中 枢Benzodiazepine

ω1型

， ω2型

， ω3型

Lormetazepamの

小沢

正 樹 ，仲 田

受 容 体 に 対 す

る

作 用

行 恵 ，杉 町

恵子 ，赤 井

哲夫 ，山 口

基徳

日本 シエ ー リング(株)研究部* (1991年7月25日 〔特〕)

要 約=benzodiazepine(BZ)系 ω3型)へ

睡 眠 導 入 薬lormetazepamのBZ受

ラ ッ トBZ受

容 体 結 合 試 験 を 行 い ， 他 のBZ系

薬 物 同 様hexobarbital誘

p．o．)よ

，1倍

，3倍

，diazepamに

比 べ 約11倍

そ の 結 合 親 和 性(Ki=29nM)は diazepamは

高 か っ た ． 他 方 ，flunitrazepam，

筋 弛 緩 最 小 作 用 量 は 正 向 反 射 消 失増 強 作 用 の最 小 作 用 量 の 各 々

で あ っ た ． 〔3H〕flumazenilを

用 い た 結 合 置 換 実 験 に お い て ，lormetaze

小 脳 膜 標 品 の ω1型 受 容 体 に 強 く結 合 し(Ki=10nM)，

べ 約3倍

他 のBZ系

高 用 量 で は 筋 弛 緩 作 用 を 示 し た が ， そ の 最 小 作 用 量(10

正 向 反 射 消 失 増 強 作 用 の 最 小 作 用 量 よ り も10倍

diazepam，triazolam，brotizolamの 0．3倍 ，1倍

薬 物 の 結 果 と 比 較 し た ．lormetazepamは

同 じで ，diazepam(3．2mg，/kg，p．o．)やzopiclone(100mg/kg，

り も 低 か っ た ．lormetazepamは

mg/kg，p．o．)は

， ω2型 ，

眠 試験 と懸垂法筋弛 緩試験 ，並 びに

発 正 向 反 射 消 失 時 間 を 用 量 依 存 的 に 延 長 し，そ の 最 小 作 用 量(1mg/kg，p．o．)

はtriazolamやbrotizolamと

pamは

容 体 サ ブ タ イ プ(ω1型

の 作 用 を 明 ら か に す る 目 的 で ， マ ウ スhexobarbital睡

そ の 結 合 親 和 性 はflunitrazepamに

高 か っ た ．lormetazepamは

比

脊 髄 膜 標 品 の ω2型 受 容 体 へ も 結 合 し ，

小 脳 膜 標 品 へ の 親 和 性 の 約1/3で

あ っ た ． 他 方 ，flunitrazepamや

小 脳 膜 ω1型 受 容 体 お よ び 脊 髄 膜 ω2型 受 容 体 い ず れ に も ほ ぼ 等 し い 親 和 性 で 結 合 し た ．

lormetazepamのGABA比(GABA存 の 影 響 度 の 指 標)は

在 と 非 存 在 下 で の 結 合 阻 害 値IC50の

小 脳 膜 ω1型 受 容 体 で は3．9で

り も 高 く ， 一 方 脊 髄 膜 ω2型 受 容 体 で は4．0で 低 か っ た ． 〔3H〕Ro5-4864を

比;GABA受

容 体へ

あ り ，diazepam(3．3)やflunitrazepam(2．6)よ

あ り，diazepam(4．4)やnunitrazepam(5．1)よ

りも

用 い た 腎 臓 膜 ω3型 受 容 体 結 合 置 換 実 験 に お い てlormetazepamの

親 和 性(Ki=213nM)はdiazepam(Ki=362nM)やflunitrazepam(Ki=137nM)と か っ た ． 以 上 の 結 果 か ら ，lormetazepamはBZ系

結合 同 様 に弱

睡 眠 導 入 薬 の 中 で も と りわ け そ の 睡 眠 増 強 作 用 に

比 し て 筋 弛 緩 作 用 が 弱 い 薬 物 で あ る こ と ， 並 び に こ の 薬 理 学 的 な 性 質 はlormetazepamが

ω2型 や ω3

型 受 容 体 よ り も ω1型 受 容 体 に 対 し て ， よ り強 い 結 合 親 和 性 と ア ゴ ニ ス ト活 性 を 有 し て い る こ と に 起 因 す る と推 察 さ れ た ．

伴症 状 を伴 うこ とか ら， よ り副 作 用 の 少 な い睡 眠 薬 の開 緒 benzodiazepine(BZ)系

言 睡 眠 導 入 薬 は ， レム睡 眠 に 対

発 が 望 まれ て い る． 10rmetazepamは3・hydroxybenzodiazepine誘

導体 に

す る抑 制 作 用 が 弱 い こ とや 睡 眠 中 も刺 激 に よ って 容 易 に

属 す る 新 し いBZ系

覚醒 す る な ど 自然 に近 い 睡 眠 が 得 られ る こ とか ら現 在 臨

ヨ ー ロ ッパや 米 国 に おい て 広 く使 用 され ， 本邦 に お い て

睡 眠導 入 剤 と して ， これ まで に

床 で最 も広 く使 用 され て い る睡 眠 薬 で あ る． しか しな が

も1990年 に承 認 され た 薬 物 で あ る． 本 剤 は動 物 実験 に お

ら，これ らの薬 剤 は 良好 な睡 眠 効 果 に 加 え て ，ふ らつ き，

い てdiazepamに

脱 力 感 な どの原 因 とな る筋 弛 緩 作 用 や 記 憶 障 害 な どの 随

に 臨 床 薬 理 試 験 に お い て 且unitrazepamやtriazolamな

*〒532大

な どか ら3，4)， 既 存 のBZ系

比 べ て 筋 弛 緩 作 用 が 弱 い こ と1)，並 び

ど と異 な り短 期記 憶2)や 自動 車 運 転 能 に影 響 しな い こ と 阪市 淀 川 区西 宮 原2―6-64

睡 眠導入薬 に比べ て副作用

の少 な い睡 眠 導 入 薬 で あ る と考xら れ て い る． 本剤 は こ

azepam及

れ ま で の 行 動 薬 理 及 び 生 化 学 実験 の 結 果 か ら， 他 のBZ

brotizolam，zopiclone及

系 薬 物 同様 中枢BZ受

triazolamは2時

容 体 を 介 して 薬理 作 用 を発 揮 して

び 且unitrazepamは

試 験30分

びdiazepamは1時

間 前17)に そ れ ぞ れ 経 口 投 与 した ．

い る もの と推 定 され て い るが ， 上 記 の 様 な薬 理 作 用 プ ロ

1)hexobarbita1睡

フ ィー ル の違 い の メ カ ニ ズ ムに つ い て は 未 だ 明 らか に さ

マ ウ ス にhexobarbital-Na80mg/kgを

れ ては い な い ． 容 体 に は 少 な く と も3種 類 の サ ブ

タ イ プ ω1型 ， ω2型 ， ω3型(BZ1型

，BZ2型

，BZp型)

が マ ウス ， ラ ッ ト， サ ルば か りで な く ヒ トの脳 に も存 在 し5∼8)， そ れ ぞ れ 別 々の 機 能 調 節 を担 って い る こ と が 明 らか に さ れ つ つ あ る ． ω1型 及 び ω2型 受 容 体 は 共 に GABAA受

眠試 験

す ぐ に 恒 温 板 上(32±2℃)に

最 近 ， 中 枢BZ受

容 体 と複 合 体 を 形 成 し機 能 的 に 共 役 して お

り，各 々小 脳 及 び 脊 髄 細 胞 膜 に 多 く存 在 し，皮 質 及 び海

前 に1・14)， 間 前 に1翫16)，

腹 腔 内投 与 し，

静 か に 置 き， 正 向 反 射 消

失 か ら 回復 まで の 時 間 を 測 定 した ． な お ，正 向反 射 消 失 増 強 作 用 の 経 時 的 変 化 を 調 べ た 実 験 に お い て は ，試 験 薬 投 与 後hexobarbitalを

投与 す るまでの時 間を試験 時間

と した ． 2)懸

垂 法筋 弛 緩 試 験

上 記 の睡 眠 試 験 と 同一 の 動 物 を 用 い試 験 を 行 った ．直 径2mmの

針 金 を26cm及

び29cmの

高 さに支柱を用

馬 に は共 存 して い る こ とが 知 られ て い る9・10)． ま た ω1

い て 水 平 に 張 り， 下 の 針 金 に マ ウ ス の 両 前 肢 を 把 握 懸 垂

型 受 容 体 はBZ系

さ せ ，10秒

薬物 の催眠 作用や 抗不安 作用 の発現

以 内 に落 下 も しくは後 肢 を針 金 にか け な

に ， ω2型受 容 体 は 筋 弛 緩 作 用 の 発 現 に 主 と して 関 与 し

か った 場 合 を 筋 弛 緩 作 用 陽 性 と した ．

て い る もの と推 定 され て い る7，11，12)． 他 方 ，ω3型受 容 体

3．BZ受

はGABA受

容 体 と共 役 して お ら ず ， 中枢 よ りも末 梢 に

多 く存 在 し，末 梢 の組 織 や 器 官 に お け るBZ系

薬 物 の副

作 用 に関 係 して い る もの と考 え られ て い る13)， 本 実 験 で はlormetazepamのBZ受

1)細

容体結合置換実験 胞 膜 分 画 の調 製

ラ ッ ト断 頭 後 ， 小 脳 ， 脊 髄 ， 腎 臓 を 摘 出 し液 体 窒 素 を 用 い て 急 速 凍 結 後 一80℃ に 保 存 し た ． 小 脳 ， 脊 髄 細 胞 膜

容 体 サ ブ タ イ プへ

標 品 はStephensら18)の

方 法 に準 じて調 製 した ．融 解 し

の 作 用 を 明 らか に す る 目的 で ， マ ウ ス のhexobarbital

た 小 脳 ， 脊 髄 に 各 々20倍

睡 眠 試 験 と 懸 垂 法 筋 弛 緩 試 験 に お け るlormetazepam

citrate，pH7．1)を

の 作 用 を 既 存 のBZ系

40，000gで15分

睡 眠 導 入 薬flunitrazepam，

brotizoram，triazolam，zopiclone及 diazepamと

び 抗 不 安 薬

比 較 検 討 した ． また ， ラ ッ ト小脳 ， 脊 髄 ，

腎 臓 か ら の細 胞 膜 標 品 を 用 いてBZ受 のlormetazepamの

容 体 サ ブ タイ プへ

結 合 親 和 性 及 び そ のGABAに

影 響 に つ い て 調 べ ，且unitrazepam，diazepam及 carboline誘 導 体(ZK93426及

よる

した ．

洗 浄 後 ，一30℃ で24時

間 以上 凍 結 保 存 した ．

結 合 実 験 当 日， 上 記 の 凍 結 沈 澱 を 融 解 し ， 同 緩 衝 液 で 洗 浄 し 得 ら れ た 沈 澱 を 結 合 実 験 緩 衝 液1(120mMNaCl， 5mMKCI，2mMCaCIZ，1mMMgClzi50mMTris-HCI， 懸濁 した もの を膜 標 品 と して結 合 実 験 に用 い

た． 腎 臓 膜 標 品 はSchoemakerら13)の し た ．20倍

実

験

方

法

た 後 ，4重

雄 性 マ ウ ス(体 重19∼33g)お

雄 性 ラ ッ ト(体 重200∼300g)を

よ びWistar系

用 い た(日 本 ク レア よ

り購 入)． これ ら の動 物 は 入 手 後 ， 明暗12時 間 サ イ クル の動 物 舎(午 前7時

点 灯 ，室 温22±2℃ ， 湿 度55±5%)

で水 及 び餌 を 自 由に 与 え られ て 飼 育 され た ． 2． 行 動 薬 理 試 験 hexobarbital睡

，pH7，5)を

ら1)の 方 法 に 準 じて 行 っ た ． マ ウ ス は8匹 1群 と し， 試 験 前 日か ら一 晩(約18時

か ら16匹 を

間)絶 食 して 用

い た(水 は 自 由 飲 水)． これ ま で の 報 告 に従 い ，lormet

加 えホモ ジナイズ し

に 重 ね た 滅 菌 ガ ーゼ で 濾過 した もの を膜 標 品

と し結 合 実 験 に 用 い た ． タ ン パ ク 質 の 定 量 はLowryらis)の

方 法 に従 っ て

行 った ． 2)結

合置換実験

小 脳 ， 脊 髄 膜 標 品 の 結 合 置 換 実 験 は 標 識 リガ ン ド と し て 〔3H〕且umazeni120)を

眠試 験及 び懸 垂法 筋弛 緩試 験 は大幡

方 法 に 準 じて 調 製

容 の 結 合 実 験 緩 衝 液 皿(181mMNa+，9．5

mMK+，50mMPO4s一

1．実 験 動 物 ddY系

で ホ モ ジ ナ イ ズ した 後 ，

間 遠 心 した ． 得 られ た 沈 澱 を 同 様 の 操

作 に よ り3回

び β一 ，pH7．4)に

び β・CCE)の 結 果 と比 較

容 の 緩 衝 液(50mMTris―

加 え ，0∼4℃

1(lm1)，

用 いて行 った．結合実験 緩衝液

〔3H〕flumazenil(0．25ml)，GABAあ

bicuculline(最

終 濃 度100μM，lml)の

るいは 混合 液 を作 っ た ．

次 に こ の 混 合 液 に 種 々 の 濃 度 の 試 験 薬(10μ1)を て 小 脳 あ る い は 脊 髄 膜 標 品(タ

，続 い

ソ パ ク質 量0．5mg，0．25

ml)を

添 加 し 実 験 を 開 始 し た ． 実 験 開 始 後30分

間37℃

保 っ た 後 ， 反 応 液 を 濾 紙(WhatmanGF/B)上

に

洗 浄 した ． 濾 紙 に残 存 した 放 射 活 性 は 液 体 シ ンチ

レー シ ョ ンカ ウ ンタ ーを 用 い て 測 定 した ．非 特 異 的結 合 は10，uMflunitrazepam存

在 下 で の 結 合 量 と した ．

(1ml)，

用 い て 行 っ た ． 結 合 実 験 緩 衝 液II

〔3H〕Ro5-4864(lml)の

混 合 液 に 試 験 薬(10μ1)

を ， 続 い て 腎 臓 膜 標 品(タ

に120分

間

引 濾 過 し， 濾 紙 に 残 存 し た 放 射 活 性 を 測 定 し た ． 非 特 異

な お ，IC50値 4864結

在 下 で の 結 合 量 と した ．

は 〔sg〕且umazenilあ

る い は 〔3H〕Ro5・

合 の 置 換 曲 線 か ら 求 め ，GABA比

比)=(GABA非 Ic50)を

は ，(GABA

存 在 下 のIC50)/(GABA存

計 算 し て 求 め た ．Lは

の 濃 度 ，Kdは

小 脳 膜 標 品;0．3nM〔3H〕

hexobarbital誘

標 識 リガ ン ド

且umazenil，Kd=8．8nM，

脊

且umazenil，Kd=7．1nM，

且unitrazepam及

びtriazolamの

発正 向反射 消 失時 間の延 長作 用及 び筋

弛 緩 作 用 を 調 べ た 結 果 を 図1・A，B及

し た ．10rmetazepamは

びCに

それ ぞれ 発正 向反

筋 弛 緩 作 用 を 示 す 用 量 よ り低 用

量 に お い て 正 向 反 射 消 失 時 間 の延 長 作 用 を示 したの に 対 し て ， 且unitrazepamとtriazolamは

両 作用 が ほぼ 同 じ

用 量 で発 現 した ． 同 様 の 実 験 をdiazepam，brotizolam，zopicloneに

っい

認 め ら れ た 各 試 験 薬 の 最 小 作 用 量 を 表1に hexobarbital睡

標 識 リ ガ ン ドの 解 離 定 数 を 表 し て い る ．

髄 膜 標 品;1．OnM〔3H〕

眠試験 及び懸垂 法筋弛緩試 験に対

て も行 い ， 溶 媒 投 与 群 と比 較 して統 計 学 的 な 有 意 差 の

在 下 の

計 算 し て 求 め た ． 結 合 阻 害 定 数(Ki)はKi=Ic

50/(1+L/Kd)を

1)hexobarbital睡

射 消 失 時 間 の 延 長 作 用 及 び 筋 弛緩 作 用 を用 量 依 存 的 に示

保 った 後 ， 反 応 液 を 小脳 脊髄 膜 で の結 合 置 換 実 験 同様 吸

的 結 合 は100μMdiazepam存

果

示 し た ． 各 試 験 薬 は い ず れ もhexobarbital誘

ソ パ ク 質 量0．lmg，0．5ml)

を 添 加 し 実 験 を 開 始 し た ． 実 験 開 始 後37℃

結

す る影 響 lormetazepam，

腎 臓 膜 標 品 の 結 合 置 換 実 験 は 標 識 リ ガ ン ドと し て 〔3H〕Ro5-486413)を

験

1． 行 動 薬 理 試 験

濾 過 し ， 続 い て 氷 冷 し た 結 合 実 験 緩 衝 液1(10ml)で 3回

実

にて吸引

腎臓

まとめた．

眠 試 験 に:お け るlormetazepamの

作 用 量 は1mg/kg，p．o．

でtriazolam及

最 小

びbrotizolamの

最 小 作 用 量 と 同 じ で あ っ た ． 且unitrazepam，diazepam 及 びzopicloneの

最 小 作 用 量 は 各hO．32mg/kg，3．2

mg/kg，100mg/kg，p．o．

で あ っ た ．一 方 ， 懸 垂 法 試験 に

膜 標 品;1．OnM〔3H〕Ro5-4864，Kd=17．9nM．

お け るlormetazepamの

最 小 作 用 量 は10mg/kg，p．o．

4． 使 用 薬 物

diazepamの

最 小 作 用 量 と 同 じ で あ っ た ． 且unitrazepam，

triazolam及

びbrotizolamの

〔3H〕 且umazeni1(Ro15-1788，83．2Ci/mmol)お

よ

び 〔3H〕Ro5-4864(81．3Ci/mmol)はNEN社 入

し た

か ら購

．diazepam，lormetazepam，

且unitrazepam，

ZK93426(ethyl-5-iso―propoxy-4・methyl・ carboxylate)は 与 さ れ ，ethylβ

ル リ ン)か

各 々RBI社

薬 か ら 購 入 し ，bicuculline，triazolam(ハ brotizolam(レ

ら譲

・carboline―3・carboxylate(，e-CCE)と

amino-n-butyricacid(GABA)は

zopicloneは180mg/kg，p．o．

β一carboline-3-

シ エ ー リ ン グAG社(ベ

ン ド ル ミ ン ⑪)，zopiclone(ア

mg/kg，1．Omg/kg，3．2mg/kg，p．O．

で

最 小 作 用 量 は 各 々0．l で あ った ． な お ， の 用 量 で10例

中3例

で筋

弛緩 作 用陽 性 で あ った が ， これ 以 上 の 用 量 で は試 験 用懸 濁 液 の調 製 が で き な いた め 試 験 を 実 施 しな か った ．

γ一

と和 光 純 ル シ ォ ン ⑧)， モ バ ン ⑪)

は 各 々 シ グ マ 社 ， ア ッ プ ジ ョ ン 社 ， ベ ー リ ン ガ ー ・イ ン

Table 1 Minimal effective doses (MED) of various hypnotics in the hexobarbital-induced sleep tests and traction tests in mice

ゲ ル ハ イ ム 社 ， 中 外 製 薬 よ り購 入 し た ． 行 動 薬 理 実 験 で は 試 験 薬 物 は 全 て0．5%carboxymethylcellulose-Na/0．04%Tween80(W/V)に

懸濁 し

実 験 に 用 い た ． 結 合 置 換 実 験 で は 試 験 薬 物 はdimethylsulfoxideに

溶 解 し用 い た ．

5． 統 計 処 理 統 計 処 理 は ，hexobarbital睡

眠 試 験 に はScheffetest

を ， 懸 垂 法 筋 弛 緩 試 験 に はFisher'sexactprobability testを

用いた．

Ratio: (MED in the traction test)/(MED in the sleep test).

Fig. 1 Effects of lormetazepam, flunitrazepam and triazolam in the hexobarbital-induced sleep tests (0) and traction tests (0) in mice. Fig. 1-A, lormetazepam; Fig. 1-B, flunitrazepam; Fig. 1-C, triazolam. Each value represents the mean±S.D. of 8-16 mice. *: P 8)

C.A., Beer,

and

pharmacologically

A.,

Perrault,

Scatton,

In

vivo

benzodiazepine

by (3H)

Rol5-1788)

affinity

subtype.

G.,

B.:

central

labeled

J.

of zolpidem

Pharmacol.

Exp.

(1988)

Lippa,

and

Pharma

(1988)

Preferential 1)

M.C.

B.:

A.

S.,

Resolution

Benson,

D.I.,

of two

biochemically

distinct

Pharmacol.

Dennis,

Sano,

benzodiazepine

Biochem.

り

Dubois,

monkey

and

with

C3HJ

ligand (3H)

Behav.

9)

睡 眠導入薬 の中

11,

457-462

and

Scatten,

い 薬 物 で あ る こ と，並 び に この 薬 理 学 的 な性 質 は

C. and

37,

Eur. 11)

J.

col.

selective Ther.

247,

receptor

new

for J.

the

Neuro

brain

Behav.

subtypes

in

307-309 D.I.,

Myers,

T.

rat

spinal

cord.

C., Beer,

benzodiazepine

825-830

and

benzo

(1985)

and

multiple 10,

of

Braestrup, V.

specific for

Shibuya,

properties

Benson,

evidence

Biochem.

S.,

109,

C.A., of

subclass.

Ontogenetic

R.F.,

Propyl-ƒÀ-carbo radioligand

(1981)

Pharmacol.

Klepner,

M.: (3H)

Khatami,

B.:

properties tor:

the ƒÖ1 Exp.

a selective receptor

Y.,

Squires, J.,

in

Autoradiographic and

Nielsen,

333-341

diazepine

を 有す る た め で あ る と考 え られ る．

1)

subtypes

J. Pharmacol.

as

Watanabe, Salafsky,

に 対 し て よ り選 択 的 に 結 合 し， よ り強 い ア ゴ ニ ス ト活 性

brain.

flunitrazepam

benzodiazepine

chem. 10)

receptor

(1988)

Braestrup,

BZ1

J.

(Benzodiazepine

2) human

line-3-carboxylate

で も と りわ け そ の 睡 眠 増 強 作 用 に 比 し て 筋 弛 緩 作 用 が 弱

Benavides,

central ƒÖ1

zolpidem.

309-322

以 上 記 し た 行 動 薬 理 試 験 と受 容 体 結 合 試 験 の 結 果 を 考

A., of

(Benzodiazepine

study

弱 い ア ゴ ニ ス ト と し て 作 用 す る こ とを 示 唆 して い る ．

ω2型 や ω3型 受 容 体 よ り も ω1型 受 容 体

T., Distribution

the

10rmetazepamが

with

1033-1040

Klepner,

and ƒÖ2

り も強 い ア ゴ ニ ス トと し て 作 用 し， 一 方

え 合 わ せ る と ，lormetazepamはBZ系

and

(BZD

245,

B.:

受 容 体 に お い て は 且unitrazepamや

ω2型 受 容 体 に お い て は 且unitrazepamやdiazepamよ

Dubois,

B.

brain.

the ƒÖ1

763-766

(1979)

順 で あ っ た ． こ れ ら の 結 果 は10rmet-

ω1型

diazepamよ

で は 逆

B.,

(as

pharmacological subtypes.

Peny,

sites

as a

benzodiazepine

a

receptor

zolpidem

receptors.

脊 髄 膜

for

omega

Zivcovic,

mouse

of

29,

binding

Ther.

Imidazopyridines

Behav. J.,

E.,

the

for

トを 並 べ る と ， 小 脳 膜 標 品 に お い て は ，

lormetazepam>diazepam>且unitrazepamで

Benavides,

S.:

proposal as

Biochem.

(BZD)

あ った ．

が 高 か っ た 順 にBZ系

A

interaction

な る ．本 試 験 に お い て も

Arbilla,

characterization

:

Morel,

在 下 ， 非 存 在 下 で結 合 能 が 変 化 せ

ず ， そ のGABA比

ニ ス

ど のBZ受

and

the

classification

6)

下 と な る ．ZK93426な

for

receptors

どの

容 体 イ ン バ ー ス ア ゴ ニ ス ト23)の 結 合 能 は 逆 に 低 下

し1以

S.Z.

tool

容 体 ア ゴ ニ ス トの 結 合

は1以

Langer,

receptors. (1979)

Coupet,

B.:

Some recep

Pharma

12) Arbilla, S., Allen, J., Wick, A. and Langer, S.Z.: High affinity (3H) zolpidem binding in the rat brain : an imidazopyridine with agonist properties at central benzodiazepine receptors. Eur. J. Pharma col. 130, 257-263 (1986) 13) Schoemarker, H., Boles, R.G., Horst, W.D. and Yamamura, H.I.: Specific high-affinity binding sites for (3H)Ro5-4864 in rat brain and kidney. J. Pharmacol. Exp. Ther. 225, 61-69 (1983) 14)矢

島

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木昭和 ，渡辺 繁紀 ，山本経 之 ，片岡泰 文，柴 田 重 信 ，柴 田和 彦 ，太 田 Cycloprrolone誘

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of the

2 and ƒÖ3.Masaki YAMAGUCHIResearch ku,

Osaka

To

clarify

532, the

subtypes, loss with

those

of

reflex.

than

those

The of

the

study

affinity

ataxic

than

those

Ro5-4864

nM) ataxic

on

to than effects

central ƒÖ1

effective

and ƒÖ2

kidney

receptors.

motor

performance to BZ

effect

effects

(1 mg/kg, and

the

10

receptors to ƒÖ1

were and ƒÖ2

membranes,

than 3.9

the

same

and

receptors,

4.0,

which

2-chome,

Yodogawa

than

respectively;

with

was

suggested due

loss

of flunitrazepam, and

between

its

tested.

In

nM).

brotizolam.

the

they

the

were

higher

be

to

a potent and

(3H)

receptor

hypnotic potent

lower on

the ƒÖ3

a of

and

study

affinity

selective

with

GABA-ratios

displacement

to its

doses

displacement bound

The

of

lower

effective

lormetazepam = 29

a lower

to

in comparison

triazolam

and In

bound

be

of

membranes,

respectively.

may

that

hypnotics

(Ki

receptor

hexobarbital-induced

investigated

separation

receptor

and

(BZ)

of hexobarbital-induced

those

the the

lormetazepam

hypnotics,

test were

higher

cord

to ƒÖ2

traction

as but

among spinal

andƒÖ Motonori

benzodiazepine

duration

was

p.o.,

lormetazepam

Thus, BZ

and

nM)

the

subtypes

p.o.)

largest

to cerebellar =

in the

the

subtypes ƒÖ1,

AKAI

Nishimiyahara

on

receptor

at 10 mg/kg,

was

(Ki

other

6-64

receptor

Tetsuo

(1991)

prolonged

dose

flunitrazepam. than

K.K., 399.408

binding

zopiclone,

ataxic

receptor

flunitrazepam

binding

= 213

weaker

to ƒÖ1 of

the

binding

to ƒÖ1

lormetazepam

action

and

98,

Lormetazepam

and the

on (3H)flumazenil

higher

(Ki

minimal

showed

hypnotic

on and

hypnotics.

diazepam

Lormetazepam for

BZ

Schering

japon.

benzodiazepine

SUGIMACHI,

3-hydroxybenzodiazepine,

lormetazepam

other

central

Keiko

Nihon

pharmacol.

in mice

with

NAKADA,

of lormetazepam,

reflex

of

righting

Folia

action

righting

lormetazepam

Yukie Department,

Japan).

effects

of

hypnotic

OZAWA,

with

agonistic