Leitthema Nervenarzt 2014 · 85:965–975 DOI 10.1007/s00115-014-4041-7 Online publiziert: 20. Juli 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

G. Tabatabai1 · E. Hattingen2 · J. Schlegel3 · W. Stummer4 · U. Schlegel5 1 Interdisziplinäre Sektion für Neuroonkologie, Klinik für Neurochirurgie,

Zentrum für Neurologie, Universitätsklinikum Tübingen 2 Institut für Neuroradiologie, Universitätsklinikum Frankfurt 3 Sektion Neuropathologie, Institut für Allgemeine Pathologie und

Pathologische Anatomie, Technische Universität München 4 Neurochirurgische Klinik, Universitätsklinikum Münster 5 Neurologische Universitätsklinik, Knappschaftskrankenhaus, Klinikum der Ruhruniversität Bochum

Interdisziplinäre Neuroonkologie Teil 1: Diagnostik und operative Therapie primärer Gehirntumoren Ziele der zerebralen Bildgebung und der histopathologischen Untersuchung sind es, die Art eines Hirntumors zu bestimmen, die Malignität und damit auch die Prognose zu beurteilen, therapieassoziierte Veränderungen zu erkennen und diese vom Tumorwachstum zu unterscheiden. Dabei sind die Verfahren nicht konkurrierend, sondern komplementär.

Grundlagen Diagnose und Therapie primärer Gehirntumoren sind Aufgaben der klinischen Neurowissenschaften, flankiert von Radioonkologie und Hämatoonkologie. Die klinischen Symptome, die zur Diagnose führen, sind neurologische: epileptische Anfälle, Zeichen intrakranieller Druckerhöhung, fokale neurologische Zeichen und organische Psychosyndrome. Moderne Methoden der Neuroradiologie vermögen heute wesentliche artdiagnostische Informationen bereits vor einer histopathologischen Gewebediagnostik zu liefern; sie helfen, Zielregionen für Biopsien zu definieren, und sie liefern im Krankheitsverlauf wesentliche Zusatzinformationen beim Therapie-Monitoring. Die histopathologische und die molekulargenetische Diagnostik der primären Gehirntumoren sind die Domäne der Neuropathologie.

Die durch sie erhobenen Befunde beeinflussen die Therapieplanung bei einem individuellen Patienten und werden dies im Sinne einer „individualisierten Tumortherapie“ in zunehmendem Maß tun. Durch ein immer präziseres intraoperatives Monitoring werden die Grenzen der modernen Neurochirurgie fortwährend zugunsten einer ausgedehnten Resektion bei gleichzeitiger Schonung neurologischer Funktion erweitert. Nicht bei allen histopathologischen Entitäten ist eine „makroskopisch komplette Resektion“ anzustreben, bei Gliomen jedoch hängt die Prognose vom Ausmaß der Tumorresektion ab. Insbesondere bei malignen hirneigenen Tumoren ist die Strahlentherapie eine wesentliche Säule der tumorspezifischen Behandlung. Hochmoderne, faszinierende, bei Gliomen noch nicht in ihrem Stellenwert definierte, dabei hochpreisige Strahlentherapiemodalitäten drängen in die klinische Routine. Die medikamentöse Tumortherapie wurde für die Neuroonkologie wesentlich durch von Neurologen konzipierte, durchgeführte und publizierte Studien definiert. D Die klinischen Neurowissenschaften

in Deutschland haben bedeutende Forschungsergebnisse zu primären Gehirntumoren vorgelegt.

Sie leiten daraus ihren Anspruch auf die Therapiekoordination in der Neuroonkologie ab. Voraussetzung für eine fundierte Planung invasiver diagnostischer Maßnahmen und tumorspezifischer Therapien in der Neuroonkologie ist der interdisziplinäre Konsens der klinischen Neurowissenschaften unter Einbeziehung der oben genannten Nachbardisziplinen sowie ggf. weiterer Querschnittsbereiche. Zur Durchführung dieses Prozesses – idealerweise in einem neuroonkologischen Zentrum – formulieren die klinischen Neurowissenschaften die Notwendigkeit für und den Anspruch auf einen kollegialen, kooperativen und gleichberechtigten Abstimmungsprozess.

Zerebrale Bildgebung In aller Regel ist die bildgebende Diagnose der erste Nachweis eines Tumors. Sie bereitet die zielgerichtete weitere invasive Diagnostik und Therapie vor und liefert dabei immer umfassendere und präzisere Informationen, die z. T. deutlich über rein morphologisch beschreibende hinausgehen. Gemeinsame Ziele der zerebralen Bildgebung und der Histopathologie sind es, die Art eines Hirntumors zu bestimmen, die Malignität und damit auch die Prognose zu beurteilen, therapieassoziierte Veränderungen zu erkennen und Der Nervenarzt 8 · 2014 

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Abb. 1 8 Magnetresonanzspektroskopische Bildgebung (MRSI) eines Patienten mit beinbetonter Hemiparese und einem  Glioblastom. Das Gitter in der T2-gewichteten Aufnahme zeigt die Auflösung der H-MRSI (a), der weiße Rahmen markiert das  Messfeld. Das Glioblastom ist links parazentral lokalisiert; der angrenzende parasagittale Kortex ist beidseits etwas unscharf  und dezent signalgesteigert. Die farbcodierte Karte zeigt die regionale Verteilung der Konzentration des Metaboliten N-Atecyl-Acetat (NAA) als Marker für intaktes neuronales Gewebe (b) und Cholin als Marker für erhöhte Zelldichte und Proliferation  (c). Der fehlende Nachweis von NAA im Zentrum der Raumforderung spricht für einen aggressiven Tumor (b). Die Cholinerhöhung im Tumor ist inhomogen und zeigt deutlicher als die Bildgebung die über den medialen Rand hinausgehende Tumorinfiltration in den angrenzenden Kortex beider Hemisphären

diese vom Tumorwachstum zu unterscheiden. Dabei sind die Verfahren nicht konkurrierend, sondern komplementär. So ist die histopathologische Diagnose von der Qualität und Aussagekraft des vom Neurochirurgen gelieferten Gewebes abhängig. Die Bildgebung kann hier dem Neurochirurgen entscheidende Informationen darüber liefern, in welchen Tumorarealen mit repräsentativem Tumorgewebe zu rechnen (z. B. Vermeidung reiner Nekroseregion, Ansteuerung höher maligner Tumorareale bei heterogenen Tumoren [1] und wann auf eine präoperative Kortisongabe zu verzichten ist). Für die Neuroradiologie, aber auch für die Histopathologie gilt, dass es keine „objektiven“ und absolut zuverlässigen Kriterien zur Tumordiagnostik gibt, und dass die Erfahrung des Arztes eine erhebliche Rolle bei der diagnostischen Treffsicherheit spielt. So gibt es keine bildgebende Konstellation, die absolut spezifisch für eine Tumorentität ist. Die diagnostische Treffsicherheit lässt sich erhöhen, indem neben den morphologischen Magnetresonanz(MR)Kriterien die Tumorlokalisation und klinische Parameter wie Alter des Patienten und Symptome berücksichtigt werden. Darüber hinaus gibt es mittlerweile Zusatzinformationen liefernde Methoden, die in den modernen MR-Geräten zur Verfügung stehen und deren Auswertung oft direkt an der MR-Konsole durch-

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geführt werden kann. Dazu gehören die „diffusion-weighted imaging“ (DWI), die „perfusion-weighted imaging“ (PWI) und als etwas aufwendigere Methode auch die „Magnetresonanzspektroskopie“ (MRS). Eine weitere bedeutende Zusatzmethode ist die „susceptibility-weigthed imaging“ (SWI), die sehr sensitiv Mikroblutungen und venöse Strukturen aufdeckt. Die DWI erfasst die Diffusion der Wasserprotonen im Extrazellularraum und erlaubt damit indirekt Rückschlüsse auf die mikrostrukturelle Beschaffenheit der Tumoren. Vor allem eine hohe Zelldichte und ein hoher Gehalt an Retikulinfasern schränken die Diffusion der Wassermoleküle ein. Der PWI und der MRS ist gemeinsam, dass sie biologische Eigenschaften der Hirntumoren darlegen. Die PWI erfasst mit dem Parameter des regionalen zerebralen Blutvolumens („regional cerebral blood volume“, rCBV) das Volumen der durchbluteten Tumorgefäße. Die MRS misst Signale cholinhaltiger Metaboliten des Membranlipidstoffwechsels und Signale bestimmter Aminosäuren bzw. Aminosäurederivate. Hierdurch lassen sich charakteristische Veränderungen des Tumorstoffwechsels erfassen, die zwar nicht tumorspezifisch, aber relativ charakteristisch für bestimmte Tumoren sind, z. B. deutliche Konzentrationserniedrigung des neuronalen Metaboliten N-Acetyl-Aspartat bei malignen Tumoren, Glycinnachweis und hohe

Cholinkonzentration bei soliden malignen Gliomen (. Abb. 1), Alaninkonzentrationserhöhung bei Meningeomen und Taurinnachweis bei Medulloblastomen [2, 3, 4, 5]. Ein Protokoll mit den wichtigsten Sequenzen dauert an modernen MR-Geräten 30–40 min und ist somit gut in die Routine integrierbar.

Informationen Die Morphologie der Tumoren ist sehr gut in den T2-gewicheten Sequenzen beurteilbar, die zu Unrecht oft von der „fluid attenuated inversion recovery“ (FLAIR) verdrängt werden. Die FLAIR ist sicher die Methode der Wahl, um gesundes gegen krankes Hirngewebe abzugrenzen. Dennoch ist sie durch ihren schlechten Kontrast zwischen grauer und weißer Hirnsubstanz sowie durch den Mischkontrast aus T1- und T2-Relaxationszeit weniger geeignet, die Feinstruktur der Hirntumoren zu beurteilen. So ist gerade die Infiltration der grauen Hirnsubstanz ein sehr charakteristisches Kriterium für die Gliome, während das vasogene Ödem von Metastasen die Rinden-Mark-Grenze bzw. die Grenze zu den tiefen Hirnkernen respektiert (sog. fingerförmiges Ödem). Dieses Beispiel zeigt, dass allein durch morphologische Kriterien bereits eine gute Differenzierung zwischen Gliomen und solitären Metastasen ge-

Zusammenfassung · Summary lingen kann. Nimmt man darüber hinaus Zusatzmethoden zu Hilfe, lässt sich die diagnostische Aussagekraft weitererhöhen: Die diffusen Gliome, WorldHealth-Organization(WHO)-Grad II–IV, infiltrieren das Hirngewebe über die Kontrastmittel(KM)-anreichernden Tumorgrenzen hinaus. Damit finden sich in den Arealen angrenzend an die KM-Anreicherung biologische Veränderungen, die im rein vasogenen Ödem der Metastasen fehlen (. Abb. 2; [6]). Die weitere wichtige Differenzialdiagnose mit klinischer Relevanz ist die Abgrenzung zwischen primärem Lymphom des Zentralnervensystems (PZNSL) und Glioblastom. Die Gabe von Kortison sollte bei Verdacht auf ein PZNSL vor der histopathologischen Klärung vermieden werden, da durch den proapoptotischen Steroideffekt das entnommene Gewebe histopathologisch ggf. nicht mehr diagnostisch ist. Glioblastome haben gegenüber den PZNSL eine wesentlich ausgeprägtere Neoangiogenese; sie gehören zu den gefäßreichsten Tumoren des Menschen überhaupt. Diese Tumorgefäße weisen eine massive Störung der Blut-Hirn-Schranke auf, sodass KM-Moleküle rasch in das angrenzende Gewebe übertreten können und Mikroblutungen um die Gefäße entstehen. Somit findet man im KM-anreichernden Anteil der Glioblastome gegenüber den PZNSL ein deutlich höheres rCBV und auch die Signal-Zeit-Kurve der PWI ist durch das deutlichere Ausmaß der BlutHirn-Schranken-Störung unterschiedlich [7]. Der Nachweis zahlreicher intratumoraler Mikroblutungen („intratumoral susceptibility signals“, ITSS) in der SWI ist ebenso für die Glioblastome charakteristisch, während diese bei den PZNSL nicht oder nur in geringem Ausmaß zu finden sind [8]. Das spektroskopische Muster soliderer Glioblastome kann sich von den PZNSL durch ein sehr hohes Cholinsignal unterscheiden, das jedoch nur in vitalem Tumorgewebe zu finden ist. Überwiegen unabhängig von der Tumorentität die Mikro- oder Makronekrosen, lassen sich spektroskopisch v. a. Lipidsignale detektieren [9], während die Malignitätsmarker rCBV und Cholin eher reduziert sind. Die Diffusion ist durch die hohe Zelldichte und möglicherweise durch den z. T. hohen Retikulinfasergehalt der PZNSL er-

Nervenarzt 2014 · 85:965–975  DOI 10.1007/s00115-014-4041-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 G. Tabatabai · E. Hattingen · J. Schlegel · W. Stummer · U. Schlegel

Interdisziplinäre Neuroonkologie. Teil 1: Diagnostik und operative Therapie primärer Gehirntumoren Zusammenfassung Die interdisziplinäre Neuroonkologie steht im Dienste von optimaler Diagnostik und Therapie primärer Gehirntumoren unter Einsatz der spezifischen Expertise der klinischen Neurofächer, flankiert von neuroonkologisch ausgerichteter Radioonkologie und Hämatoonkologie. Hochspezialisierte bildgebende Verfahren erlauben nicht selten die zuverlässige Vorhersage der Tumorentität und des Malignitätsgrads; sie sind unverzichtbar bei Operationsplanung und Therapie-Monitoring. Die Möglichkeiten einer immer ausgedehnteren und dabei (die neurologische Funktion) schonenden operativen Resektion intrakranieller Läsionen haben sich stürmisch entwickelt. Werkzeuge hierfür sind u. a. Neuronavigation, funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), Traktographie, intraoperative Elektrostimulation und präzise intraoperative Darstellung der Tumorgrenzen mit unterschiedlichsten Verfahren. Wird das operativ gewonnene Gewebe untersucht, ergänzen umfassende molekulargenetische Analysen die klassische neuropathologische Diagnose und Klassifikation des Tumors. Ihre Ergebnisse bestimmen in Teilen bereits die The-

rapieplanung maligner Gliome. Zu den (für die Wirksamkeit einer Therapie) prädiktiven Faktoren gehören der kombinierte Verlust (die Kodeletion) von Chromosomenarmen 1p und 19q bei anaplastischen Gliomen und der Methylierungsstatus des O6-MethylguaninDNA-Methyltransferase(MGMT)-Genpromotors bei Glioblastomen. Wenngleich dies sicher noch keine „individualisierte Tumortherapie“ ist, schafft die zunehmend detailliertere Charakterisierung der Molekularpathogenese eines individuellen Glioms die Voraussetzung dafür, therapeutisch gezielt in individuell gestörte intrazelluläre Signalwege einzugreifen. Dieser Beitrag informiert über den State of the Art der interdisziplinären Neuroonkologie. Der vorliegende Teil 1 behandelt die Diagnostik primärer Gehirntumoren; im Teil 2 wird die Therapie der primären Gehirntumoren beschrieben. Schlüsselwörter Gliome · Diagnostische Bildgebung ·   Genetische Analyse · Tumormarker,   biologisch · Personalisierte Medizin

Interdisciplinary neuro-oncology. Part 1: diagnostics and operative therapy of primary brain tumors Summary By combining the expertise of clinical neuroscience, the aim of neuro-oncology is to optimize diagnostic planning and therapy of primary brain tumors in an interdisciplinary setting together with radio-oncology and medical oncology. High-end imaging frequently allows brain tumors to be diagnosed preoperatively with respect to tumor entity and even tumor malignancy grade. Moreover, neuroimaging is indispensable for guidance of biopsy resection and monitoring of therapy. Surgical resection of intracranial lesions with preservation of neurological function is increasingly feasible. Tools to achieve this goal are, for example neuronavigation, functional magnetic resonance imaging (fMRI), tractography, intraoperative cortical stimulation and precise intraoperative definition of tumor margins by virtue of various techniques. In addition to classical histopathological diagnosis and tumor classification, modern neuropathology is supplemented by molecular characterization of brain tumors in or-

der to provide clinicians with prognostic and predictive (of therapy) markers, such as codeletion of chromosomes 1p and 19q in anaplastic gliomas and O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation in glioblastomas. Although this is not yet individualized tumor therapy, the increasingly more detailed analysis of the molecular pathogenesis of an individual glioma will eventually lead to specific pharmacological blockade of disturbed intracellular pathways in individual patients. This article gives an overview of the state of the art of interdisciplinary neuro-oncology whereby part 1 deals with the diagnostics and surgical therapy of primary brain tumors and part 2 describes the medical therapy of primary brain tumors. Keywords Glioma · Diagnostic imaging ·   Genetic analysis · Tumor markers,   biological · Personalized medicine

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Abb. 2 9 Magnetresonanz(MR)-Perfusion bei  einem Glioblastom. T2-gewichtetes Bild eines Glioblastoms mit zentraler Nekrose und umgebenden hyperintensen Marklagerveränderungen (a), nach Kontrastmittelgabe zeigt sich  eine randständig betonte  Anreicherung um die Nekrose und nur eine geringe Anreicherung innerhalb  der Marklagerveränderungen (b). Die MR-Perfusion  mit der berechneten zerebralen Blutvolumen-Karte  (CBV; c) zeigt eine deutliche  Erhöhung des CBV (hell)  am rostralen Rand der Nekrose. Es bestehen zudem  deutliche CBV-Erhöhungen  innerhalb der Marklagerveränderungen (Pfeile) als  deutlicher Hinweis auf eine  diffuse und größtenteils  nichtanreichernde Gliominfiltration in diesem Bereich

niedrigt, und das Signal bei PZNSL in der DWI entsprechend hell. Allerdings haben auch viele nichtnekrotische maligne Gliome eine höhere Zelldichte gegenüber normalem Hirngewebe und dementsprechend auch eine Signalsteigerung in der DWI. Eine hohe Zell- und Faserdichte spiegelt sich auch in der konventionellen Bildgebung wider: Solche Tumoren sind in der T2-Wichtung bezogen auf die graue Hirnsubstanz isointens und im kranialen Computertomogramm (CCT) isodens. Bei Kindern weisen das Medulloblastom bzw. der primitive neuroektodermale Tumor (PNET) und das Pineoblastom ein oft ein hyperintenses DWISignal mit korrespondierend niedrigen „Apparent-diffusion-coefficient“(ADC)Werten auf [10, 11].

Grenzen Die KM-Anreicherung ist zur Differenzialdiagnose und zum Grading der Gliome nur im begrenzten Maß hilfreich. So reichern z. B. 30% der malignen GradIII-Astrozytome nicht an [12]; andererseits weisen gerade die gutartigen glioneuronalen Gliome und die pilozytischen

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Astrozytome häufig fokal anreichernde Areale auf. Zudem führen heftige Therapieeffekte oft zu einer vorübergehenden Schrankenstörung und konsekutiv zu einer tumorähnlichen KM-Anreicherung (Pseudoprogress, [13]). Umgekehrt kommt es durch antiangiogene Wirkstoffe wie Bevacizumab oft zu einer Abdichtung der Blut-Hirn-Schranke und damit zu einer oft eindrücklichen Rückbildung der Sekundärphänomene wie Ödem und Anreicherung „ungeachtet“ des antitumoralen Effekts (Pseudoresponse). Daher ist die diagnostische Aussagekraft der zerebralen Bildgebung im Therapie-Monitoring noch relativ unbefriedigend [14]. Auch wenn die biologische MR-Bildgebung unter Gesamtwürdigung der Einzelbefunde wichtige Informationen liefern kann [15, 16, 17], ist möglicherweise heute die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit radioaktiv-markierten Aminosäuren zum Therapie-Monitoring der MRT überlegen. Aber auch für die MRT werden neue biologische Methoden wie die Hypoxie- und Aminosäurebildgebung entwickelt und erprobt, die viel versprechend sind [18, 19, 20]. Im Hinblick auf die moderne molekulare Tumordia-

gnostik sind bildgebende Kriterien bislang kaum untersucht worden. Ein aktuelles Beispiel ist der spektroskopische Invivo-Nachweis von 2-Hydroxyglutarat bei Isozitratdehydrogenase(IDH1)-mutierten Gliomen [21]. Es handelt sich bei 2-Hydroxyglutarat um einen wichtigen „Onkometaboliten“, dabei aber um ein sehr kleines komplexes Signal, für das bei einer Invivo-Messung durch all die Erschwernisse (Feldinhomogenitäten, Überlagerung mit anderen Metaboliten, zu geringes Signal durch geringe Konzentrationen) die Nachweisgrenze individuell unsicher wird. Diesbezügliche vielversprechende Studienergebnisse müssen daher erst auf ihre Aussagekraft im klinischen Alltag und auf ihre Robustheit geprüft werden.

Schlussfolgerungen Zusammenfassend ist es nicht das Ziel der zerebralen Bildgebung, die Histopathologie ersetzen zu wollen. Dennoch kann im Einzelfall auf eine operative und damit histopathologische Diagnosesicherung im Einvernehmen mit dem Patienten verzichtet werden, wenn Bildgebung, Patientenalter, klinische Symptome sowie

Zusatzmethoden stimmig sind und wenn auf spezifische, z. B. molekulargenetische Befunde aus dem Tumorgewebe verzichtet werden kann. So darf bei in allen Methoden gutartig erscheinenden Tumoren z. B. eine konservative Vorgehensweise erwogen werden, solange sich in regelmäßigen MR-Kontrollen keine Wachstumstendenz erkennen lässt. Das gilt z. B. für Meningeome und für Tumoren, die aufgrund der anatomischen Lage keine makroskopisch vollständige Resektion ermöglichen und bei dem Versuch einer Resektion ein hohes Risiko einer neurologischen Verschlechterung bergen.

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Im Einzelfall kann auf die operative Diagnosesicherung verzichtet werden Ein weiteres Beispiel sind die epilepsieassoziierten Tumoren des Kinder und Jugendalters, z. B. glioneuronale Missbildungstumoren des WHO-Grads I. Sie sind in der Regel relativ gutartig und lassen sich oft bereits bildgebend gut charakterisieren. Solche Tumoren werden, sofern bei medikamentöser Therapieresistenz erforderlich, dann unter epilepsiechirurgischen Kriterien operiert. Auf der anderen Seite des therapeutischen Spektrums kann bei schlechtem Zustand des Patienten auf eine bioptische Klärung verzichtet werden, wenn die Diagnose eines Glioblastoms in allen Methoden eindeutig ist (ausgeprägte ITSS, deutliche Erhöhung des rCBV auch über die anreichernden Areale hinaus, erhöhtes Cholinsignal). Auch bei eindeutiger Konstellation für einen Tumorprogress (Größenzunahme, erhöhtes rCBV, erhöhtes Cholinsignal) kann die Therapieentscheidung interdisziplinär oft ohne histopathologische Klärung getroffen werden.

Operative Resektion Die Kraniotomie mit offener Resektion bei Gliomen ist grundlegender Bestandteil des therapeutischen Vorgehens bei dieser Erkrankung. Aktuelle neuroonkologische Leitlinien, darunter die der Deutschen Gesellschaft für Neurologie e. V. (DGN; http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-099l_S2k_Gliome__2014-03.pdf) empfehlen sowohl bei

den niedrig-, aber auch bei den höhergradigen Gliomen die Resektion, allerdings unter der Voraussetzung einer Erhaltung der neurologischen Funktion. Dabei muss bedacht werden, dass niedrig- und höhergradige Gliome im Gehirn keine klar abgrenzbaren Läsionen darstellen, wie etwa die Meningiome. Sie infiltrieren in der Regel das normale Hirngewebe weit [22], sodass eine „komplette“ Resektion dieser Tumoren gar nicht möglich sein kann, zumindest nicht unter Zugrundelegung der histologischen Verteilung von Tumorzellen. Somit bleibt das Ausmaß der Resektion des Neurochirurgen regelhaft unvollständig, selbst wenn postoperative MRT-Aufnahmen keine tumorverdächtigen Signalabnormalitäten zeigen. Unter der grundsätzlichen onkologischen Vorstellung, dass Patienten dennoch von einer möglichst weitgehenden Reduktion der Zelllast profitieren, muss der Chirurg seine Grenzen der Resektion definieren. Er begibt sich dabei auf eine Gratwanderung, einerseits durch das Streben nach Radikalität, andererseits beschränkt durch die Vermeidung einer dauerhaften Beeinträchtigung neurologischer Funktionen. So lange aber die Chirurgie keine Heilung des Glioms bewirken kann, spielt die Funktionserhaltung eine entscheidende Rolle. D Die operative Resektion ist nicht alles,

aber ohne sie ist (fast) alles nichts. Obwohl diese widerstrebenden chirurgischen Anforderungen – Radikalität vs. Funktionalität – seit vielen Jahrzehnten das Tun der Neurochirurgen definieren, haben sich in den letzten Jahren die Grenzen der Resektion weiter in Richtung einer radikaleren Vorgehensweise bewegt. Dies geschah aber nicht auf Kosten der Funktion, da zunehmend operative Techniken angewendet werden, die erlauben, den Tumor besser intraoperativ sichtbar zu machen, aber auch funktionell relevantes Hirngewebe besser zu erhalten. Auch hat sich das Verständnis für den Wert der Resektion im Kanon der fachübergreifenden neuroonkologischen Versorgung verändert, was sich wiederum auf das Bestreben ausgewirkt hat, Operationstechniken weiter zu verfeinern. Wie die Neurochirurgie gegenwärtig die Grenzen der Re-

sektion definiert, und mit welcher Begründung und welche Methoden dies geschieht, ist im Folgenden ausgeführt.

Niedrigmaligne Gliome Zunächst einmal muss hinterfragt werden, was sich hinter dem Begriff des „niedriggradigen Glioms“ verbirgt. Trotz der noch deutlich schlechteren Prognose der höhergradigen Gliome kann man diese Tumoren eigentlich nicht „gutartig“ nennen, auch wenn sich betroffene Patienten in der Regel mit wenigen Symptomen präsentieren, meist nur mit zerebralen Anfällen, die sich medikamentös gut einstellen lassen. Publizierte Patientenkohorten belegen, dass solche Tumoren nahezu ausnahmslos wachsen, im Durchschnitt mit etwa 4 mm/Jahr (95%-Konfidenzintervall: 3,8–4,4 mm; [23]) und dass etwa zwei Drittel der Patienten zwischen 5 und 10 Jahre nach Diagnosestellung verstorben sind [24, 25]. Angesichts der oftmals besseren Prognose anderer Krebsleiden, wie bestimmten Unterformen des Mammakarzinoms, sollte bei Patienten über die Option eines aktiven therapeutischen Vorgehens zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nachgedacht werden, z. B. durch eine Operation mit maximaler, sicherer Resektion. Die Verantwortung des Chirurgen ist dabei besonders hoch, da es sich bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen meist um jüngere Menschen handelt, die mitten im Leben stehen und kaum Symptome aufweisen. Zudem existieren nach wie vor keine randomisierten Studien zum Wert der Resektion. Dennoch legen einige große Kohortenstudien mit gut charakterisierten Patientengruppen den Schluss nahe, dass das Ausmaß der Resektion nicht nur einen prognostischen Indikator darstellt, weil sich kleine, oberflächliche, nichteloquent lokalisierte Tumoren leichter entfernen lassen, aber per se sich biologisch günstiger verhalten, sondern der Resektion tatsächlich eine prognoseverbessernde Rolle zukommt [25, 26]. In diesem Zusammenhang soll noch der Vergleich zweier unabhängiger Kohorten aus Norwegen erwähnt werden, die den Wert einer Resektion untermauern [27]. Die Kohorten stammten aus unterschiedlichen Krankenhäusern mit unterschiedlichen theraDer Nervenarzt 8 · 2014 

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Leitthema peutischen Philosophien, deckten aber im Großen und Ganzen sämtliche in Norwegen erkrankte Patienten mit niedriggradigen Gliomen ab. Im Krankenhaus A wurde bei Patienten mit dem Verdacht auf ein niedriggradiges Gliom bevorzugt eine Biopsie durchgeführt und danach eine abwartende Haltung eingenommen; im Krankenhaus B wurde bevorzugt offen operiert. Das Gesamtüberleben von Patienten, die im Krankenhaus B behandelt wurden, war länger. Auch wenn die beiden Kohorten in Bezug auf prognostische Eigenschaften nicht ganz vergleichbar waren und eine zentrale neuropathologische und neuroradiologische Befundung fehlten [27], sprechen diese Erfahrungen für den Versuch einer weitgehenden Resektion, sofern das operative Risiko vertretbar ist. Aufgrund des diffusen Erscheinungsbilds der niedriggradigen Gliome, bei dem sich Tumorzellen weit außerhalb des im MR sichtbaren Bereichs nachweisen lassen [22], wurde darüber hinaus das Konzept einer supramaximalen Resektion vorgeschlagen [28, 29], bei der sich Resektionsgrenzen im Wesentlichen nach funktionellen Grenzen richten und nicht nach dem, was mit modernen Methoden intraoperativ als Tumor erkennbar ist. Im Sinne der Logik des Werts einer maximalen Resektion sind solche Ansätze nachvollziehbar, wenn sie nicht zu neurologischen Defiziten führen, was in der Diskussion über die technische Machbarkeit mitunter zurücksteht. Denn, ob diese Form der Chirurgie dem Patienten einen zusätzlichen Vorteil erbringt, muss noch nachgewiesen werden. Sollte dennoch nicht die Entscheidung zur offenen Resektion gestellt werden, muss entsprechend den gültigen Leitlinien zumindest eine histologische Sicherung erfolgen, da sich hinter einem in der Bildgebung scheinbar niedriggraden Gliom nicht selten ein höhergradiges Gliom verbergen kann. Zu bedenken ist dabei, dass selbst, wenn „nur“ biopsiert wird, ein anaplastischer Herd in einem scheinbar niedriggradigen Tumor verfehlt werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass in bis zu 30% der Fälle bei einer Resektion ein höhergradiges Gliom diagnostiziert wird, obwohl die vorgängige Biopsie ein niedriggradiges Gliom vermuten ließ [30, 31, 32]. In diesem Zu-

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sammenhang intensiv diskutiert wird die Bedeutung des Aminosäure-Positronen-Emissions-Tomogramms für die Tumordiagnose [Methionin (MET)-PET, Fluoräthyltyrosin(FET)-PET, [33, 34]]. „Hotspots“ können auf einen anaplastischen Herd innerhalb eines niedriggradigen Glioms hinweisen, obwohl der Tumor eigentlich kein Kontrastmittel im MR aufnimmt. Der Hotspot kann den Zielpunkt einer stereotaktischen Biopsie vorgeben (s. oben), kann aber auch ein Argument für eine Resektion darstellen, wenn es darum geht, das eigentlich durch den Hotspot entlarvte höhergradige Gliom optimal zu behandeln. Selbst histologisch gesicherte niedriggradige Gliome scheinen eine schlechtere Prognose aufzuweisen, wenn eine vermehrte Aminosäureaufnahme im PET nachgewiesen wird [33].

Maligne Gliome Im Vergleich zu den niedriggradigen Gliomen existieren zumindest 2 prospektive randomisierte Studien, die den Wert der Zytoreduktion bei malignen Gliomen untermauern, neben zahlreichen mehr oder minder belastbaren Kohortenstudien, deren Interpretation allerdings durch Auswahleffekte erschwert wird [35, 36]. In einer prospektiven randomisierten Untersuchung, die nach Rekrutierung von wenigen Patienten gestoppt wurde, wurden die stereotaktische Biopsie und die offene Tumorentlastung bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen [37]. Nach offener Operation überlebten die Patienten länger als nach Biopsie. Eine weitere prospektive und randomisierte Studie, die die Anwendung von 5-Aminolävulinsäure zur fluoreszenzgestützten Identifizierung von malignem Gliomgewebe während der Operation untersuchte [38], konnte zumindest der Nachweis erbracht werden, dass sich durch verbesserte Resektionen das progressionsfreie Überleben von Patienten verlängern lässt. Im Rahmen einer weiteren randomisierten Untersuchung zur intraoperativen Verwendung des MRT [39] konnten durch die verbesserte Resektion ähnliche Effekte nachgewiesen werden. Die prognoseverbessernde Wirkung der Operation scheint auch dann zu greifen, wenn nicht eine Bestrahlung als adjuvan-

te Therapie gewählt wird, wie dies bei den älteren Studien der Fall ist, sondern ebenfalls bei der Verwendung einer konkomitanten Radiochemotherapie mit Temozolomid als modernes adjuvantes Verfahren [40, 41]. Dabei scheint es von Vorteil zu sein, das KM-aufnehmende Tumorgewebe so komplett wie möglich zu entfernen. Diese Beobachtung könnte mit der biologischen Bedeutung von KM-aufnehmenden Tumoren zusammenzuhängen. Im KM-aufnehmenden Tumor zeigen sich zahlreiche Gefäße als Folge einer unkontrollierten Angiogenese, die jedoch funktionell wenig wirksam das Gewebe nur unzureichend mit Sauerstoff versorgen, woraus sich u. a. eine intrinsische Resistenz gegenüber der Radiotherapie ergibt [42]. Die operative Entfernung dieser Areale kann also die Wirksamkeit adjuvanter Therapien begünstigen. Bei der Resektion ist allerdings unbedingt zu beachten, dass operativ entstandene neurologische Defizite die Quoadvitam-Prognose der Patienten verschlechtern, d. h., solche Patienten eine kürzere Überlebenszeit aufweisen als Patienten ohne postoperatives neurologisches Defizit [43, 44]. Möglicherwiese hängt dies damit zusammen, dass Patienten mit einem neurologischen Defizit weniger intensiv nachtherapiert werden.

Risikominimierung Gegenwärtig bedient sich der Neurochirurg verschiedener Techniken, die präund intraoperativ eingesetzt werden, um funktionell relevantes Hirngewebe intraoperativ frühzeitig zu identifizieren und zu schonen. Die exakte Identifizierung solcher eloquenten Hirnareale erlaubt es andererseits, die Resektionsgrenzen, so weit wie möglich, in die Infiltrationszone des Tumors zu verlagern. Zwar ist dabei die genaue Kenntnis von Hirnanatomie und Hirnfunktion des Chirurgen während der Operation wichtig. Diese reicht aber nicht allein aus, um die funktionelle Relevanz von gewissen Hirnarealen vorherzusagen. Befunde aus dem funktionellen Magnetresonanztomogramm (fMRT) oder von Hirnoperationen mit Kartierung der Hirnrinde („mapping“) durch niedrigamperige, elektrische Stimulation belegen, dass insbesondere Kortexregionen,

die für das Sprachverständnis und die Sprachgeneration verantwortlich sind, anatomisch viel variabler sind als traditionell angenommen [45, 46]. In den klassischen Spracharealen nach Wernicke und Broca findet sich lediglich eine statistische Häufung solcher, für die Sprache relevanter Punkte. Hinzu kommt, dass der Tumor oftmals zu einer starken Verlagerung und Kompression von benachbarten Hirnstrukturen führt, die eine rein anatomische Identifizierung funktionell bedeutsamer Hirnrindenareale weiter erschwert. Nicht so ausgeprägt ist die Variabilität der kortikalen Repräsentation der Motorik [47, 48]. Aus diesem Grund sind andere Verfahren notwendig, um die individuelle Lokalisation von Funktionen zu bestimmen. Hierzu zählt die fMRT, die für die Sprache und die Motorik wichtige Areale anzuzeigen vermag [49, 50]. Die Daten können an den Neuronavigationscomputer übertragen werden und erlauben dann eine intraoperative Zuordnung [51]. Mit fortschreitender Operation verliert die Neuronavigation durch eine Verlagerung von Hirngewebe („brain shift“, [52]) allerdings an Genauigkeit. Ein anderes Verfahren, das derzeit erprobt wird, ist die transkranielle Magnetstimulation (TMS), deren Daten ebenfalls in die Neuronavigation eingebracht werden können [49, 53]. Durch die Kopplung dieser Daten mit der Traktographie [53], also der MR-gestützten Darstellung der Bahnen des Gehirns [54, 55], kann der individuelle Verlauf von funktionell wichtigen Verbindungen im Gehirn nachgewiesen werden. Um die Unsicherheit der in die Navigation eingebrachten Daten zu umgehen, hat sich in den letzten Jahren zunehmend die intraoperative, direkte Elektrostimulation des Kortex oder der darunterliegenden Faserbahnen fest etablieren können [56, 57]. Zur Kartierung von motorischen Funktionen kann die Stimulation bei narkotisierten Patienten durchgeführt werden. Das Mapping von Sprachfunktionen erfordert allerdings die Kooperation des Patienten durch eine spezielle Narkoseführung. Nach ausreichender Sedierung zu Beginn der Operation und durch Ausschaltung von Schmerz mithilfe einer Lokalanästhesie während der Operation können Sprachaufgaben erbracht werden. Relevante kortikale Sprachareale oder be-

teiligte Bahnen lassen sich dabei mithilfe der elektrischen Stimulation auffinden und während der Resektion überwachen. Die Vorteile dieses Verfahrens sind seit vielen Jahren bekannt [58]. Unlängst konnte ein große Metaanalyse nachweisen, dass sich mithilfe des intraoperativen Mapping und der intraoperativen Funktionsüberwachung das Ausmaß der Resektion erhöhen und dabei die Rate an neurologischen Langzeitstörungen sogar verringern lässt [59]. Neben der Sprache können durch derartige Verfahren auch andere neurokognitive Funktionen überwacht werden [60]. Zusammenfassend ist die Operation von Gliomen ein unentbehrlicher Teil der interdisziplinären neuroonkologischen Therapie. Können relevante postoperative neurologische Funktionsstörungen durch moderne prä- und intraoperative Funktionsdiagnostik vermieden werden, dient sie nicht nur der histologischen Diagnosesicherung. Sie hat per se eine wichtige therapeutische Bedeutung und wirkt vermutlich synergistisch mit adjuvanten Therapien. Die Operation ist zwar nicht alles, aber sie ist oft eine wesentliche Voraussetzung für den Erfolg der sich anschließenden tumorspezifischen Therapien.

Molekulare Marker in Hirntumoren Die neuropathologische Diagnostik der Hirntumoren richtet sich nach den Kriterien der WHO-Klassifikation der ZNSTumoren [61]. Diese Einteilung beruht auf 2 grundsätzlichen histopathologischen Annahmen: F Die Tumoren leiten sich von Vorläuferzellen ab, die histologisch den Zellen des ZNS entsprechen (Astrozyten – Astrozytom, Oligodendrozyten – Oligodendrogliom usw.). F Die Entitäten weisen eine Tumorprogression auf; hierbei entsprechen die einzelnen Stufen der Entdifferenzierungsreihe den Malignitätsgraden (WHO-Grad I–IV), und diese korrelieren wiederum mit dem mittleren postoperativen rezidivfreien Intervall. Trotz anfänglicher Vorbehalte hat die WHO-Klassifikation seit ihrer Einführung vor 35 Jahren eine umfassende Ver-

breitung und Anerkennung erlangt, sodass die Tumoren des Nervensystems nun weltweit nach identischen Kriterien diagnostiziert werden. Sicherlich ist das auch ein Grund für die hohe Qualität der klinischen Studien zur Hirntumortherapie. Für das nächste Jahr ist die inzwischen 5. Auflage der Klassifikation zu erwarten, bei der insbesondere die molekularpathologischen Aspekte einen größeren Rahmen erhalten werden. Bereits in der Version des Jahres 2000 war die Klassifikation der Hirntumoren der 1. WHO-Band, der die Genetik gleichberechtigt neben der Pathologie nannte [62].

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Molekulare Daten stärken Hoffnung auf personalisierte Hirntumortherapie In die eigentliche Diagnostik mochte die WHO-Arbeitsgruppe aber die molekularen Befunde nicht einbeziehen, v. a. mit dem Hinweis auf die zum damalige Zeitpunkt nicht überall zugänglichen und aufwendigen Untersuchungstechniken. Das hat sich in den letzten Jahren grundlegend geändert. Die Methoden sind reproduzierbar, schnell und kostengünstig durchführbar. Vor allem aber haben die molekularen Daten Einzug in die klinische Therapieplanung erhalten und entscheidend dazu beigetragen, die Hoffnung auf eine personalisierte Hirntumortherapie zu entwickeln.

Gliome In der Kerngruppe der hirneigenen Tumoren, den Gliomen, hat sich die Untersuchung von 3 molekularen Markern etabliert: F IDH1/2-Mutationen, F kombinierte allelische Verluste der Chromosomenarme 1p und 19q („loss of heterozygosity“, LOH, 1p/ 19q) und F O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase(MGMT)-Status. Mutationen des Gens für die IDH scheinen sehr früh in der Entstehung glialer Tumoren aufzutreten und finden sich in einem sehr hohen Prozentsatz diffuser Astrozytome (80%) und OligodendrogDer Nervenarzt 8 · 2014 

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Leitthema Vorläuferzelle

Vorläuferzelle

IDH-1-Mutante LOH 10 EGFR

Primäres Glioblastom WHO IV

p53-Mutante ATRX-Mutante

LOH 1p/19q

Astrozytom WHO II

Oligodendrogliom WHO II

Anaplastisches Astrozytom WHO III

Anaplastisches Oligodendrogliom WHO III

Sekundäres Glioblastom WHO IV

Abb. 3 8 Molekularpathogenese der Glioblastome. ATRX „alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked“, EGFR „epidermal growth factor receptor“, IDH Isozitratdehydrogenase, LOH „loss of heterozygosity“, WHO Klassifikation der World Health Organization

liome (95%) sowie ihrer anaplastischen Varianten (WHO-Grad III), nicht jedoch in pilozytischen Astrozytomen (0%) und primären Glioblastomen (5%, [63]). Die IDH ist ein Enzym des Zitratzyklus; hierbei sind die IDH1 zytoplasmatisch und die IDH2 mitochondrial lokalisiert. Die Mutation betrifft nur ein Allel und führt zur Produktion von 2-Hydroxyglutarat [64]. Inzwischen liegen zahlreiche Hinweise vor, dass das 2-Hydroxyglutarat als Onkometabolit (s. Abschn. „Grenzen“) wirkt und verschiedene molekulare Veränderungen hervorruft, die ursächlich mit der Tumorentstehung vergesellschaftet sind [65]. Für die häufigste IDH1-Mutation (R132H) gibt es einen sehr zuverlässigen Antikörper, der inzwischen weltweit in routinehistologischen Untersuchungen eingesetzt wird. Wenn histopathologisch kein Hinweis auf ein Glioblastom vorliegt, sollten bei fehlender Immunreaktion mit dem IDH1(R132H)-Antikörper Sequenzierungen des IDH1- und IDH2-Gens erwogen werden. Innerhalb der Gruppe der Tumoren mit oligodendroglialer Komponente lassen sich zumindest 2 pathogenetisch unterschiedliche Subgruppen identifizieren, die klinisch und genetisch deutlich verschieden sind. Die prognostisch güns-

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Der Nervenarzt 8 · 2014

tige Gruppe ist durch kombinierte allelische Verluste des kurzen Arms des Chromosoms 1 (1p) und des langen Arms des Chromosoms 19 (19q) charakterisiert. Diese genetische Aberration scheint in den überwiegenden Fällen aus einer Translokation zu resultieren [66]. Inzwischen konnten 2 Kandidatengene identifiziert werden, das humane Homolog des Drosophilagens capicua (CIC) und das Gen für das „far upstream element (FUSE) binding protein“ (FUBP1, [67]). Ihre funktionelle Rolle bei der Tumorentstehung oligodendroglialer Tumoren ist noch nicht geklärt. In mehreren klinischen Studien konnte sowohl die prognostische als auch prädiktive Bedeutung dieses molekularen Profils für Patienten mit Oligodendrogliomen gezeigt werden. Der kombinierte allelische Verlust 1p/19q kann sowohl mit einer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) am Tumorgewebe nachgewiesen werden als auch durch Nachweis des LOH mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion („polymerase chain reaction“, PCR) und spezifischer Mikrosatelliten auf den betroffenen chromosomalen Abschnitten. Für diese Methode ist es allerdings erforderlich, als Referenz normale genomische DNA zu erhalten, die in der Re-

gel aus dem Blut des Patienten gewonnen werden kann. Als molekularpathologischer Marker mit hohem prädiktiven Wert für die Therapieplanung maligner Gliome, v. a. des Glioblastoms, hat sich der MGMTStatus bewährt [68]. Dabei wird fast ausschließlich die Promotormethylierung des MGMT-Gens erfasst, da sich der Proteinnachweis z. B. in der Immunhistochemie nicht als verlässlich erwiesen hat. Liegt eine Promotormethylierung vor, wird das MGMT-Gen transkriptionell abgeschaltet, d. h., es wird kein MGMT-Protein gebildet. Die MGMT ist ein wichtiger Faktor für die DNA-Reparatur. Ist kein Protein vorhanden, können die durch die Chemotherapie induzierten DNA-Schäden nicht repariert werden, und es resultiert ein größerer Therapieerfolg. Eine MGMT-Promotor-Methylierung zeigt folglich einen prädiktiv günstigen Zustand an. Zur molekularpathologischen Untersuchung stehen mehrere Methoden zur Verfügung. Im Rahmen eines Ringversuchs in Deutschland, Österreich und in den Niederlanden wurden die unterschiedlichen Methoden im letzten Jahr unter der Leitung der Neuropathologie Düsseldorf getestet (Felsberg et al., Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie 2013). Dabei zeigten sich eine gute Reproduzierbarkeit und Vergleichbarkeit der einzelnen Methoden. Lediglich im Grenzbereich der Nachweisbarkeit ergaben sich nennenswerte Unterschiede. Die Ursache dafür liegt aber weniger in der Methode als im Untersuchungsmaterial begründet. So kann der Anteil normaler Zellen (nichtneoplastische Glia, Mikroglia, Blutzellen in den Gefäßen, Zellen der Gefäßwand) oder die nekrotische Schädigung der Tumorzellen Einfluss auf das Ergebnis haben. Grenzwertige Befunde sollten daher in den regionalen Tumorboards interdisziplinär diskutiert werden.

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Molekularer Marker mit hohem prädiktiven Wert ist der MGMT-Status Weitere molekulare Biomarker haben sich bei den Gliomen zurzeit noch nicht durchgesetzt. Während – wie oben ge-

zeigt – die Oligodendrogliome sehr gut charakterisiert sind, fehlen bei den Astrozytomen valide Marker. Ein Teil (ca. 35%) der astrozytären Tumoren weist Mutationen im TP53-Gen auf. Alle Versuche, den p53-Status mit dem klinischen Verlauf oder dem therapeutischen Ansprechen zu korrelieren, sind aber bisher gescheitert [69]. Veränderungen des „Alpha-thalassemia/mental-retardation-syndromeX-linked“(ATRX)-Gens scheinen dagegen häufiger aufzutreten und werden in bis zu 80% der Astrozytome mit IDH-Mutationen nachgewiesen [70]. Ob Tumoren aus dieser Gruppe eine andere Prognose oder ein unterschiedliches Ansprechen auf eine Therapie gegenüber Astrozytomen ohne diese Veränderung zeigen, ist noch nicht gänzlich klar. Auch in der Gruppe der primären Glioblastome sind verschiedene genetische Alterationen z. T. schon seit Langem bekannt, ohne allerdings klinische Relevanz erlangt zu haben. Insbesondere Veränderungen des „Epidermalgrowth-factor-receptor“(EGFR)-Signalwegs treten häufig auf; etwa ein Drittel der Glioblastome zeigt eine Amplifikation des EGFR-Gens und die Hälfte der Fälle mit Amplifikation eine spezifische Mutation in der extrazellulären Domäne des Rezeptors (EGFRvIII, [71]). Inzwischen gibt es einen Antikörper, der die mutierte Sequenz im EGFR spezifisch erkennt und recht erfolgreich in ersten Versuchen einer zielgerichteten Therapie eingesetzt wurde [72]. Aktuell wird eine Immunisierungsstudie gegen den mutierten Rezeptor durchgeführt.

Personalisierte Krebsmedizin Die molekularen Veränderungen tragen nicht nur zur Feinjustierung der neuropathologischen Diagnostik bei; sie haben auch die Sichtweise auf die Entstehung und Progression der Gliome wesentlich beeinflusst. Bereits seit längerer Zeit war aufgrund genetischer Befunde anzunehmen, dass die primären Glioblastome auf der einen Seite sowie die Astrozytome und sekundären Glioblastome auf der anderen Seite 2 pathogenetisch unterschiedliche Entitäten darstellen. Durch den Nachweis der IDH1/2-Mutationen in nahezu allen Astrozytomen und Oligodendrogliomen kann dieses Konzept nun als

weitgehend zutreffend angesehen werden [73]. Darüber hinaus ermöglichen es diese Resultate, die astrozytären und die oligodendroglialen Tumoren in einem einheitlichen Modell zu betrachten und bieten damit auch eine genetische Erklärung für das Spektrum der sog. Mischgliome, die beide histologischen Differenzierungen aufweisen (. Abb. 3). Insbesondere in der Gruppe der Glioblastome wurden in den letzten Jahren z. T. aufwendige Studien zur molekularen Architektur dieser Problemtumoren durchgeführt, die genetische Alterationen und Expressionsanalysen hypothesenfrei erfasst haben [74]. Eine der großen Herausforderungen bei diesen Tumoren ist die namensgebende Heterogenität (Glioblastoma multiforme), die sowohl förmlich nach einer personalisierten Therapie ruft, dieser aber auch im Weg steht. Wenn die Tumoren so heterogen sind, ist es nötig, spezifische Marker für eine individuelle Entscheidung zu erfassen. Andererseits zeigte sich bei den genetischen Untersuchungen auch, dass eine ausgeprägte intratumorale Heterogenität besteht, also die einzelnen Tumorzellen ausgeprägte Unterschiede aufweisen [75, 76]. Die ursprüngliche Idee einer personalisierten Tumortherapie, nämlich die Erfassung eines individuellen pharmakogenetischen Profils, an dem sich dann eine zielgerichtete Therapie orientiert, ist unter diesen Bedingungen nicht realisierbar. Darüber hinaus bedeutet die starke interindividuelle Variabilität, dass es schwer werden wird, ausreichend große Gruppen für Therapiestudien zu definieren, was große Probleme für die Testung neuer Substanzen unter evidenzbasierten Kriterien bereiten würden. Eine personalisierte Krebsmedizin ist eben auch eine sehr individuelle Therapie. Die molekularpathologischen Ergebnisse der Glioblastome haben ganz wesentlich zum aktuellen Verständnis beigetragen, Tumoren als hierarchische Erkrankungen zu begreifen [77]. Diese Sichtweise kommt in der sog. Tumorstammzellhypothese zur Krebsentstehung zum Ausdruck, durch die eine Reihe von Eigenschaften der Tumoren verstanden werden kann, die unter der bisherigen Annahmen einer klonalen Dynamik nicht erklärbar waren. Dieser Paradigmenwechsel fin-

det zurzeit noch in der Tumorzellbiologie statt; er könnte aber auch zu einem völlig neuen Tumorverständnis und alternativen Therapieansätzen führen. Eine zukünftige individualisierte Krebsmedizin würde sich dann weniger an personalisierten genomischen oder Expressionsprofilen orientieren, sondern vielmehr die unterschiedlichen intratumoralen Differenzierungen mit intelligenten Ansätzen adressieren, die nicht allein auf einen effektiven Zelltod ausgerichtet sein werden, sondern Tumorzellen differenzieren und umprogrammieren werden.

Fazit für die Praxis F Hochspezialisierte bildgebende Verfahren erlauben die zuverlässige Vorhersage der Tumorentität und des Malignitätsgrads; sie sind unverzichtbar bei Operationsplanung und Therapie-Monitoring. F Die Möglichkeiten einer immer ausgedehnteren und dabei (die neurologische Funktion) schonenden operativen Resektion intrakranieller Läsionen haben sich stürmisch entwickelt. Werkzeuge hierfür sind u. a. Neuronavigation, fMRT, Traktographie, intraoperative Elektrostimulation und präzise intraoperative Darstellung der Tumorgrenzen mit unterschiedlichsten Verfahren. F Wird das operativ gewonnene Gewebe untersucht, ergänzen umfassende molekulargenetische Analysen die klassische neuropathologische Diagnose und Klassifikation des Tumors. Ihre Ergebnisse bestimmen in Teilen bereits die Therapieplanung maligner Gliome.

Korrespondenzadresse Prof. Dr. U. Schlegel Neurologische Universitätsklinik,   Knappschaftskrankenhaus,   Klinikum der Ruhruniversität Bochum In der Schornau 23–25, 44892 Bochum [email protected]

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Leitthema

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  G. Tabatabai, E. Hattingen, J Schlegel, W Stummer und U Schlegel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.     Der Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Ausschreibung des DGNKN Förderpreises 2015 Alle zwei Jahre vergibt die Deutsche Gesellschaft für Neurotraumatologie und Klinische Neurorehabilitation e.V. (DGNKN) einen Förderpreis an junge Nachwuchswissenschaftler oder an eine Arbeitsgruppe für eine herausragende wissenschaftliche Arbeit auf dem Gebiet der Neurotraumatologie, der klinischen Neuropsychologie, der neurologisch-neuropsychologischen oder motorischen Rehabilitation, der Aphasieforschung und -behandlung oder der neurochirurgischen Rehabilitation. Eingereicht werden können Beiträge in deutscher oder englischer Sprache aus den Jahren 2012 bis 2014. Die Arbeiten dürfen nicht mit einem anderen Preis bedacht worden sein oder einem anderen Preisgericht zur Entscheidung vorliegen. Der Förderpreis ist mit 5.000 Euro dotiert und wird im Rahmen der DGNKN-Jahrestagung 2015 in Leipzig (19.-21.03.2015) verliehen. Bitte reichen Sie Ihre Bewerbung um den DGNKN-Förderpreis 2015 zusammen mit 5 Exemplaren der wissenschaftlichen Arbeit, die nicht zurückgesandt werden, bis zum 31. Dezember 2014 ein an: Prof. Dr. Michael Jöbges 1. Vorsitzender der DGNKN Brandenburgklinik Neurologie Brandenburgallee 1 16321 Bernau bei Berlin Quelle: DGNKN, www.dgnkn.de

Der Nervenarzt 8 · 2014 

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