Held: Interaktion von Rifampicin mit Phenprocoumon

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Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 1311-1314

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Interaktion von Rifampicin mit Phenprocoumon* Beobachtungen bei tuberkulosekranken Patienten H. Held Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Abteilung I (Direktor: Prof. Dr. W. Dölle)

Bei drei tuberkulosekranken Patienten, die sowohl mit Tuberkulostatika als auch mit Phenprocoumon behandelt werden mußten, wurden über mehrere Wochen die Prothrombinzeiten und Phenprocoumon-Plasmaspiegel engmaschig kontrolliert. Die erforderliche Phenprocoumon-Dosis wurde während dieser Zeit laufend der Prothrombinzeit angepaßt. Während und nach der Behandlung mit Rifampicin war eine optimale Einstellung der Prothrombinzeit bei zwei der drei Patienten erheblich erschwert oder unmöglich. Damit bestätigte sich die aus der Literatur bekannte Wirkungsabschwächung der Cumarine, die durch Rifampicin verursacht wird. Es zeigte sich aber, daß dieser Effekt des Rif ampicins sowohl langsamer einsetzt als auch langsamer abklingt, als er nach Acenocoumarol oder Warfarin beobachtet wurde. Aus diesem Grunde ist zu vermuten, daß Acenocoumarol und Warfarin bei der Rifampicinbehandlung tuberkulosekranker Patienten besser geeignet sind als Phenprocoumon. Bei einer Behandlung mit Rif ampicin müssen orale Antikoagulantien erheblich höher dosiert werden. Das wurde

erstmals von Michot und Mitarbeitern (6) mit Acenocoumarol (Sintrom®) beobachtet und später mit Warfarin (Coumadin®) (7, 8) und Phenprocoumon (Marcumar®) (2) bestätigt. Als Ursache hierfür wird eine das

Interaction of rifampicin with phenprocoumon

Prothrombin time and plasma phenprocoumon levels were serially controlled, at short intervals, in three tubercular patients receiving both tuberculostatic drugs and phenprocoumon. The required phenprocoumon dose was continuously adapted to the prothrombin time values. During and after treatment with rifampicin optimal levels of prothrotnbïn time were difficult or even impossible to achieve in two of the three patients. This confirms the known loss of effectiveness of the cou marins induced by rifampicin. This action has a slower onset and disappears more gradually than after acenocoumarol or warfarin. It is, therefore, likely that these

two latter drugs are more suitable in patients treated with rifampicin than phenprocoumon.

Cber den zeitlichen Verlauf der Interaktion von Rifampicin mit den drei Cumarinen liegen jedoch unterschiedliche Beobachtungen vor. Die Abschwächung der antikoagulatorischen Wirkung des Acenocoumarols (1, 6) und Warfarins (7,8) durch Rifampicin läßt sich bereits wenige Tage nach Beginn der Rifampicinbehandlung

arzneimittelumsetzende Enzymsystem induzierende Wirkung des Tuberkulostatikums angenommen, die sowohl in vitro (4, 9) als auch in vivo (3) nachgewiesen wurde.

nachweisen. Nach Beendigung der Rif ampicinmedikation konnte die Dosis der beiden Cumarine innerhalb weniger

5Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft. He 512/4

Patienten dauerte es dagegen etwa 2 Monate bis zur

0012-0472/79

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Tage wieder der zuvor verordneten Menge angeglichen werden (1, 8). Bei zwei mit Phenprocoumon behandelten

$02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers

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Nr. 37; 14. September 1979, 104. Jg.

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vollen antagonistischen Wirkung des Rifampicins und etwa 1 bis 3 Monate bis zum Abklingen der Interaktion (2). Wegen dieser Diskrepanz bei den drei Cumarinen wurden drei tuberkulosekranke Patienten, die mit dem in Deutschland häufig verordneten Phenprocoumon behandelt werden mußten, über mehrere Wochen beob-

Acetiamin 16 g/d]

EtiIefri

225 mg/dl

Allopurinol [100 mg/di Rifampicin [600 mg/dl Isoniazid [500 mg/dl Ethambutol [1600 mg/di

achtet.

Phenprocoumon-Plasmaspiegel 1mg/Il 2

Aifampicin 600 mg/dl Ethambutol 11600 mg/dl

20 -

PhenprocoumonPiasmaspiegel [my/Il 2

Phenprocoumon-Dosis [mg/dl

1iI! 60

uit Ii! 11i11i1ii1iiiiiiJ

Prothrombinzeit nach Quick L%J

40

50

70 Tage

60

20

Abb. 2. Fall 2: Prothrombinzeit, Phenprocoumon-Plasmaspiegel und tägliche Phenprocoumon-Dosis bei einer mit Tuberkulostatika behandelten Patientin (H. W., 47 Jahre; chronische myeloische Leukämie mit Thrombozytose, Hyperurikämie, Lungentuberkulose). Isoniazid mußte wegen einer Neuritis abgesetzt werden.

Phenprocoumon-Dosis [mg/dl

0

10

20

30

40

50

60 Tage

Abb. 1. Fall 1: Prothrombinzeit, Phenprocoumon-Plasmaspiegel und

tägliche Phenprocoumon-Dosis bei einem mit Tuberkulostatika behandelten Patienten (S. J., 38 Jahre; Zustand nach Aortenklappenersatz, Pleuritis exsudativa). Nach Absetzen des Rifampicins wurde die tuberkulostatische Behandlung mit Isoniazid und Ethambutol fortgesetzt.

Patienten und Methoden Bei drei an Tuberkulose erkrankten Patienten, die wegen einer

Prothrombjnzejt. Bei zwei der drei Patienten (Fall 2 und 3) war die Einstellung der Prothrombinzeit während

und unmittelbar nach der Behandlung mit Rifampicin erheblich erschwert. Trotz engmaschiger Kontrolle der Prothrombinzeit und laufender Angleichung der Phenprocoumon-Dosen schwankten die Prothrombinzeiten beträchtlich und lagen häufiger außerhalb des therapeutisch erwünschten Bereichs von 15-25%. Bei dem dritten Patienten (Fall 1) ließ sich die Prothrombinzeit während der tuberkulostatischen Therapie etwas besser einstellen.

Thrombose oder einer Thrombose- bzw. Emboliegefahr mit Phenprocoumon behandelt werden mußten, wurden über 8-11 Wochen in kurzen Abständen die Prothrombinzeit und die PhenprocoumonKonzentrationen im Plasma gemessen. Keiner der drei Patienten

Flifampicin 1600 mg/dI Isoniazid 1400 mg/dl

hatte einen Leberparenchymschaden, eine manifeste Herzinsuffizienz oder eine Nierenfunktionsstörung. Die Diagnosen der drei Patienten sind in den Legenden der Abbildungen 1-3 aufgeführt.

Die Phenprocoumon-Dosis wurde laufend der gemessenen Prothrombinzeit angepaßt. Phenprocoumon wurde täglich gegen 17 Uhr eingenommen. Blut zur Bestimmung der Prothrombinzeit und der Phenprocoumon-Konzentrationen im Plasma wurde gegen 8 Uhr morgens abgenommen. Die Prothrombinzeit nach Quick wurde mit Human-Thromboplastin (Thrornborel®) bestimmt. Die Phenprocoumon-Plasmakonzentrationen wurden mit Hilfe einer modifizierten fluorometrischen Methode von Seiler und Duckert (10) gemessen. Für eine Messung wurden dabei 0,2 ml Plasma benötigt. Die in den Abbildungen 1-3 aufgeführten zusätzlich verordneten Medikamente stören die fluorometrische Bestimmung des Phenprocoumons nicht.

Ethambutol [1600 mg/dI PhenprocoumonPiasmaspiegel mg/I I 2

Prothrornbinzejt nach Quick f%]

60 40 20

Phenprocoumon-Dosis Fmg/d

I

15

Ergebnisse Die Abbildungen 1-3 zeigen die Prothrombinzeiten, die Phenprocoumon-Plasmakonzentrationen und Phenprocoumon-Tagesdosen bei den drei Patienten, die wegen einer Tuberkulose zusätzlich mit Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol bzw. Acetiamin behandelt werden mußten. Einige klinische Daten der drei Patienten sind jeweils in den Legenden aufgeführt.

9

3

liii liii 10

I

I

20

!4101

I,

iiihi1iii 50

Tage

Abb. 3. Fall 3: Prothrombinzeit, Phenprocoumon-Plasmaspiegel und tägliche Phenprocoumon-Dosis bei einem mit Tuberkulostatika behandelten Patienten (P. K., 32 Jahre, Beinvenenthrombose, Pleuritis exsudativa). Nach Absetzen des Rifainpicins wurde die Behandlung mit Isoniazid und Ethambutol fortgesetzt.

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Prothrombinzeit nach Quick [%1

6040-

Isoniazid 600 mg/dl

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Phenprocoumon-Dosis. Für die Beurteilung des zeit-

lichen Verlaufs der Interaktion des Rifampicins mit Phenprocoumon erwies sich die täglich erforderliche Phenprocoumon-Dosis als am besten geeignet. Sie stieg bei zwei Patienten (Fall 1 und 2) um den zehnten Tag nach Beginn der Behandlung mit Rifampicin an und erreichte erst nach 16 bis 18 bzw. 21 bis 24 Tagen ihren höchsten Wert. Nach Absetzen des Rif ampicins konnte die Phenprocoumon-Dosis in den Fällen 1 und 3 während der Beobachtungszeit von 17 bis 23 Tagen reduziert werden.

Im Fall 3 läßt sich eine relativ abrupte Dosisreduktion

urn den elften Tag, im Fall 1 eine mehr allmähliche Dosisreduktion um den 14. Tag nach Beendigung der Rif ampicintherapie erkennen. Im letzteren Fall war aber die vor der Rifampicintherapie verordnete Phenprocoumon-Dosis 15-23 Tage nach Beendigung der Rif ampicintherapie noch nicht erreicht, und auch nach 55-66 Tagen war die erforderliche Phenprocoumon-Dosis noch leicht erhöht. In Tabelle 1 sind die mittleren Phenprocoumon-

Dosen während verschiedener Zeitabschnitte bei den drei Patienten aufgeführt. Tab. 1. Mittlere Phenprocoumon-Dosis vor, während und nach der

Behandlung mit Rifampicin bei drei mit Phenprocoumon und Tuberkulostatika behandelten Patienten mittlere Phenpro-

Zeitraum

Fall

2

3

coumonDosis (mg/d)

vor der Therapie mit Rifampicin während der Therapie mit Rif ampicin 1.-10. Tag 11.-30. Tag nach der Therapie mit Rifampicin 1.-14. Tag 15.-23. Tag 55.-66. Tag (ambulant) nach 1 Jahr (ambulant)

1,68

vor der Therapie mit Rifampicin während der Therapie mit Rifampicin 1.-14. Tag 15.-38. Tag

3,10

während der Therapie mit Rifampicin nach der Therapie mit Rifampicin

1.lo. Tag

11.-25. Tag

0,75 3,37 3,23 2,70 2,05 1,75

5,20 10,83 4,63 6,91 2,10

Phenprocoumon-Plasmakonzentrationen. Sie lagen zwischenO,8 und3,lmg/l. Im Fall2nahm die Plasmakonzentration des Antikoagulans während der Behandlung mit Rif ampicin ab. Im Fall 3 und - weniger ausgeprägt auch im Fall 1 waren die Phenprocoumon-Plasmakonzentrationen nach Absetzen des Rifampicins höher als während der Behandlung mit dem Tuberkulostatikum.

Diskussion Bei den drei Patienten bestätigte sich der früher mit Acenocoumarol (1, 6), Warfarin (7, 8) und Phenprocoumon (2) festgestellte Mehrbedarf an Cumarinen während einer leichzeitien Behandlun mit Rifamoicin. Die Einstel-

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lung der Prothrombineit mit Phenprocoumon war dabei während der tuberkulostatischen Behandlung mit Rif ampicin, Isoniazid und Ethambutol erheblich erschwert. Auch bei laufender Kontrolle der Prothrombinzeit und ständiger Angleichung der Phenprocoumon-Dosis war

bei zwei der drei Patienten eine starke Schwankung der Prothrombinzeiten nicht zu verhindern. Aus der Literatur ist nicht sicher zu ersehen, ob eine derartig erschwerte Einstellung der Prothrombinzeit während einer Behandlung mit Rifampicin auch bei der Verordnung anderer Cumarine zu erwarten ist (1, 2, 6, 7). Lediglich Romankiewicz und Ehrman (8) berichteten über eine erschwerte Einstellung der Prothrombinzeit mit Warfarin bei einem gleichzeitig mit Rifampicin behandelten Patienten, wobei als Ursache ein erhöhter Alkoholkonsum angenommen wird. Der antagonistische Effekt des Rifampicins auf die

Phenprocoumon-Wirkung wurde bei zwei Patienten (Fall 1 und 2) erst nach etwa 10 Tagen erkennbar und erreichte 2-3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Tuberkulostatikum seinen Höhepunkt. Die Wirkung des Rifampicins setzt bei der Antikoagulantientherapie mit Phenprocoumon somit langsamer ein als bei einer Behandlung mit Acenocoumarol und Warfarin. Bei zwei der drei Patienten konnte die Phenprocoumon-

Dosis um den 11. bzw. 14. Tag nach Abschluß der Rifampicinmedikation reduziert werden. Bei dem einen der beiden Patienten mußte aber auch vom 15. bis 23. Tag nach Beendigung der Rif ampicintherapie noch mehr Phenprocoumon verordnet werden als vor und ein Jahr nach der Behandlung mit dem Tuberkulostatikum, und auch vom 55. bis 66. Tag nach Absetzen des Rif ampicins waren die erforderlichen Phenprocoumon-Dosen noch

leicht erhöht. Die von Boekhout-Mussert und Mitarbeitern (2) beschriebene sehr langsame Erhöhung der erforderlichen Phenprocoumon-Dosis über etwa 2 Monate während der Rifampicintherapie konnte somit bei

unseren Patienten nicht bestätigt werden. Die in der zweiten bis dritten Woche und auch 2 Monate nach Absetzen des Rifampicins noch erforderliche erhöhte Dosis des Cumarins bei einem Patienten (Fall 1) würde jedoch mit der von diesen Autoren beschriebenen langen Nachwirkung des Rif ampicins übereinstimmen. Die Behandlung der Patientin H. W. (Fall 2) mit Albpurinol scheint den antagonistischen. Effekt des Rifam-

picins auf die antikoagulatorische Wirkung des Phenprocoumons nicht wesentlich beeinflußt zu haben. Vom Allopurinol wird eine den Abbau der Cumarine hemmende Wirkung vermutet, die aber relativ schwach ist und sich bei üblicher Dosierung erst nach Wochen manifestiert (5). Die mit Acenocoumarol und Warfarin durchgeführten Untersuchungen sprechen dafür, daß die antagonistische Wirkung des Rifampicins auf die Gerinnungshemmung

sowohl rascher einsetzt (erkennbarer Effekt nach 3-8 Tagen [1, 6, 7, 8]) als auch rascher abklingt (1, 8) als bei der Interaktion mit Phenprocoumon. Hieraus kann vermutet werden, daß sich für die Antikoagulantientherapie

von mit Rifampicin behandelten Patienten Acenocoumarol und Warfarin besser eignen müßten als Phenprocoumon.

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Nr. 37, 14. September 1979, 104. Jg.

Nekrologe

Deutsche Medizinische Wochenschrift

Die erforderlichen, maximal um etwa das Drei- bis Vierfache erhöhten Dosen des Phenprocoumons während einer Rifampicinbehandlung stimmen gut überein mit der in vitro gemessenen etwa dreifach erhöhten Aktivität der mikrosomalen Oxygenase in der Leber von mit Rif ampicin behandelten Patienten (4, 9). Die niedrigeren Phenprocoumon-Konzentrationen

während der Rif ampicintherapie und der Anstieg der Plasmakonzentrationen des Antikoagulans nach Beendigung der Rifampicinbehandlung könnten theoretisch auf einer direkten Beeinflussung des Vitamin-K-abhängigen Gerinnungssystems durch Rifampicin beruhen. Experimentelle Hinweise hierauf liegen bisher jedoch nicht vor. Literatur (1) Beran, G.: Der Einfluß der Rifampicintherapie auf die orale Anti-

koagulation mit Acenocoumarol. Prax. Pneumol. 26 (1972), 350. (2) Boekhout-Mussert, R. J., R. Bieger, P. van Brummelen, H. H. P. Lemkes:

Inhibition by rifampicin of the anticoagulant effect of phenprocoumon. J. Amer. med. Ass. 229 (1974), 1903. Breimer, D. D., W. Zilly, E. Richter: Influence of rifampicin on drug metabolism. Differences between hexobarbital and antipyrine. Clin. Pharmacol. Ther. 21 (1977), 470. Held, H., B. Schoene, H. J. Laar, R. Fleischmann: Die Aktivität der Benzpyrenhydroxylase im Leberpunktat des Menschen in vitro und ihre Beziehung zur Eliminationsgeschwindigkeit von Glycodiazin in vivo. Verh. dtsch. Ges. inn. Med. 80 (1974), 501.

Jährichen, E., T. Meinertz, H. J. Gilf rich: Interaction of allopurinol with phenprocoutnon in man. KIm. Wschr. 55 (1977), 759. Michot, F., Bürgi, M., J. Büttner: Rimactan )Rifampicin) und Anti-

Privatdozent Dr. H. Held Stiftungskrankenhaus 8860 Nördlingen, Stoffelsberg 4

koagulantientherapie. Schweiz. med. Wschr. 100 (1970), 583.

O'Reilly, R. A.: Interaction of sodium warfarin and rifampicin. Ann. intern. Med. 81(1974), 337. Romankiewicz, J. A., M. Ehrman: Rifampin and warfarin. A drug interaction. Ann. intern. Med. 82 (1975), 224.

Schoene, B., R. Fleischmann, H. Remmer, H. F. y. Oldershausen: Determination of drug metabolizing enzymes in needle biopsies of human liver. Europ. J. clin. Pharmacol. 4 (1972), 65.

Seiler, K., F. Duckert: Properties of 3-(1-phenyl-propyl)-4-oxycoumarin (Marcumar®) in the plasma when

treated in normal cases and under the influence of drugs. Thrombos. Diathes. haemorr. (Stutrg.) 19 (1968), 389.

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