Die Nahrung 23, 3, 1979, 297-302 Zentralinstitut fur Ernahrung in Potsdam-Rehbrucke (Direktor: Prof. Dr. H. HAENEL),Forschungszentrum fur Molekularbiologie und Medizin, Akademie der Wissenschaften der DDR

Zur Wechselwirkung toxischer Spurenelemente unter besonderer Beriicksichtigung des Selensl R. ENGST

Die Bedeutung der Spureninetalle in der Ernahrung wird haufig entscheidend durch Wechselwirkungen untereinander oder mit anderen Stoffen beeinfluBt. Diese Vorgange, die synergistische und antagonistische Effekte einschliebn, sind nicht nur fur die Essentialitat, sondern vor allem auch fur die Toxizitat von Spurenmetallen von groDer Bedeutung. uber das erwunschte Zusammenspiel essentieller Elemente bzw. von Elementen in essentiellen Konzentrationep liegen bereits nennenswerte Erfahrungen vor. u b e r toxische Effekte, die durch Syn- und Antagonismen beeinflu& werden, sind die Erfahrungen recht sparlich. Diese Verhaltnisse werden an Beispielen und insbesondere an der Rolle des Selens erlautert. Sie belegen, daB der Problematik erhohte Aufmerksamkeit zuzuwenden ist. '

In die Beurteilung von essentiellen Spurenelementen werden in letzter Zeit zunehmend mogliche Wechselwirkungen einbezogen. Bei toxischen Spurenelementen iiberwiegt aber nach wie vor die Betrachtung der Exposition mit nur jeweils einem Element. Dies ist, wenn man die elementspezifische Toxizitat erfassen will, durchaus berechtigt. Zum anderen geht man heute jedoch immer mehr dazu iiber, die Toxizitat eines Elements in Gegenwart eines zweiten oder sogar mehrerer zu studieren. Hierbei werden oft antagonistische und synergistische Effekte offenkundig. Einige ausgewahlte Beispiele sollen belegen, da13 auch innerhalb der toxischen Spurenelemente vielfaltige und beachtenswerte Wechselwirkungen existieren, die durch Einbeziehung moglichst vieler Antagonisten und Synergisten besonders deutlich, aber auch verwirrend werden konnen. Zweifelsohne sind einem derartigen Konzept der Spurenelementforschung materiell-technische Grenzen gesetzt. Es erscheint aber besonders zukunftstriichtig und ist daher richtungweisend fur den internationalen Trend. Ein und dasselbe Element kann - von der Konzentration abhangig - essentiell sein oder toxisch wirken. Bei Metallen, die man wegen ihrer Essentialitat beachtet, gibt es bereits heute kaum eine Publikation, in der nicht mehrere Elemente beriicksichtigt werden. Als Beispiele seien die Untersuchungen zum Zn/Cu- und Mo/Cu-Verhaltnis erwahnt. Beim essentiellen Chrom fehlen allerdings eindeutige Hinweise auf Wechselbeziehungen. Die Chrom-

' Herrn Prof. Dr. H. HAENELzum 60. Geburtstag gewidmet 20'

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wirkung wird daher heute noch isoliert betrachtet. Neuere Erkenntnisse lassen aber die Notwendigkeit einer Wandlung dieser Betrachtungsweise erkennen. Durch Berucksichtigung des Wechselspiels essentieller Elemente wurden in der Vergangenheit bereits fundamentale Ergebnisse erhalten. Entsprechende Erkenntnisse auf der Basis toxischer Bestandteile hingegen sind noch recht sparlich. Analytische Studien weisen zwar aus, daD zahlreiche Spurenelemente, die bereits in geringen Konzentrationen toxisch wirken, nebeneinander vorkommen. Sie besagen jedoch nichts uber die gegenseitige Beeinflussung der Toxizitat. Hier kann nur das gezielte Tierexperiment weitere Aufklarung verschaffen. Aus den bisherigen Erorterungen ist abzuleiten, daD die Einteilung in essentielle und toxische Metalle sowie in essentielle und toxische Konzentrationen konsequent nicht moglich ist. Die Auspragung entsprechender Eigenschaften wird oft durch die Gegenwart anderer Spurenelemente entscheidend beeinflu&. Ein instruktives Beispiel ist der ZinkCadmium-Antagonismus. Die Hypothese uber dieses Phanomen stutzt sich auf die Tatsache, da13 eine cadmiumbedingte Hypertension [ 1-43 durch Zinkapplikation beseitigt werden kann [5,6]. Diese Hypothese ist durchaus nicht ohne Widersprueh geblieben. Zahlreiche Autoren bestreiten namlich einen ursachlichen Zusammenhang zwischen Cadmiumexposition und Hypertension [7, 81. Diese unterschiedlichen Standpunkte werden verstandlich, wenn man berucksichtigt, da13 bei Hypertension z. B. auch im Kupfer-, Zink-, Chromund Natrium-Haushalt Veranderungen feststellbar sind [9]. In diesem speziellen Fall ist auDerdem der EinfluD des Alters und Geschlechts der Organismen von entscheidender Bedeutung [lo]. Belegt wurden ubrigens auch eine praventive Wirkung des Zinks gegenuber cadmiumbedingten Nekrosen an den Geschlechtsorganen und eine cadmiumbedingte Wachstumshemmung [l 11. Bei der Untersuchung der Schwermetalltoxizitat im allgemeinen und der Cadmiumwirkung im speziellen fallen antagonistische und synergistische Effekte des Selens besonders ins Auge. Untersuchungen uber das Selen als Spurenelement sind in den letzten 5 Jahren verstarkt durchgefuhrt worden. Dieses Element ist physiologisch und toxikologisch gleicherma13en interessant. Beim Selen ist namlich die Spanne zwischen essentiell wirkenden Dosen und toxischen Konzentrationen in der Nahrung so gering wie bei keinem anderen Spurenelement. Eine schematische Darstellung der Dosis-Wirkungs-Verhaltnisse fur alle Elemente zeigt Abb. 1 1121. Von den vielfaltigen Wechselbeziehungen des Selens zu den verschiedensten Spurenelementen kannte man zunachst nur solche mit toxischem Effekt. Erstmalig beschreiben KARu. a. [13] die Moglichkeit, cadmiuminduzierte Schiidigungen der Gonaden u. a. durch

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Abb. 1. Dosis-Wirkungsverhaltnis fur alle Elernente (nach SMITH,P. F., Ann. Rev. Plant Physiol. 13, 81 (1962) 1 - kein Wachstum, 2 - Mangel, 3 - Optimum, 4 - Vergiftung, 5 - Letalitat

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Konzentfafion des &met?&

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gleichzeitige Selengaben zu verhindern. Die Wirkung des Selens beschrankt sich offensichtlich nicht nur auf die Pravention von Nekrosen der Gonaden; sie bezieht sich auch auf andere cadmiumspezifische Storungen der Schwangerschaft und der Reproduktion (Ubersicht in [14]). Selen verhindert die teratogene Wirkung des Cadmiums [151 und senkt die Dosis letalis von Cadmiumverbindungen [16, 171. Die praventive Wirkung von Selenat bei Thalliumintoxikationen wurde von HOLLOu. a. [18] und RUSIECKI u. a. [19] belegt. Die erwahnten Autoren fanden bei Selenapplikation auch eine Erhohung des Thalliumgehaltes in Leber, Nieren und Knochen. Thalliumacetatgaben sollen die Selenretention durch Verringerung der pulmonalen Exkretion von fluchtigen Selenverbindungen erhohen [20]. Diese Verminderung der Exkretion von Selen ist auch bei Injektionen von Cadmium und Quecksilber(I1)-Verbindungen festgestellt worden [21]. Der Quecksilber- oder Cadmiumgehalt in den Testes selenitbehandelter Ratten steigt dabei an. Selen senkt die Toxizitat von Methylquecksilber [22-241 und anorganischem Quecksilber [25]. Der Mechanismus ist weitgehend unbekannt. Offenbar verandert Selen die Bindungskapazitat fur Quecksilber in Organen betrachtlich. Diese Tatsache hat praktische Bedeutung, besonders in arbeitsmedizinischer Sicht. In quecksilberakkumulierendenOrganen von Arbeitern einer Quecksilbermine fand man das gleiche molare Quecksilber/Selen-Verhaltnis von etwa 1 : 1, wie es auch bei nichtexponierten Personen festgestellt wurde. Die nur gegenuber Hg exponierten Personehl besaDen demnach sowohl im Quecksilber- als auch im Selengehalt stark erhohte Werte [26]. Der Korrelationskoeffizient zwischen dem Selen- und Quecksilbergehalt betrug r = 0,998. Ahnliche Verhaltnisse wurden auch bei Meerestieren beobachtet. Diese Feststellung deutet an, daD sich die Organismen und damit auch der Mensch durch Akkumulation von Schutzfaktoren (in unserem Falle von Selen) gegen andere, negative Einflusse zu schutzen vermogen. Es gibt noch andere Beispiele fur den Selenantagonismus bei toxischen Spurenelementen. So konnen chronische nutritive Silberintoxikationen nicht nur durch Vitamin E, sondern auch durch Selen verhindert werden [27]. Bei Ratten z. B. verursachen 5 ppm Arsen im Futter eine Leberschadigung. Durch 15 ppm Selen (in Form selenhaltigen Weizens oder von Natriumselenit) kann diese Schadigung jedoch verhindert werden [28]. Bei Selenapplikation wird eine Senkung des Bleigehaltes in den Nieren festgestellt. Selen schutzt auf diese Weise auch vor Bleiintoxikationen. Blei wiederum senkt den Selengehalt der Nieren. In diesem Sinne existiert ein echter Antagonismus [29], moglicherweise durch gegenseitige Verdrangung der Elemente. Diese wechselseitige Minderung der Toxizitat wie beim Se und Pb ist nicht bei allen Elementepaaren festzustellen. So senkt z.B. Selen die Quecksilbertoxizitat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Quecksilber und Selen erhoht sich aber auch die Selentoxizitat. Arsen seinerseits schutzt ebenfalls vor Selenintoxikationen, allerdings nicht generell [30]. Derartige Fahigkeiten besitzen einige organische Arsenverbindungen [311. Als Ursache des Arsen-Selenantagonismus kommt einerseits die Erhohung der Ausscheidungsfahigkeit der Leber fur Selen durch diese Arsenverbindungen infrage. Andererseits wird hierfur auch die Bildung mindertoxischer Selenoarsen-Konjugate verantwortlich gemacht [32] (Abb. 2). DaD Selenosulfide im Selenmetabolismus eine bedeutende Rolle spielen, konnte experimentell tatsachlich belegt werden. Der Mechanismus der praventiven Wirkung des Selens bei Schwermetallintoxikationen ist weitgehend unbekannt. Deutlich geworden ist allerdings, daD diese Schutzwirkung nicht nur die einfache Folge einer veranderten Resorption oder Exkretion ist. Die Toleranz des

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+ O=As-OH

-+R C@>s-O#+&O

Abb. 2. Hypothetische Detoxifizierung durch Selenoarsen-Konjugatbildung.

Organismus gegen Schwermetalle wird - wie gezeigt werden konnte - durch Selen im allgemeinen erhoht. D. h., hohere Schwermetallkonzentrationen in Organen sind zwar vorhanden, es kommt aber in Gegenwart von Selen haufig nicht zur Ausbildung der toxischen Effekte in einem AusmaB, wie es bei alleiniger Applikation des toxisch wirkenden Metalls zu erwarten ware. Verschiedene Autoren vertreten aber die Auffassung, daB Unterschiede der Toxizitatsbeeinflussung innerhalb derselben Elementepaare nicht qualitativer, sondern lediglich quantitativer Art sind. Entsprechende Erkenntnisse iiber den EinfluD verschiedener Konzentrationsbereiche sind bis zum heutigen Tage vollig unzulanglich. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, die Wechselwirkungen von Metallen im Organismus durch chemische Bindungsverhaltnisse bzw. die Elektronenkonfiguration zu deuten. In Tab. 1 wird fur einige Ionen die Elektronenkonfiguration naher bezeichnet. Nach MATRONE [33] sollen Antagonisten bzw. Synergisten eine ahnliche Elektronenkonfiguration aufweisen. Die Tabelle bestatigt, daB dies tatsachlich der Fall ist. Diese Hypothese geht also mit den experimentellen Befunden weitgehend konform. Ausgehend von dieser Hypothese konnen Sn und Se als weiteres interessantes Elementepaar gelten. Die Hypothese kann zwar nicht alle Beziehungen erklaren. Sie erleichtert aber z.B. auch die Erklarung fur das antagonistische Verhalten der Anionen Vanadat, Arsenat, Molybdat, Chromat, Selenat und Sulfat. Tabelle 1 Elektronenkonfiguration wichtiger Spurenmetalle Ion

Zn2 Cd2 Hg2 CU'

+

+

+

+

cu2

+

Ag+ AsS Se6

+

+

Orbital

Konfiguration

d" d'' d" d"

SP' SP' SP SP' dsp' dsp' SP'

8 d" d" d''

Koordinationszahl

SP3

Die Vielschichtigkeit der Problematik sol1 abschlieBend durch weitere Faktoren, die die Bedeutung und Wirkung von Spurenelementen beeinflussen, lediglich noch unterstrichen werden. Die vorstehenden Erorterungen bezogen sich bevorzugt auf Konzentrationsbereiche, innerhalb derer die sich beeinflussenden Elemente in Mengen vorliegen, die einer iiberdurchschnittlichen Exposition entsprechen. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daB in defi-

Wechselwirkung toxischer Spurenelemente

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zitaren Bereichen (Mange1 an einem essentiellen Element) die gegenseitigen Wechselwirkungen im allgemeinen noch deutlicher in Erscheinung treten. AuDerdem sind die Versorgung mit Hauptnahrstoffen - hier spielt der Proteingehalt nach Art und Menge eine groBe Rolle - und besonders die Vitaminversorgung von erheblicher Bedeutung fur das Ausmalj der Toxizitat von Spurenelementen. Im Zusammenhang mit dieser Feststellung ist auch die Angebotsform des Spurenelementeszu beachten. Es kann namlich nicht gleichgiiltig sein, ob es z. B. als Chlorid, als Sulfat oder in organischer Bindung vorliegt. Dieser Fakt ist nicht nur wichtig fur die Resorption und die erwiinschte Ausnutzung essentieller Effekte. Er kann hingegen auch die Toxizitat des Spurenelementes in auDergewohnlicher Weise beeinflussen. Ein naheliegendes, bereits hinlanglich bekanntes Beispiel bietet das Quecksilber, das als hochtoxisches Alkyl-(Methyl-)-Quecksilber wiederholt AnlaD zu tragischen, nahrungsbedingten Massenvergiftungen gegeben hat, die in diesem Zusammenhang nicht weitergehend diskutiert werden sollen. Ziel dieser Erorterungen war es, vor allem am Beispiel des Selens, darauf hinzuweisen, dal3 den Wechselwirkungen von Spurenelementen untereinander und mit anderen Stoffen erhohte Aufmerksamkeit zuzuwenden ist, da sie nicht nur die Essentialitat, sondern vor allem auch die Toxizitat von Spurenmetallen in erheblichem, oft nicht vorausschaubarem AusmaD beeiriflussen.

Summary R. ENGST:On the interactions of toxic trace elements with special regard t o selenium The significance of the trace elements in nutrition is often decisively affected by the interactions of trace elements with other trace elements and of trace elements with other substances. These processes, which include synergistic and antagonistic effects, are of great importapce not only to the essentiality, but also to the toxicity of trace elements. There is considerable experience with interactions of essential elements or of elements in essential concentrations. On contrast, there is a scarcity of information pertaining to toxic effects that are influenced by synergisms and antagonisms. This situation is illustrated by some examples and especially by the rBle of selenium. It is shown that these problems deserve closer attention.

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