Nacken- und vordere Halsmuskulatur geschwächt, die Augenmotilität war horizontal eingeschränkt. Muskeldehnungsreflexe waren schwach auslösbar. Eine myasthenische Komponente war nachweisbar. Der Patient wurde mit Azathioprin, Prednisolon und Pyridostigmin (Mestinon®) behandelt. Während einer jetzt 3/ajährigen Behandlungszeit besserten sich die Störungen mäßig. Fall 9: Der Patient B. W., geboren 1899, erlitt innerhalb von 4 Jahren eine zunehmende Schwäche des ganzen linken Beines, schließlich auch des Schultergürtels, die Muskulatur atrophierte. Seit 1967 konnte er nur noch kurze Wege gehen, nicht mehr Treppen steigen. Die Hände waren schwach. Er bemerkte flächenhafte, bläulich-rote Verfärbungen wechselnder Intensität beider Oberschenkel. 1967 wurde in der Mayo-Klinik die Diagnose einer Polymyositis gestellt. Bei der Aufnahme 1969 bestand eine schultergürtel- und beinbetonte Schwäche der Muskulatur. Es fanden sich erhebliche Atrophien im Schultergürtel-Arm-Bereich. Der Patient ging mit beidseitiger Unterstützung. Die Eigenreflexe waren nicht auslösbar. Während einer siebenmonatigen Behandlung mit täglich 100 mg Azathioprin und 15 mg Prednisolon besserte sich die Muskelkraft deutlich. Der Patient setzte dann die Immunsuppressiva ab. Die Störungen nahmen daraufhin bis zu einem jetzt konstant bleibenden schweren Defektzustand zu. Fall 10: Der Patient E. K., geboren 1899, litt seit 1965 zunehmend unter allgemeiner Kraftlosigkeit, Erschöpfung, Schwäche und linksbetonter Gangunsicherheit. Seit Anfang 1967 kamen Schluckstörungen, Regurgitieren aus der Nase hinzu. Im Juli 1970 wurde in Düsseldorf eine Myasthenie ausgeschlossen und Verdacht auf Myopathie geäußert. Die Beschwerden entwickelten sich innerhalb von
2-5 Jahren. Bei der stationären Aufnahme im Juni 1971 fanden sich bei dem 72jährigen Patienten eine generalisierte Muskeischwäche und bulbäre Symptomatik. Die Schulter- und Armmuskulatur war beiderseits geschwächt, auch die Fingerextension beiderseits schwach. Die Quadricepsmuskulatur war stark betroffen, der Patient konnte allein aus der Hocke nicht hochkommen. Die Reflexe waren nur schwach oder nicht auslösbar. Der Patient erhielt Azathioprin im Wechsel mit Methotrexat, Prednisolon, als Dauerbehandlung Azathioprin und Prednisolon. Die Störungen besserten sich während der 32/iajährigen Beobachtung anfangs mäßig und blieben seit 2 Jahren unverändert.
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Nr. 2, 10. Januar 1975,
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Fall 11: Bei dem Patienten R. H., geboren 1900, entwickelte sich seit 1971 innerhalb von 1-2 Jahren eine progrediente Beinschwäche, die sich vorwiegend beim Treppensteigen bemerkbar machte. lin Januar 1971 wurde ein Diabetes aufgedeckt. Bei der stationären Aufnahme 1973 bestand bei dem 73jährigen Patienten eine generalisierte Muskelschwäche, die proximal betont war. Aufstehen aus der Hocke oder Erheben vom Stuhl war ohne Hilfe nicht möglich, auch nicht Aufrichten aus dem Liegen. Die Armeigenreflexe waren schwach, die Beineigenreflexe nicht auslösbar. Wir behandelten mit Azathioprin und Prednisolon und erreichten während anderthalbjähriger Behandlung eine weitgehende Normalisierung der Muskelkraft. Diabetische Störungen überlagerten später das klinische Bild.
Synopsis der klinischen Beobachtungen
Patienten. Wir behandelten 14 Patienten (sechs Frauen, acht Männer) immunsuppressiv. Acht Patienten waren unter 40, sechs über SO bis über 70 Jahre alt (Tabelle 2 und 3). Die klinisch gestellte Diagnose wurde stets histologisch, enzymatisch und elektromyographisch gesichert. Dauer der Krankheitsentwicklung. Bei den acht unter 4øjährigen Patienten entwickelten sich die Symptome in Monaten (vier Patienten) bis innerhalb eines Jahres, nur in einem Fall erst innerhalb von zwei Jahren. Diese PaFaIl 12: Bei der Patientin St. A., geboren 1940, entwickelte sich seit Mai 1970 innerhalb von S Monaten eine zunehmende Schwäche der tientin bot ein blandes Bild mit Muskelschmerzen, GeArme sowie der vorderen Hals- und Nackenmuskulatur. lenkbeteiligung, leichter generalisierter Muskeischwäche Wir fanden eine generalisierte Muskelschwäche. Die Patientin ohne sichere Paresen. konnte die Arme nicht mehr erheben, die Hände waren schwach, der Kopf konnte nicht gehalten werden. Auch die Beinmuskulatur war Subakut innerhalb von Monaten traten die Störungen geschwächt. Der Hustenstoß war schwach. Die Patientin konnte bei zwei der sechs über SOi ährigen Patienten auf: einmal sich nicht ohne Armhilfe vom Liegen erheben, rollte über die Seite. in Form einer generalisierten Muskelschwäche ohne Die Muskeldehnungsreflexe waren schwach auslösbar. bulbäre Störungen, bei einem anderen Patienten mit Die Patientin wurde hochdosiert mit Azathioprin, Cactinomycin, einer Schwäche der Hals- und Nackenmuskulatur, leichMethotrexat und Prednisolon behandelt. Auch vorübergehend besserten sich die Störungen nicht. Die Patientin starb nach fünfmona- eter Extremitätenschwäche ohne bulbäre Störungen. tiger Therapie. Innerhalb von zwei Jahren entwickelten sich die SymFall 13: Frau St. J., geboren 1926, hatte seit 1965 innerhalb eines ptome bei einem weiteren Patienten mit einer generaliJahres gelegentlich Fieber, eine Rötung und Anschwellung, Verhärsierten, proximal betonten Schwäche der Stamm- und tung der rechten Wange, später auch der linken, mit einem schmetExtremitätenmuskulatur ohne bulbäre Störungen. Ober terlingsförmigen Exanthem. Sie ermüdete rasch, hatte Muskelschmerzwei Jahre hin schleichend zunehmende Symptome bezen. 1966 konnte sie ohne Hilfe nicht mehr Treppen steigen, hatte richteten drei weitere Patienten: Bei einem entwickelte gelegentlich Kau- oder Schluckbeschwerden, das Sprechen war erschwert. Sie magerte ab, und die Schulter- und Beckenmuskulatur sich eine Schultergürtel- und Beinschwäche, bei einem atrophierte. Im Januar 1968 konnte sie auch mit Unterstützung nicht anderen eine generalisierte Muskeischwäche mit bu!mehr gehen, seit Herbst 1968 die Hände nicht mehr benutzen, die bären Störungen. Der dritte Patient hatte einen schleiAtmung war erschwert. chend progressiven Verlauf über acht Jahre mit einem Bei der Aufnahme fanden sich eine generalisierte Muskelschwäche bulbärparalytischen Bild. und bulbäre Symptomatik, Kachexie. Der Kopf konnte nur noch seitwärts gewendet, nicht mehr gehoben werden. Kauen, Sprechen Voilbild. Neun Kranke hatten eine generalisierte Musund Schlucken waren schwer gestört, die Atmung war flach. Die keischwäche, sechs ohne, drei mit bulbären Zeichen. Muskeldehnungsreflexe waren nicht auslösbar. Zweimal fand sich allein ein vorwiegend bulbärparaDie Patientin erhielt Azathioprin und Prednisolon, starb aber lytisches Bild. Zwei Patienten hatten hauptsächlich nach zehntägiger Behandlung Muskelund Gelenkschmerzen und flüchtige HautFall 14: Der Patient R. J., geboren 1908, litt 1970, im Alter von erscheinungen. 62 Jahren, über Monate an Beinschmerzen; seit April 1973 konnte er nicht mehr gehen und hatte eine leichte Schultergürtel-OberarmTherapie. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, kombinierten Schwäche. wir vorwiegend (acht Patienten) Azathioprin (150 mg/d) Bei der stationären Aufnahme im September 1973 sahen wir eine und Prednisolon (initial 80-40 mg/d). Bei befriedigender generalisierte Muskeischwäche mit schlaffer Parese beider Beine, Besserung reduzierten wir nach einigen Monaten alldie einzeln nicht angehoben werden konnten. Die Arme konnten mählich das Prednisolon auf eine Erhaltungsdosis von nur schwach gebeugt und gestreckt werden. Bewegungen im Schultergelenk waren nicht möglich. Der Kopf konnte nur wenig geho15-5 mg/d. Drei weiteren Patienten gaben wir zusätzlich ben, der Mund nur schwach geöffnet werden. Die Muskeldehnungsnoch langfristig Cactinomycin (Sanamycin), und zwar reflexe fehlten. initial täglich, dann einmal wöchentlich und später in Der Patient wurde mit Azathioprin und Prednisolon behandelt. Abständen von 4-6 Wochen 200 tg. Hiermit hatten wir Nach l4tägiger Therapie bildeten sich die Lähmungen gering zurück. zunächst bei einer Patientin einen anhaltenden günstigen Der Patient starb dann aber plötzlich an einer Herz-Kreislauf-Komplikation. Effekt erzielt, deren Zustand sich vorher trotz intensiver Tab. 2. Dauer der Krankheitsentwicklung und Erkrankungsalter Krankheitsentwicldung innerhalb von
6Monaten 7 Monaten bis 2 Jahren
>ZJahre >SJahre
Erkrankungsalter (Jahre) 15-19 20-29
70
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Nr. 2, 10. Januar 1975, 100. Jg.
Mertens, Lurati: Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
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Tab. 3. Klinische Symptomatik, Behandlung und Verlauf Behandlung's
Verlaufsform
Symptomatik
3
JE
= -
-
1
9
17
+
2
¿
44
+
3
9
31
4
¿
25
5
9
18
¿
8
9
39
¿
58
6
7
8
9
¿
-
Muskel- und Gelenkschmerzen, Hauterscheinungen Schwäche der vorderen Hals- und Nackenmuskulatur generalisierte, schwere Paresen, bulbäre Symptome, Hauterscheinungen
+
+
+ +
+ + +
66
+
+
.
i
Ergebnis
--
A
A
loo
2/4
symptomfrei
A D
A
100
li/is
symptomfrei
A
A
150
8h/
symptomfrei
A
150
31/3
deutlich gebessert
150
1/ss
deutlich gebessert
P M C D
generalisierte Muskelschwäche und bulbäre Symptome generalisierte Lähmungen ohne bulbäre Zeichen generalisierte Muskelschwäche
A C D
Muskel- und Gelenkschmerzen, generalisierte Muskeischwäche bulbärparalytisches Bild, myasthenische Komponente schultergürtel- und beinbetonte
A
A
D
D
A D A
A
C D A
deutlich gebessert
A
D
+
150 25
3
deutlich gebessert
A D
150
33/4
mäßig gebessert
A D
150
41/12
D
A
A
2/4
deutliche Besserung während 7 Monaten. Nach Absetzen der Immunsuppressiva Verschlechterung zu stationärem Defektzustand mäßig gebessert
A D
A
11/2
15
15
Schwäche
lo
¿
72
11
¿
71
12
13
14
+
+
9
30
+
9
39
+
¿
65
+
generalisierte Muskeischwäche und bulbäre Symptomatik generalisierte Muskelschwäche, Diabetes generalisierte Muskeischwäche, Muskeischmerzen generalisierte Muskelschwäche, bulbäre Störungen generalisierte Muskeischwäche
Depot-
D Insulin 1/
A
M C D
+
A D
A
150
D
15
deutlich gebessert, Uberlagerung durch diabetische Störungen keine Besserung, gestorben
während zehntägiger Therapie kein Effekt, gestorben nach l4tägiger Behandlung Besserung, dann plötzlicher Tod durch Herz-Kreislauf-
A D
Komplikationen *
A
= Azathioprin
C = Cactinomycin
D
= Prednisolon
Therapie mit Corticoiden, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Azathioprin, schließlich Thymektomie immer wieder rezidivierend bedrohlich verschlechterte. Methotrexat dosierten wir initial mit loo mg intravenös einmal wöchentlich, später mit SO mg pro Woche, 6-Mercaptopurin mit SO mg/d. Die Behandlung wirkte sich meist nach 10-14 Tagen auf alle Symptome aus, sowohl die Hauterscheinungen als auch die Lähmungen. Schwerwiegende Nebenwir-
M
= Methotrexat
P
= 6-Mercaptopurin
kungen der Immunsuppressiva erlitt nur eine Patientin in Form einer Thrombozytopenie und Leukopenie, danach schwerer Pneumonie und hepatischer Cholestase, die beherrscht werden konnten. Vier Patienten waren zuvor erfolglos mit hohen Corticoid-Dosen (100-40 mg/d) behandelt worden. Bei allen langzeitbehandelten Patienten kontrollieren wir in mindestens vier- bis sechswöchigen Abständen die Leukozyten und Thrombozyten (anfangs wöchent-
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klinische
-
Mertens, Lurati: Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
lich), in drei- bis viermonatigen Abständen die Leberwerte sowie die Fructose-1,6-disphosphat-Aldolase, Kreatin-Kinase und die Blutsenkungsreaktion. Verlauf. Bei elf Patienten war eine Besserung zu verzeichnen: Drei sind klinisch annähernd symptomfrei, vier weisen eine deutliche und vier eine mäßige Besserung auf. Sechs der sieben deutlich gebesserten bzw. symptomfreien Patienten sind unter 40 Jahre alt; bei ihnen hat sich die Krankheit akut bis subakut innerhalb von Wochen bis Monaten entwickelt. Nur eine Patientin mit Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Hautsymptomen hatte über 2 Jahre hin schwelende Störungen. Zwei der jetzt symptomfreien Patientinnen waren vorher erfolglos mit Corticoiden behandelt worden, ebenso ein jetzt mäßig gebesserter 66jähriger Patient, bei dem der Krankheitsprozeß sich chronisch über vier Jahre hin entwickelt hatte (Fall 8). Ungewöhnlich ist der jetzt neun Jahre lang beobachtete Verlauf bei einer 3sjährigen Patientin (Fall 3): Während hochdosierter Corticoidbehandlung hatte sich ihr Zustand zunehmend verschlechtert, mit Immunsuppressiva kam es zu deutlicher, aber nur vorübergehender Besserung, ebenso nach Thymektomie. Eine Dauermedikation mit Azathioprin und Cactinomycin - das Prednisolon konnte längst abgesetzt werden - hält die Patientin jetzt seit sieben Jahren klinisch beschwerdefrei. Nach Reduktion der Immunsuppressiva, besonders des Cactinomycins, das in Abständen von 4 Wochen gegeben wird (200 ig intravenös), flackerten jedoch Krankheitszeichen immer wieder auf. Die vier nur mäßig gebesserten Patienten waren zwischen dem 58. und 72. Lebensjahr erkrankt; bei ihnen hatte sich die Krankheit durchschnittlich innerhalb von 4,8 Jahren entwickelt. Bei drei Patienten war ein bedrohlicher, rasch zum Tode führender Verlauf nicht mehr aufzuhalten (Fall 12, 13, 14). Nur bei einer Patientin (Fall 12) kann von einem Therapieversagen gesprochen werden; sie starb nach sechsmonatiger Behandlung mit hochdosierten Corticoiden, Azathioprin, Cactinomycin und Methotrexat nach insgesamt fünfmonatiger Krankheitsdauer. Bei ihr war keine Thymektomie durchgeführt worden. Die zwei weiteren Patienten starben nach vierjähriger bzw. mehrmonatiger Erkrankung bei progredienter Verschlechterung. Beide wurden jedoch zu kurz, 10 Tage und S Wochen lang behandelt, so daß ein Effekt der Immunsuppressiva ohnehin noch nicht einsetzen konnte.
Diskussion Die Prognose der Polymyositis wurde durch die Steroidbehandlung anscheinend verbessert. Ober die größte therapeutische Erfahrung verfügen Rose und Walton (21), die über 89 Patienten berichteten. Die Prognose war generell bei jüngeren besser, so daß die Letalitätsrate direkt proportional dem Alter bei Beginn des Prozesses war. Insgesamt lag sie bei den behandelten Patienten bei 30%, nach Ausschluß von Karzinomkranken bei 16%. Dagegen wird bei unbehandelten Dermatomyositis-Patienten eine Letalität von etwa 50% angegeben. Unwirksamkeit von Corticoiden stellten Rose und
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Walton vor allem bei vier Gruppen von Kranken fest: 1. bei solchen mit sehr akutem Verlauf, mit fulminant beginnenden Lähmungen einschließlich der Atem- und Schlundmuskulatur, bei denen der Tod wenige Wochen oder Monate nach Beginn eintrat, 2. bei PolymyositisPatienten, die gleichzeitig an disseminiertem Lupus erythemathodes oder 3. an progressiver systemischer Sklerose - Skierodermie litten oder 4. deren Krankheit durch ein Malignom kompliziert wurde. Die Beurteilung der Therapiewirkung wird erschwert durch den wechselnden Spontanverlauf mit Remissionen und Rezidiven, die unsichere Beeinflussung von chronisch Kranken mit Begleitstörungen wie Diabetes oder Polyneuropathie und schließlich durch die Schwierigkeit, den Behandlungserfolg objektiv zu messen. Ein Rückfall der Erkrankung bei Unterbrechung der immunsuppressiven Behandlung und erneute Besserung bei Wiederaufnahme lassen eine günstige Wirkung annehmen. Neuerdings scheint die Hypothese einer Autoimmungenese der Polymyositis durch experimentelle Befunde gestützt zu werden (4, 22). Bei einem Großteil der Krankheitsfälle, besonders bei solchen, die sich im aktivprogressiven Stadium befanden, waren gegen Muskelproteine sensibilisierte Lymphozyten nachzuweisen. Diese wirken zerstörend auf Muskelgewebe in der Kultur. Zur immunsuppressiven Behandlung der Polymyositis bevorzugt angewandt werden Azathioprin, Methotrexat, 6-Mercaptopurin, seltener Cyclophosphamid, meistens in Verbindung mit Corticoiden. Gelegentlich ist einer gut ansprechenden immunsuppressiven Behandlung eine erfolglose Therapie mit Corticoiden vorausgegangen. Nach Literaturberichten sprachen von 47 Kranken nur elf nicht auf eine Autoimmunbehandlung an. Das entspricht etwa unseren eigenen Erfahrungen bei 14 Patienten, von denen bei elf eine Besserung erzielt werden konnte. Einen günstigen Behandlungseffekt sahen wir vor allem bei Patienten unter 40 Jahren, bei denen sich die Erkrankung akut bis subakut entwickelt hatte. Das stimmt überein mit der Angabe von Walton (28), daß gerade bei jüngeren Patienten die Prognose am besten sei, bei älteren dagegen schlechter. Bei einer jetzt beschwerdefreien Patientin, bei der eine Thymektomie vorgenommen worden war, stellte sich eine anhaltende Bessçrung erst ein, als zusätzlich zu Azathioprin noch Cactinomycin gegeben wurde. Eine günstige Wirkung von Cactinomycin sahen wir auch bei zwei weiteren Patienten. Entsprechende Angaben in der Literatur konnten wir bisher nicht finden. Bei mehreren Patienten flackerten die Krankheitssymptome nach Reduktion der immunsuppressiven Therapie wieder auf. In diesen Fällen ist also wie bei vorausgegangener erfolgloser Corticoidbehandlung (12, 15, 24) eine Oberlegenheit der Immunsuppressiva anzunehmen. Nur bei wenigen unserer Fälle korrelierten Anstieg von Kreatin-Kinase und Aldolase mit dem Stadium der Erkrankung. Vignos und Goidwyn (27) berichteten, daß bei 46 Polymyositis- und Dermatomyositis-Patienten keine Beziehung zwischen Aktivität oder Chronizität
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50
Miedertr u. a.: Antrummorphologie und Serumgastrinspiegel bei Achlorhydrie
und Anstieg der Enzyme bestand; die Kreatin-Kinase war aber bei 37 Patienten erhöht, die Aldolase nur bei 23. Auffälligerweise ist auch bei einer unserer klinisch symptomfreien Patientinnen während neunjähriger Beobachtung immer wieder einmal eine deutliche Erhöhung der Kreatin-Kinase festzustellen. Literatur
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Prof. Dr. H. G. Mertens, Dr. Marion Lurati Neurologische Universitätsklinik und Poliklinik 87 Würzburg, Josef-Schneider-Str. 11
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Nr. 2, 10. Januar 1975, 100. Jg.
45
Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 45-51 © Georg Thieine Verlag, Stuttgart
Immunosuppressive treatment of polymyositis
Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
Azathioprine (150 mg daily) was given to 14 patients with polymyositis. Most oi the patients also received prednisolone (initial dose 80-40 mg daily, maintenance dose 15-5 mg daily). Some patients additionally received 6-mercaptopurine, methotrexate and (or) cactinomycin. Symptoms practically disappeared in three patients, while in four there was marked improvement, in four others moderate improvement occurred. Four patients who were improved had previously received long-term treatment with high doses of corticoids but without response. There were three deaths; treatment had definitely failed in one, in the other two the duration of treatment had been too short. Results were best in patients under 40 years of age in whom the disease had followed an acute or subacute course: in two of seven in this group corticoid treatment had previously failed. This fact, as well as the observation of exacerbations when immunosuppressives were reduced, indicate the value of this form of treatment.
H. G. Mertens und M. Lurati Neurologische Universitätsklinik und Poliklinik Würzburg (Direktor: Prof. Dr. H. G. Mertens)
14 Polymyositis-Kranke wurden mit Azathioprin (150 mg/d) behandelt,
vorwiegend kombiniert mit Predniso ion (Anfangsdosis 80-40 mg/d, Dauerdosis is-s mg/d). In einzelnen Fällen wurden zusätzlich 6-Mercaptopurin, Methotrexat und (oder) Cactinomycin gegeben. Drei Patienten wurden annähernd symptomfrei, bei vier Patienten kam es zu erheblicher, bei weiteren vier zu mäßiger Besserung. Vier Kranke, die eine Besserung erfahren hatten, waren zuvor ohne Erfolg langfristig mit hohen Corticoid-Dosen behandelt worden. Drei Kranke starben; dabei hatte in einem Fall eindeutig die Therapie versagt, bei den beiden anderen Patienten waren die Behandlungszeiten zu kurz. Am günstigsten waren die Ergebnisse bei Patienten unter 40 Jahren, bei denen sich die Erkrankung akut bis subakut entwickelt hatte; bei zwei von sieben Kranken dieser jüngeren Altersgruppe war eine erfolglose Corticoid-Medikation vorangegangen. Das spricht für eine Oberlegenheit dieser Therapieform, ebenso wie ein Aufflackern von Krankheitszeichen, wenn allein die Dosis der Immunsuppressiva reduziert wird. Die Therapiemöglichkeit der Polymyositiden erfordert eine sorgfältige Abgrenzung dieser Krankheitsgruppe von den degenerativen Muskelkrankheiten. Sehr unterschiedliche, kaum vorhersehbare Spontanverläufe erschweren die Beurteilung des Behandlungserfolges: Ein stationärer Verlauf unter dem Bild einer Muskeldystro-
phie kann in einem akuten Schub zum Tode führen, andererseits kann aber auch eine Spontanremission einsetzen. Dennoch zeigt die Erfahrung, daß viele, allerdings nicht alle Erkrankungen auf eine ausreichende, das heißt langzeitige, hochdosierte Corticoidbehandlung ansprechen.
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Nr. 2, 10. Januar 1975, 100. Jg.
Mertens, Lurati: Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Erstmals 1965 (8), gehäuft seit 1971 (Tabelle 1) erschienen Berichte über die immunsuppressive Behandlung der Polymyositis. Der Effekt ist abschließend noch nicht ausreichend sicher zu beurteilen, da bisher immer noch wenige Patienten so behandelt und nur relativ kurz beobachtet wurden, nämlich über ein bis zwei, nur in wenigen Fällen über etwa vier Jahre. Nur drei Autorengruppen überschauen sieben und acht Patienten, die übrigen noch kleinere Zahlen. Zur Anwendung kommen 6-Mercaptopurin, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid, fast immer in Kombination mit Corticoiden in absteigender Dosierung. Eine Dauermedikation von etwa 10 mg Prednison täglich wird oft beibehalten. Insgesamt konnten wir aus der Literatur Erfahrungen über 47 Patienten zusammenstellen, von denen bei 35 unter dem Einfluß der Behandlung eine Besserung verzeichnet wurde (Tabelle 1). Die Besserung wird als deutlich bis erheblich bezeichnet; wenige Kranke wurden symptomfrei. Eine erfolgiose Corticoidbehandlung ging mehrfach der wirksamen immunsuppressiven Therapie voraus, so daß sich in diesen Fällen eine Überlegenheit der Immunsuppressiva allein und in Kombination mit Corticoiden zeigt, wie auch dann, wenn nach Absetzen oder Reduktion der Immunsuppressiva Krankheitszei-
chen wieder aufflackern. Dies sahen wir und andere Autoren (3, 23) wiederholt. Im folgenden berichten wir über 14 Patienten mit Polymyositis, die wir mit Immunsuppressiva behandelt haben.
Kasuistik Fall 1: Bei der Patientin Kl. S., geboren 1952, entwickelte sich im April 1969 eine Rötung der Augenlider, danach der Hände, Ellenbogen und Kniegelenke. 1m Juni 1969 erhielt sie deswegen täglich SO mg 6-Mercaptopurin. Während dieser Behandlung stellte sich Haarausfall ein. Nach Absetzen des Mittels traten Muskelschmerzen auf. Im Herbst 1971 setzten nach einem beschwerdefreien Intervall erneut Gelenkschmerzen und flüchtige Schwellungen ein. Im November 1971 kam die Patientin in unsere Behandlung. Sie hatte Muskel- und Gelenkschmerzen und eine rötlich-livide Verf ärbung des Gesichts. Die neurologischen Untersuchungsbefunde waren unauffällig. Eine Fluocortolon- (Ultralan®-)Kur im Oktober 1971 hatte nur eine vorübergehende Besserung gebracht. Sie wurde jetzt behandelt mit Azathioprin (Imureka) und Methotrexat im Wechsel, kombiniert mit Prednisolon (Decortin® H). Als Dauertherapie erhielt sie Azathioprin, 100 mg täglich. Die Behandlungszeit beträgt jetzt 2/4 Jahre. Die Patientin ist symptomfrei.
Fall 2: Der Patient K. A., geboren 1910, erkrankte 1954 an Gelenkschmerzen. Danach versteifte das rechte Sprung- und Handgelenk. Im September 1972 konnte er den Kopf nicht mehr aufrecht halten, er fiel nach vorn auf die Brust. Im Oktober 1972 kam eine
Tab. 1. Literaturübersicht über immunsuppressive Behandlung bei Polymyositis
1965
Goldstein
1966
Schirren
1968
Klemm, Blümchen
Behand ung
Patjeen-
Autoren
Jahr
Medikament
(8)
1
6-Mercaptopurin Azathioprin
(23)
S
6-Mercaptopurin Methotrexat Prednisolon Azathioprin Prednison
(12)
2
Ergebnis
durchschnittliche Dosis
Besserung
(später gestorben)
50 mg/d (unverträglich)
4 gebessert
9-20 Monate
200 mg/d
Besserung
10
mg/d
1
gestorben
1968
Mc Farlin, Griggs
(16)
3
Azathioprin
1968
Malaviya et al.
(15)
4
Methotrexat Prednison
1970
Hill, Wood
(11)
2
Methotrexat
ohne Effekt
1971
Currie, Walton
7
Azathioprin Methotrexat Cyclophosphamid
4 kein sicherer
(6)
Beobachtungszeit
7
und 11 Monate
Besserung SO
mgfWoche
Besserung
1
1-4 Jahre
Effekt gering
2gut Methotrexat
50-60 mg/Woche
wesentlich gebessert 2 unbeeinflußt
1971
Sokoloff et al.
(24)
7
1971
Tiers et al.
(26)
2
Methotrexat
25
150 mg/d
Besserung
41/2
50-150 mg/d
Besserung
1'/2 Jahre
1972
Chlud, Lechner
(3)
1
Azathioprin
1972
Grahmann, Möller
(9)
1
Azathioprin Prednisolon
1972
Stögmann
(25)
4
1973
David, Haas
(7)
8
mg/ Woche
6-Mercaptopurin Azathioprin Chlorambucil
6-Mercaptopurin 6-Mercaptopurin + Azathioprin Cyclophosphamid
S
Besserung
3 1
150 mg/d 150 mg/d
50-150 mg!d
gebessert kein Effekt
wesentlich gebessert 3 mäßig gebessert 2 ungebessert 3
Jahre
bis 19 Monate
2 Jahre
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46
100.
Jg.
Schwäche des linken Armes, im Dezember eine leichte Schwäche der Oberschenkelmuskulatur hinzu. Die Störungen entwickelten sich im Verlauf von 3-4 Monaten. Bei der stationären Aufnahme im Januar 1973 bestanden eine hochgradige Schwäche der vorderen Hals- und Nackenmuskulatur sowie eine leichte Arm- und Beinschwäche. In Rückenlage konnte der Kopf nicht angehoben werden, auch nicht in Bauchiage, beim Stehen fiel er nach vornüber. Weiter fand sich eine mäßige Schultergürtel- und geringe Beinschwäche. Die Beineigenreflexe fehlten. Der Patient wurde mit Azathioprin und Prednisolon langfristig behandelt. Er steht jetzt lIis Jahre in unserer Beobachtung und ist symptomfrei.
Fall 3: Die Patientin W. Ch., geboren 1935, bemerkte im Oktober 1965 eine innerhalb von Wochen rasch zunehmende Schwäche beim
Treppensteigen, Spannungsgefühl der Haut, umschriebene, gerötete, schmerzhafte Hautpartien, schmerzhafte Anschwellung von Gesicht und Gliedern, verbunden mit einer Gewichtszunahme von S kg. Innerhalb von 4 Wochen war sie bettlägerig, Schluckstörungen kamen hinzu. Bei der stationären Aufnahme bestanden generalisierte schwere Extremitätenparesen sowie eine bulbäre Symptomatik, verbunden mit schmerzhaften Hauterscheinungen. Die Patientin war völlig hilflos, unfähig, sich im Bett umzudrehen oder aufzurichten bzw. allein zu essen. Eine vorausgegangene hochdosierte Corticoidbehandlung über 4 Monate war erfolglos. Die Patientin wurde anfangs behandelt mit 6-Mercaptopurin (Purinethol®), Prednison, Methotrexat, Azathioprin und Cactinomycin (Sanamycin®), und als Dauertherapie mit Azathioprin, 150 mg täglich, sowie Sanamycin, 1 Ampulle intravenös in vierwöchentlichem Abstand. Die Beobachtungszeit beträgt jetzt 8/2 Jahre. Die Patientin ist klinisch annähernd symptomfrei. Fall 4: Der Patient K. G., geboren 1945, hatte mit 25 jahren nach zunächst brennenden Halsschmerzen im Verlauf eines Jahres zunehmende Schluckbeschwerden, Atemnot, Anschwellen von Zunge und Lippen. Bei der stationären Aufnahme im Mai 1971 zeigte sich eine generalisierte Muskelschwäche mit hochgradiger Beteiligung der mimischen und Schlundmuskulatur. Die Zungenmuskulatur war verschwollen, teils atrophisch, die Zunge kaum beweglich. Die Lippen waren tonuslos, das Gaumensegel konnte nicht angehoben werden. Die kleine Handmuskulatur war atrophisch. Die Großzehenheber waren beiderseits deutlich geschwächt, ebenso die rechte Quadricepsmuskulatur. Der Patient wurde zunächst mit Azathioprin, Cactinomycin und Prednison (Decortin), später mit Imurek, 150 mg täglich, behandelt. Der Patient steht jetzt 31/4 jahre in unserer Behandlung, der Zustand ist deutlich gebessert. Fall 5: Die Patientin G. H., geboren 1955, erkrankte im April 1973 innerhalb von 3 Monaten mit einer Beinschwäche und fleckiger Hautrötung. Bei der stationären Aufnahme im Juli 1973 fanden sich generalisierte Lähmungen ohne bulbäre Zeichen: Die vorgehaltenen Arme sanken sofort ab, konnten nicht bis zur Horizontalen angehoben werden. Die Beine konnten gestreckt nicht angehoben werden. Die Patientin konnte sich nicht aus dem Liegen, auch nicht vom Stuhl erheben, der Kopf konnte im Liegen nicht angehoben werden. Zehen- und Fersengang waren nicht durchführbar. Die Bicepssehnenreflexe und. der rechte Achillessehnenreflex fehlten. Die Patientin wurde langfristig, mit Azathioprin, Cactinomycin und Prednisolon behandelt. Wir überblicken den Verlauf jetzt seit 13 Monaten. Das Befinden der Patientin bessert sich erheblich und noch zunehmend. Fall 6: Der Junge Z. A., geboren 1964, erlitt im Herbst 1972 innerhalb von Monaten einen hochgradigen allgemeinen Kraftverlust. Er wurde stationär vom 10. 7. bis 31. 8. 1973 behandelt. Wir fanden eine allgemeine Muskelschwäche und Hypotonie, schlaffe Gesichtszüge. Der Gang war watschelnd, der Junge konnte sich nicht aus dem Liegen oder vom Sitzen erheben, die Hand konnte nicht zum Mund, die Schulter nicht angehoben werden. Hustenstoß und Stimme waren schwach.
Mertens, Lurati: Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
47
Wir behandelten mit Azathioprin und Prednisolon und stellten während des Aufenthaltes eine deutliche Besserung fest, die sich bei einer Kontrolluntersuchung im September 1974 bestätigte. Fall 7: Frau B. H., geboren 1930, bemerkte innerhalb von Jahren Gehbeschwerden sowie eine Rötung und Schwellung der zweiten Zehe rechts, die sich gelegentlich auf den Vorfuß ausdehnte, weiter eine allgemeine Schwäche und Minderung der Leistungsfähigkeit. Zeitweise war das Treppensteigen erschwert und die Handkraft gemindert. Eine Psoriasis und allergische Diathese sind bekannt. Bei der Aufnahme 1971 bestand bei der 4ljährigen Patientin eine proximal betonte Parese der Extremitäten, Schwellung des rechten Sprunggelenkes. Das linke Hüftgelenk war leicht bewegungseingeschränkt. Muskeldehnungsreflexe waren auslösbar. Die Patientin wurde initial und auf Dauer mit Azathioprin sowie mit Prednisolon behandelt. Ihr Befinden besserte sich während der jetzt dreijährigen Behandlungszeit deutlich. Fall 8: Der Patient B. A., geboren 1904, klagte seit 1962 über rezidivierende Sprach- und Schluckstörungen und Doppeitsehen. Nach einer stationären Behandlung 1969 (St. Georg, Hamburg) mit Prednison besserten sich die Störungen, traten aber dann wieder auf. Bei einer erneuten stationären Behandlung in Hamburg fanden sich eine beidseitige Abducensschwäche, Facialis-, Zungen- und Gaumensegeischwäche. Die Sprache war schlecht artikuliert, die vordere Halsmuskulatur geschwächt. Bei der stationären Aufnahme hier im Oktober 1970 fand sich bei dem 66jährigen Patienten ein bulbärparalytisches Bild mit schlaffer Mimik, kraftloser Zunge, die kaum beweglich war. Kauen und Schlucken waren beeinträchtigt, die Nacken- und vordere Halsmuskulatur geschwächt, die Augenmotilität war horizontal eingeschränkt. Muskeldehnungsreflexe waren schwach auslösbar. Eine myasthenische Komponente war nachweisbar. Der Patient wurde mit Azathioprin, Prednisolon und Pyridostigmin (Mestinon®) behandelt. Während einer jetzt 3/ajährigen Behandlungszeit besserten sich die Störungen mäßig. Fall 9: Der Patient B. W., geboren 1899, erlitt innerhalb von 4 Jahren eine zunehmende Schwäche des ganzen linken Beines, schließlich auch des Schultergürtels, die Muskulatur atrophierte. Seit 1967 konnte er nur noch kurze Wege gehen, nicht mehr Treppen steigen. Die Hände waren schwach. Er bemerkte flächenhafte, bläulich-rote Verfärbungen wechselnder Intensität beider Oberschenkel. 1967 wurde in der Mayo-Klinik die Diagnose einer Polymyositis gestellt. Bei der Aufnahme 1969 bestand eine schultergürtel- und beinbetonte Schwäche der Muskulatur. Es fanden sich erhebliche Atrophien im Schultergürtel-Arm-Bereich. Der Patient ging mit beidseitiger Unterstützung. Die Eigenreflexe waren nicht auslösbar. Während einer siebenmonatigen Behandlung mit täglich 100 mg Azathioprin und 15 mg Prednisolon besserte sich die Muskelkraft deutlich. Der Patient setzte dann die Immunsuppressiva ab. Die Störungen nahmen daraufhin bis zu einem jetzt konstant bleibenden schweren Defektzustand zu. Fall 10: Der Patient E. K., geboren 1899, litt seit 1965 zunehmend unter allgemeiner Kraftlosigkeit, Erschöpfung, Schwäche und linksbetonter Gangunsicherheit. Seit Anfang 1967 kamen Schluckstörungen, Regurgitieren aus der Nase hinzu. Im Juli 1970 wurde in Düsseldorf eine Myasthenie ausgeschlossen und Verdacht auf Myopathie geäußert. Die Beschwerden entwickelten sich innerhalb von
2-5 Jahren. Bei der stationären Aufnahme im Juni 1971 fanden sich bei dem 72jährigen Patienten eine generalisierte Muskeischwäche und bulbäre Symptomatik. Die Schulter- und Armmuskulatur war beiderseits geschwächt, auch die Fingerextension beiderseits schwach. Die Quadricepsmuskulatur war stark betroffen, der Patient konnte allein aus der Hocke nicht hochkommen. Die Reflexe waren nur schwach oder nicht auslösbar. Der Patient erhielt Azathioprin im Wechsel mit Methotrexat, Prednisolon, als Dauerbehandlung Azathioprin und Prednisolon. Die Störungen besserten sich während der 32/iajährigen Beobachtung anfangs mäßig und blieben seit 2 Jahren unverändert.
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Nr. 2, 10. Januar 1975,
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Fall 11: Bei dem Patienten R. H., geboren 1900, entwickelte sich seit 1971 innerhalb von 1-2 Jahren eine progrediente Beinschwäche, die sich vorwiegend beim Treppensteigen bemerkbar machte. lin Januar 1971 wurde ein Diabetes aufgedeckt. Bei der stationären Aufnahme 1973 bestand bei dem 73jährigen Patienten eine generalisierte Muskelschwäche, die proximal betont war. Aufstehen aus der Hocke oder Erheben vom Stuhl war ohne Hilfe nicht möglich, auch nicht Aufrichten aus dem Liegen. Die Armeigenreflexe waren schwach, die Beineigenreflexe nicht auslösbar. Wir behandelten mit Azathioprin und Prednisolon und erreichten während anderthalbjähriger Behandlung eine weitgehende Normalisierung der Muskelkraft. Diabetische Störungen überlagerten später das klinische Bild.
Synopsis der klinischen Beobachtungen
Patienten. Wir behandelten 14 Patienten (sechs Frauen, acht Männer) immunsuppressiv. Acht Patienten waren unter 40, sechs über SO bis über 70 Jahre alt (Tabelle 2 und 3). Die klinisch gestellte Diagnose wurde stets histologisch, enzymatisch und elektromyographisch gesichert. Dauer der Krankheitsentwicklung. Bei den acht unter 4øjährigen Patienten entwickelten sich die Symptome in Monaten (vier Patienten) bis innerhalb eines Jahres, nur in einem Fall erst innerhalb von zwei Jahren. Diese PaFaIl 12: Bei der Patientin St. A., geboren 1940, entwickelte sich seit Mai 1970 innerhalb von S Monaten eine zunehmende Schwäche der tientin bot ein blandes Bild mit Muskelschmerzen, GeArme sowie der vorderen Hals- und Nackenmuskulatur. lenkbeteiligung, leichter generalisierter Muskeischwäche Wir fanden eine generalisierte Muskelschwäche. Die Patientin ohne sichere Paresen. konnte die Arme nicht mehr erheben, die Hände waren schwach, der Kopf konnte nicht gehalten werden. Auch die Beinmuskulatur war Subakut innerhalb von Monaten traten die Störungen geschwächt. Der Hustenstoß war schwach. Die Patientin konnte bei zwei der sechs über SOi ährigen Patienten auf: einmal sich nicht ohne Armhilfe vom Liegen erheben, rollte über die Seite. in Form einer generalisierten Muskelschwäche ohne Die Muskeldehnungsreflexe waren schwach auslösbar. bulbäre Störungen, bei einem anderen Patienten mit Die Patientin wurde hochdosiert mit Azathioprin, Cactinomycin, einer Schwäche der Hals- und Nackenmuskulatur, leichMethotrexat und Prednisolon behandelt. Auch vorübergehend besserten sich die Störungen nicht. Die Patientin starb nach fünfmona- eter Extremitätenschwäche ohne bulbäre Störungen. tiger Therapie. Innerhalb von zwei Jahren entwickelten sich die SymFall 13: Frau St. J., geboren 1926, hatte seit 1965 innerhalb eines ptome bei einem weiteren Patienten mit einer generaliJahres gelegentlich Fieber, eine Rötung und Anschwellung, Verhärsierten, proximal betonten Schwäche der Stamm- und tung der rechten Wange, später auch der linken, mit einem schmetExtremitätenmuskulatur ohne bulbäre Störungen. Ober terlingsförmigen Exanthem. Sie ermüdete rasch, hatte Muskelschmerzwei Jahre hin schleichend zunehmende Symptome bezen. 1966 konnte sie ohne Hilfe nicht mehr Treppen steigen, hatte richteten drei weitere Patienten: Bei einem entwickelte gelegentlich Kau- oder Schluckbeschwerden, das Sprechen war erschwert. Sie magerte ab, und die Schulter- und Beckenmuskulatur sich eine Schultergürtel- und Beinschwäche, bei einem atrophierte. Im Januar 1968 konnte sie auch mit Unterstützung nicht anderen eine generalisierte Muskeischwäche mit bu!mehr gehen, seit Herbst 1968 die Hände nicht mehr benutzen, die bären Störungen. Der dritte Patient hatte einen schleiAtmung war erschwert. chend progressiven Verlauf über acht Jahre mit einem Bei der Aufnahme fanden sich eine generalisierte Muskelschwäche bulbärparalytischen Bild. und bulbäre Symptomatik, Kachexie. Der Kopf konnte nur noch seitwärts gewendet, nicht mehr gehoben werden. Kauen, Sprechen Voilbild. Neun Kranke hatten eine generalisierte Musund Schlucken waren schwer gestört, die Atmung war flach. Die keischwäche, sechs ohne, drei mit bulbären Zeichen. Muskeldehnungsreflexe waren nicht auslösbar. Zweimal fand sich allein ein vorwiegend bulbärparaDie Patientin erhielt Azathioprin und Prednisolon, starb aber lytisches Bild. Zwei Patienten hatten hauptsächlich nach zehntägiger Behandlung Muskelund Gelenkschmerzen und flüchtige HautFall 14: Der Patient R. J., geboren 1908, litt 1970, im Alter von erscheinungen. 62 Jahren, über Monate an Beinschmerzen; seit April 1973 konnte er nicht mehr gehen und hatte eine leichte Schultergürtel-OberarmTherapie. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, kombinierten Schwäche. wir vorwiegend (acht Patienten) Azathioprin (150 mg/d) Bei der stationären Aufnahme im September 1973 sahen wir eine und Prednisolon (initial 80-40 mg/d). Bei befriedigender generalisierte Muskeischwäche mit schlaffer Parese beider Beine, Besserung reduzierten wir nach einigen Monaten alldie einzeln nicht angehoben werden konnten. Die Arme konnten mählich das Prednisolon auf eine Erhaltungsdosis von nur schwach gebeugt und gestreckt werden. Bewegungen im Schultergelenk waren nicht möglich. Der Kopf konnte nur wenig geho15-5 mg/d. Drei weiteren Patienten gaben wir zusätzlich ben, der Mund nur schwach geöffnet werden. Die Muskeldehnungsnoch langfristig Cactinomycin (Sanamycin), und zwar reflexe fehlten. initial täglich, dann einmal wöchentlich und später in Der Patient wurde mit Azathioprin und Prednisolon behandelt. Abständen von 4-6 Wochen 200 tg. Hiermit hatten wir Nach l4tägiger Therapie bildeten sich die Lähmungen gering zurück. zunächst bei einer Patientin einen anhaltenden günstigen Der Patient starb dann aber plötzlich an einer Herz-Kreislauf-Komplikation. Effekt erzielt, deren Zustand sich vorher trotz intensiver Tab. 2. Dauer der Krankheitsentwicklung und Erkrankungsalter Krankheitsentwicldung innerhalb von
6Monaten 7 Monaten bis 2 Jahren
>ZJahre >SJahre
Erkrankungsalter (Jahre) 15-19 20-29
70
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48
Nr. 2, 10. Januar 1975, 100. Jg.
Mertens, Lurati: Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
49
Tab. 3. Klinische Symptomatik, Behandlung und Verlauf Behandlung's
Verlaufsform
Symptomatik
3
JE
= -
-
1
9
17
+
2
¿
44
+
3
9
31
4
¿
25
5
9
18
¿
8
9
39
¿
58
6
7
8
9
¿
-
Muskel- und Gelenkschmerzen, Hauterscheinungen Schwäche der vorderen Hals- und Nackenmuskulatur generalisierte, schwere Paresen, bulbäre Symptome, Hauterscheinungen
+
+
+ +
+ + +
66
+
+
.
i
Ergebnis
--
A
A
loo
2/4
symptomfrei
A D
A
100
li/is
symptomfrei
A
A
150
8h/
symptomfrei
A
150
31/3
deutlich gebessert
150
1/ss
deutlich gebessert
P M C D
generalisierte Muskelschwäche und bulbäre Symptome generalisierte Lähmungen ohne bulbäre Zeichen generalisierte Muskelschwäche
A C D
Muskel- und Gelenkschmerzen, generalisierte Muskeischwäche bulbärparalytisches Bild, myasthenische Komponente schultergürtel- und beinbetonte
A
A
D
D
A D A
A
C D A
deutlich gebessert
A
D
+
150 25
3
deutlich gebessert
A D
150
33/4
mäßig gebessert
A D
150
41/12
D
A
A
2/4
deutliche Besserung während 7 Monaten. Nach Absetzen der Immunsuppressiva Verschlechterung zu stationärem Defektzustand mäßig gebessert
A D
A
11/2
15
15
Schwäche
lo
¿
72
11
¿
71
12
13
14
+
+
9
30
+
9
39
+
¿
65
+
generalisierte Muskeischwäche und bulbäre Symptomatik generalisierte Muskelschwäche, Diabetes generalisierte Muskeischwäche, Muskeischmerzen generalisierte Muskelschwäche, bulbäre Störungen generalisierte Muskeischwäche
Depot-
D Insulin 1/
A
M C D
+
A D
A
150
D
15
deutlich gebessert, Uberlagerung durch diabetische Störungen keine Besserung, gestorben
während zehntägiger Therapie kein Effekt, gestorben nach l4tägiger Behandlung Besserung, dann plötzlicher Tod durch Herz-Kreislauf-
A D
Komplikationen *
A
= Azathioprin
C = Cactinomycin
D
= Prednisolon
Therapie mit Corticoiden, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Azathioprin, schließlich Thymektomie immer wieder rezidivierend bedrohlich verschlechterte. Methotrexat dosierten wir initial mit loo mg intravenös einmal wöchentlich, später mit SO mg pro Woche, 6-Mercaptopurin mit SO mg/d. Die Behandlung wirkte sich meist nach 10-14 Tagen auf alle Symptome aus, sowohl die Hauterscheinungen als auch die Lähmungen. Schwerwiegende Nebenwir-
M
= Methotrexat
P
= 6-Mercaptopurin
kungen der Immunsuppressiva erlitt nur eine Patientin in Form einer Thrombozytopenie und Leukopenie, danach schwerer Pneumonie und hepatischer Cholestase, die beherrscht werden konnten. Vier Patienten waren zuvor erfolglos mit hohen Corticoid-Dosen (100-40 mg/d) behandelt worden. Bei allen langzeitbehandelten Patienten kontrollieren wir in mindestens vier- bis sechswöchigen Abständen die Leukozyten und Thrombozyten (anfangs wöchent-
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klinische
-
Mertens, Lurati: Immunsuppressive Behandlung der Polymyositis
lich), in drei- bis viermonatigen Abständen die Leberwerte sowie die Fructose-1,6-disphosphat-Aldolase, Kreatin-Kinase und die Blutsenkungsreaktion. Verlauf. Bei elf Patienten war eine Besserung zu verzeichnen: Drei sind klinisch annähernd symptomfrei, vier weisen eine deutliche und vier eine mäßige Besserung auf. Sechs der sieben deutlich gebesserten bzw. symptomfreien Patienten sind unter 40 Jahre alt; bei ihnen hat sich die Krankheit akut bis subakut innerhalb von Wochen bis Monaten entwickelt. Nur eine Patientin mit Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Hautsymptomen hatte über 2 Jahre hin schwelende Störungen. Zwei der jetzt symptomfreien Patientinnen waren vorher erfolglos mit Corticoiden behandelt worden, ebenso ein jetzt mäßig gebesserter 66jähriger Patient, bei dem der Krankheitsprozeß sich chronisch über vier Jahre hin entwickelt hatte (Fall 8). Ungewöhnlich ist der jetzt neun Jahre lang beobachtete Verlauf bei einer 3sjährigen Patientin (Fall 3): Während hochdosierter Corticoidbehandlung hatte sich ihr Zustand zunehmend verschlechtert, mit Immunsuppressiva kam es zu deutlicher, aber nur vorübergehender Besserung, ebenso nach Thymektomie. Eine Dauermedikation mit Azathioprin und Cactinomycin - das Prednisolon konnte längst abgesetzt werden - hält die Patientin jetzt seit sieben Jahren klinisch beschwerdefrei. Nach Reduktion der Immunsuppressiva, besonders des Cactinomycins, das in Abständen von 4 Wochen gegeben wird (200 ig intravenös), flackerten jedoch Krankheitszeichen immer wieder auf. Die vier nur mäßig gebesserten Patienten waren zwischen dem 58. und 72. Lebensjahr erkrankt; bei ihnen hatte sich die Krankheit durchschnittlich innerhalb von 4,8 Jahren entwickelt. Bei drei Patienten war ein bedrohlicher, rasch zum Tode führender Verlauf nicht mehr aufzuhalten (Fall 12, 13, 14). Nur bei einer Patientin (Fall 12) kann von einem Therapieversagen gesprochen werden; sie starb nach sechsmonatiger Behandlung mit hochdosierten Corticoiden, Azathioprin, Cactinomycin und Methotrexat nach insgesamt fünfmonatiger Krankheitsdauer. Bei ihr war keine Thymektomie durchgeführt worden. Die zwei weiteren Patienten starben nach vierjähriger bzw. mehrmonatiger Erkrankung bei progredienter Verschlechterung. Beide wurden jedoch zu kurz, 10 Tage und S Wochen lang behandelt, so daß ein Effekt der Immunsuppressiva ohnehin noch nicht einsetzen konnte.
Diskussion Die Prognose der Polymyositis wurde durch die Steroidbehandlung anscheinend verbessert. Ober die größte therapeutische Erfahrung verfügen Rose und Walton (21), die über 89 Patienten berichteten. Die Prognose war generell bei jüngeren besser, so daß die Letalitätsrate direkt proportional dem Alter bei Beginn des Prozesses war. Insgesamt lag sie bei den behandelten Patienten bei 30%, nach Ausschluß von Karzinomkranken bei 16%. Dagegen wird bei unbehandelten Dermatomyositis-Patienten eine Letalität von etwa 50% angegeben. Unwirksamkeit von Corticoiden stellten Rose und
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Walton vor allem bei vier Gruppen von Kranken fest: 1. bei solchen mit sehr akutem Verlauf, mit fulminant beginnenden Lähmungen einschließlich der Atem- und Schlundmuskulatur, bei denen der Tod wenige Wochen oder Monate nach Beginn eintrat, 2. bei PolymyositisPatienten, die gleichzeitig an disseminiertem Lupus erythemathodes oder 3. an progressiver systemischer Sklerose - Skierodermie litten oder 4. deren Krankheit durch ein Malignom kompliziert wurde. Die Beurteilung der Therapiewirkung wird erschwert durch den wechselnden Spontanverlauf mit Remissionen und Rezidiven, die unsichere Beeinflussung von chronisch Kranken mit Begleitstörungen wie Diabetes oder Polyneuropathie und schließlich durch die Schwierigkeit, den Behandlungserfolg objektiv zu messen. Ein Rückfall der Erkrankung bei Unterbrechung der immunsuppressiven Behandlung und erneute Besserung bei Wiederaufnahme lassen eine günstige Wirkung annehmen. Neuerdings scheint die Hypothese einer Autoimmungenese der Polymyositis durch experimentelle Befunde gestützt zu werden (4, 22). Bei einem Großteil der Krankheitsfälle, besonders bei solchen, die sich im aktivprogressiven Stadium befanden, waren gegen Muskelproteine sensibilisierte Lymphozyten nachzuweisen. Diese wirken zerstörend auf Muskelgewebe in der Kultur. Zur immunsuppressiven Behandlung der Polymyositis bevorzugt angewandt werden Azathioprin, Methotrexat, 6-Mercaptopurin, seltener Cyclophosphamid, meistens in Verbindung mit Corticoiden. Gelegentlich ist einer gut ansprechenden immunsuppressiven Behandlung eine erfolglose Therapie mit Corticoiden vorausgegangen. Nach Literaturberichten sprachen von 47 Kranken nur elf nicht auf eine Autoimmunbehandlung an. Das entspricht etwa unseren eigenen Erfahrungen bei 14 Patienten, von denen bei elf eine Besserung erzielt werden konnte. Einen günstigen Behandlungseffekt sahen wir vor allem bei Patienten unter 40 Jahren, bei denen sich die Erkrankung akut bis subakut entwickelt hatte. Das stimmt überein mit der Angabe von Walton (28), daß gerade bei jüngeren Patienten die Prognose am besten sei, bei älteren dagegen schlechter. Bei einer jetzt beschwerdefreien Patientin, bei der eine Thymektomie vorgenommen worden war, stellte sich eine anhaltende Bessçrung erst ein, als zusätzlich zu Azathioprin noch Cactinomycin gegeben wurde. Eine günstige Wirkung von Cactinomycin sahen wir auch bei zwei weiteren Patienten. Entsprechende Angaben in der Literatur konnten wir bisher nicht finden. Bei mehreren Patienten flackerten die Krankheitssymptome nach Reduktion der immunsuppressiven Therapie wieder auf. In diesen Fällen ist also wie bei vorausgegangener erfolgloser Corticoidbehandlung (12, 15, 24) eine Oberlegenheit der Immunsuppressiva anzunehmen. Nur bei wenigen unserer Fälle korrelierten Anstieg von Kreatin-Kinase und Aldolase mit dem Stadium der Erkrankung. Vignos und Goidwyn (27) berichteten, daß bei 46 Polymyositis- und Dermatomyositis-Patienten keine Beziehung zwischen Aktivität oder Chronizität
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50
Miedertr u. a.: Antrummorphologie und Serumgastrinspiegel bei Achlorhydrie
und Anstieg der Enzyme bestand; die Kreatin-Kinase war aber bei 37 Patienten erhöht, die Aldolase nur bei 23. Auffälligerweise ist auch bei einer unserer klinisch symptomfreien Patientinnen während neunjähriger Beobachtung immer wieder einmal eine deutliche Erhöhung der Kreatin-Kinase festzustellen. Literatur
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Prof. Dr. H. G. Mertens, Dr. Marion Lurati Neurologische Universitätsklinik und Poliklinik 87 Würzburg, Josef-Schneider-Str. 11
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Nr. 2, 10. Januar 1975, 100. Jg.
