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In-vivo- und ln-vitro-Effekte von GnRH-AnaIoga auf einen ovariellen LeydigzeUtumor G. Emons l, O. Ortmonn t, G. S. Pahwo ', U. Löhrs 2. T. Wetl erling 3• H. DilJing3. F. Oberheu s er t . R. Knuppenv

Zusam mcn fnss ung

Eine 65jährige Patientin. be i der der Verdacht auf eine n a nd rogen produzierenden Ovari altumor bes tand . wurde präoperativ üb er 7 Tage mit dem GnRHAgoni st en TriptoreIin (500 jJgl die s. c.j behandelt . Nac h einem initial en Anstieg fielen die Gona dotro pinser ums piegel unter die ser Behandlung a b. Die erhö hte n Test ost eron werte im Serum sanken un ter der Triptor eiinb ehandlung auf fast 50 % der Ausgangswerte. Nach d er operativen Entfe rn ung des Tumors (histologisch Leydi gzelltu mor des Ovars oh ne Malignitätskriterienl wurden aus ihm primäre Zellkuhuren angelegt . die Testosteron un d Androstendion sezernierten . Die Koinkubation d er Zcllcn mit ein em GnRH-Ago nisten hatten keinen Effekt a uf ih re Androgensekr etion. Die Behandlung mit hohen Konzent rati on en (10 -5 M) eines Gnli fl-Antagonisten h ingege n füh rt e zu eine r Verdoppelu ng der Testosteronund An drostendio nsekreticn de r Tum orzellen. Der Tumor besa ß Bindungss tellen für Gn RIl mit niedriger Affi nität IKa = 0.54x 10 5 M-I) u nd hoh cr Bindu ngskapazität IB max = 1364 x 10 -12 M/mg Memb ranp roteln) . Diese Befund e la ssen vermuten. daß GnRH-Analoga d ur ch Suppres sion de r endogenen Gonadotropinsekretion und m öglich erweise auch du rch direk te Effekte die Androgensekretion von Keimstrang-Strom atumoren des Ovars moduli eren können.

Ein le it un g Virilisiere nde Ovarial tum oren. insb esond ere Leyd igzellturn or en sind se ltene Neu bildungen der we iblichen Gon ad e. Als Ke irnstrang-Strom atum oren si nd sie potenti ell gona dotro pinab hä ng ig (zu r Obe rs . s . 1- 3). Möglicher weise sin d Keim strang-Strornatumoren a uch d irek t du rch Gonadotropi n-Helea sing Hor mon (GnRII) beein nuß bar (4). Wir berichten üb er eine Pa tientin m it einem a nd rogenproduzie rendcn Lcydigzelltumo r. deren Krankheitsbild durch ei ne psy chiatrische Begleiterkran-

Geburtsh. u . Frau enheilk. 52(1 99 2) 487 -493 o Georg Thieme Verla g Snntgart . New Von.

ln -Vlvo a n d In-Vitro EfTcc ts o f GnRIl Ana logues o n a n Ovarian Leyd lg Ce ll Tu mo u r A 6 5-yea r oId patient, s us pected to be suffering from an androgen producing ova ria n tumour; was treated pr eoperatively with th e GnRII agon tst trlptor elin (500 Jlgl day s.c.) Ior 7 days . After an initial rtse . gona dotrophin levels were suppressed under thi s treatment. Th e elevated serum tes tostero ne con cen tr ations \v-ere reduced by a pp rox. 50 % by th e tr iptoreIin inje ctions. After th e extirp a tion of the tumour (histologieally a Leydig cell tumour of the ovary wit hout signs of malignancyl . primary cell cu ltures which sec reted testosterone an d androstenedione were prepared . Coincubation of the tu mo ur cells with th e Gn RH agonist triptoreIin had no effect on thcir a ndroge n secre tlon. Treatm ent of the tu mour cells with high concentraüo ns (10-5 M) of a GnHH antagon ist. hcwever, result ed in a 100 % increase of th eir tes tosterone a nd a ndrostene dio ne se cretion. GnRH-bin ding sites of low affln ity (Ka = 0.54 x 10 5 l\1-lj and high capa city (B max = 1364 x 10-12 M /mg mem brane protein) were identified in th e tum our. These findings sogges t that GnRH a nalogues might modify a ndroge n secre tion of sex-cord stromal tumours of the ova ry via the suppressi on of en dogenous gonadotrophin sec retion a nd possibly a lso via direct effects on th e tumour ce lls.

kung kernpli zi er t wurde . Wir sch ildern unsere Bemühun-

gen um ei ne prä operative endokrin ologische Funk tionsd iag nos tik so wie d ie ln -vltro -Mod ulatlon der And ro gen sekret ion des Tumo rs d urch GnRH-Ana loga . Fallbesehre ibung

Vorgeschichte Die 65jährige Paticntin wu rde uns im Juli 19 87 a us der Klinik filr Psychiatrie de r Med. Unive rs itä t Lübeck wegen zune h me nde r Virilisieru ng konsiliarisch vorgestellt. Sie wurde dort wegen de r Exazerbation einer seit mehr als 10 Jahren bestehenden manisch-depressiven Psych os e stationär behandelt. Seit ca . 10 Monaten litt sie zusä tzlich zu den bekannten Depressionen unter mas-

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1 Klinik ruf Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Direktor: Prof. Dr. F. Obc rbeuser). 2 Institut Iür Pathologie (Direkto r: Pro f Dr. U. l.öhrs) ; 3 Klinik für Psychiatrie (Dire ktor : Prof. Dr. 11 . Dilling) .J Institut ftir ät ochemtsche Endo krinologie ttnrcktor. Prof. Dr. R. Knuppen! der Medizinischen Universität zu Lübeck

488 Geburlsh. u. Frallenheilk. 52 (1992)

Aufna hme befunde Bei der kör perlichen Untersuchung fand sich ein krä ftiger Bartwuchs , perim amill äre Behaarung. männliche r Pubestyp und eine mä ßige Klitc rtshyper trophie. Wegen der sta rken Adipositas war im Bereich der Adn exe kein eindeutiger pathologischer Tastbefund zu e rheben. Es fand sich jedoch eine nicht exakt abgren zba re Gewebeverd ichtung am Scheidene nde . Sonograph isch fa nd sich a m Scheidene nde med ian ein ca. 3 x 3 x 4 cm messender homoge n echodichter Tum or. Die endokrinologische Basisdiagnos tik ergab un auffä llige Schilddrüse nund Nebenniere nrinde npa ra meter im Seru m. Es fande n sich normale Serumsp iegel von Wachstumsh ormon un d leicht er höhte Pro la ktinkonzentra tionen 0710 ~I E / ml; normal: bis 600 ~I E / ml) . Die Serumspiege l von Testosteron 0 .7 ng/ml. normal: 0.1-0,4 ng/ml. Andros tendion (8 ,8 ng /m l. normal: < 1 ng/ ml) und Oestrad iol (57 pg/ml; norma l in der Postm enopause: < 20 pg/ml) waren erhöht. wä hre nd die Gonad otrop in konzen trati onen (LB 16.7 m lE l ml, normal in der Postmenopause: > 20 ml E /ml , FSH 27 mlE/ml, normal in der Postm enopause > 25 mlE/ ml) für die Postmen opau se ern iedr igt waren, bzw. im un teren Grenzberei ch lagen . Im 24-Stun de nsammelurin fand sich eine leichte Erhö hung der 17-Ketosteroidexkretion (9.3 mg/24h , nor mal « 6mg / 24h) bei einer norm alen Ausschei dung von 17-f1ydrox ycorticoiden (7,7 mg /2 4h. norma l, 5-8 m g/2 4h). Apparative Diagnostik In de r Computertomographie (nativ und mit Kon trastm ittel) stellte sich retrovesikal rechts eine ru ndliche Ra umford erung (3 x 4 cm) da r. Im Oouglas etwas Flüssigkeit. Sons tige Abdomina lorgane. insbeso ndere die Nebennieren o. B. Ein Schädel-CT (na tiv und mit Kontrastmittel), die röntgenologische Unters uchung des Schädels in 2 Ebenen und die Röntgenaufna hmen der Thoraxorga ne ergabe n ebenfalls keine relevan ten pathologischen Befunde Ilnst. für Rad iologie der Med. Univers ität Lübeck. Dire ktor : Prof. Dr. H.-O. Weiss). Die ultrasonogra phische Untersuchung des Abdomens in der Klinik für Inn ere Medizin der Med. Universität Lüheck (Direkto r: Prof. Dr; P. C. Scri ba) bestätigte unseren Sonogra phiebefund un d ergab eine normale Nebenn ierenreg ion. Endokrinologische Fu nktio nsd iagnostik

1. Dexametha sonh emm test Unter 5tä giger Einnah me von 2 mg Dexameth ason / die wu rden die Ser umspiegel von Cortisol völ-

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12.8.12.8.14.8.18.8.26.8.16.11 .

Abb. 1 Serumkonzentrationen von Testosteron, Androstendion, Östrediol, LH und FSH bei einer Patientin mit einem ovariellen Leydigzellturnor vor Behandlung, unter Injektionen von Triptorelin bzw. HCG und nach operativer Entfernung des Tumors.

lig supprimiert . die 17·Hydroxycorticoidausscheidung im Urin wurde a uf 2.7 mg/2 4h , die 17-Ketosteroida usscheidun g auf 5,5 mg /24h reduzier t. Der Serumsp iegel von Testosteron 0 .9 ng/ ml) blieb unbeeinflußt. Die Konzentrationen von Östradiol (17 pg/ ml) und Androsten dion (3,9 ngl Oll) wu rden mäßig red uziert. Gleiches galt für Dehydroepiandrosteron (vor Dexa: 9 ng/ ml. nach Dexa 7 ,4 ng / ml) und Dehydr oep iandrosteronsulfat (vor Dexa 16 31 ng / m!. nach Dexa 1045 ng /m l).

2 . Tript orelin -Test Unter täglicher subkutaner Inje ktion des Gcnadctropin-Heleasi ng Hormo n Agoniste n TriptoreIin ([D-Trp6J GnRII; Decap eptyl'P, 500 ~ g l die) über 7 Tage stiegen die Serumkonzentr ationen von LH und FSH zunäc hst an. um dann wieder a uf das Ausgangsniveau (LH) bzw. da runte r (FSH) abzufallen. Einen parallelen Verlau f zeigten die Serumspiegel von Östradiol und Androste ndion . Testoste ron fiel a uf 1.1 ng / ml Serum ab (Abb. 1). 3 . HCG-Test

Unter der täglichen Injektion von 5000 IE HCG über 3 Tage stiegen die Seru rnspiegeI von Testeroste ro n, Andr ostendion un d Östradiol deutlich a n (Abb. 1). l\le thodik de r Hormonbestimm un gen I.H und FSH wur den mit Radioimmunoassays der Firma Amersham gemessen. Testosteron, Östr a diol und DHEA wurd en nach Extra ktion der Seren mit

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siven ak ustischen Halluzinati one n sexuellen Inhaltes. Im gleichen Zeitra um wa r eine zunehmende Virilisierung (ausg ep rägter Hirsutlsmus. Tieferwerden der Stimm e) eingetreten. Ana mn estisch zu erwähnen sind 2 Spontanpartus 0 94 3 und 1948) sow ie eine abdom inale Totalext irpatio n des Uterus unter Belass urig der unauffälligen Adnexe (969) wegen eines mannsfa ustgroßen Uterus myoma tosus. Bekannt war a uße rdem ein Diab etes mellitus Typ 2. Aktuelle Med ikation : Thio ridazin (225 mgl die). Haloper idol (6 mgl die). Amitryptilin (100 mg l die), Blperide n (2 mg l die), Lithium-Azetat (536 mgl die). Promethazin (30 mgl die), Glibencla mid (3,5 m gl die).

G. limons et al.

Radi oimmunoassa ys best immt . die im Institut für Biochemische Endo krino logie der Medizinischen Universität zu Lübeck (Direktor: Prof. Dr. re r. nat. R. Knuppen) entwi ckelt wurden . Es wurden (3m- ma rkierte Tra cer verw endet. Gleiches gilt für D1i EA-S. das jedoch ohne Extraktio ns schritt gemessen wurde. Androstend ion wurde mit einem direkten (l 25J)-Assay der Firma Diagncstic Systems Laboratories bestimmt. Operatio n und pos to perativer Verla uf In Narkose tastete man hoch am Sch eidenende rechts einen hühn ereigroßen. weichlichen mobilen Turner; Nach der Relaparotomie über den a lten Pfannenstielqu erschn itt und Lösen von Adhäsionen fand sich das rechte Ovar knapp hühnereigroß. von einer weißlichen Kapsel umgeben an das Scheid en ende fixiert. Die linken Adnexe waren ebe nfalls an das Schei denende fixiert. ansonste n una uffällig (a trophisches Ovar). Bei der Revision des Abdomens keine Auffä lligkelten . insbesondere kein Anhalt für eine intraa bdomina le Meta stasienmg oder Lymphome. Die zytologische Untersuchung der Spülflüssigkeit des Abdom ens erga b Serosa zellen ohne Kerna typien. Es wurde die beidseitige Adn ektomie durchgeführt. Die Schnellschnittuntersuchung des rech tsseitigen Ovari altumors erga b den Verdacht auf einen Leydigze lltumor. Eine sichere Aussa ge über sein e Dignität konnte unter Schnellschnittbedingun gen nicht gemacht werd en . Im Bereich der gelösten Adh äsion en wurde zur Ileusprophyla xe und a us diagnosti sch en Grü nden eine Netzteilresektion du rchg eführt und der Eingriff dann beend et. Der postop erative Verlauf war komplikationslos. Die Patientin konnte am 12. postoperativ en Tag mit unauffälligen Wundverhältn issen in die Klinik für Psych iatrie zurückverlegt und von dort na ch einigen Tagen na ch Hau se en tlassen werden . Postoperativ fielen die erhöhten Androge n- und Östrogenspiegel prompt in den altersentsprechenden Normberei ch ab (Abb. 1). In beeindruckender Weise nah men ebe nfa lls die a kus tische n Halluzinationen ab und wa re n innerhalb einiger Tage völlig versc hwun den . Bei einer Nachuntersuchung nach 3 Monaten waren die Androgen und Östrogens piegel weiterhin normal. Der Hirsutismus war deutlich rückläufig. Nach nun insgesamt 4 Jahren sind die Androgenwerte norm al. klinisch kein Anhalt für ein Rezidiv. Path omorphologisch er Be fund

(Prof Dr. U. Löhrs) Ma kroskopisch Adnexpräpara t mit einem insgesamt 5.5 x 2.5 x 1.5 cm großen Ovar. bis auf einen schmalen Saum eingenommen von einem gelb-b raunen Tumorgewebe. Die Tube davo n abgegrenzt . 6 cm lang. 0. 8 cm breit. Histopa thologisc her Befund Das Tumorgewebe besteht aus Ballen von Zellen mit eine m eos inop hilen Zytoplasma. die überwi egen d run dliche n Kern e zeigen nur eine gertnggra dige Varian z der Größe n und Formen . sie weisen me ist kleinere Nukleo loen a uf. In der PAS- Reaktion gelegentlich tr opfenIörmlge zyto plasmatische Einsc hlüsse. Reinke -Kristallo ide

Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (1992) 489 sind nicht nachw eisbar. Bei Durchmusterung von 20 Blickfeldern bei starker Vergrößer ung keine Mitose erken nba r (0 / 20 HPF). Ein eindeuti ges invasives Wachstum ist nicht nachw eisbar. Die Ovark ap sel ist überall er halten. stellenweise gre nzt das Tum orgewebe an das Hilusgewebe an. Es ergeben sich insgesamt keine morphologisc he n Malignitätsk riterien . Die Tube ist unauffällig . Der Befund entspricht einem Leydigzelltumo r. In-\'itro- Unl ersuchungen des Tumors

Herstellung einer Einze lzellsuspension und Inkubati on mit GnRH-Analoga Vom Pathologen. der den Schnellschnitt anfertigte. wurde ein 4 g schweres. repr äsentatives Stü ck aus dem Tumo r entnomme n. Die Hä lfte dieser Probe wurde für die GnRH-Rezeptorbestimmung (s. u.I schockgefroren. Die an dere Hälfte wurde in 10 ml angere ichertem McCoy Medium mit dem Ska lpell in 1 mm 3 kleine Stücke zers chnitten (McCoy-Medium. Gibco. Berlin: 50 mlll Pferdese rum . Flow Meckenhe im: 100 mi / I fetales Kälberseru m. Flow; 42 mg ll L'Serin: Gibco: 220mg Na-Pyruvat/I, Mer ck. Darmstadt. I mM L-Glutamin. Gibco; l OO OOO IE I I Penicillin G Gtbco. 100 mgll Str eptomycinsulfat Gibco). Nach 3 Wasch schritten in McCoy-Medium wu rden die Geweb estücke in 2 ml Medium aufgen omm en und mit je 4 ml Collagenaselösung (Sigma . Deisenhofen . 30 mg ll McCoyMedium) und DNAselösung (Sigma. 3 mg /l McCoy-Medium) ver setzt und 90 min . bei 37 ·C unter leichtem Sch ütteln inkubiert. Dana ch wurde die Gewebe-z' Zellsusp en sion zusätzlich mit eine r Pasteurpipette trituriert und du rch eine 60 um Nylongaz e filtriert. Die Zellen wurden dann 2mal mit McCoy-Medium gewaschen. um die Enzyme zu entfe rnen. gezä hlt und a uf 2 x 10 6 vitale Zeilen / mi im angereiche rte n CMRL-Medium verdünnt (CMR I.-Medium . Gtbco: 150 mlll Pferdeserum . Flow: 20 mll l feta les Kälber serum. Flow; CaClz 4 mM. Mer ck. Darmstadt. 10 mlll nicht essen tielle Aminosäuren , Ser om ed . Berlln : 2000I E/1 Rinderinsulin . Hoechst: 0.3 mM Ascorbinsäure. Mer ck. Dannstadt; 4 mg /I Hydrocortison. Sigma ; 50 000 IEII Ca ta lase. Sigma ; 5 mgll Transferrin. Sigma; 4 mM LGlutamin . Gibco ; 100 000 IE / l Penicillin G. Gtbco: 100mgi I Str eptomycinsulfat, Gibco). 1 ml Fraktionen (2 x 10 6 Zeilen) diese r Zellsuspe nsion wurden in Petrischalen (22 x 10 mm Multiwelll ausgesät. Nach 2tägi ger Inkubat ion bei 37 ·C in einer wassergesättigten Atmosphäre von 5 % C0 2 in Luft waren die Zellen zwar vital. a ber nur z.T. am Boden der Kulturschal en ange wac hsen. Desha lb wurde auf eine n Waschvergang verz ichtet. und die ZeUen sofort mit dem GnRH Su peragonisten Tripto re Iin ((O-Trp6] GnRH. Ferrin g. Kiel) bzw. dem GnRH-Antagonisten [D-Phe 2. 6. Pro 3]GnRH (Sigma) ve rsetzt (Endkonzentrationen der GnRHAnaloga: 10- 7 M. 10- 5 M). Nac h 6stündige r Inkuba tion (s. 0 .) wurd en je 0.9 ml Medium aus de n Kultu rschalen aspiriert und 10 min . bei 200 xg zentrifugiert. 0.7ml des Übersta ndes wurden ern eut für 10 min bei l000 xg zentrifugi ert und 0.5 ml des nun zellfreien Übers ta nde s bis zur weite ren Ana lyse bei - 20 ·C eingefroren . Dieses Zellkultu rex periment wur de in Triplikaten du rchgefüh rt. Die Messung von Testosteron und Androstend ion im Medium erfolgte mit de n O. g. Methode n.

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tn-otvo- und In-vitro-Effekt e von GnRH-Analoga

Bestimmu ng der Gnliil-Bindunqsst ellen im Thmorg ewebe

Das bis zur Ana lyse bei - 72 'e gelagerte Gewe be wurde aufgetaut und auf Eis gründlich mit dem Ska lpell zerkleinert. Das Material wurde ansch ließend in eis kaltem 10 mM Tris-IIC L-Puffer (p li 7.6; 1 m M Dithiotreitol: 1 g/ l Rinderserumalbumin) homogenisiert (Glas! Teflon Potter Homogenisierer, 600 Um drehungen / m in.). Das Homogenat wurde durch Nylon-Gaze (lOO ~m) flltriert und 2mal bei l OOOx g (10 min: 0 -4 'C) zentrifugiert. Der ü bers tand wurde dann für 20 min bei 20000 x g (04 ' C) zentrifugiert. Die im Niede rsc hlag befindlich en Mem branen wurd en im o. g. PutTer resuspendiert , nochmals wie besch rieben zentrifugiert un d dan n mit eine r Konzentrati on von 10 mg Protein /ml PutTer suspendiert . J e 100 111 dieser Membran suspension wurden mit 200000 cpm von (l 25J, D-Ala 6- des GlylO) GnRH-Ethylam id (ma ximale Bindungsfä higkeit 45 %; spez ifische Radioa ktivität 1200 IlCi / ll g) oh ne weitere Zusätze ode r in der Gegenwart von nicht radioaktiv ma rki ertem GnRH·Analogon in Konzentr ationen bis zu 1()4 M inkubiert (O ·c. öh. fnkuba uonsvc lumen 300 Ill). Die Inkuba tion en 'WUrden durch Zugabe von 0.5 ml Tris /HCl Puffer (O ·C). der 5 g / l Rindergammaglobulin enthielt und 1 ml Tris / HCl Puffer (O ·C). der 180 g / l Polyethylenglycol(Mol. Gew. 8000) enth ielt, gestoppt. Nach gründlichem Mischen wu rden die Röh rch en fllr 20 min. bei 5000 xg zentrifugi ert (0-4 ·C). Nach einem Wa sch sch ritt in 10 % Ployethylenglycol in Tris /HCL Puffer und erneuter Zentri fuga tion wurde die Radioa ktivität der Prä zipitate in eine m Gam ma-Spektro meter gemesse n. Die in dem Radiorezeptor assay ge mes se ne n Daten wurd en mit Hilfe des ..Liga nd " Programms a na lysiert. da s freund licherw eise vom Biomed ica l Computing Technology lnformati on Center. Vanderb ilt Medica l Center. Nashvllle. Ten nessee. zur Verfügun g gest ellt wurde. Weiter e Details zur Methode bei (5. 6).

Ergebnisse der ln-oitro-Untersuchunqen Im Vergleich zu de n Kontro llkulturen hatte der Zusatz des GnRH·Agonisten (D-Trp6)-GnRfI 00-7. 10- 5 M) keinen Effekt auf die Sekretion von Testosteron bzw. Androstend ion du rch die Tumorzellen . Der GnRH· Antagonist (D·Phe2. 6. Pro 3) -GnRH hatte in eine r Konz entration von 10- 7 ~ I ebenfa lls keinen Effekt. führte ab er in ein er Konzentr ation von 10- 5 M zu einer Steigerung der Testosteron- und Androstendi onsekretion der Tum or zeIlen um meh r a ls das Dop pelte (Abb. 2. 3 ). Der Tumo r besa ß GnRH-Bind ungsstellen von niedriger Affinität (Ka = 0,54 ± 0.1 x l 0 5 M- l ) in hoher Kon zentr a tion (B max = 136 4 ±390 x 10- 12 M/ mg Membranpr otein). Diskussion Q.

In-oioo-Bef unde

Im vorliegenden Fall konnte wegen des pa lpabl en Tumors am Sche ide ne nde schon in einem frü hen Sta dium der Diagnostik die Verda chtsd iagnose eines androgenprod uziere nden Ovarialtumors gestellt werden . Die bildgebenden Verfahren (Cf. Sonogra phi e) bestätigten den Adnextumor. Ein mit dies en Methoden faßbarer Tumo r der Nebe nni er enrind en konn te ausgeschlossen werden . Die Ergebnisse des Dexamethasonhem mte sts Iregel-

G. Emons et al. rechte Supp ression der Serum-Cortiso lkonzentration und der 17-Hydrcxycorticoidex kretion bei konstant erhöhter Serumtestosteronkon zentr ation) sprachen ebenfalls gegen eine ad renale Genese der Hyper an drogenä mie. Ande re rseits fa vorisierte de r du rch HCG ind uzierte Anstieg de r Serumtestosteronspiegel einen a nd rog enproduziere nd en Ovarial tumor. Die Aussa gekraft der endokrinologische n Fun ktionsdiagnostik ist jedoch eingeschränkt. In testosteronprod uzieren den Ovarialtumoren ist ein breites Spektrum von Reak tionen auf ACTH. Dexamethason und HCG beschrieben worden (zur Obers. s. 4. 7-1 0). Ähnliche Ergebnisse sind in testo st eron sezerni erenden ad re na len Aden om en gefunde n worden (zur Obers. s . 4. 7). Die Ergebni sse der endokrinen Man ipula tion der ovariellen und adre na len Horm onsekretion ist som it in der Loka lisa tionsdiagno stik der pathologisch en Testost er onse kr etion nur von einge schrä nktem Wert. Kenne dy et al. (3) beh an delten eine Pati en tin mit eine m ovar ieUen LeydigzeUtumo r über 16 Tage mit dem GnRH-Agon isten Buserelin . Parallel zu der da durch ind uzierten Su ppression der U~ · und FSH·Serumspiegel kam es zu einem deu tlichen Abfall der erhöhten Testosteronsekretion. Auch wenn dieser Befund nicht zu einer Überw ind ung der Schwä chen der endokri nologis chen Fun ktionsdiagnostik beiträgt. so ist er doch von großem wissenschaftli chem Interess e. da er zeigte. daß die Androgenproduktion dieses Tumors a bhä ngig von der endogenen Gonadotropinsekretion war. Kennedy et al. (3) regten außerd em an . daß die GnRH-Ana logbehand· Jung in solch en Fällen von androgenproduzierend en Tumoren von Nutze n sein könnte . in de nen ihre chiru rgische Entfe rnung wegen ma nge lnde r Narkosefähigkeit od er Metastaslerung nich t möglic h ist. Unte r diesem Aspekt schlu gen wir unserer Pati en tin einen kurzfristigen Beh an dlungsve rsuch mit dem GnRH-Agonist en Tripto relin (Deca peptyll vor. Wenn die Suppression der endogene n Gona dotr op ine zu eine r Red uktion der geste igerte n And rogenproduktion führ en sol lte. wäre dad urch die Möglichk eit gege be n, im Fa lle eines prim är metastasieren den Kra nkheitsgeschehens oder eines spä tere n nicht operablen Rezidivs eine wirksame endokrine Therapie d urchzufüh re n , Ein solcher zeitlich begrenzter Th erapieversuch erschien uns ethisch vertretbar und wurde von der Patientin nach voller Aufklärung übe r seinen experimente llen Chara kter akzeptiert. Da wir die indi zier te chirurgisc he Intervention nicht übe r Gebühr hin ausschieb en wollten. wählten wir die Gabe einer hoh en Dosis von SOOllg Tri ptore lin vdie. die über 7 Tage subkutan Injiziert wurd e. Wie zu erwa rten , stiegen die LH- und FSH-Serum konzentr ation en kurzfristig an . um dann wieder a bz ufa llen . Während sich die rad ioimmunologisch erfaßten LU-Spiegel in etwa a uf dem Niveau der Ausgangswerte (ca . 14 ng l ml) einpen delten , sanken die FSIJ·Spiegel deu tlich unter das Ausgangsniveau ab (Abb. I). Die Testosteronspiege l sa nken unte r der Tr iptor elin-Behandlu ng um fast 50 % (Abb. 1). Die Androstend ien- und Östra diolplas mako nzen tr ationen stiegen pa ralle l zu dem lnitialen Gonado tr opingipfel an und fielen a nsch ließe nd wieder ab. Vom th eor eti schen Sta ndpunkt wäre es sicher wünsche nswert gewesen. die Tri ptor elin -Beh an dlung weite r fortz uführen . um zu prüfen. ob die Testosteronsekretio n völlig in den Normbereich zu supp rimi eren gewes en wä re. Aus ethische n Grü nden bra chen wir den Versuch jedoch nach 7 Tagen ab, da uns die erzielten Erge bnisse ausreichende Antwo rten auf die obe n ges child erte Fragestellung gaben. 'a ch ein er kurz-

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490 Geburtsh. u. Fraue" heilt. 52 (1992)

frist igen HeG-Stimulation, unter der die Testosteron-. Androstendion- und Östradiolwerte wieder deutlich anstiegen. entschlossen wir uns dann zur Operation. Da klinisch mit hoher Wahrscheinlichkeit von einem Ovar ialtum or als Quelle der Androgenpr oduktion auszugehen war. verzichteten wir auf eine weitere invasive Diagnostik, wie eine selektive Ven enk ath eterisierun g (7). Aus gleichen Gründen wählten wir auch den alten pfann ens tielquerschnitt als prim ären Zugang für die Relaparotomie. Für den Fall. daß sich intraoperativ unsere Verd achtsdiagn ose nicht bestäti gen sollte, stand ein Chirurg ber eit. um nach entspreche nder Erweiterun g der Schnittführung die Nebennieren zu explorieren. Da schon durch die Schne llschni ttun tersu chung des rechten Ovars uns er e Verdachtsdiagnose bestätigt wurde, brauchten wir die Hilfe dieses Kollegen nicht in Anspruch zu neh men und konn ten uns , da auch keine Anhaltspunkte für eine intraab dominelle Metastasierung zu erhebe n waren, auf die oben beschri ebenen operative n Maßnahm en beschränk en . Nach Entfernu ng des Tumors fielen die Serumspiegel von Testosteron, Androstendion und Östra diol inner ha lb von Stunden zügig ab und lagen nach 6 Tagen im altersentsprechenden Normber eich (Abb. I ). Bis heute. d. h. über einen Beobachtungszeitraum von fas t 4 Ja hren sind diese Steroidkonzentrationen im Seru m der Patientin norm al geblieben. Der Hirsuti smus hat sich zurückgebildet, auch klinisch besteht kein Anhalt für ein Rezidiv. Interessant an diesem Fall ist au ßerd em die psychopathologische Symptomatik: die akustische n Halluzinationen sexuellen Inhaltes, die zeitgleich mit den Androgenisieru ngserscheinungen zu der seit langem bekannten endogenen Depression hinzugekommen waren . verschwan den na ch der Operation mit der Norma lisierung der Seru mandrogenspi egel. Der V. a. eine endokrin ver ursachte symptomatische Psychose liegt nahe (11). Die hier beschriebenen Ergebnisse bestätigen Befunde aus der Literatur. da ß androgenproduzierende Ovarialtum oren gonadotropinabhängig sein können (2 -4 , 8, 10 ). Unser es Wissens ist dies der 2. Bericht. daß die Suppr ession der endogenen Gonado trop ine durch einen GnRHAgonisten die Androg enproduktion solcher Tumor en redu zieren kan n. Da unser e Daten die Befunde von Ken nedy et al. (3) bestätigen, unters tützen wir ihr en Vorschlag, künftig bei Patientinnen mit androgenproduzierenden Tumoren einen kurzfristigen Behandlungsversuch mit GnRH-Agon isten du rchzuführen . Größe re Fallzahlen könnten zeigen. ob ein solcher GnRH-Analogtest die endokrinologische Lokalisationsdiagnostik verbessern kan n. Selbst wenn dies nicht der Fall sein sollte, würd e ein solcher Test Auskunft darüber geben , ob bei der betroffenen Patientin die pathologische Androgenp rodu ktion durch GnRH-Agonisten hemmbar ist. Wenn au ch in Zukunft die operative Entfernu ng des androgenproduzieren den Gewebes die Therapie der ersten Wahl bleiben wird. so bestünde dann doch bei nicht operationsfähigen oder -willigen Patientinnen bzw. bei Meta stasen oder Rezidiven die Möglichkeit einer endokrinen The rapie .

b. tn -ouro-Uncersu chunoen GnRH-Analoga supprimieren die Gonad otro pinse kretion und dam it die Gonadenfun ktion du rch ihre Wirkung auf die gonadotro pen Zellen des Hypophysenvorde rlappens (zur Übersicht s. 12). Dan eben werden auch dire kte Effekte von GnRH-Analoga auf menschliche

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extrahypophysäre Strukturen diskutiert: In der Plazenta konnten spezifische Bindungsstellen für GoRH (13) und die Synthes e von GnRH (14) na chgewiesen werd en. Zahlreiche Unters uchungen zeigten. daß in diesem Organ ein autokrines Regulation ssystem existiert. das GnRII als Signalüberträger verwend et (zur Übersicht s. 15). Ein ähnliches, auf GnRH bas ierend es autokrin es System wur de für das menschliche Mammakarzin om wahrscheinlich gemacht. in dem GnRH-spezifische Bindungsstellen (zur Übersicht s. 16,17) die Synth ese von GnRH (17) und dtrekte In-vitra -Effekte von GnRH-Analoga auf Mammakarzinomgewebe bzw. Zellinien nach gewiesen wurden (zur Übersicht s. 16.1 81. Lambert s u. Mitarb. (4) konnten in kultivierten menschlichen Arrhenoblastomzellen durch Kein kubation mit einem GnRH-Agonisten die Tes tosteronsekretion signifikant hemmen. Sie vermuteten . daß beim Menschen. ähnlich wie bei der Ratte (zur Übersicht s. 19), GnRU ein direkter Modulator der Ovarialfun ktion sei. In den Gonaden von Nagern sind spezifische Rezeptoren für GnRU mit hoher Bindungsaffinität und niedriger Bindungskapazität nachgewiesen worden. die mit den GnRHRezeptoren in der Hypophyse vergleichbar sind {zur Übersicht s. 19}. Im menschlichen Ovar konnten solche GnRlI-Rezeptoren jedoch nicht demonstri ert werd en (20) . In späteren Unte rsuchungen wurden spezifische GnHHBindungsstellen in menschlichen Corpora lutea gefunden. die eine niedri gere Bindungsaffinität und eine hohe Bindungsk apazität besaßen (zur Übersicht s. 21) . Sie waren dami t vergleichbar mit den GnRH-Bindungsste llen in menschlicher Plazenta und Mammakarz inomen . die sich in ihrer Bindungsaffinität und -kapazität deutlich von den GnHlI-Hezeptoren der Hypophyse unterschieden. Nach lwash ita et al. (2 2) und Bramley et al. (21) passen diese Bindungscharakteristika zu dem Konzept eines autokrinen Regulationssystems : Da der Ligand (GnRH ode r eine ähnliche Substanz) in gro ßen Mengen in direkter Nachbarschaft zu den Bindungsstellen gebildet wird . besteht keine Notwendigkeit für einen hochaffinen Rezeptor mit niedriger Kap azität , der für ein solches System viel zu empfindlich wär e. A ten u. Mitarb. (23) beschri eben ein GnHII·ähnli ches Protein in menschlichen Ovarien . da s den Liganden in dem postulierten autokrinen System repräs entiere n könnte. Bzgl. direkter Effekte von GnIHIAgonisten auf norm ales mens chliches Ovarialgewebe ist die Literatur widersprüchlich: Cas per et al. (24 ) und Tun und Biggs (25) konnten keine Beeinflussun g der Stereidgenese menschlicher Granulosa- und Lutealzellen durch GnRII-Analoga finden . Tureck et al. (26) hingegen berichteten, daß die Progeste ronse kretio n menschlicher Granu losazellen durch einen GnRH-Agoniste n gehemm t wurde. Kür zlich teilten Olsson et al. (27) mit. daß die durch Gonado trop in stimulie rte Progesteronsekretion menschlicher Gran ulosazellen direkt durch einen GnRH-Agonisten beeinflußt wurde. Hierfür war en hohe Konzentrationen des GnRH·Analogon 00-6 M) erforderlich, was für eine Relevanz der GnRH-Bindungsstellen mit niedriger Affinität und hoher Kapazität spricht. Solche Bindungsste llen konnt en von uns unter anderem in menschlichen Gra nulosa zellen und vor allem in menschlichen epithelialen Ovarialkarzino men nachgewiesen werden (5). Bezüglich der Bindungseigenschaften und des Molekulargewichtes (63.2 KDal ist die Gnfifl-Bindungsstelle im menschlichen

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In-uiuc- und In-ultro-Eff ekte uon GnRJI-Analoga

492 Geburts h. u. Frauenheilk. 52 (/ 992)

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Abb.2 Testosteronsekretioo (X ± SE: n:::: 3) von dispergiertenZeäen eines ovariellen l eydig-ZelHumors ohne spezielle Medienzusätz5 (Kontrolle) und in Gegenwart des GnRH-Agonisten (O.Trp ~nR H 110- M:::: GnRH - 7, 10-5 M =GnRH- 5) und des GnRH-lvltagonisten (D-Phe2. 6, Pro3tGnRH (1 0-1 M "" Antag -7; 10- 5 M = Antag - Bl, Nach der Dispergierung wurden je 2 x 106 Zellen in 1 ml Medium für 48 h kultiviert und anschließend für 6 h mit den angegebenen Substanzen behandelt (we~ tere Einzelheiten im Text>.

Abb. 3 Androstendionsekretion der in Abb. 3 beschriebenen Zellen nes ovariellen Leydig-Zel-Tumors.

Ovarialkarzinom de r in der Plazenta und im Mammakarzinomgewebe sehr ähnlich (5.6. 28). Auch in dem hier beschri ebenen ovarie llen Leydigzelltumor fande n sich niedrig affine (Ka = 0.54 x 105 M-1) GnRH Bindungsstellen mit hoher Bindungskapazität (Bmax = 1364 x 10- 12 M/mg Membranprotein).

Sollten sich dabei GnRH-Analogon-ElTekte auf die Turnerzellen bestätigen. wäre dies ein weiterer Hinweis für die direkte Modulation mens chlicher Neoplasien durch GnRH-ähnliche Moleküle. wie es für das Mammakarzinom (16- 18) das Ovarialkarzinom (28) das Pankreaskarzinom (29). das Prostatakarzinom (30) und das Endome triumka rzinom (31.32) postuliert wird. Evtl. könnten sich auch neue therapeutische Möglichkeiten ergeben. Im Falle von nicht opera blen Pati entinnen oder bei metastasierenden andro genproduzier enden Ovarta ltumor en . die nicht auf die o. g. Supp ression der Gonadotropine durch GnRH-Analoga ansprechen. könnte versucht werd en. direkte ElTekte dieser Substa nzen auf die Tumorzellen auszun utzen. Mit große r Wahrscheinlichkeit würde es kein gangbarer Weg sein. die bekannten GnRH-Analoga in systemischen Dosen zu applizieren . die in den Tumoren zu den erforderlichen Konzentrationen von 10- 5 M führen . Hier wäre vielmehr die Entwicklung von GnRH-Analoga mit hoher Affinität für die extra hypophysären GnRH-Bindungsstellen erforderlich. Die bisher verfügbare n GnRHAnaloga wurden alle mit dem Ziel einer möglichst hoh en Affinität zum hypophysär en GnRH -Rezeptor synthetisier t. Sieht man die ras ante Entwicklung auf diesem Gebiet in den letzten Ja hren (12) so ersc heint die Synthese von ..maßgeschnei derten" GnRH-Analoga mit hoher Affinität für die men schlichen extrahypophysären GnRH-Bin· dungsstellen als durchaus realisierbar.

Die Ink ubation der Tumorz eUen mit GnRH· Analoga ergab Befund e. die auf den erste n Blick verwirrend erschienen. Wahrend der GnRH-Agonist (D-Tr p6) GnRH keinen ElTekt auf die Testosteron- und Androstendions ekretion der Tumorzellen hatt e. stieg die Androgenprodukti on bei der lnkubation mit 10- 5 M des GnRH-Antagonisten (D-Phe 2. 6 Pr0 3) GnRH um mehr als das Doppelte an (Abb. 2. 3). Die einzige plausible Erklärung für dieses Phän omen ist unseres Erachtens folgende: Die Tumorzellen produziere n selbst GnRH ode r eine GnRH-ähn liehe Substan z. die über die nachgewiesenen GnRH-Bindungsstellen die Androgenproduktion inhibiert . Eine weitere Inhibition durch den Zusatz von GnRH-Agonisten erscheint nicht möglich. Durch die Inkubation mit einem GnRH-Antago nisten in einer Konzentration im Bereich der Ka (10 5 M-I ) de r GnRH-Bindungsstelle wird das endogene GnRH ode r die GnRU-ähnli che Substanz kompetetiv von der Bindungsst elle verdrängt und se ine hemm end e Wirkun g auf die Andro genproduktion aufgehoben . Es wäre wün schenswert gewese n. im Tumorgewebe GnRH-Aktivität nac hzuweisen. Hierzu sta nd leider kein Gewebe mehr zur Verfügung. Dies sollte unbedingt in künftigen Untersuchungen erfolgen . Anzustreben sind Inkubationsversuche wie hier beschri eben in weiter en androgenproduzierend en menschlichen Ovarialt umore n. um die Einzelbeobachtungen von Lamberts et al. (4) und uns über direkte GnRH-Analogon-ElTekte auf diese Neoplasien an entsprechenden Fallzah len zu evaluieren. Wegen der Seltenh eit dieser Tumoren ist uns dies bisher nicht möglich gewesen . Es wä re wün schenswert, künftig diese Neuplasien im Rah men einer kooperativen Studie zu analysieren .

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8.

II:~

er al.

t n-otto- und In-vitro-Effekte von GnRlI-A naloga

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Prof. Dr. G. Emons Klinik rur Fra uen heilkunde und Gebu rtshilfe Philipps-Universität Marbu rg Pilgrimstein 3 355 0 Marburg /t.ahn

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l.Iterntur

Geburlsh. u. Frauen heilk. 52 (J 992) 493