Allgemeinanästhesie Anaesthesist 2014 DOI 10.1007/s00101-014-2310-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Redaktion

A. E. Goetz, Hamburg M. Jöhr, Luzern T. Koch, Dresden C. Werner, Mainz

Abkürzungen CDK COX DNA EGF EGFR HIF ICAM IFN-γ IL MHC MMP mTOR NK-Zelle NSAR PDA PGE2 PVB SPA TGF-β TH TIMP TNF-α VEGF

„cyclin dependent kinase“ (zyklinabhängige Kinase) Zyklooxygenase Desoxyribonukleinsäure „endothelial growth factor“ „epidermal growth factor receptor“ „hypoxia inducible factor“ „intercellular adhesion molecule“ (intrazelluläres Adhäsionsmolekül) Interferon-γ Interleukin „major histocompatibility complex“ Matrixmetalloproteinase „mammalian target of rapamycin“ natürliche Killerzelle nichtsteroidale Antirheumatika Periduralanästhesie Prostaglandin 2 Paravertebralblock Spinalanästhesie „transforming growth factor β“ T-Helferzellen „tissue inhibitor of metallopro­ teinase“ Tumor-Nekrose-Faktor α „vascular endothelial growth factor“

Das Risiko für Tumorprogression und Metastasierung scheint bei großen onkologischen Eingriffen in der perioperativen Phase erhöht zu sein. Ursache hierfür ist die Kombination aus perioperativer Immunsuppression, Freisetzung von Tumorzellen durch die chirurgische Manipulation und erhöhter Konzentrationen an Wachstumsfaktoren. Gerade in dieser vulnerablen Phase wird im Rahmen der balancierten Anästhesie und der postoperativen Schmerztherapie eine Vielzahl von Substanzen verab-

A. Bundscherer · M. Malsy · D. Bitzinger · B.M. Graf Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Regensburg

Interaktion von Anästhetika und Analgetika mit Tumorzellen

reicht, deren Effekte auf die Tumorprogression genauer betrachtet werden sollten.

Hintergrund Schon in den 1920er Jahren beschäftigten sich Forschergruppen mit dem Einfluss von operativen Maßnahmen und Narkose auf die Tumorprogression. Gaylord u. Simpson [45] zeigten 1916, dass wiederholte Narkosen das Wachstum von Mammakarzinomen in Mäusen beschleunigen. In den folgenden Jahren wurde der Fokus v. a. auf die Untersuchung der durch chirurgische Manipulation freigesetzten Tumorzellen gelegt. Im Jahr 1977 untersuchte Fried [38] in einer retrospektiven Studie mit 1358 Mammakarzinompatientinnen die Auswirkung von Narkosegasen auf die Langzeitprognose. Patientinnen aus der Halothangruppe wiesen eine deutlich höhere Überlebensrate auf als die Patientinnen der Äthergruppe. Als Ursache dieses Ergebnisses führte Fried die unterschiedlichen Einflüsse der Anästhetika auf das Immunsystem und den pituitaladrenalen Kortex an. Heute geht man davon aus, dass die perioperative Phase eine vulnerable Phase darstellt, in der Tumorprogression und Metastasierung begünstigt werden [4]. Ursache hierfür ist die Kombination aus chirurgischer Manipulation und perioperativer Kompromittierung der Immunkompetenz (. Abb. 1). Hierdurch können das Risiko einer Tumordissemination erhöht und der Krankheitsverlauf onkologischer Patienten negativ beeinflusst werden [48, 49]. Durch mechanische Manipulation am Tumorgewebe oder Traumatisierung der Tumorgefäße gelangen Tumorzellen in

das Lymph- oder Gefäßsystem [46]. Die gesteigerte Sekretion von proangiogenetischen Faktoren und Wachstumsfaktoren fördert die Progression dieser disseminierten Zellen und von Mikrometastasen. Zusätzlich verursacht die Erhöhung des Katecholaminlevels über die perioperative Stressachse eine Abschwächung der antitumoralen Abwehrmechanismen des Immunsystems. Insbesondere die perioperative Suppression der zellvermittelten Immunität [T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen (NK), Makrophagen], die den ersten Abwehrmechanismus gegen Tumorzellen darstellt, begünstigt die Tumormetastasierung [48]. Darüber hinaus regulieren β-adrenerge Signale multiple zelluläre Prozesse im Tumor und fördern dadurch direkt Proliferation, Metastasierung und Tumordissemination [20]. Somit spielt die perioperative Phase eine entscheidende Rolle für die Progression maligner Erkrankungen. Die Ergebnisse klinischer Studien deuten darauf hin, dass die Wahl des Anästhesieverfahrens das onkologische Outcome von Tumorpatienten beeinflussen kann [27, 34, 51]. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass verschiedene Medikamentengruppen wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Glitazone und „Mammaliantarget-of-rapamycin“(mTOR)-Antagonisten, die ursprünglich für nichtonkologische Indikationen entwickelt wurden, antitumorales Potenzial besitzen [10, 11, 53]. Neben direkten Effekten auf die Tumorzellen wie Inhibition der Proliferation und Induktion der Apoptose konnte für diese Substanzen auch eine Modulation des peritumoralen Stromas im Sinne von immunaugmentierenden und antiangiogenetischen Wirkungen nachDer Anaesthesist 2014 

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Allgemeinanästhesie

Stress

Schmerz, Angst Hypovolämie Hypoxie Katecholaminlevel

Chirurgische Manipulation

Tumoroperation

Immunmodulation

Freisetzung von Tumorzellen Wachstumsfaktoren Antiangiogenetische Faktoren

TNFα, IL-1β, IL-6, IL-12 IL-10 NK-Zell-Zytotoxizität TH-1-Immunaktivität

Abb. 1 8 Perioperative Faktoren mit Einfluss auf die Tumorprogression. IL Interleukin, NK-Zelle natürliche Killerzelle, TH T-Helferzelle, TNF Tumor-Nekrose-Faktor

gewiesen werden. Aufgrund chemopräventiver Effekte von NSAR und Zyklooxygenase(COX)2-Hemmern wurde Celecoxib über sein ursprüngliches Indikationsgebiet in der Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen hinaus für die Prävention von Kolonkarzinomen bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis zugelassen [24].

„Hallmarks of cancer“ Die Tumorentstehung ist ein mehrschrittiger Prozess, bei dem eine Reihe von Mutationen zur Transformation normaler Zellen in hochaggressive Tumoren beiträgt. Während die ersten Mutationen meist nur zu subtilen Veränderungen der morphologischen Zellmerkmale führen, bildet sich im weiteren Verlauf ein Carcinoma in situ, das die Basalmembran noch nicht durchbricht. Schreitet der Transformationsprozess voran, entstehen aggressive Tumoren, die sich durch destruktives Wachstum und später durch Invasion sowie Metastasierung auszeichnen. Häufig führen die somatischen Mutationen zur Aktivierung von Onkogenen (z. B. RAS und MYC), zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (z. B. Retinoblastomprotein und p53) sowie zur Suppression von Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Reparaturgenen [99].

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Der Anaesthesist 2014

Es gibt über 200 Tumorentitäten, die sich in Genetik, Ätiologie und klinischem Bild unterscheiden. Hanahan u. Weinberg definierten 2000 6 Charakteristika, die den meisten soliden Tumoren gemeinsam sind (. Abb. 2; [55]). Zu diesen „hallmarks of cancer“ zählen die Unabhängigkeit von Wachstumsfaktoren, die Unempfindlichkeit gegenüber wachstumshemmenden Signalen, die Möglichkeit einer unbegrenzten Zellproliferation und die Resistenz gegen Apoptose. Diese Charakteristika beschreiben die genetisch instabile Tumorzelle selbst. Zusätzlich können auch Alterationen in der Tumor-Stroma-Interaktion beobachtet werden. So sichern sich Tumorzellen über Neoangiogenese ihre Versorgung über das tumoreigene Gefäßnetzwerk und legen durch die Inaktivierung der Zell-Matrix-Adhäsion den Grundstein für Invasion und Metastasierung. Zusätzlich sind Tumorzellen in der Lage, sich durch Modulation des Immunsystems den antitumoralen Abwehrmechanismen zu entziehen. Im Folgenden werden diese Hallmarks of cancer sowie die Interaktion von Anästhetika und Analgetika mit Tumorzellen und Tumorstroma (. Tab. 1) genauer beleuchtet.

Einfluss von Analgetika und Anästhetika Proliferation Ein wichtiges Charakteristikum von Tumorzellen ist ihre Fähigkeit zur unbegrenzten Zellproliferation [56]. Während das Wachstum gesunder Zellen durch eine Vielzahl von Faktoren reguliert wird, entziehen sich die genetisch alterierten Tumorzellen dieser Kontrolle durch unterschiedliche Mechanismen. So führt eine gesteigerte Produktion von Wachstumsfaktoren durch die Tumorzelle selbst zu einer autokrinen Stimulation. Gleichzeitig werden verstärkt Wachstumsrezeptoren auf der Zelloberfläche exprimiert oder durch Veränderung der Rezeptorarchitektur für proliferative Signale sensibilisiert. Auch der Verlust der Kontaktinhibition und die Unempfindlichkeit gegenüber wachstumshemmenden Signalen ermöglichen der Tumorzelle eine unkontrollierte Zellproliferation [56].

Nichtsteroidale Antirheumatika

Nichtsteroidale Antirheumatika entfalten ihre analgetische und antiphlogistische Wirkung über die Hemmung der COX. Die konstitutiv exprimierte Isoform COX 1 spielt in vielen Geweben eine entscheidende Rolle für die physiologische Prostaglandinsynthese, während die schnell induzierbare COX 2 v. a. in pathologische Prozesse wie Schmerz und Inflammation involviert ist [29]. Auch in einer Reihe von humanen Tumoren wie Kolon-, Zervix-, Pankreas-, Prostata- und Magenkarzinomen konnten erhöhte COX-2-Level nachgewiesen werden [24]. Aus diesem Grund wurden die Effekte von COX-2-Hemmern auf die Tumorprogression in den vergangenen Jahren intensiv untersucht. Celecoxib reduzierte die Proliferation von Glioblastom-, Bronchialkarzinom-, Melanomund Angiosarkomzelllinien in vitro [9, 12, 122, 152]. Die hier eingesetzten Konzentrationen (1–200 μM) lagen allerdings weit über dem klinisch erreichbaren Dosisbereich. Im Tierversuch attenuierte die intragastrale Gabe von 300 mg/kgKG Celecoxib das Wachstum von hepatozellulären Karzinomen [147]. Diesem antineoplastischen Effekt der COX-2-Hemmer liegt

Zusammenfassung · Abstract häufig ein Arrest in der G0/G1-Phase des Zellzyklus zugrunde. Mechanismen wie die Herabregulation von Zyklinen und zyklinabhängigen Kinasen (CDK), die Hochregulation von CDK-Inhibitoren sowie die Hypophosphorylierung des Retinoblastomproteins werden hierfür verantwortlich gemacht [8, 50, 54, 66]. Interessanterweise konnten auch in Zellen mit geringer oder negativer COX2-Expression [9, 21, 114], nach Ausschaltung der COX-2-Aktivität mithilfe der „antisense depletion“ [54] oder durch die Verwendung eines Celecoxibanalogons ohne COX-2-Inhibitionskapazität [73] antineoplastische Effekte beobachtet werden. Daher scheinen einige der antitumoralen Effekte der Coxibe über COX-2-unabhängige Signalwege vermittelt zu werden. Auch andere Substanzen der NSARGruppe wie Aspirin, Indometacin, Parecoxib und Ibuprofen entfalten im Tiermodell antiproliferative Wirkung [30, 63, 121]. Durch die Kombination von NSAR mit zytotoxischen Therapieansätzen können synergistische Effekte erzielt werden. So verstärkt Aspirin die antineoplastische Wirkung von Doxorubicin [16], und Celecoxib steigert die Radiosensitivität im Medulloblastom [17].

in therapeutischer Dosierung die Zellproliferation im Bronchialkarzinom [123] und stimulierte die DNA-Synthese in östrogensensiblen Mammakarzinomzellen [57].

Paracetamol

Anästhetika

Paracetamol ist ein Nichtopioidanalgetikum, dessen Wirkmechanismus bis heute nicht vollständig geklärt werden konnte. Neben einer Interaktion mit dem endogenen Opioid- und dem Cannabinoidsystem wird auch die COX als möglicher Angriffspunkt von Paracetamol diskutiert [104]. Ob Paracetamol dadurch ähnliche antitumorale Effekte entfaltet wie NSAR, ist aufgrund der derzeitigen begrenzten Datenlage noch nicht abzusehen. In einer präklinischen Studie wurde der Effekt von Paracetamol auf den Differenzierungsgrad und das Wachstumsverhalten von Mammakarzinomzellen im Mausmodell untersucht. Durch die vermehrte Expression von Differenzierungsmarkern überführte Paracetamol die Tumorzellen in einen benigneren Typus mit geringerem Tumorwachstum, geringer Invasionskapazität und gesteigerter Sensibilität für antitumorale Substanzen [130]. Im Gegensatz dazu steigerte Paracetamol

Opioide

Der „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) ist ein Wachstumsrezeptor, der in vielen Bronchialkarzinomen konstitutiv exprimiert wird. Es gibt Hinweise darauf, dass der EGFR durch den Opioidrezeptor koaktiviert werden kann. So stimulierte Morphin über die Aktivierung des EGFR die Vermittlung wachstumssteigernder Signale [39]. Auch im Gliom führte Morphin zu einer Steigerung der Zellproliferation, während das neue Opioidanalogon Biphalin antiproliferative Effekte entfaltete [82]. Tegeder et al. [132] konnten in 2 Mammakarzinomzelllinien eine Reduktion des Zellwachstums durch klinisch erreichbare Konzentrationen von Morphin beobachten. Die in dieser Studie eingesetzten Morphindosen entsprachen den gemessenen Plasmaspiegeln bei Tumorpatienten mit chronischer Morphintherapie. Im Gegensatz dazu hatte Morphin im multiplen Myelom und im Kolonkarzinom keinen Einfluss auf die Zellproliferation [69, 132]. Zur Wirkung von Anästhetika auf Tumorzellen gibt es derzeit nur eine geringe Zahl von Studien. Die Konzentrationen von 1,7- bis 5,1 Vol.-%igem Sevofluran für 2–6 h inhibierten in vitro die Proliferation von A549-Bronchialkarzinomzellen [89]. Im Gegensatz dazu konnte im oralen Plattenepithelkarzinom durch 2 Vol.-%iges Isofluran eine Steigerung der Zellproliferation beobachtet werden [65]. Während Propofol in klinisch erreichbarer Dosierung die Zellproliferation im Gallenblasenkarzinom [151] induzierte, entfaltete Etomidat im adrenokortikalen Karzinom antiproliferative Effekte [35].

Lokalanästhetika

Ein wichtiges Charakteristikum von Tumorzellen ist die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen durch Hypermethylierung der DNA. Procain demethylierte die DNA von Lymphom-, Mamma- und Leberzellkarzinomzelllinien und inhi-

Anaesthesist 2014 · [jvn]:[afp]–[alp] DOI 10.1007/s00101-014-2310-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 A. Bundscherer · M. Malsy · D. Bitzinger · B.M. Graf

Interaktion von Anästhetika und Analgetika mit Tumorzellen Zusammenfassung Die Ergebnisse vieler Studien deuten darauf hin, dass die perioperative Phase eine vulnerable Phase darstellt, in der Tumorprogression und Metastasierung begünstigt werden. Die Kombination aus chirurgischer Manipulation und perioperativer Immunsuppression erhöht das Risiko einer Tumordissemination. Derzeit wird diskutiert, inwieweit Anästhesisten durch die Wahl des Narkoseverfahrens Einfluss auf das onkologische Outcome von Tumorpatienten nehmen können. Der vorliegende Beitrag gibt einen Überblick über molekulare Charakteristika von Tumorzellen sowie die Interaktion von Anästhetika und Analgetika mit Tumorzellen. Schlüsselwörter Tumor · Apoptose · Angiogenese · Metastasierung · Anästhetika

Interaction of anesthetics and analgesics with tumor cells Abstract The results of preclinical and clinical studies indicate that the perioperative period is a vulnerable period for cancer progression and metastasis. The risk of cancer cell dissemination is enhanced by the combination of surgical manipulation and perioperative immunosuppression. Whether the oncological outcome of cancer patients can be influenced by the choice of anesthetic techniques is still a matter of debate. This review summarizes the molecular characteristics of cancer and interaction of anesthetic and analgesic drugs with cancer cells. Keywords Cancer · Apoptosis · Angiogenesis · Metastasis · Anesthetics

bierte somit das Tumorzellwachstum [15, 128, 136]. Im Mammakarzinom konnten durch 1 mM Lidocain, nicht jedoch durch niedrigere Konzentrationen, ähnliche Effekte erzielt werden [93]. In vitro inhibierten 250 μM Ropivacain die seruminduzierte Proliferation von Kolonkarzinomzellen [102]. Auch im Zungenkarzinom entfalteten 400 μM Lidocain antiprolifeDer Anaesthesist 2014 

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Allgemeinanästhesie Tab. 1  Effekte von Anästhetika und Analgetika auf Tumorzellen  

Proliferation

Apoptose

Angiogenese

Gewünschter Effekt Inhalationsanästhetika Sevofluran Desfluran

↓

↑

 

Isofluran Halothan Hypnotika Propofol Etomidat Ketamin Thiopental NSAR COX-2-Inhibitoren Paracetamol Lokalanästhetika Opioide

Immunsuppression

↓

Invasion Migration Metastasierung ↓

 

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Widersprüchlich

↓

Keine Angaben ↑

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COX Zyklooxygenase, NSAR nichtsteroidale Antirheumatika.

rative Effekte, die über die Hemmung der EGF-stimulierten Thyrosinkinaseaktivität des EGFR vermittelt wurden [120]. Bei der Interpretation dieser In-vitro-Ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass durch die lokale Applikation von Lokalanästhetika durchaus Gewebekonzentrationen im millimolaren Bereich erreicht werden können. Jedoch liegen die Plasmaspielgel nach Periduralanästhesie mit Ropivacain oder Lidocain weit unter den in vitro verwendeten Konzentrationen [60, 142].

Apoptose Der Begriff Apoptose beschreibt den programmierten Zelltod, der einen wichtigen Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase darstellt. Apoptose ist sowohl in physiologische Prozesse wie Embryogenese und Involution des Thymus als auch in pathologische Prozesse wie etwa bei degenerativen Erkran-

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Der Anaesthesist 2014

kungen, Viruserkrankungen oder Tumoren involviert [143]. Die Aktivierung der Caspasekaskade und der dadurch induzierte Abbau der Zellen ohne Induktion einer Entzündungsreaktion werden über 2 Signalwege vermittelt (. Abb. 3, [28]): Über den extrinsischen Signalweg erfolgt nach der Bindung eines Liganden an den Todesrezeptor eine Aktivierung der Caspase 8. Der intrinsische Signalweg ist die Antwort der Zelle auf Stress wie z. B. DNASchäden. Veränderungen an der Mitochondrienmembran führen hierbei zum Zusammenbruch des Mitochondrienmembranpotenzials und somit zur Freisetzung von Zytochrom C. Hierdurch kommt es letztendlich über die Aktivierung der Caspase 9 zur irreversiblen Aktivierung der gesamten Caspasenkaskade. Eine wichtige regulatorische Funktion im intrinsischen Apoptosesignalweg besitzen die an der Mitochondrienmemb-

ran lokalisierten Proteine der Bcl2-Familie. Zwischen den proapoptotischen Faktoren (z. B. Bax, BAK und Bcl-xs) und den antiapoptotischen Faktoren (Bcl-2, Bcl-xl) besteht ein sensibles Gleichgewicht, das in Tumorzellen häufig gestört ist. Tumorzellen entwickeln eine Vielzahl von „Escape“-Strategien, um dem programmierten Zelltod und damit auch dem tumoristatischen Effekt vieler Therapieansätze zu entgehen. Eine Schlüsselrolle spielt hierbei die Mutation des Tumorsuppressorgens p53, das bei Detektion von DNA-Schäden Apoptose induziert [70]. Zusätzlich können in vielen Tumorzellen Mutationen oder gar der Verlust des Todesrezeptors CD95 detektiert werden [36].

Nichtsteroidale Antirheumatika

In vielen Tumoren scheint eine positive Korrelation zwischen COX-2-Überexpression und Resistenz gegen den programmierten Zelltod zu existieren. Durch die Behandlung mit COX-2-Inhibitoren kann diese Resistenz überwunden sowie das sensible Gleichgewicht zwischen pro- und antiapoptotischen Signalen wieder in Richtung Apoptose verschoben zu werden. So wurden in einigen Tumorzellen eine Aktivierung des mitochondrialen Signalwegs durch die Reduktion der antiapoptotischen Faktoren Bcl-2 und Bclxl sowie die Induktion der proapoptotischen Faktoren BAD, Bax und BID beobachtet [3, 17, 23, 42]. Die Veränderung der Bcl-2-Bax-Ratio beeinflusst das mitochondriale Membranpotenzial. Durch die somit verursachte Freisetzung von Zytochrom C wird die Aktivierung der Effektorcaspasen getriggert. In anderen Studien wurde die Aktivierung des Todesrezeptor-CD95-Signalwegs für die celecoxibinduzierte Apoptose verantwortlich gemacht [59, 94]. Neben den Coxiben entfalten auch andere NSAR proapoptotische Wirkungen in Tumorzellen in vitro und in vivo [30, 97, 124]. Zudem konnte durch die Applikation von Aspirin die durch Doxuribicin induzierte Apoptose im hepatozellulären Karzinom gesteigert werden [62].

Paracetamol

Paracetamol induzierte im Gliom und im hepatozellulären Karzinom Apopto-

Onkogene Wachstumsfaktoren

DNA-Reparaturgene Tumorsuppressorgene Kontaktinhibition

Unbegrenzte Zellproliferation

E-Cadherin Zelladhäsion Matrixmetalloproteinasen

Migration und Invasion

Resistenz gegen Apoptose

Tumor

Gefäßaussprossung Proangiogenetische Faktoren Rekrutierung endothelialer Progenitorzellen

Extrinsisch

Antigenpräsentation Antitumoraktivität Wachstum in entzündlicher Umgebung

Immunmodulation

Angiogenese

Intrinsisch

Ligand

Todesrezeptor

Antiapoptotische Faktoren Proapoptotische Faktoren Mutationen des Todesrezeptors P53-Mutation

BID

Stress DNA-Schaden BAD

Bcl -2

Bax

Bcl -xl

BAK

Caspase 8

Caspase 9

Zytochrom C

Caspase 3 Caspase 7

Signalwege [149]. Tegeder et al. [132] belegten im Mammakarzinom eine durch Morphin verursachte Stabilisierung des Tumorsupressorgens p53 und eine damit verbundene Erhöhung des proapoptotischen Proteins Bax und des Todesrezeptors FAS. Durch die Freisetzung von Zytochrom C mit konsekutiver Aktiverung von Caspase 3 und 9 induzierte Morphin über den mitochondrialen Signalweg im Neuroblastom Apoptose [92]. Im Gegensatz dazu begünstigte Morphin das Überleben von Neuroblastomzellen nach Serumentzug [64] und attenuierte die proapoptotischen Effekte von Doxorubicin [91].

Anästhetika

Apoptose

Abb. 3 8 Apoptosesignalweg. Die Aktivierung von Caspase 3 und 7 stellt die gemeinsame Endstrecke beider Signalwege dar

se [2, 101]. Nach Inkubation mit Paracetamol wurde im hepatozellulären Karzinom eine durch Bax induzierte Freisetzung von Zytochrom C mit konsekutiver Aktivierung der Effektorcaspasen 3 und 7 beobachtet [98]. Im Gegensatz dazu attenuierte die Gabe von hochdosiertem Paracetamol die antineoplastischen Effekte von Doxorubicin [100]. Mit 1–10 mM Paracetmol liegen die in diesen Studien eingesetzten Konzentrationen weit über der therapeutischen Paracetamoldosierung.

Abb. 2 9 Charakteristika solider Tumorzellen

Opioide

Die Ergebnisse mehrerer präklinischer Studien deuten darauf hin, dass Opioide in Tumorzellen Apoptose induzieren. So führten klinisch erreichbare Dosierungen von Morphin in Mamma-, Bronchial- und Leukämiezellen zu einer Steigerung der Apoptoserate in vitro [58]. Fentanyl erhöhte die Apoptoserate im Magenkarzinom [117], und Buprenorphin induzierte Apoptose im Mamma- und Bronchialkarzinom über caspaseunabhängige

Wie schon bei der Zellproliferation zeigen Isofluran und Sevofluran auch bei der Apoptoseinduktion gegensätzliche Effekte. In vitro steigert 1,7- bis 5,1 Vol.-%iges Sevofluran die Apoptoserate in Bronchial, Kolon- und Larynxkarzinomzellen [78, 89]. In einer Konzentration von 2 Vol.-% senkte Isofluran hingegen die Apoptoserate im Plattenepithelkarzinom [65], und 1,2 Vol.-%iges Isofluran schützte Kolonkarzinomzellen vor Apoptoseinduktion durch proapoptotische Stimuli [68]. Propofol steigerte im Neuroblastom die Expression des antiapoptotischen Bcl-2 und attenuierte die zytotoxischen Effekte von Dynorphin A [144]; im Gallenblasenkarzinom konnten ähnliche Effekte erDer Anaesthesist 2014 

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Allgemeinanästhesie zielt werden [151]. Im Gegensatz dazu induzierte S-Ketamin im hepatozellulären Karzinom über den mitochondrialen Signalweg Apoptose [83].

Lokalanästhetika

Werdehausen et al. [140, 141] untersuchten die Effekte von verschiedenen Lokalanästhetika auf T-Zell-, Lymphomund Neuroblastomzellen. Durch niedrige Konzentrationen konnte eine Induktion der Apoptose beobachtet werden, während hohe Lokalanästhetikadosierungen eine Nekrose verursachten. Im Gegensatz dazu lösten in einer anderen Studie mit Neuroblastomzellen nur Lidocain und Bupivacain eine Apoptose, alle anderen untersuchten Lokalanästhetika jedoch ein Nekrose aus [115]. Die proapoptotischen Effekte von Lidocain im Lymphom scheinen über den mitochondrialen Signalweg vermittelt zu sein [139]. Die hier verwendeten Dosierungen sind mit den inthrathekal gemessenen Konzentrationen nach Spinalanästhesie vergleichbar. Die klinisch erreichbaren Plasmaspiegel nach Periduralanästhesie oder i.v.-verabreichtem Lidocain zur Schmerztherapie sind um ein Vielfaches geringer [60].

Tumor-Stroma-Interaktion Die Interaktion zwischen Tumor und dem umgebenden Stroma spielt eine essenzielle Rolle für die Tumorprogression. Durch Veränderungen im umgebenden Gewebe verschaffen sich Malignome optimale Bedingen für Tumorwachstum, Invasion und eine spätere Metastasierung [53]. Der Austausch zwischen Tumor und Stroma erfolgt über Wachstumsfaktoren, Zytokine und Proteine der extrazellulären Matrix.

Angiogenese Ab einer Größe von 100–200 μm sind sowohl die Versorgung eines Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff als auch die Elimination toxischer Metaboliten durch Diffusion allein nicht mehr gewährleistet [14, 26]. Aus diesem Grund verschieben Malignome das sensible Gleichgewicht zwischen pro- und antiangiogenetischen Faktoren. Durch die Ausbildung eines tu-

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Der Anaesthesist 2014

moreigenen Gefäßnetzwerks werden ein exponentielles Wachstum und die spätere Metastasierung ermöglicht. Die tumorale Neoangiogenese ist ein komplexer Vorgang, in den u. a. die Rekrutierung endothelialer Progenitorzellen, die Aussprossung von Gefäßen und die Bindung gefäßähnlicher Strukturen durch die hochagressiven Tumorzellen selbst involviert sind [61]. Daher unterscheiden sich Tumorgefäße in ihrer Architektur grundlegend von gesunden Gefäßen. Die mosaiken Tumorgefäße sind irregulär, heterogen und porös; die Endothelzellen sind unorganisiert und weisen eine abnorme Expression von Oberflächenmolekülen auf [14]. Diese morphologischen Unterschiede ermöglichen therapeutische Ansätze zur selektiven Destruktion der Tumorgefäße unter Schonung des gesunden Gewebes.

Nichtsteroidale Antirheumatika

Zyklooxygenase 2 ist über verschiedene Mechanismen an der tumoralen Neoangiogenese beteiligt. Matrixmetalloproteinasen (MMP) fördern Tumor- und Endothelzellinvasion; Integrin α5β3 beeinflusst die Migration und das Überleben von Endothelzellen, und Prostaglandin 2 (PGE2) setzt den „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) direkt aus den Stromazellen frei. Eine Blockade der COX-2-Aktivität führte sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien zu einer Verringerung der VEGF-Konzentration [118] und einer Reduktion der Gefäßdichte im Tumor [81, 127, 150]. Ähnliche Effekte wurden in vitro nach Inkubation mit Indometacin, Ibuprofen oder dem selektiven COX-1-Hemmer SC-560 beobachtet [86, 137]. In einer klinischen Studie erhielten Magenkarzinompatienten 7 Tage präoperativ 2-mal 200 mg Celecoxib. In der immunhistochemischen Aufarbeitung der Gewebeproben dieser Patienten zeigten sich eine geringere Gefäßdichte sowie niedrigere COX-2und VEGF-Expressionslevel [153]. Ibuprofen, Diclofenac und Ketorolac verminderten die VEGF-Produktion über eine Reduktion der „hypoxia inducible factors (HIF) 1α und 2α“ [113], und auch der In-vivo-Hemmung des Wachstums von Kolonkarzinomen durch Indometacin lagen antiangiogenetische Mechanismen zugrunde [138].

Opioide

Die Datenlage zum Einfluss von Opioiden auf die Tumorangiogenese ist widersprüchlich. Mehrere Studienergebnisse sprechen für eine Stimulation der Endothelzellproliferation durch Morphin in vitro; Gupta et al. [52] warnen vor einer möglicherweise schädlichen Wirkung von Morphin bei Patienten mit angiogeneseabhängigen Tumoren [84]. Auch im Tiermodell wurde die Angiogenese in mammakarzinomtragenden Mäusen durch klinisch relevante Morphindosen gesteigert [134]. Im Gegensatz dazu führte s.c.-appliziertes Morphin in Mäusen mit Lungenkarzinom zu einer signifikanten Reduktion der Gefäßdichte [71]. Da diese Effekte sowohl durch eine simultane Naltrexongabe sowie in μ-Rezeptor-KnockoutMäusen nicht nachgewiesen werden konnten, wurde postuliert, dass die antiangiogenetischen Effekte von Morphin über μ-Rezeptoren vermittelt werden.

Migration, Invasion und Metastasierung Die Metastasierung stellt den Endpunkt eines vielstufigen Prozesses dar [19]. Nach der lokalen Invasion der Tumorzellen in meist dünnwandige Venen oder Lymphgefäße folgen die Ablösung und Freisetzung der Tumorzellen in die Zirkulation [131]. Häufig bilden sich Tumorzellaggregate, die bis in die Mikrogefäßbetten transportiert werden. Hier entstehen nach Extravasation und Produktion von proangiogenetischen Faktoren Metastasen. Der grundlegende Mechanismus für die Metastasierung ist der Verlust oder die Inaktivierung von Zell-Zell- oder ZellMatrix-Adhäsionsmolekülen wie z. B. ECadherin [19]. Gleichzeitig kann in invasiven Tumoren eine Hochregulation von Adhäsionsmolekülen, die normalerweise mit der Embryogenese oder inflammatorischen Prozessen assoziiert ist, detektiert werden [56].

Nichtsteroidale Antirheumatika

Die proteolytische Matrixdegradierung durch Gelatinasen und Teile des Plasminogenaktivierungssystems stellt einen wichtigen Schritt während der Tumorinvasion und Metastasierung dar. Celecoxib inhibierte die Invasionskapazität und

reduzierte die gelatinolytische Aktivität der MMP 2 und 9 im oralen Plattenepithelkarzinom [79, 87]. Durch Suppression der Bindung der Tumorzellen an Fibronektin und Vitronektin inhibiert Aspirin die Motilität und somit die Migration und Invasion von hochaggressiven Prostatakarzinomzellen [95]. Indometacin reduzierte die Invasionskapazität von Mammakarzinomzellen in vitro. Hierfür wurde eine Veränderung im Cholin-, Phospholipid- und Triglyzerinmetabolismus verantwortlich gemacht [1].

Opioide

Ähnlich wie bei der Angiogenese ist auch die Datenlage zur Wirkung von Opioiden auf das Migrations-, Invasions- und Metastasierungspotenzial im Tumor sehr widersprüchlich. Morphin inhibierte die Expression von MMP 2 und 9 in Mammakarzinomzellen und hemmte auch die Adhäsion, Migration und Invasion von Kolonkarzinomzellen in vitro [41]. Im Gegensatz dazu konnte in anderen In-vitro-Studien eine Steigerung von Migration und Invasion im Mamma- und Blasenkarzinom detektiert werden [31, 135]. In Proben von Patienten mit nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen war die Expression des μ-Opioid-Rezeptors um den Faktor 5–10 erhöht. Durch Inaktivierung des μ-Rezeptors oder Behandlung von Lungenkarzinomzellen mit dem Opioidantagonisten Methylnaltrexon konnte im Tiermodell eine Reduktion der Lungenmetastasen um 65% beobachtet werden [103]. Interessanterweise scheinen die Opioidrezeptoren nicht immer in die Vermittlung der Effekte von μ-Agonisten involviert zu sein. So traten in einigen Studien auch Wirkungen in μ-Rezeptor-negativen Zellen auf, oder die beobachteten Effekte konnten durch Naloxon nicht antagonisiert werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Wirkung der Opioide im Tumor auch über das Nitritoxidasesystem [41], den Bradykinin-2-Rezeptor [135] oder das NET-1-Gen [31] vermittelt wird.

Anästhetika

Auch durch die Inkubation von Bronchial- und Kolonkarzinomzellen mit 1,7- bis 5,1 Vol.-%igem Sevofluran oder 6 Vol.%igem Desfluran konnte eine Hemmung

der MMP-2- und MMP-9-Freisetzung erzielt werden. Dies führte zu einer geringeren Invasions- und Migrationskapazität von Tumorzellen [88, 109]. Isofluran oder Halothan in einer „minimum alveolar concentration“ (MAV) von 1,3 erhöhten im Tiermodell die Zahl von pulmonalen Melanommetastasen signifikant [108]. Thiopental und v. a. Ketamin, nicht aber Propofol, steigerten die Metastasierungsrate in dieser Studie. Dieser Effekt wurde von den Autoren durch eine Verminderung der NK-Zell-Aktivität erklärt [105]. Propofol inhibierte die Invasion von Lungenkarzinomzellen durch eine verminderte Expression von MMP 2, 7 und 9 sowie eine Steigerung von „tissue inhibitor of metalloproteinase“ (TIMP) 1 und 2 [145]. Auch im Mamma- und Kolonkarzinom wurde die Zellinvasion durch Propofol in vitro gehemmt [85, 107]. Dagegen beobachteten Garib et al. [43] eine Steigerung des Migrationspotenzials in Mammakarzinom durch Propofol, nicht aber durch Etomidat.

Lokalanästhetika

Zirkulierende Tumorzellen binden sich teilweise über Mikrotentakel an die Gefäßwände. Tetracain, und in geringerem Ausmaß auch Lidocain, inhibierte die Ausbildung dieser Mikrotentakel und reduzierte somit das Metastasierungspotenzial von Mammakarzinomzellen [148]. Die hier verwendete Konzentration von 1 mM Lidocain ist durch lokale Applikation im Gewebe durchaus erreichbar. Zytokine wie der Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) steigern die Expression des intrazellulären Adhäsionsmoleküls 1 (ICAM 1), das für die Extravasation zirkulierender Tumorzellen eine wichtige Rolle spielt. Piegeler et al. [116] untersuchten die Wirkung von Lokalanästhetika auf die Migration im Adenokarzinom der Lungen. Nach Inkubation mit Ropivacain und Lidocain konnte eine Reduktion der ICAM-Phosphorylierung detektiert werden, die mit einer Inhibition der Zellmigration verbunden war. Durch Lokalanästhetika des Estertyps konnten diese antimetastatischen Effekte nicht erzielt werden. Zudem scheinen diese Effekte unabhängig von der natriumkanalinhibierenden Funktion der Lokalanästhetika zu sein.

Immunmodulation In Anlehnung an die Publikationen von Hanahan u. Weinberg [55, 56] definierten Cavallo et al. [16] die „immune hallmarks of cancer“. Tumorzellen sind in der Lage, in einer chronisch entzündlichen Umgebung zu wachsen, sich der Erkennung durch das Immunsystem zu entziehen und die antitumorale Immunreaktivität zu unterdrücken. Aufgrund der genetischen Instabilität der Tumorzellen werden Zellklone selektioniert, die sich der Antitumoraktivität des Immunsystems entziehen können. Alterationen in der Antigenpräsentation auf der Tumorzelloberfläche und eine geringe „Major-histocompatibility-complex“(MHC)-Expression beeinträchtigen die Erkennung der Tumorzellen durch TZellen. Eine Freisetzung von „transforming growth factor β“ (TGF-β) und Interleukin(IL)-10 durch die Tumorzellen selbst oder durch tumorassoziierte Makrophagen und dentritische Zellen überführt naive T-Zellen in regulatorische TZellen, die die körpereigene Immunreaktion unterdrücken [16]. Natürliche Killerzellen, zytotoxische T-Lymphozyten und T1-Helferzellen stellen die wichtigsten Komponenten der antitumoralen Immunität dar. Regulatorische T-Zellen, tumorassoziierte Makrophagen und T2-Helferzellen hingegen supprimieren die immunologische Antitumoraktivität [75]. In der perioperativen Phase können eine verminderte Zahl an zirkulierenden NK-Zellen, zytotoxischen T-Lymphozyten und dentritischen Zellen sowie eine verminderte Produktion von den die Immunreaktion fördernden Interleukinen wie IL-2, IL-12 und Interferon-γ (IFN-γ) detektiert werden [125]. Somit ist gerade in einer kritischen Phase, in der durch chirurgische Manipulation Tumorzellen in die Zirkulation freigesetzt werden, die antitumorale Immunabwehr deutlich geschwächt.

Nichtsteroidale Antirheumatika

Über eine gesteigerte Produktion von PGE2 beeinträchtigt die COX-2-Überexpression in vielen Tumoren die T-ZellProliferation und die Antigenpräsentation durch dentritische Zellen [33]. Somit fördern Coxibe über die Hemmung dieDer Anaesthesist 2014 

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Allgemeinanästhesie ser Effekte trotz ihres antiinflammatorischen Wirkprofils die Antitumoraktivität des Immunsystems. In einer klinischen Studie erhielten Patienten mit kolorektalen Karzinomen präoperativ für 3 Tage Celecoxib oder Indometacin. Im Vergleich zu Biopsien aus gesunden Darmabschnitten wurden in den Tumorpräparaten derselben Patienten sowohl im Tumor als auch im Stroma erhöhte MHC-IILevel gemessen. Auch CD8, ein Marker für zytotoxische T-Lymphozyten, wurde gesteigert. Moleküle, die mit den immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen assoziiert sind, wurden hingegen in der Indometacingruppe vermindert exprimiert [96]. Indometacin und Celecoxib attenuierten in einem Mammakarzinommodell die MHC-vermittelte Inhibition von NKZellen und förderten so Erkennung sowie Lyse von metastasierten Tumorzellen [74].

Opioide

Die Frage, welchen Einfluss Opioide auf die antitumorale Immunantwort haben, lässt sich nicht eindeutig beantworten. Es wurden für verschiedene Opioide sowohl immunsuppressive als auch immunaugmentierende Effekte nachgewiesen. Morphin und Fentanyl, nicht aber Buprenorphin, stimulierten im Rattenmodell die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse, verminderten die NK-Zell-Aktivität und förderten so die Metastasierung von Mammakarzinomzellen [37]. Im Gegensatz dazu steigerte Fentanyl die NK-Zytotoxizität bei gesunden Probanden [146]. Sowohl im Tiermodell als auch in einer klinischen Studie an Patientinnen mit Uteruskarzinom verhinderte Tramadol die operationsassoziierte Immunsuppression [44, 119].

Anästhetika

Melamed et al. [105] untersuchten im Tiermodell die Effekte einer einstündigen Narkose mit Ketamin, Thiopental, Halothan und Propofol auf die NK-Zell-Aktivität. Bis auf Propofol reduzierten alle Anästhetika signifikant sowohl die Zahl als auch die Aktivität der zirkulierenden NKZellen. Zusätzlich wurden den Ratten Tumorzellen appliziert. Die nach 3 Wochen gestiegene Zahl an Lungenmetastasen wurde durch die Suppression der

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Der Anaesthesist 2014

NK-Zell-Aktivität erklärt. Katzav et al. [67] beschrieben eine verminderte NKZell-Aktivität nach Narkose mit Ketamin und Halothan, während Thiopental und Distickstoffmonoxid (N2O) keinen Einfluss auf die NK-Zellen hatten. Intraperitoneal appliziertes Propofol steigerte die antitumorale Aktivität von zytotoxischen T-Lymphozyten im Tiermodell und verminderte das Tumorwachstum durch immunaugmentierende Effekte; Midazolam führte zu keinen Alterationen in der antitumoralen Immunität [76]. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 59 kieferchirurgischen Patienten wurde zur Narkoseeinleitung Propofol und Kochsalz oder Propofol plus Ketamin verabreicht. Im Vergleich zu den präoperativen Werten zeigten Frauen, die 0,5 mg/kgKG Ketamin erhielten, die geringste Suppression der NK-Zell-Aktivität [5]. Der Effekt einer Allgemeinanästhesie mit Isofluran und N2O allein sowie einer Allgemeinanästhesie und folgender Operation auf die NK-Zell-Aktivität wurde von Kutza et al. [77] in einer klinischen Studie untersucht. In beiden Gruppen war die NKZell-Aktivität, verglichen mit den Ausgangswerten, signifikant vermindert. Die NK-Zell-Aktivität konnte allerdings durch Stimulation mit IFN-α wieder auf das präoperative Level angehoben werden [77].

Lokalanästhetika

Die Ergebnisse mehrerer In-vitro-Studie zeigen, dass auch Lokalanästhetika die NK-Zell-Aktivität kompromittieren. So führten Lidocain, Ropivacain und Bupivacain zu einer konzentrationsabhängigen Hemmung der NK-Zell-Aktivität [72]. Die in dieser Studie verwendeten Konzentrationen betrugen für Bupivacain, Lidocain und Ropivacain zwischen 0,375 und 2 mg/ml. Nach Periduralanästhesie können im Plasma Konzentrationen von 1,7–6,2 μg/ml Ropivacain [22, 142], 3–5 μg/ml Lidocain [60] und 0,65–0,9 μg/ml Bupivacain [32] erreicht werden. Auch Procain inhibierte neben den zytolytischen Eigenschaften der NK-Zellen die Bindung an die Zielzellen [129].

Regionalanästhesie Einfluss auf die Tumorprogression Die direkte Interaktion zwischen den für Regionalverfahren verwendeten Lokalanästhetika und Tumorzellen wurde bereits oben besprochen. Die Lokalanästhetikakonzentrationen, die in präklinischen Studien Effekte auf die Proliferation und Apoptoserate der Tumorzellen entfalteten, sind durch eine lokale Applikation der Substanzen erreichbar. Die systemisch nachweisbaren Konzentrationen nach epiduraler Injektion liegen weit unter den in vitro wirksamen Dosisbereichen. Deshalb sind die potenziellen protektiven Effekte der Regionalanästhesie, die in retrospektiven Studien beobachtet werden konnten, wohl nicht unmittelbar auf eine direkte Interaktion zwischen Lokalänästhetika und Tumorzellen selbst zurückzuführen.

Theoretische Vorteile In den letzten Jahren wurde in zahlreichen retrospektiven Studien der Einfluss der perioperativen Regionalanästhesie auf die Tumorprogression untersucht (. Tab. 2). Eine Kombination aus Allgemein- und Regionalanästhesie ist zumindest theoretisch mit einigen Vorteilen verbunden [40]. Durch die perioperative Reduktion des Schmerzniveaus mithilfe regionalanästhetischer Verfahren können Anästhetika und Opioide eingespart werden, deren Einfluss auf die Tumorprogression bislang nicht eindeutig geklärt ist. Zudem führen neuroaxiale Verfahren zu einer Suppression der perioperativen Stressantwort [125]. Eine Blockade der neuroendokrinen Stressachse vermindert die Sympathikusaktivierung und attenuiert dadurch die immunsupprimierenden Effekte des chirurgischen Eingriffs selbst.

Retrospektive Studien Studienergebnisse

In einer retrospektiven Studie untersuchten Exadaktylos et al. [34] den Einfluss einer Regionalanästhesie auf das Outcome von Patientinnen, die sich beim Mammakarzinom einer Mastektomie und Axilladissektion unterziehen mussten.

Tab. 2  Auswahl an retrospektiven Studien zum Einfluss von Regionalanästhesie auf die

Tumorprogression Tumorentität Große Baucheingriffe

Patientenzahl (n) 137

Regionalverfahren

Endpunkt

Ergebnis

Autor und Jahr

PDA

Kein signifikanter Effekt

Binczak et al. 2013, [7]

Kein Effekt Rektum: Risiko ↓ Kolon: kein Effekt Kein Effekt

Myles et al. 2011, [110] Gupta et al. 2011, [51]

503

PDA

„Recurrence free survival“ „Overall survival“ „Cancer free survival“

655

PDA

Gesamtmortalität

509

PDA

„Time to recurrence“

457

PDA, SPA

Mamma

129

PVB

Oropharynx Ovar

  182

Zervikaler PDA PDA

Overall survival „Disease free survival“ Recurrence free survival nach 36 Monaten Recurrence free survival nach 5 Jahren Time to recurrence

143

PDA

104

PDA

80

PDA

225

PDA

Drei-/Fünfjahresüberleben Overall survival Disease free survival Overall survival Recurrence free survival Cancer recurrence

99

PDA

Disease free survival

Kolorektal

Prostata

Kein Effekt A: 77% PVB: 94% A: 37% PDK: 68% A: 38 Monate PDK postop.: 33 Monate PDK intraop.: 73 Monate PDK: Mortalität ↓ Kein Effekt Kein Effekt 57%ige Risikoreduktion Kein Effekt

Gottschalk et al. 2010, [47] Day et al. 2012, [25] Exadaktylos et al. 2006, [34] Merquiol et al. 2013, [106] De Oliveira et al. 2011, [27]

Lin et al. 2011, [90] Capmas et al. 2012, [13] Lacassie et al. 2013, [80] Biki et al. 2008, [6] Tsui et al. 2010, [133]

A Allgemeinanästhesie, PDA Periduralanästhesie, PVB Paravertebralblock, SPA Spinalanästhesie.

Durch die Kombination von Allgemeinanästhesie und Paravertebralblock konnte die Prognose signifikant verbessert werden. So betrug das tumor- und metastasenfreie Überleben nach 36 Monaten in der Regionalanästhesiegruppe 94%, in der Allgemeinanästhesiegruppe dagegen nur 77%. Durch intraoperative Periduralanästhesie konnte auch bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom das rezidivfreie Überleben nach zytoreduktiver Operation signifikant verlängert werden [27]. Gupta et al. [51] untersuchten in einer retrospektiven Studie den Einfluss der Periduralanästhesie im Vergleich zur patientenkontrollierten i.v.-Analgesie bei Patienten mit kolorektalen Tumoren. Beim Rektumkarzinom, nicht aber beim Kolonkarzinom, ergab sich eine signifikante Re-

duktion der Mortalität in der Periduralkathetergruppe [51]. Die Autoren postulieren, dass mögliche positive Effekte der Regionalanästhesie auf das Outcome der Patienten von Tumortyp sowie der Tumorlokalisation abhängig sein könnten. Gottschalk et al. [47] konnten nach kolorektalen Eingriffen im Gesamtkollektiv keinen Vorteil der Epiduralanästhesie gegenüber der Allgemeinanästhesie feststellen. Bei älteren Patienten hingegen war die Regionalanästhesie mit einer geringeren Rückkehr der Tumorerkrankung assoziiert. In einer Metaanalyse, die insgesamt 14 Studien mit einer Gesamtzahl von ca. 12.000 Regional- und 35.000 Allgemeinanästhesien untersuchte, zeigte sich insbesondere beim kolorektalen Karzinom eine Korrelation zwischen Einsatz von Regio-

nalanästhesie und Gesamtüberleben der Tumorpatienten. Ein Einfluss der Regionalanästhesie auf die Tumorprogression konnte jedoch nicht nachgewiesen werden [18].

Limitationen

Aufgrund der retrospektiven Analyse von Patientendaten unterliegen diese klinischen Studien Limitationen und möglichen Fehlerquellen. Gupta et al. [51] nennen als Limitation der Aussagekraft ihrer klinischen Studie die fehlende Standardisierung der verwendeten Anästhesieverfahren und die fehlende Kontrolle möglicher anderer Faktoren, die Einfluss auf die Tumorprogression haben könnten. Hierzu zählen Begleiterkrankungen und Dauermedikationen, perioperative Hypothermie oder Hypotension sowie Transfusion von Fremdblut. Auch über das Tumorstadium, die histologischen Tumormerkmale und zu adjuvanten onkologischen Behandlungen wie Radiatio und Chemotherapie werden in den meisten Studien keine Angaben gemacht. Prospektive, randomisierte klinische Studien sind notwendig, um eine Aussage über das Potenzial der Regionalanästhesie bei Tumorpatienten treffen zu können. Derzeit werden Patienten für mehrere randomisierte prospektive Multizenterstudien rekrutiert, die den Effekt von Allgemein- und Regionalanästhesie auf das Langzeit-Outcome bei Patienten mit Melanomen, Bronchial-, Mamma-, Kolon- und Pankreaskarzinom vergleichen sollen (Clinicaltrail. gov-Nrn-: NCT01588847, NCT00418457, NCT00684229, NCT01179308 und NCT01929915).

Schlussfolgerungen Das onkologische Outcome wird maßgeblich durch Faktoren wie Tumorgröße, Zahl der Lymphknotenmetastasen, Vorhandensein von Fernmetastasen, Differenzierungsgrad und Rezeptorstatus bestimmt [111, 112]. Weitere wichtige Einflussgrößen sind der Resektionsstatus (R0, R1 oder R2) sowie das Ansprechen auf spezielle Therapieansätze wie Chemo-, Strahlen- und Antikörpertherapie. Zusätzlich wird die Bedeutung von Komorbiditäten für das Langzeitüberleben zunehmend anerkannt [126]. Viele PatiDer Anaesthesist 2014 

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Allgemeinanästhesie enten erhalten Dauertherapien mit Medikamenten wie COX-2-Hemmern oder oralen Antidiabetika, deren Einfluss auf die Tumorprogression bereits nachgewiesen ist. Auch für andere perioperative Faktoren wie intraoperative Hypothermie, Transfusion von Blutprodukten oder Einsatz von Katecholaminen werden Einflüsse auf die Prognose von Tumorpatienten diskutiert. Während der Tumoroperation werden im Rahmen einer balancierten Anästhesie Hypnotika, Inhalationsanästhetika, Muskelrelaxanzien sowie zentral und peripher wirksame Analgetika eingesetzt. In vielen Fällen kommen zusätzlich Regionalanästhesieverfahren zum Einsatz und die Patienten erhalten im postoperativen Verlauf zusätzliche Medikation zur Antikoagulation, Infektionsprophylaxe und zum Magenschutz. Aufgrund der Vielfalt der in der perioperativen Phase eingesetzten Medikamente ist es sehr schwierig, eine Aussage darüber zu treffen, inwieweit einzelne Substanzen die Tumorprogression beeinflussen. Hierzu werden prospektive, randomisierte Multizenterstudien mit sehr hoher Patientenzahl nötig sein. Alternativ könnte das Design präklinischer Studien z. B. durch die Verwendung von klinisch erreichbaren Medikamentenkonzentrationen in der Form verändert werden, dass die experimentellen Daten besser auf die klinische Situation übertragbar sind. Aus diesem Grund wird man in der nahen Zukunft noch keine eindeutigen Aussagen treffen können, welche Medikamente in der perioperativen Phase als sicher einzustufen sind und welche Therapieverfahren evtl. sogar das onkologische Outcome des Patienten positiv beeinflussen können. Fernziel könnte jedoch eine auf Tumorentität, -lokalisation und -stadium abgestimmte individualisierte Anästhesieführung bei onkologischen Eingriffen sein.

Fazit Anästhesisten sehen onkologische Patienten in der Regel nur innerhalb eines geringen Zeitfensters während der perioperativen Phase. Es wird jedoch zunehmend erkannt, dass gerade diese Phase eine vulnerable Zeit darstellt, in der Metastasierung und Tumorprogression be-

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Der Anaesthesist 2014

günstigt werden. Aus diesem Grund ist es möglich, dass Anästhesisten durch die Auswahl des Narkoseverfahrens Einfluss auf das onkologische Outcome der Tumorpatienten nehmen können. Allerdings ist es noch zu früh, um aufgrund der derzeitigen Datenlage allgemeingültige klinische Empfehlungen für die Narkoseführung bei onkologischen Eingriffen zu geben. Hierbei muss man sich außerdem die kritische Frage stellen, ob solche klinischen Empfehlungen in der Zukunft überhaupt möglich sein werden.

Korrespondenzadresse Dr. A. Bundscherer Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Regensburg Franz Josef Strauß Allee 11, 93053 Regensburg [email protected]

Einhaltung der ethischen Richtlinien Interessenkonflikt.  A. Bundscherer, M. Malsy, D. Bitzinger und B.M. Graf geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Das vorliegende Manuskript enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

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