Leitthema Med Klin Intensivmed Notfmed 2014 · 109:411–417 DOI 10.1007/s00063-014-0364-1 Eingegangen: 17. Juni 2014 Angenommen: 21. Juni 2014 Online publiziert: 22. August 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Redaktion

A. Valentin, Wien M. Buerke, Siegen

Die orthotope Lebertransplantation stellt den einzig kurativen Therapie­ ansatz für Patienten mit akutem und chronischem Leberversagen und mit einem hepatozellulären Karzinom dar. Vor Einführung der Lebertrans­ plantation hatten diese Patienten keine Überlebenschancen. Die erste­ Lebertransplantation wurde 1963 in Denver von Thomas Starzl durch­ geführt. Die letzten 25 Jahre haben entscheidende Verbesserungen ge­ bracht. Daher gilt die Lebertransplan­ tation heute als etabliertes Therapie­ konzept mit bereits über 200.000 Transplantationen weltweit. In Öster­ reich wurden in den letzten Jahren jährlich zwischen 115 und 150 Leber­ transplantationen durchgeführt, vor­ nehmlich in den beiden Transplanta­ tionszentren Wien und Innsbruck.

Hintergrund Indikationen.  Prinzipiell eignet sich jeder Patient mit einer akuten oder chro­ nischen Lebererkrankung, unabhängig­ von der Ätiologie, für eine Lebertrans­ plantation (LT). Die alkoholische Leberzirrhose, die wie das hepatozelluläre Karzinom einer besonders kritischen Indikationsstellung bedarf, und die He­ patitis-C-assoziierte Lebererkrankung stellen die häufigsten LT-Indikationen in Europa und in Amerika dar. Allerdings nahmen die Transplantationen aufgrund einer nichtalkoholischen Fettleberer­ krankung, zumeist auf dem Boden eines metabolischen Syndroms, zuletzt deut­

I. Graziadei1, 2 1 Abteilung für Innere Medizin, Landeskrankenhaus Hall i.T., Hall 2 Universitätsklinik für Innere Medizin II, Medizinische Universität Innsbruck

Intensivmedizinisches Management vor und nach Lebertransplantation lich zu, und es wird angenommen, dass die NASH-Zirrhose in naher Zukunft die Hauptindikation zur LT darstellen wird [6]. Ergebnisse.  Die Gesamtergebnisse nach LT haben sich in den letzten Jahren deut­ lich verbessert. Die Auswertung des Europäischen Lebertransplantationsregis­ ters ergab für den Zeitraum von 1988 bis 2012 eine 5- bzw. 10-Jahres-Überlebensrate­ der Patienten von 72 bzw. 61%, wobei sich die Überlebenskurven mit den Jahren stetig­verbesserten (http://www.eltr.com). Die Gründe für diese Verbesserungen be­ ruhen auf einer kritischeren Indikations­ stellung, insbesondere im onkologischen Bereich, einer Optimierung der chirur­ gischen Technik, der Einführung neuer Immunsuppressiva und Antiinfektiva, aber auch auf den kontinuierlichen Fort­ schritten in der unmittelbar peri- und postoperativen Betreuung, die größten­ teils auf Intensivstationen stattfindet. Die intensivmedizinische Behandlung vor und nach LT stellt hohe Anforderungen­ an die personelle wie auch technischlogistische Ausstattung einer Intensiv­ station. Der optimale Behandlungserfolg lässt sich nur durch ein interdisziplinäres­ Teamwork verschiedenster Fachgruppen gewährleisten, wie Intensivmediziner, Hepatologen, Transplantationschirurgen, Radiologen, Pflegekräfte und Physiothe­ rapeuten. Intensivmedizinische Betreuung vor Lebertransplantation.  Im präoperativen­ Setting spielt gerade bei Patienten mit

akutem als auch akut-auf-chronischem Leberversagen die intensivmedizinische Betreuung eine bedeutende Rolle. Gast­ rointestinale Blutungen sowie schwere In­ fektionen/Sepsis und das zumeist daraus resultierende Multiorganversagen (Niere, Lunge, Herz) sind die Hauptursachen für eine intensivmedizinische Aufnahme. Prognoseparameter.  Die Nierenfunk­ tion stellt einen wesentlichen Prognose­ parameter für Patienten mit Leberzirrhose­ dar. Aus diesem Grunde werden Patien­ ten auf der LT-Warteliste seit Einführung des MELD(„model of end-stage liver disease“)-­Scores, in dem die Nierenfunk­ tion eine wesentliche Rolle spielt, bei Vor­ liegen einer Niereninsuffizienz begüns­ tigt, insbesondere bei Auftreten eines dia­ lysepflichtigen Nierenversagens [24]. In den meisten Fällen findet man bei Patien­ ten mit dekompensierter Leberzirrhose ein prärenales Nierenversagen, unter dem auch das hepatorenale Syndrom (HRS) subsumiert wird. Eine primäre renale­ Nierenerkrankung kann vor allem bei Patienten mit einer viralen Hepatitis B und C gesehen werden. Eine postrenale,­ obstruktive Komponente ist hingegen eine seltene Ursache einer eingeschränk­ ten Nierenfunktion bei Patienten mit Leberzirrhose. Wie neuere Studien zeig­ ten, wurde bei 20% der Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose bei sta­ tionärer Aufnahme ein akutes Nierenver­ sagen (AKI), zumeist in Form eines HRS, beobachtet [7, 10]. Gerade der HRS-Typ I, charakterisiert durch ein akutes Nieren­ versagen, ist mit einer hohen Mortali­

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Leitthema tät von >90% innerhalb von 3 Monaten­ assoziiert. In einer kürzlich publizier­ ten Arbeit konnten wir zeigen, dass bei Patienten mit akut-auf-chronischem Leberversagen die Nierenfunktion in der multivariaten Analyse neben der Intuba­ tionsnotwendigkeit den wichtigsten nega­ tiven Prognosefaktor darstellte [9].

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Die Nierenfunktion stellt einen wesentlichen Prognoseparameter für Patienten mit Leberzirrhose dar Im Gegensatz zum akuten Leberversagen­ besteht bei rascher Verschlechterung einer bestehenden Lebererkrankung, dem sog. akut-auf-chronischen Leber­ versagen, das per definitionem immer mit einem Versagen anderer Organsys­ teme, vornehmlich der Niere, einhergeht [19], keine Möglichkeit der „High-urgentListung“, um kurzfristig einen Organ­ ersatz zu ermöglichen. Diese Patien­ ten können lediglich aufgrund ihres hohen MELD-Scores zentrumsintern an die erste­Stelle gereiht werden. Dies führt wiederum zu einer signifikant erhöhten Mortalität dieser Patienten, wobei Sepsis und Multiorganversagen die Haupttodes­ ursachen auf der Warteliste sind [9].

Intensivmedizinische Betreuung nach Lebertransplantation Das unmittelbare postoperative Manage­ ment findet nahezu ausnahmslos auf einer Intensivstation, in den meisten großen­Zentren auf einer speziellen Trans­ plantatintensiveinheit statt. Die Aufent­ haltsdauer der Patienten hat sich in den letzten Jahren deutlich reduziert und liegt internationalen Berichten zufolge bei un­ komplizierten Verläufen im Durchschnitt bei 1–2 Tagen [18]. Infektionen stellen die Hauptursache für eine erhöhte Morbidität und Morta­ lität in der frühen postoperativen Phase dar, gefolgt vom akuten Nierenversagen. Immunologische und chirurgische Kom­ plikationen sind weitere klinisch relevan­ te Themen in der postoperativen intensiv­ medizinischen Betreuung.

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Infektionen Bei mehr als 50% der LT Patienten wird innerhalb des ersten postoperativen Jahres­ eine Infektionskrankheit diagnostiziert; sie führt bei einem Großteil der Patienten­ zu einer (verlängerten) intensivmedi­ zinischen Behandlung [22]. Trotz Ein­ führung zahlreicher neuer hochpotenter­ Antiinfektiva stellen Infektionen unver­ ändert die Haupttodesursache im frühen­ Posttransplantbereich dar [4, 14]. Die immunsuppressive Therapie, die in der frühen postoperativen Phase am inten­ sivsten ist, stellt dabei einen bedeutenden Kofaktor dar. Im unmittelbaren postoperativen Setting spielen Wundinfektionen, Infek­ tionen der Harnwege und Pneumonien zumeist bakterieller Genese eine Rolle. Gerade Patienten mit komplikationsrei­ chem Verlauf vor LT weisen ein besonders­ hohes Infektionsrisiko für nosokomiale bakterielle als auch Pilzinfektionen auf [4, 16]. Zudem können intraoperative Kom­ plikationen wie Blutverlust, eine protra­ hiert schlechte Transplantatfunktion, ein Nierenversagen mit der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie sowie Relapa­ rotomien das Risiko noch zusätzlich erhö­ hen [22]. Zahlreiche Studien zeigten, dass dieses­Risiko durch die Applikation einer perioperativen antibiotischen Prophylaxe reduziert werden kann. Obwohl die Datenlage nicht konklusiv ist, führen zahlreiche Zentren, wie auch Innsbruck, eine selektive Darmdekontamination routinemäßig durch. Die Wahl der anti­ biotischen Therapie hängt, insbesondere­ bei Patienten mit langwieriger intensiv­ medizinischer Betreuung vor LT, vom jeweiligen­ Zentrum bzw. dem zentrum­ spezifischen Resistenzprofil ab. Gerade bei diesen Patienten ist die Wahrschein­ lichkeit einer Infektion mit einem mul­ tiresistenten Erreger wie auch einer Pilz­ infektion, zumeist einer Candida-, aber auch einer Aspergillusinfektion, deut­ lich erhöht [11]. Daher sind vor allem bei Risikopatienten regelmäßige Surveillance­ untersuchungen mit entsprechender Adaption der antibiotischen und antimy­ kotischen Therapie unerlässlich. Opportunistische Infektion treten auf­ grund der hohen Dosierung der im­

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munsuppressiven Therapie in den ersten Monaten besonders gehäuft auf. Die häu­ figste Ursache stellt dabei die Zytome­ galievirus(CMV)-Infektion dar. Gerade seronegative Empfänger eines seropositi­ ven Organs („CMV-missmatch“) weisen ein deutlich erhöhtes Infektionsrisiko auf und sollten daher einer entsprechenden Prophylaxe, zumeist mit Valganciclovir für 3–6 Monate, unterzogen werden [15]. Aufgrund der Einführung potenter anti­ viraler Substanzen (Ganciclovir, Valgan­ ciclovir), konnte die Inzidenz an schweren CMV-Erkrankungen (Pneumonie, Ente­ ritis), die größtenteils einer intensivme­ dizinischen Betreuung bedürfen, in den letzten Jahren deutlich reduziert werden. Durch die stetige Reduktion der Im­ munsuppression nimmt im weiteren postoperativen Verlauf das Infektionsrisi­ ko deutlich ab. Im späteren Verlauf spielt die Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektion, als Risikofaktor für die Entstehung einer PTLD­ („post-transplant lymphoprolife­ rative disorder“), eine wichtige Rolle [1].

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Durch eine perioperative antibiotische Prophylaxe lässt sich das nosokomiale Infektionsrisiko reduzieren Ein wichtiger Aspekt in der unmittel­ baren postoperativen Phase ist die Hepati­ tis-B-Virus(HBV)-Prophylaxe bei Patien­ ten mit HBV-assoziierter Leberzirrhose.­ Durch die Einführung der prophy­ laktischen Gabe von hochdosiertem Hepatitis-B-Immunglobulin (HBIG) während und unmittelbar nach LT konnte eine sig­nifikante Reduktion der Rezidiv­ raten und folglich eine Verbesserung beim Überleben von Patienten mit Hepatitis B erzielt werden [23]. Über viele Jahre galt die lebenslange Kombinationsprophylaxe HBIG und Lamivudin (alternativ Adefo­ vir) als Standard [17]. Unter zunehmen­ dem wirtschaftlichen Druck, hervorge­ rufen durch die hohen HBIG-Kosten, wurde­ in zahlreiche Studien HBIG nach 6–12 Monaten unter Fortführung von Lamivudin abgesetzt. Dabei zeigten sich vergleichbare Ergebnisse mit Rezidivraten um 10–15% [2]. Neuere Studien zeigten, dass durch eine alleinige Rezidivprophylaxe mit den

Zusammenfassung · Abstract neuen potenteren Nukleos(t)idanaloga Tenofovir oder Entecavir der Kombina­ tionsprophylaxe vergleichbare Resultate erzielt werden können [8]. Patienten, die ein anti-HBc-positives Organ erhalten, bedürfen aufgrund der möglichen Reak­ tivierung des Hepatitis-B-Virus ebenfalls eine HBV-Prophylaxe [5].

Nierenversagen Das Auftreten eines akuten Nierenver­ sagens unmittelbar postoperativ ist mit einer deutlich erhöhten Mortalität wie auch Transplantatdysfunktion assoziiert.­ Dabei stellt die präoperative Nierenfunk­ tion bereits einen wesentlichen prädik­ tiven Faktor dar. Bei mehr als der Hälfte­ der Patienten kommt es gerade bei vorbestehender Niereninsuffizienz un­ mittelbar nach LT zu einer weiteren Pro­ gredienz der Nierenerkrankung. Studien zeigten, dass Patienten mit AKI und Indi­ kation zur Nierenersatztherapie innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage eine 3bis 4-fach erhöhte Mortalität aufweisen [12, 20]. Alter, Diabetes mellitus und eine Hepatitis-C-Infektion sind weitere Risiko­ faktoren für ein postoperatives Nierenver­ sagen [21]. Im Rahmen der Immunsuppression sollte bei Patienten mit vorgeschädigter Nierenfunktion in den ersten postopera­ tiven Tagen auf Calzineurininhibitoren­ (Cyclosporin, Tacrolimus) aufgrund der Nephrotoxizität dieser Substanzen ver­ zichtet werden. Die Verwendung von IL-2-Rezeptorantagonisten stellt dabei eine Alternative dar. Zahlreiche medika­ mentöse Substanzen, wie N-Acetylzystein,­ Nitratoxid, Prostanoid, Fenoldopam (ein D1-Rezeptor-Agonist), Terlipressin und Dopamin, wurden zur Prophylaxe bzw. Verminderung eines Nierenversagens verwendet, jedoch ohne fassbare Erfolge­ [7]. Im weiteren postoperativen Verlauf entwickeln 30–90% der Patienten, größ­ tenteils bedingt durch die bereits erwähn­ te Nephrotoxizität der Calzineurininhibi­ toren, eine chronische Niereninsuffizienz mit einem jährlichen Dialyserisiko von 2–5%, wodurch im Weiteren eine Nie­ rentransplantation notwendig wird [21]. Daher ist eine rasche Adaptierung der Immunsuppression vor allem innerhalb

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Intensivmedizinisches Management vor und nach Lebertransplantation Zusammenfassung Hintergrund.  Die Lebertransplantation stellt heute ein Standardtherapieverfahren für Patienten mit akutem und chronischem Leberversagen dar. Die Gesamtergebnisse haben sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert. Die Gründe liegen in einer kritischeren Indikationsstellung, Verbesserung der chirurgischen Techniken, Einführung neuer­ Immunsuppressiva und Antiinfektiva, aber auch in den kontinuierlichen Fortschritten bezüglich prä- und postoperativer intensivmedizinischer Betreuung der Patienten. Ziel der Arbeit.  Diese Arbeit soll einen kurzen Überblick über die wesentlichen Aspekte­ hinsichtlich des intensivmedizinischen Managements vor und nach Lebertrans­ plantation geben. Ergebnisse.  Gerade bei Patienten mit akutem und akut auf chronischem Leberversagen spielt die intensivmedizinische Behandlung eine wesentliche Rolle, um ihnen eine lebensrettende Lebertransplantation zu ermöglichen. Schwere Infektionen/Sepsis mit dem zumeist daraus resultierenden Multiorganversagen stellen die Herausforderung an den Intensivmediziner dar. Das unmittel-

bare postoperative Management findet nahezu ausnahmslos auf Intensivstationen statt. Die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation hat sich in den letzten Jahren deutlich reduziert und liegt im Durchschnitt bei 1–2 Tagen. Infektionen stellen neben dem akuten Nierenversagen die Hauptkomplikationen in den ersten postoperativen Wochen dar, die für einen verlängerten intensivmedizinischen Aufenthalt verantwortlich sind. Immunologische und chirurgische Komplikationen sind weitere klinisch relevante Themen in der intensivmedizinischen Behandlung nach Lebertransplantation. Schlussfolgerung.  Das intensivmedizinische Management vor und nach Lebertransplantation ist eine große interdisziplinäre Herausforderung und spielt eine wesentliche Rolle­ bei der erfolgreichen Behandlung von Patienten mit akutem und chronischem Leberversagen. Schlüsselwörter Immunsuppression · Leberzirrhose · Akutes Leberversagen · Zytomegalievirusinfektion · Akute Abstoßung

Intensive care treatment before and after liver transplantation Abstract Background.  Liver transplantation (LT) has become an established therapeutic option for patients with acute and chronic liver­failure. Overall survival has dramatically increased over the last decades, mainly due to improved surgical techniques, the introduction of new immunosuppressive and anti-infective drugs but also due to continuous progress in the pre- and post-operative intensive care management of these patients. Aim.  This article aims to give a short overview of the main aspects regarding pre- and post-LT critical care issues. Results.  Intensive care treatment plays a major role in the management of patients with acute and acute-on-chronic liver failure in order to enable a life-saving LT for these patients. Severe infections/sepsis mostly accompanied by multi-organ failure represent the major challenges for intensive care specialists. The immediate postoperative care

takes place in the intensive care unit (ICU) in almost all patients. The expected ICU stay has been significantly shortened over the years to an average­ of about 1–2 days. Infections as well as acute kidney injury are the main complications in the first post-operative weeks being responsible for prolonged ICU stays. Immunologic­ and surgical complications are additional important issues in the post-LT intensive care setting. Conclusion.  The intensive care management­ pre and post LT is an important, multidisci­ plinary challenge in the successful treatment­ of patients with acute and chronic liver failure.­ Keywords Immunosuppression · Liver cirrhosis · Acute liver failure · Cytomegalovirus infection · Acute rejection

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Leitthema der ersten postoperativen Monate zur Vermeidung einer chronischen Nierenin­ suffizienz unerlässlich.

Frühes Transplantatversagen und chirurgische Komplikationen Die Primärfunktion des transplantierten­ Organs ist für das Überleben des Patien­ ten entscheidend. Bei einer primären Nichtfunktion („primary non-function“), die in den ersten Tagen mit einer Häu­ figkeit von 1–5% auftreten kann, ist eine erneute Transplantation („Re-LT“) die einzige Therapieoption. Eine nur langsam und verzögert einsetzende Leberfunktion („primary poor function“) ist häufig mit anderen Organdysfunktionen wie Nie­ reninsuffizienz und mit einem hohen Infektionsrisiko assoziiert [22]. Chirurgi­ sche Komplikationen wie Nachblutungen kommen in den ersten Wochen mit einer Inzidenz von etwa 10–20% vor.

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Die Primärfunktion des transplantierten Organs ist für das Überleben des Patienten entscheidend Der thrombotische Verschluss der A.  hepatica („hepatic artery thrombosis“, HAT) tritt mit einer Inzidenz von ca. 3% auf und bedarf einer sofortigen Therapie,­ da die HAT zu ausgeprägten ischämi­ schen Nekrosen und im Weiteren zu einer raschen akuten Dekompensation des Transplantats mit der Notwendig­ keit einer sofortigen Re-LT führen kann [3]. Daher sollte bei Verdacht auf HAT eine rasche Diagnostik mittels Doppler­ sonographie, falls notwendig mit Angio­ graphie, erfolgen, um eine entsprechende Therapie, entweder radiologisch-inter­ ventionell oder chirurgisch, unverzüglich durchzuführen. Trotz rascher Therapie treten bei einem hohen Prozentsatz der Patienten häufig als Spätfolge ischämisch bedingte intrahepatische Gallengangs­ läsionen auf, die wiederum mit dem er­ höhten Risiko eines Transplantatverlusts einhergehen [13].

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Immunologische Komplikationen Unter den derzeit verwendeten immun­ suppressiven Protokollen treten akute Abstoßungsreaktionen mit einer Häufig­ keit von 25–50% auf. Akute Abstoßungen sind meist asymptomatisch. Der Verdacht auf eine Abstoßung ergibt sich laborche­ misch durch erhöhte Leberfunktionspara­ meter (GPT >GOT), wobei die endgültige Diagnose histologisch erfolgt. Mittels Ste­ roidbolusgabe wird in den überwiegenden­ Fällen eine erfolgreiche Therapie erreicht. Zuvor sind der Ausschluss einer viralen Neu- bzw. Reinfektion (Hepatitis B und C, CMV) unerlässlich. In der späten Phase sind Abstoßungen meist Ausdruck einer zu geringen Immunsuppression, z. B bei verminderter Resorption infolge gastroin­ testinaler Infekte, Interaktion der Immun­ suppressiva mit anderen Medikamenten oder einer Noncompliance der Patienten. In diesen Fällen ist eine Erhöhung der Ba­ sisimmunsuppression meist ausreichend. Akute zelluläre Abstoßungen führen nur in seltensten Fällen zum Transplan­ tatverlust. Dies steht im Gegensatz zu chronischen, duktopenischen Abstoßun­ gen, die meist prognostisch ungünstig verlaufen­ und mit einer hohen Retrans­ plantationsrate assoziiert sind. Als einzig erwiesene therapeutische Option steht die Konversion auf Tacrolimus zur Ver­ fügung, jedoch mit zumeist bescheidenen Erfolgen. Die Inzidenz an chronischen Abstoßungen hat allerdings in den letzten Jahren aufgrund neuer potenter Immun­ suppressiva deutlich abgenommen (