Revue des Maladies Respiratoires (2014) 31, 336—346

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REVUE GÉNÉRALE

Mucoviscidose et traitements inhalés : quoi de neuf en 2013 ? Inhaled treatments in cystic fibrosis: What’s new in 2013? J.-C. Dubus a,∗, L. Bassinet b, F. Chedevergne c, B. Delaisi d, N. Desmazes-Dufeu e, G. Reychler f, L. Vecellio g , pour le GRAM (Groupe aérosols et ¸aise de mucoviscidose de la Société franc mucoviscidose) a

CRCM pédiatrique, CNRS URMITE 6236, CHU Timone-Enfants, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France b Service de pneumologie, centre hospitalier inter-communal, 94000 Créteil, France c CRCM pédiatrique, hôpital Necker—Enfants-Malades, 75015 Paris, France d CRCM pédiatique, hôpital Robert-Debré, 75019 Paris, France e CRCM adulte, hôpital Nord, 13015 Marseille, France f Service de pneumologie, cliniques universitaires Saint-Luc, 1200 Bruxelles, Belgique g EA 6305, CEPR, DTF-Aerodrug, faculté de médecine, université Franc¸ois Rabelais, 37032 Tours, France Rec ¸u le 24 juillet 2013 ; accepté le 13 octobre 2013 Disponible sur Internet le 4 janvier 2014

MOTS CLÉS Mucoviscidose ; Nébulisation ; Dispositif d’inhalation ; Antibiotique ; Mucolytiques

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Résumé Depuis quelques années, de nouvelles molécules administrées par voie inhalée et de nouveaux dispositifs d’inhalation sont apparus pour le traitement de la mucoviscidose. Les nébuliseurs synchronisés sur l’inspiration permettent un dépôt pulmonaire plus important, moins variable, et une durée de traitement raccourcie. Les nouvelles formulations de tobramycine, colistine ou mannitol en poudre sèche modifient la technique d’inhalation à travers l’inhalateur de poudre sèche qui doit maintenant être lente et profonde. Dans le domaine des fluidifiants inhalés, le sérum salé hypertonique et le mannitol semblent intéressants chez certains patients. En antibiothérapie, si la tobramycine et colistine en poudre peuvent être substituées à la même molécule délivrée en nébulisation, la place de l’aztréonam nébulisé reste à préciser. Ces traitements représentent une avancée certaine pour les patients et méritent donc d’être connus. Leur position dans l’arsenal thérapeutique reste donc à définir. © 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-C. Dubus).

0761-8425/$ — see front matter © 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.12.001

Mucoviscidose et traitements inhalés

KEYWORDS Cystic fibrosis; Nebulization; Inhalation devices; Antibiotics; Mucolytic agents

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Summary In the past few years some new inhaled drugs and inhalation devices have been proposed for the treatment of cystic fibrosis. Breath-controlled nebulizers allow increased pulmonary deposition, with a lower variability and a shorter delivery time. The new dry powder formulations of tobramycin, colistine and mannitol require a change in the inhalation technique which must be slow and deep. In the field of the inhaled mucolytic drugs, hypertonic saline and mannitol have an indication in some patients. With regard to antibiotics, dry-powder tobramycin and colistine can be substituted for the same drug delivered by nebulization. Nebulized aztreonam needs more studies to determine its place. These new treatments represent a definite advance for cystic fibrosis patients and need to be known by all practitioners. Their position in our therapeutic arsenal remains to be accurately defined. © 2013 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Depuis quelques années, de nouvelles molécules administrées par vois inhalée et de nouveaux dispositifs d’inhalation sont apparus dans la prise en charge de la maladie respiratoire de la mucoviscidose. Ces traitements représentent une avancée certaine pour les patients et méritent donc d’être connus mais restent aussi à positionner dans notre arsenal thérapeutique. Le GRAM, Groupe aérosols de la Société franc ¸aise de mucoviscidose, a voulu ici informer au mieux le potentiel prescripteur en présentant d’une part les avancées en termes de dispositifs d’inhalation et d’autre part en proposant selon le même plan un état des connaissances sur ces différents principes actifs.

Nouveautés concernant les dispositifs d’inhalation Les inhalateurs de poudre sèche Si la nébulisation reste le mode d’administration le plus usuel, il n’en demeure pas moins que plusieurs principes actifs peuvent maintenant s’administrer en poudre sèche : mannitol, colistine, tobramycine (Fig. 1). Les avantages sont multiples avec tout d’abord une visualisation parfaite de la prise de médicament confirmée par la vacuité de la gélule en fin d’inhalation. Ensuite, un vrai gain de temps pour le patient est retrouvé, tant en termes de prise du médicament que de désinfection du matériel. De plus, sur un plan hygiénique, les firmes pharmaceutiques commercialisant ces nouveaux produits ont prévu qu’au moins un dispositif neuf soit remis par boîte de traitement. Dans certains cas, un dispositif est même fourni pour chaque semaine de traitement. Ces nouveaux dispositifs ont la particularité de ne contenir que le médicament lui-même, ce qui améliore la délivrance médicamenteuse et en conséquence le dépôt pulmonaire. Jusqu’alors, les poudres sèches provenaient habituellement de solutions déshydratées puis micronisées avec très souvent adjonction de lactose pour diminuer la cohésion entre les particules. L’adjonction de lactose et la persistance de forces de cohésion entre les particules limitaient la dose pulmonaire délivrée qui était de l’ordre de 10 à 30 % de la dose nominale [1]. Pour des médicaments pour lesquels la dose pulmonaire doit être importante, cela

conduirait à des inhalations multiples, limitant dès lors l’intérêt des poudres sèches. La possibilité d’utiliser le médicament sans vecteur permet de pallier cette problématique. Par exemple, la technique PulmoSphere® développée pour la tobramycine représente une technique de fabrication originale avec à la base une émulsion assurant une délivrance d’environ 60 % de la dose nominale (dose inscrite sur l’emballage) [1]. La faible cohésion entre les particules sphériques produites, dont la surface est composée à 90 % de phospholipides, facilite l’inhalation à un débit inspiratoire modéré chez les patients jeunes (≥ 6 ans) et chez les patients dont la fonction respiratoire est altérée [2]. Ainsi, la technique d’inhalation de ces nouveaux inhalateurs de poudre sèche devient différente de celle classiquement apprise pour les autres dispositifs poudre et requiert une inhalation lente et profonde, suivie d’une pause respiratoire de quelques secondes, comme un aérosol doseur pressurisé. En cas de fonction respiratoire très altérée, une seconde inhalation lente et profonde peut être nécessaire pour une même gélule. • Les inhalateurs de poudre sèche facilitent et optimisent les traitements par inhalation. • Avec les nouveaux inhalateurs de poudre sèche, la technique d’inhalation est différente de celle des dispositifs poudre classiques.

Les nébuliseurs De nombreux efforts ont été réalisés pour améliorer les propriétés aérodynamiques des particules émises, limiter les pertes médicamenteuses et augmenter le débit d’aérosol. La durée de nébulisation qui découle de ce dernier est proportionnelle à l’adhérence au traitement. Ainsi sont apparus des nébuliseurs pneumatiques de plus en plus performants et des nébuliseurs de nouvelle génération, dits à tamis ou à membrane. Malgré ces améliorations, l’efficience des nébuliseurs reste relativement faible. Récemment, les évolutions technologiques ont porté sur la synchronisation de la nébulisation avec la respiration pour cibler au mieux le dépôt pulmonaire. L’idée n’est pas nouvelle puisque des nébuliseurs adaptatifs, tel Halolite, ont

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Figure 1. Les différents inhalateurs de poudre sèche disponibles dans le cadre de la mucoviscidose (A : inhalateur Turbospin de Colobreathe® ; B : inhalateur de Bronchitol® ; C : inhalateur T-326 de Tobi Podhaler® ).

déjà existé dans le passé. On sait depuis longtemps que la fréquence respiratoire et le volume inspiratoire influencent le dépôt pulmonaire [3—6]. En effet, celui-ci peut être multiplié par cinq en augmentant le volume inspiratoire [5,6]. De plus, le dépôt périphérique est maximal quand le débit inspiratoire est compris entre 250 et 500 mL/s, que les particules émises ont un diamètre entre 2 et 3 ␮m et que le volume inspiratoire est maximal [5]. L’objectif de la modalité adaptative est de cibler au mieux la localisation du dépôt en fonction de la pathologie mais surtout de la cible médicamenteuse. À ce jour, trois nébuliseurs ont la particularité d’être synchrones sur l’inspiration (Fig. 2). Aucun n’est actuellement disponible en France dans le cadre de la mucoviscidose.

Akita Jet® Cet appareil est la combinaison d’un compresseur muni d’une carte électronique et d’un nébuliseur pneumatique (Fig. 2). La carte est programmée spécifiquement pour un médicament, de manière à assurer un dosage précis pour le

AeroEclipse® Il s’agit d’un nébuliseur pneumatique permettant une délivrance médicamenteuse dès que le débit inspiratoire dépasse 8 L/min. Il est utilisé pour la vaccination dans le cadre du programme de l’OMS mais aussi, pour la mucoviscidose, dans l’essai de thérapie génique actuellement mené par le consortium des généticiens britanniques [7].

I-neb® et mode TIM L’I-neb® est un nébuliseur à tamis statique, disponible en France, mais uniquement pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire par iloprost. Dans la mucoviscidose, le mode de réglage TIM (Target inhalation mode) a été essayé [8]. Celui-ci permet de guider le patient pour une inhalation lente et profonde de 9 secondes avec délivrance du médicament lors des 7 premières secondes, laissant 2 secondes à l’aérosol pour se déposer au mieux dans les voies aériennes inférieures.

Figure 2. Les nouveaux nébuliseurs synchronisés sur la respiration utilisés dans le cadre de la mucoviscidose (A : AeroEclipse® ; B : I-Neb® avec mode TIM ; C : Akita® ).

Mucoviscidose et traitements inhalés patient. Ainsi, tant la dose administrée que la cible médicamenteuse sont déterminées. Sur la base d’une durée ou d’un volume d’inspiration sélectionné par le prescripteur et basé sur la fonction respiratoire du patient, le nombre d’inspirations nécessaires à l’administration de la dose est calculé. Le débit inspiratoire du patient est ainsi fixé et le patient se voit guidé dans son mode respiratoire par l’appareil. Deux modes de délivrance sont possibles selon que le dépôt pulmonaire souhaité est central ou périphérique. Le nombre d’études publiées avec ce nébuliseur est faible, mais on peut noter un dépôt extra-thoracique et des pertes expiratoires très faibles en raison d’un débit inspiratoire voulu lent [9]. Le dépôt pulmonaire est en conséquence plus important (quasiment multiplié par deux) et plus périphérique qu’avec un nébuliseur classique [5,10—12]. La variabilité du dépôt obtenu est presque divisée par quatre [11] et la durée de nébulisation est significativement réduite de 16 % [12]. Outre ces paramètres fonctionnels, les patients trouvent que ce mode d’inhalation est acceptable et facile d’utilisation [12,13]. Chez des patients atteints de mucoviscidose ou d’un déficit en alpha1-antitrypsine, le dépôt pulmonaire était de l’ordre de 70 % de la dose nominale avec une répartition centrale/périphérique de 30/40 %, similaire à celle obtenue chez des sujets sains, mais plus favorable que celle retrouvée classiquement avec les autres nébuliseurs. De plus, le dépôt pulmonaire était indépendant de la fonction pulmonaire [9]. Une version modifiée de l’Akita® , dans laquelle le nébuliseur pneumatique a été remplacé par un nébuliseur à membrane vibrante, a également été étudiée de fac ¸on randomisée et contrôlée en utilisant cette modalité [14] chez des enfants atteints de mucoviscidose. Cette étude montre que l’administration de RhDNase avec le programme visant les petites voies aériennes améliore de manière plus importante les débits aériens distaux comparativement à un programme ciblant les grosses voies aériennes. • Les progrès concernant les nébuliseurs ont consisté en l’apparition de nébuliseurs pneumatiques de plus en plus performants et de nébuliseurs de nouvelle génération, dits à tamis ou à membrane. Cependant ce sont les nébuliseurs synchrones avec la respiration qui permettent le meilleur dépôt périphérique des principes actifs. Actuellement, aucun appareil de ce type n’est commercialisé en France pour la mucoviscidose.

Les nouveautés médicamenteuses Les fluidifiants Sérum salé hypertonique (SSH) à 7 % par voie nébulisée Mécanisme d’action : le SSH diminue la viscosité et l’élasticité anormales des sécrétions ; il améliore ainsi la clairance mucociliaire [15]. In vitro, son action est plus importante que celle de la RhDNase. In vivo, son

339 effet sur la clairance a été démontré pour une concentration de 5 à 7 % lors de délivrance avec un nébuliseur ultrasonique. Les mécanismes d’action moléculaires précis du SSH sont encore incomplètement élucidés : rupture des ponts ioniques présents dans le mucus et impliqués dans l’hyperviscosité, augmentation de la concentration ionique du mucus entraînant une modification de configuration des mucines devenant plus faciles à éliminer, afflux d’eau lié au pouvoir osmotique du SSH avec réhydratation des sécrétions et maintien de l’hydratation de la surface liquidienne des voies aériennes, stimulation de la prostaglandine E2 indispensable aux battements ciliaires. Le SSH aurait également d’autres effets : diminution de la concentration d’IL8 dans les expectorations par restauration de sa susceptibilité au clivage protéolytique, restauration des concentrations en thiols anti-oxydants (glutathion et thiocyanates) dans le liquide de surface des voies aériennes, favorisation de l’élimination de Pseudomonas aeruginosa par diminution de sa mobilité et/ou augmentation d’une certaine activité antimicrobienne [16—18]. Études d’efficacité du produit : la dernière évaluation de la Cochrane en 2009 [15] sur l’effet du SSH nébulisé compile les résultats de 12 études contrôlées incluant 442 patients âgés de 6 à 46 ans. Une augmentation modérée du VEMS (+ 1,14 à + 7,16 % par rapport au groupe témoin) est habituellement notée après nébulisation biquotidienne de SSH3 % ou 7 % pris pendant une période courte de 15 à 30 jours. Par contre, la seule étude sur le long cours (48 semaines) ne montre aucune différence entre le niveau de VEMS (critère principal de l’étude) du groupe traité par SSH7 % et celui du groupe traité par sérum physiologique [19]. Les données sur la CVF sont identiques. Le score de qualité de vie est significativement amélioré chez les patients de plus de 14 ans. Élément intéressant, le nombre d’exacerbations respiratoires requérant une antibiothérapie intraveineuse est diminué de 56 % (nombre moyen d’exacerbation par patient 0,39 avec le SSH7 % vs 0,89 avec le sérum physiologique, p = 0,02). Cette donnée positive est confirmée dans d’autres études et semble indépendante du degré d’obstruction bronchique des patients [20]. Par contre, en pédiatrie, 3 mois de traitement par SSH7 % nébulisé (étude ISIS chez l’enfant de moins de 6 ans) n’ont aucune influence sur les exacerbations [21]. En dehors de l’utilisation quotidienne, l’ajout ponctuel de nébulisations de SSH7 % au traitement classique d’une exacerbation respiratoire semble peu intéressant dans une étude rétrospective portant sur un petit nombre de patients [22]. Une étude prospective et contrôlée sur ce sujet est en cours en Nouvelle-Zélande (ANZCTR # ACTRN12605000780651). Posologies et modalités d’administration : la posologie classiquement retenue est de 4 mL × 2 par jour de SSH7 % [19]. Peu de couples nébuliseurs-compresseurs semblent avoir été validés : Pari LC+ et Pari ProNeb Turbo [19], Pari Master, Pari LL, Pari LC avec compresseur non précisé [15,22,23]. Un résumé de congrès relate la possibilité d’utilisation du nébuliseur à tamis e-Flow rapid® [24]. Le GRAM propose d’encadrer la première prise de SSH par une administration au CRCM avec prise préalable de bêta2 agoniste de courte durée d’action et surveillance clinique post-inhalation de 15 minutes.

340 Aucune étude n’a étudié le meilleur timing à proposer pour l’inhalation de SSH [25]. Il est cependant conseillé de réaliser l’inhalation avant une séance de kinésithérapie respiratoire, le matin et le soir, avec possibilité, si seulement une prise par jour est tolérée, d’inhaler le SSH au moment le plus adéquat pour le patient. Effets secondaires : l’étude d’Elkins [19] rapporte des effets secondaires, en nombre significativement moins important que dans le groupe placebo, à type d’exacerbation pulmonaire, douleur thoracique, symptômes gastro-intestinaux, douleur articulaire, céphalées, pharyngite. Par contre toux, bronchospasme, oppression thoracique, hémoptysie, pharyngite, sinusite, vomissement, éternuements sont 14 fois plus fréquents. Une irritation de gorge est aussi volontiers décrite [22,23]. Le goût salé est souvent mal accepté des patients. Ces effets secondaires, même s’ils diminuent au fil du temps, seraient responsables d’environ 10 % d’arrêt de traitement. Un prétraitement par bêta-2 agonistes de courte durée d’action est conseillé pour limiter le risque de bronchospasme. L’ajout d’acide hyaluronique sous forme liquide, dans une petite étude prospective, randomisée, contrôlée, en double insu et groupes parallèles, concernant 27 patients traités pendant 1 mois [23], améliore la tolérance et l’acceptabilité du SSH : goût salé retrouvé chez 7 % des patients contre 53 %, irritation modérée à sévère de gorge 0 % contre 27 %, toux 29 % contre 47 %, bronchoconstriction 0 % contre 13 %, prise de bêta-2 agonistes 7 % contre 47 %. À noter, la densité microbienne de Pseudomonas aeruginosa (Pa) et Staphylococcus aureus, au bout de 48 semaines de traitement par SSH 7 %, n’est pas modifiée [19]. Contre-indications : aucune en dehors d’une mauvaise tolérance liée notamment à la présence d’un bronchospasme induit. Positionnement du SSH 7 % par rapport aux autres agents fluidifiants : plusieurs études ont comparé le SSH soit à la RhDNase soit au mannitol [15]. Tous ont la possibilité d’augmenter de fac ¸on substantielle la fonction respiratoire. Cependant les grandes variations de réponses obtenues avec chacun de ces traitements dans les études plaident indéniablement pour la présence de phénotypes de patients répondeurs à tel ou tel traitement. C’est pourquoi il ne semble pas illogique d’envisager le SSH en cas de nonréponse à la RhDNase [26], avec évaluation objective de l’effet sur la fonction respiratoire dès 6 semaines de traitement [27]. Disponibilité en France, en Europe : il n’y a actuellement pas de SSH à 7 % commercialisé en France (Salitol® 7 %, société Pari, attendu début 2014). Il existe des ampoules ou flacons de SSH à 10 % avec possibilité de réalisation de préparations « maison » (non recommandées car non stériles). De fac ¸on plus pratique, des dosettes prêtes à l’emploi de 4 mL de SSH à 6 % (Mucoclear® 6 %, société Pari), enregistrées comme dispositif médical, sont disponibles. Hyaneb® (dosette prête à emploi de 5 mL de SSH7 % et de hyaluronate de sodium à 0,1 %, Eupharma) a vu son inscription refusée sur la liste des produits et prestations (LPP) en novembre 2010 et n’est donc pas distribué en France. Son enregistrement a par contre été accepté aux États-Unis en septembre 2012.

J.-C. Dubus et al. Prix du médicament : avec un coût de traitement journalier environ 18 fois moindre que la RhDNase, le SSH présente un excellent rapport coût-efficacité [15]. Une boîte de 60 dosettes de Mucoclear® 6 % coûte 60 euros. Aucun remboursement n’a été obtenu en raison d’un service attendu classé niveau IV par l’HAS en 2008. • Le sérum salé hypertonique (SSH) améliore la clairance mucociliaire en diminuant la viscosité et en améliorant l’élasticité des sécrétions. • À court terme (15 à 30 jours), le SSH améliore modérément le VEMS, mais cette augmentation n’a pas été retrouvée à long terme. • Le SSH améliore la qualité de vie chez les patients de plus de 14 ans, et diminue le nombre d’infections respiratoires. • Les utilisations ponctuelles de SSH à 7 % semblent inefficaces. • La posologie habituelle de SSH7 % est de 4 mL × 2 par jour. • Les effets secondaires des SSH sont relativement nombreux et sont responsables d’arrêt de traitement dans 10 % des cas. • Le SSH présente un excellent rapport coût-efficacité par rapport à la RhDNase.

Mannitol en poudre sèche (Bronchitol® ) Mécanisme d’action : le mannitol est un monosaccharide polyalcool (sucre-alcool de type hexol) utilisé comme agent osmotique. Son mécanisme d’action exact n’est pas établi. Il est supposé, après son inhalation, induire un afflux de liquide dans les sécrétions des voies aériennes, augmenter l’hydratation de la couche de liquide périciliaire, et modifier ainsi les propriétés viscoélastiques et la clairance du mucus [28,29]. Études d’efficacité du produit : d’après le RCP, le dispositif d’inhalation requiert un débit inspiratoire de 45 à 100 L/min, pouvant être obtenu chez des patients âgés de 6 à 37 ans avec VEMS compris entre 30 et 90 %. Une étude clinique de recherche de dose conduite en ouvert chez les patients en intention de traiter a permis de fixer la dose thérapeutique optimale d’administration à 400 mg par prise (variation moyenne du VEMS de + 8,75 % (± 12,4) vs −1,569 % (± 9,0 %) (1,57 %) pour la dose de 40 mg, p < 0,0001) [30]. Deux études prospectives de phase 3, de 26 semaines, en double insu, randomisées, en groupes parallèles et contrôlées ont inclus 324 [31] et 318 [32] patients âgés de 6 ans et plus présentant une mucoviscidose. Ils ont été randomisés, dans un rapport 3:2, dans un groupe recevant un traitement par du mannitol inhalé à raison de 400 mg deux fois par jour et dans un groupe témoin recevant du mannitol inhalé à raison de 50 mg deux fois par jour, dose qui avait été démontrée sans effet dans une étude antérieure [30]. Certains patients ont également rec ¸u un traitement supplémentaire par RhDNase. La mesure principale de l’efficacité était l’amélioration du VEMS ajusté en fonction de l’âge, de la taille et du sexe des patients. Globalement, les patients sous mannitol ont bénéficié d’une amélioration significative d’environ 2 à 3 % du VEMS

Mucoviscidose et traitements inhalés apparaissant dès la 6e semaine, se maintenant tout au long de l’étude et pendant les 26 semaines supplémentaires de la phase ouverte. Il n’y avait pas de différence de VEMS observée chez les patients recevant un traitement par RhDNase ou antibiotiques inhalés. L’administration concomitante de SSH n’était pas permise dans ces deux essais. Il existait aussi une diminution significative de l’incidence de survenue d’une exacerbation sous mannitol (18,1 % vs 28 %, p < 0,045) [31]. Ce résultat n’a pas été confirmé dans l’autre étude [32]. Il n’y a pas eu de modification notable de la colonisation bactérienne bronchique au terme de ces deux études. Posologies et modalités d’administration : la dose recommandée de Bronchitol® est de 400 mg, soit 10 gélules de 40 mg de poudre sèche, à inhaler deux fois par jour avec l’inhalateur fourni (2 inhalateurs pour 28 plaquettes de 10 gélules) (Fig. 1). Le traitement devra être administré le matin et le soir, la dose du soir étant prise 2 à 3 heures avant le coucher. Chaque gélule doit être insérée séparément dans le dispositif. Le contenu des gélules est inhalé à l’aide de l’inhalateur en une ou deux inspirations. Après l’inhalation, chaque gélule vide est jetée avant l’insertion de la gélule suivante dans le dispositif d’inhalation, avec un temps d’attente le plus court possible entre les gélules. Le dispositif d’inhalation doit être remplacé après une semaine d’utilisation. Si l’inhalateur a besoin d’être nettoyé, il convient de s’assurer en premier lieu que le dispositif est vide, puis de le laver à l’eau chaude et bien le laisser sécher à l’air libre avant de le réutiliser. Le traitement ne sera prescrit qu’après un test initial de tolérance du mannitol (Tableau 1). Il sera réalisé sous la supervision et la surveillance d’un médecin ou d’un professionnel de santé ayant rec ¸u une formation appropriée et disposant de l’équipement nécessaire pour réaliser une spirométrie, surveiller la saturation pulsée en oxygène (SpO2 ), traiter un bronchospasme aigu ainsi que mettre en route une réanimation. Il s’agit d’évaluer chez tous les patients l’hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé par l’administration d’une dose d’initiation et de former le

Tableau 1

341 patient à la pratique correcte de la technique d’inhalation avec le dispositif. De 4 à 7 % des patients ont un test initial de tolérance au mannitol positif [31,32]. En outre, 4 % des patients n’ont pas terminé le test de tolérance et n’ont pas été randomisés du fait d’une hyperréactivité bronchique. Il est recommandé lors du test initial de tolérance de surveiller le VEMS et la SpO2 au moins 15 minutes après la dose initiale. Les patients sont susceptibles de présenter un bronchospasme dans ce délai. Il n’y a pas de réaction bronchospastique retardée décrite. Chez les patients recevant plusieurs traitements par voie inhalée, l’ordre d’administration recommandé dans les RCP est le suivant : bronchodilatateur (administré 5 à 15 minutes avant Bronchitol® ), Bronchitol® , drainage bronchique/kinésithérapie/exercice, RhDNase (le cas échéant), antibiotiques inhalés (le cas échéant). Effets secondaires : sont rapportés de la toux (25,4 %), des douleurs pharyngées (13,6 %), des hémoptysies 11,9 %), une sensation d’oppression thoracique (1,7 %) ou un bronchospasme (1,1 %). Il y a peu de différence par rapport au placebo qui était aussi du mannitol [31]. Contre-indications : la seule vraie contre indication est l’hyperréactivité bronchique au mannitol inhalé objectivé par un test de tolérance initial positif (Tableau 1). La prudence s’impose en cas d’asthme, d’hémoptysie importante dans les trois derniers mois, ou de VEMS inférieur à 30 %. Positionnement par rapport aux autres fluidifiants : Bronchitol® est indiqué dans la mucoviscidose chez les adultes âgés d’au moins 18 ans en tant que traitement d’appoint d’une prise en charge thérapeutique standard optimale. Ceci peut donc s’envisager lors de résultat insuffisant de la prise en charge proposée, de désir d’optimiser le traitement, de réponse insuffisante à la RhDNase ou de mauvaise observance liée au mode de délivrance par nébulisation. Cependant, le mannitol ne remplace pas la RhDNase, les mécanises d’action étant différents.

Test initial de tolérance recommandé avant la prescription de mannitol en poudre sèche (Bronchitol® ).

Étapes du test de tolérance du mannitol

Critères contre-indiquant la prescription de mannitol

Étape 1 : mesure du VEMS et de la SpO2 Étape 2 : administration d’un bronchodilatateur et attente de 5 à 15 minutes Étape 3 : mesure du VEMS et de la SpO2 avant la prise de la dose d’initiation Étape 4 : inhalation de 40 mg (1 gélule), puis mesure de la SpO2 Étape 5 : inhalation de 80 mg (2 gélules), puis mesure de la SpO2 Étape 6 : inhalation de 120 mg (3 gélules), puis mesure du VEMS et de la SpO2 Étape 7 : inhalation de 160 mg (4 gélules), puis mesure du VEMS et de la SpO2 Étape 8 : mesure du VEMS 15 minutes après la prise de la dose d’initiation

Une diminution du VEMS >20 % par rapport à la valeur de base à mi-chemin (étape 6) Une diminution > 20 % par rapport à la valeur de base à la fin du test, sans retour à une valeur < 20 % dans les 15 minutes Une diminution du VEMS > 50 % par rapport à la valeur de base à la fin du test (étape 8) Une diminution de la SpO2 < 89 % pendant la procédure

Les patients sont susceptibles de présenter un bronchospasme à la suite du test. Tous les patients doivent être gardés sous surveillance jusqu’au retour complet du VEMS à sa valeur de base.

342 Disponibilité en France, en Europe : médicament orphelin (2005), AMM européenne (13 avril 2012), disponibilité en France possible fin 2014. Prix du médicament : non encore communiqué. • Le mannitol modifie les propriétés viscoélastiques et la clairance du mucus en induisant un afflux de liquide dans les sécrétions des voies aériennes et en augmentant l’hydratation de la couche de liquide périciliaire. • La dose thérapeutique optimale de mannitol est de 400 mg par prise, deux fois par jour. • Le mannitol augmente le VEMS de 2—3 % et a diminué le nombre d’exacerbations dans une étude, mais non dans une autre. • Le traitement par mannitol doit être précédé d’un test de tolérance à cet agent.

Les nouveaux antibiotiques Aztréonam lysine nébulisée (Cayston® ) Mécanisme d’action Antibiotique à visée anti-Pseudomonas aeruginosa, l’aztréonam se lie aux protéines de liaison de la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse des parois cellulaires bactériennes, suivie d’une filamentation et d’une lyse cellulaire. Il s’agit d’un antibiotique temps-dépendant.

J.-C. Dubus et al. l’amélioration du VEMS a néanmoins été observée au fur et à mesure des cycles de traitement par AZLI et tobramycine inhalée. Dans le groupe AZLI, le délai nécessaire avant l’administration d’antibiotiques anti-Pseudomonas aeruginosa par voie intraveineuse était plus long que dans le groupe tobramycine nébulisée (p = 0,003). Dans le groupe AZLI, on note une diminution du recours aux cures intraveineuses ou par inhalation (p = 0,044), une diminution des hospitalisations (p = 0,044) et une amélioration de la qualité de vie. Les patients infectés avec un Pseudomonas aeruginosa multirésistant avaient aussi une réponse clinique sous AZLI [37]. Ils représentaient 30 % des patients initialement inclus dans l’étude AZLI versus tobramycine inhalée. Sur le plan bactériologique, après 28 jours d’AZLI, on note une diminution de la densité en Pseudomonas aeruginosa [33—35,37]. Il n’a pas été retrouvé d’émergence de nouveaux microorganismes, notamment de Bulkhorderia cepacia [33,34]. Le nombre de patients dont la CMI de Pseudomonas aeruginosa à l’aztréonam était supérieure à la concentration critique déterminée (8 ␮g/mL) a augmenté dans le groupe AZLI entre l’inclusion et la semaine 24 (de 34 % à 49 %). Cependant, il n’existe pas de développement notable de résistance envers les autres antibiotiques antiPseudomonas aeruginosa au cours de cette étude. L’étude de suivi jusqu’à 18 mois a porté sur 166 des 274 patients inclus, qui ont rec ¸u neuf cycles de traitement. La CMI50 et CMI90 de Pseudomonas aeruginosa n’ont que transitoirement été modifiées (± 2 changements de dilution) avec ce suivi plus long [35].

Études d’efficacité du produit Dans deux études contrôlées de phase III, randomisées, multicentriques évaluant l’aztréonam par voie inhalée (AZLI) vs placebo sur un cycle unique de 28 jours chez des patients ayant une infection chronique à Pseudomonas aeruginosa [33,34], le temps de recours à d’autres antibiotiques était significativement plus long, le VEMS était amélioré de 6 à 10 % et la qualité de vie était également améliorée. Le schéma d’une des études [34] peut cependant prêter à discussion dans la mesure où les patients recevaient un cycle de tobramycine inhalée immédiatement suivi d’un cycle d’AZLI. Les effets observés pouvaient donc être liés à la tobramycine inhalée associée à l’AZLI. Une étude non contrôlée de suivi jusqu’à 18 mois chez les patients ayant été traités dans les deux études précédentes retrouve aussi une amélioration du VEMS, de la qualité de vie ainsi qu’un gain de poids en moyenne de 1,6 kg [35]. Cependant, en raison de la nature non contrôlée de l’étude et des traitements concomitants utilisés, aucune conclusion ne peut être formellement émise sur la durabilité du bénéfice observé à court terme sur les cycles de traitement ultérieurs [36]. L’étude AZLI versus tobramycine inhalée [37] chez des patients prétraités par tobramycine inhalée, a permis de démontrer une non-infériorité de l’AZLI à j28 sur l’évolution du VEMS : 8,6 % (AZLI) vs 0,75 % (tobramycine inhalée), soit une différence de −7,86 % (IC 95 % [− 1,88 ; − 3,84]). À 24 semaines, soit après trois cures, l’amélioration du VEMS chez les patients traités par AZLI était supérieure à celle observée chez les patients traités par tobramycine inhalée : 2,05 % vs − 0,66 % (p = 0,0023). Une atténuation de

Posologie et modalités d’administration L’AZLI se présente sous forme de solution pour inhalation par nébuliseur. AZLI 75 mg est à reconstituer avec 1 mL de diluant stérile fourni. La posologie recommandée est de 75 mg × 3 par jour par cycles de 28 jours, entrecoupés d’une période « off » de 28 jours. Nous ne recommandons pas la prise en 2 fois par jour. En effet, même si sur 1 mois de traitement McCoy [34] retrouve une efficacité comparable en 2 ou 3 prises par jour, sur le plus long terme (traitement séquentiel de 18 mois [35]) la fonction et les symptômes respiratoires sont plus améliorés lors de 3 prises par jour que 2 prises par jour. L’inhalation d’une dose dure entre 2 et 3 minutes et 4 heures minimum doivent séparer chaque administration. L’AZLI ne doit être dispensé qu’avec le nébuliseur Altera, seul capable de délivrer un volume de 1 mL, et le tamis générateur d’aérosols Altera raccordé à une unité de commande Altera ou à une unité de commande e-Flow rapid. De même, Altera ne peut être utilisé qu’avec AZLI, sous peine d’augmenter la délivrance et donc la toxicité du médicament proposé. Un nébuliseur neuf est livré mensuellement avec les dosettes. Un traitement bronchodilatateur doit précéder la nébulisation d’AZLI. Des bronchodilatateurs à action rapide peuvent être pris entre 15 minutes et 4 heures avant chaque administration d’AZLI et les bronchodilatateurs de longue durée d’action, entre 30 minutes et 12 heures avant. Pour les patients prenant plusieurs traitements par inhalation, il est recommandé d’observer l’ordre d’administration suivant : bronchodilatateur, mucolytiques, AZLI.

Mucoviscidose et traitements inhalés L’aztréonam étant excrété par voie rénale, l’administration d’AZLI doit être faite avec prudence chez l’insuffisant rénal (créatinine sérique > 2 fois la limite supérieure de la normale), sans qu’aucun ajustement ne soit cependant nécessaire (concentration systémique après administration inhalée de l’ordre de 1 % de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d’aztréonam injectable). En cas d’insuffisance hépatique sévère (ALAT ou ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale), même en l’absence de données, aucun ajustement de dose n’est recommandé.

Effets secondaires Les effets indésirables occasionnés par l’AZLI dans les essais cliniques sont ceux habituellement retrouvés avec les antibiotiques inhalés (toux de 32 à 35 %, toux productive 13 %, hémoptysie de 2,5 à 9,6 %, wheezing de 6 à 10 %, congestion nasale de 7 à 10 %, rhinorrhée 7 %, céphalées 6 %, douleur pharyngée 6 à 12 %), avec une même fréquence que dans le groupe placebo [33,34]. Ces effets sont plus fréquents dans l’étude ouverte sur 18 mois sans que l’on puisse savoir si ceci est imputable à l’AZLI ou à la maladie elle-même [35]. Enfin, une diminution rapide supérieure à 15 % du VEMS a été observée chez 3 % des patients traités par AZLI et 4 % des patients ayant rec ¸u le placebo, en dépit du traitement préalable par un bronchodilatateur. Dans l’étude AZLI vs tobramycine inhalée [37], on trouve plus d’événements indésirables dans le groupe AZLI (22,8 %) que dans le groupe tobramycine inhalée (12,9 %, p = 0,039). Neuf patients traités par AZLI (6,6 %) et un patient traité par tobramycine inhalée (0,8 %) ont interrompu le traitement de l’étude en raison d’effets indésirables principalement respiratoires (incluant toux productive, hémoptysie et dyspnée).

Contre-indications Hypersensibilité aux bêtalactamines, céphalosporines et carbapénèmes. L’apparition d’une éruption cutanée peut être le signe d’une réaction allergique à AZLI.

Positionnement par rapport aux autres antibiotiques inhalés L’AZLI est indiquée dans le traitement des infections chroniques à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de plus de 6 ans (Vidal), bien que la commission de transparence (HAS) devant l’insuffisance de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité chez l’enfant ne recommandait ce traitement qu’à partir de 18 ans. AZLI peut représenter un moyen thérapeutique supplémentaire utile, notamment chez les patients traités par tobramycine inhalée sur la base des résultats de l’étude comparative versus tobramycine inhalée. On pourrait imaginer utiliser l’AZLI pendant les mois « off » sans tobramycine inhalée, mais une telle stratégie ne repose actuellement sur aucun essai clinique.

Disponibilité en France, en Europe AZLI a été approuvé aux États-Unis par la FDA en février 2010. L’AMM Européenne conditionnelle a été obtenue le 21 septembre 2009. En France, on dispose d’une AMM, la commission de transparence considérant qu’AZLI n’apporte pas de service médical rendu (ASMR V).

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Prix du médicament 2205,64 euros (dont 80 euros pour Altera), remboursés à 65 % par la Sécurité sociale chez l’adulte. • L’aztréonam, antibiotique anti-Pseudomonas aeruginosa, retarde la nécessité de recourir à d’autres antibiotiques, améliore le VEMS de 6 à 10 %, ainsi que la qualité de vie. • La posologie de l’aztréonam par voie inhalée est de 75 mg × 3 par jour par cycles de 28 jours, entrecoupés d’une interruption de 28 jours. • Un traitement bronchodilatateur doit précéder la nébulisation d’aztréonam par voie inhalée.

Colistiméthate de sodium en poudre sèche (Colobreathe® ) Mécanisme d’action La colistine est un antibiotique polypeptide cyclique de la famille des polymyxines agissant par dégradation de la membrane cellulaire (interaction avec les phospholipides) des bacilles Gram négatif ayant une membrane extérieure hydrophobe. Certains germes ont une résistance naturelle par modification de leurs lipopolysaccharides (Proteus mirabilis et Bulkhoderia cepacia). Pseudomonas aeruginosa a une possibilité de résistance acquise. Délivrée en poudre sèche une absorption systémique est possible mais non connue. Elle a une faible liaison protéique et persiste dans le foie, les reins le cerveau, le cœur et les muscles. Malgré une élimination urinaire à 80 % sous forme inchangée, aucune trace de colimycine n’est retrouvée dans les urines après inhalation d’1 million d’unités (UI) × 2/jour.

Études d’efficacité du produit Peu d’études cliniques sont retrouvées. Dans une étude de phase III randomisée en ouvert la forme poudre de colistiméthate de sodium (1 gélule × 2) a été comparée à la tobramycine nébulisée (300 mg × 2) chez 324 patients de plus de 6 ans infectés chroniques à Pseudomonas aeruginosa [38]. Avant randomisation, ils avaient tous eu deux cycles de tobramycine nébulisée. L’amélioration de VEMS était identique dans les deux bras après 24 semaines de traitement : 0,39 % avec Colobreathe® vs 0,78 % avec Tobi® .

Posologies et modalités d’administration Colobreathe® se présente sous forme de gélule transparente contenant de la poudre à inhaler (1 662 500 UI/gélule soit environ 125 mg de colimycine). Une boîte pour un traitement de 1 mois contient quatre plaquettes thermoformées de 14 gélules et un inhalateur de poudre spécifique appelé Turbospin® (Fig. 1). Comme toutes les poudres sèches, une conservation à température ambiante (< 25 ◦ C) et à l’abri de l’humidité est de règle. La posologie est de 1 gélule à inhaler 2 fois/jour, quel que soit l’âge. L’intervalle entre deux prises doit être le plus proche possible de 12 h. La première dose à prendre sous surveillance médicale. Il n’y a pas d’adaptation de doses chez l’insuffisant rénal ou hépatique. Pour les patients prenant plusieurs traitements par inhalation, il est recommandé d’observer l’ordre

344 d’administration suivant : bronchodilatateur, kinésithérapie respiratoire, autres traitements inhalés, Colobreathe® .

Effets secondaires Les plaintes concernent surtout le goût désagréable (62 %) qui oblige à un rinc ¸age de bouche à l’eau après chaque inhalation. On note également de la toux (59,4 %) qui semble diminuer lors de poursuite du traitement, une irritation de gorge (43,9 %), une dyspnée (16,6 %), une dysphonie (10,7 %) et un risque d’infection fungique buccale. De fac ¸on plus variable peuvent être rapportés : trouble de l’équilibre, maux de tête, acouphènes, hémoptysie, bronchospasme, gêne dans la poitrine, infections des voies aériennes inférieures, toux productive, vomissements, nausées, arthralgies, fièvre, asthénie. . .

Contre-indications L’allergie au colistiméthate de sodium ou au sulfate de colistine ou à la polymyxine B sont les seules vraies contreindications. Il ne faut pas associer la forme poudre à la forme nébulisée ou intraveineuse sous peine d’accroître le risque de toxicité rénale ou neurologique par augmentation des concentrations plasmatiques. L’association à des médicaments potentiellement néphro- ou neurotoxique tels que les aminosides ou les curares est à éviter. En cas de myasthénie, il faut éviter une prescription simultanée de colimycine et de macrolides (azithromycine ou clarithromycine) ou fluoroquinolones (norfloxacine ou ciprofloxacine). Une extrême prudence est de mise en cas de porphyrie. Enfin, lors de grossesse ou allaitement, la prescription de colistiméthate de sodium est à peser en termes de bénéfices/risques car pouvant passer au niveau du placenta et du lait.

Positionnement par rapport aux autres antibiotiques inhalés L’indication du Colobreathe® est l’infection pulmonaire chronique à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de plus de 6 ans. La forme poudre remplacera dans un certain nombre de cas, dans les mêmes indications, la forme nébulisée.

Disponibilité en France, en Europe Déclaré médicament orphelin le 19 février 2002, le colistiméthate de sodium a obtenu l’AMM européenne le 13 février 2012.

Prix du médicament En attente. • Le colistiméthate de sodium en poudre sèche procure une amélioration du VEMS similaire à celle de la tobramycine nébulisée. • Sa posologie est de 1 gélule à inhaler 2 fois/jour, quel que soit l’âge.

J.-C. Dubus et al. rupture progressive de l’enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. La tobramycine se lie avec la sous-unité 30S des ribosomes bactériens et bloque la première étape de la synthèse protéique, à savoir l’initiation. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices. Elle a une activité concentration-dépendante.

Études d’efficacité du produit La formulation de cette tobramycine poudre (TIP) fait appel à la technologie PulmoSphère® [1]. Le dispositif d’inhalation utilisé (T-326 inhaler) a une résistance intermédiaire entre le Diskus® et le Turbuhaler® (Fig. 1). Une étude conduite chez 96 patients atteints de mucoviscidose, adultes et enfants > 6 ans a permis de valider que les débits inspiratoires produits par les patients étaient suffisants et qu’un volume inspiratoire > 1 L/min permettait de vider plus de 90 % de la capsule [2,39]. Comparé, par technique scintigraphique, chez le volontaire sain, à la tobramycine délivrée à l’aide du Pari LC+, le dépôt pulmonaire avec TIP est trois fois plus important, conduisant à utiliser une dose nominale de 112 mg (4 gélules à 28 mg) contre 300 mg pour Tobi. La variabilité inter-patients est plus faible avec TIP (17 % vs 24 à 40 %), la distribution entre voies aériennes centrales, intermédiaires et périphériques étant similaire entre les deux formulations et les données pharmacocinétiques comparables. L’efficacité de Tobi Podhaler® a été validée dans une étude randomisée contre placebo chez des patients colonisés chronique à Pseudomonas aeruginosa, le gain de VEMS à 28 jours, critère principal, étant de 13,3 % supérieur dans le groupe traité (p = 0,0016) [40]. Les deux dispositifs d’administration de la tobramycine inhalée ont pu être comparés au cours d’une autre étude en ouvert impliquant 553 patients suivis durant 6 mois (3 cycles) : la tolérance était comparable dans les deux groupes à l’exception de la toux, plus importante dans le groupe TIP (25,3 % vs 4,3 %) ainsi que les interruptions de traitement (26,9 % vs 18,2 %) [41]. Le gain de VEMS et la réduction de la concentration bactérienne dans l’expectoration étaient superposables dans les deux groupes. La satisfaction des patients était supérieure dans le groupe TIP en ce qui concerne l’efficacité, la commodité et la satisfaction globale.

Posologie et modalités d’administration La posologie recommandée est de 112 mg de tobramycine par prise, soit 4 gélules de 28 mg matin et soir, si possible à 12 heures d’intervalle, avec un minimum de 6 heures entre deux prises, par périodes de 28 jours suivie de 28 jours d’interruption en cycles alternés. La posologie est identique pour tous les patients de 6 ans et plus quelques soient leur âge et leur poids. Le traitement se présente par boîte hebdomadaire contenant l’inhalateur et 7 plaquettes de 2 fois 4 gélules correspondant à un jour de traitement.

Effets secondaires Tobramycine poudre (Tobi Podhaler® ) Mécanisme d’action La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides. Son activité bactéricide est basée principalement sur l’inhibition de la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la

La toux est l’effet secondaire le plus fréquemment rapporté (de l’ordre de 25 % des patients dans les études cliniques). Aucune association n’a toutefois été observée entre l’incidence du bronchospasme et la toux. Les autres effets secondaires rapportés ont été dans leur grande majorité d’intensité légère à modérée, avec une fréquence apparemment identique entre les périodes avec et sans

Mucoviscidose et traitements inhalés traitement. Comme avec tout médicament inhalé dans la mucoviscidose, l’association avec une hémoptysie est parfois observée et l’utilisation ne doit être envisagée ou poursuivie que si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Contre-indications Hypersensibilité à la substance active et à tout aminoside, ou à l’un des excipients.

Positionnement par rapport aux autres antibiotiques inhalés Colonisation chronique à Pseudomonas aeruginosa chez les patients âgés de six ans et plus, atteints de mucoviscidose. Contrairement à la Tobi® solution, l’autorisation de mise sur le marché n’inclut pas pour l’instant la primo colonisation à Pseudomonas aeruginosa.

Disponibilité Tobi Podhaler® est disponible en France en pharmacie de ville sur prescription initiale hospitalière semestrielle.

Prix Le prix est de 2238,81 D pour 28 j de traitement, identique à celui de Tobi solution. En traitement continu avec des cycles de 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans traitement, le coût mensuel est de 1119 D. • La tobramycine poudre a le même effet que la tobramycine inhalée sur le VEMS et la baisse de la concentration bactérienne, mais la satisfaction des patients était supérieure avec la forme poudre en ce qui concerne l’efficacité, la commodité et la satisfaction globale. • La posologie de tobramycine poudre est de 112 mg par prise, soit 4 gélules de 28 mg matin et soir, si possible à 12 heures d’intervalle, avec un minimum de 6 heures entre deux prises, par périodes de 28 jours suivie de 28 jours d’interruption en cycles alternés.

Conclusion En conclusion, avec la pharmacopée actuelle, on dispose de plus en plus de traitements inhalés (7 au total). L’enjeu pour les années à venir va être de définir au mieux les combinaisons de ces traitements chez les patients. Malheureusement, compte tenu du nombre de combinaisons possibles, il est à peu près impossible d’envisager des essais cliniques permettant de prouver la supériorité d’une combinaison par rapport à une autre. Dans ces conditions, le suivi d’indicateur de traitements à partir de données de registre nationaux et internationaux s’avère crucial, pour cela mais également pour l’identification des répondeurs et des non-répondeurs. Une des perspectives intéressante serait de voir comment certains de ces traitements « fluidifiants » ou antibiotiques pourraient avoir leur place dans la prise en charge du nourrisson dépisté.

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POINTS ESSENTIELS • La nébulisation est le mode d’administration le plus usuel, et plusieurs principes actifs (mannitol, colistine, tobramycine) peuvent maintenant s’administrer en poudre sèche. • Les inhalateurs de poudre sèche ont plusieurs avantages portant sur la compliance, l’hygiène et la pharmacocinétique. • Des progrès ont été accomplis avec les nébuliseurs mais ces appareils restent peu efficaces ; il existe des appareils de nouvelle génération mais qui ne sont pas encore commercialisés. • Les progrès ont également porté sur les présentations pharmaceutiques, notamment avec l’avènement des poudres sèches. • Les grandes variations des réponses obtenues avec chacun des traitements fluidifiants plaident pour l’existence de phénotypes de patients répondeurs à tel ou tel traitement.

Déclaration d’intérêts JCD : participation à un groupe d’experts (Novartis, Pharmaxis, Gilead), participation au congrès de l’ECFS (Novartis) ; LB : pas de conflit d’intérêt ; FC : pas de conflit d’intérêt ; BD : participation à des essais cliniques (Novartis, Pharmaxis) ; NDD : participation à un groupe d’experts (Novartis), participation au congrès de l’ECFS (Novartis) ; GR : pas de conflit d’intérêt ; LV : employé de la Diffusion technique franc ¸aise.

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