Intravenöse Methyljodidintoxikation Detoxikation durch Hämoperfusion G.-M. Robertz-Vaupel, R Bierl, G. U. Unruh

Intravenous Methyliodide Intoxication Detoxication by Haemoperfusion Summary A 19-year-old patient intending to commit suicide gave himself an intravenous injection of about 14 g methyliodide. The patient was admitted to our hospital in a state of somnolence and agitation followed by a cerebral convulsion and severe hypotension. The serum concentration of methyl iodide was measured by mass spectroscopy. In addition to an antidote therapy with acetylcysteine, haemoperfusion was performed followed by a remarkable decrease of the methyliodide concentration. The patient survived this severe intoxication and was discharged from the hospital after a week. Zusammenfassung Ein 19jähriger Patient injizierte sich in suizidaler Absicht etwa 14g Methyljodid intravenös. Somnolent und dabei gleichzeitig agitiert, gefolgt von einem cerebrden Krampfanfall und Kreislaufdepression kam der Patient zur stationären Aufnahme. Die Methyljodidkonzentration im Serum wurde massenspektrometrisch bestimmt. Neben der Antidottherapie mit Acetylcystein erfolgte die Härnoperfusion, wonach es zu einem erheblichem Abfall der Methyljodidkonzentration kam. Der Patient überlebte diese schwere Intoxikation und konnte nach 7Tagen die Klinik verlassen.

Einführung Methyljodid (CHJ), das reaktionsfreudigste der vier Monohalogenderivate des Methans, wird in der chemischen Industrie als Alkylierungsmittel verwandt. Die Toxizität dieser Substanz ist hoch. Die LDsobetrug bei Versuchen mit Mäusen durchschnittlich 0,78 mmol/kgKG, entsprechend 110 rng/kgKG s. C., bei Ratten 76 mg/kgKG p. o. (8, 10). Aufgrund seiner starken Lipophilie durchdringt es biologische Membranen und wirkt unmittelbar zytotoxisch (19). Besonders für Sulfhydrylgruppen, vor allem von StrukAnästhesiol. Intensivmed. Notfallrned. Schmenther. 26 (1991) 44-47 O Georg Thieme Verlag Stuttgart .New York

turproteinen, dient es als Alkylans. Karzinogene Eigenschaften wurden tierexperimentell und mutagene Eigenschaften wurden in mkobiologischen Experimenten nachgewiesen (5, 16, 18). Man findet in der Literatur sechs Fälle von Methyljodid-Intoxikationen, denen sämtlich akzidentelle Inhalationen zugrundelagen. Zwischen Methyljodid und dem als Insektizid benutzten Methylbromid finden sich bezüglich Pharmakokinetik und Intoxikationssymptomen Pardlelen, so daß Erfahrungen mit der einen Substanz mit einer gewissen Berechtigung auf die andere Substanz übertragen werden können (14). Im folgenden berichten wir über einen Fdl intravenöser Applikation von Methyljodid in suizidaler Absicht. Therapeutisch erfolgte die Hämoperfusion, deren Effekt klinisch zu beobachten und durch Messung der Serumspiegel objektivierbar war. Kasuistik Anamnese Gegen 7.45 Uhr injizierte sich der 19jährige Patient an seinem Arbeitsplatz in suizidaler Absicht etwa 6ml Methyljodid - entsprechend etwa 14g - in die linke Cubitalvene. Gegen 10.00 Uhr fiel eine zunehmende Schläfrigkeit auf, die um 10.30 Uhr zur Aufnahme in die Klinik führte.

Befunde Der junge adipöse Patient, 176cm groß und 85 kg schwer, war somnolent, 2.T. agitiert, die Eigenreflexe waren gesteigert, die Lichtreaktionen der engen Pupillen waren träge. Es bestand eine Lippenzyanose und Sinustachykardie um 130/min bei einem Blutdruck von 100/80mmHg. Elektrokardiographisch fanden sich keine Auffälligkeiten. Der Lungenbefund war klinisch und röntgenologisch unauffällig. Laborchemisch bestand eine leichte metabolische Azidose mit einem pH von 7,30 und einem BE von -3,7 bei normalen 0 2 - und COz-Partialdrucken. Das Kalium war mit 3,2mmol/l erniedrigt. Das Blutbild war unauffällig ebenso unauffällig waren das Kreatinin, die Leberenzyme und die Gerinnungsparameter. Etwa 3,5 Stunden nach der Intoxikation trat ein generalisierter cerebraler Krampfanfall auf. Gegen 15.00 Uhr hatten sich eine Leukozytose von 13600/p1 und ein Temperaturanstieg auf 38,9 "C entwickelt.

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Medizinische Universitätsklinik Bonn (Direktor: Prof. Dr. H.J. Dengier)

Anästhesiol. Intensivmed. Notfnllmed. Schmerzther. 26 ( 1 991) 45

Analytik Die Methyljodidkonzentration im Serum wurde massenspektrornetrisch gemessen, wobei deuteriertes Methyljodid als interner Standard diente. Unmittelbar nach Aufnahme des Patienten lag sie bei 60 pg/ml. Die Absorptionsfähigkeit von Aktivkohle für Methyljodid wurde in vitro bestimmt. Die massenspektrometrisch gemessene Methyljodidkonzentration aus einem Ansatz bestehend aus Methyljodid in Phosphatpuffer zwanzig Minuten mit Aktivkohle versetzt betrug 0,88pg/ml. Die Methyljodidkonzentration des gleichen Ansatzes ohne Aktivkohle lag bei 10,17 yg/ml.

Therapie und Verlauf Wegen des Risikos der respiratorischen Insuffizienz des zunehmend komatös werdenden Patienten erfolgte gegen 11.30 Uhr die Intubation und kontrollierte Beatmung. Als spezifische Therapie erhielt der Patient Acetylcystein, initial 15Omg/kgKG als intravenöser Bolus, gefolgt von lOrng/kgKG/Stunde als Dauerinfusion über vier Tage. Bei der hohen Methyljodidkonzentration von etwa 60pg/ml und bei der nachgewiesenen grogen Absorptionsfähigkeit von Aktivkohle für Methyljodid erfolgte die Hämoperfusion (Haemocol-Aktivkohlekapsel mit etwa 300g polymerbeschichteter Aktivkohle. Blutflui3: 150 - 200 ml/ min). Nach 30minütiger Hämoperfusion waren die Thrombozyten auf 50°/o ihres Ausgangswertes gesunken. Nach 5,5Smnden wurde die Hämoperfusion bei einem Thrombozytenabfall auf 60000/p1 (25 O/o des Ausgangswertes) beendet. Zu diesem Zeitpunkt lag die Methyljodidkonzentration im Serum bei 0,2pg/ml und stieg im Verlauf nicht wesentlich an (Tab.1). Am Morgen des zweiten Tages konnte die Beatmung assistiert erfolgen, am Morgen des dritten Tages wurde der Patient extubiert. Im Verlauf dieses Tages normalisierte sich seine Orientierung. In seinen Reaktionen zunächst noch verlangsamt kam es zu einer kompletten Normalisierung wahrend der nächsten Tage. Die Sinustachykardie bildete sich zurück, die Thrornbozytenwerte normalisierten sich innerhalb von funf Tagen. Die Temperaturerhöhung und Leukozytose waren ab dem fünften Tag nicht mehr vorhanden. Ein Keimnachweis war nicht gelungen. Zu einem Transaminasenanstieg kam es zu keinem Zeitpunkt. Am achten Tag verlieg der Patient die Klinik. Bei einer Nachuntersuchung sechs Monate später boten die klinischen und laborchemischen Untersuchungen einschliefllich einer Chromosomenanalyse keine Auffälligkeiten. Diskussion Metabolismus und Toxikologie Die bisherigen Kenntnisse über den Metabolismus der Methylhalogenide sind in Abb. 1 dargestellt (8,9). Methyljodid wird in der Leber mit Glutathion konjugiert. Das Konjugat wird z.T. über die Galle ausgeschieden, z.T. führt der Stofbechselweg zu Methylcystein und Methanthiol, wobei Methanthiol fur die Neurotoxizität zumindest mitverantwortlich ist (9). Zum Teil wird auch die Ansicht vertreten, die Toxizität der Methylhalogenide resultiere aus der hydrolytischen Spaltung mit Bildung von Methanol und sei-

Tab.1

Methyljodidkonzentrationim Serum (pglrnl)

vor Hämoperfusion (ca.3Std. nach Intoxikation): 75,24pg/ml 52.44pglml 54.26pgIml nach 5,5stündiger Hämoperfusion: OStd.

0,219pglml 0,187pglml

2Std.

0,222,uglml 0,219 pglml

4Std.

0.266 pglml 0,261pglml

8 Std.

0,252pglml 0,269,uglml

28 Std.

0.160pglml

ne Metaboliten Formaldehyd und Ameisensäure mit der Folge einer schwerwiegenden Azidose. Jedoch fand man bei tödlich verlaufenden Vergiftungen kein Methanol und eine ausgeprägte Azidose ist nicht beschrieben (7). Therapieversuche mit Äthanol, in der Vorstellung, durch kompetitive Hemmung der Aldehyddehydrogenase die Bildung von Formaldehyd und Ameisensäure zu reduzieren, verliefen erfolglos. Wenn man in unserem Fall eine komplette hydrolytische Spaltung annehmen würde, wären aus der injizierten CHJ-Menge von 6 ml (entsprechend 13,7g) 4,6 g Ameisensäure entsprechend 0,054g/kgKG enstanden. Ameisensäure in einer Dosis von 1,25g/kgKG intravenös injiziert gilt als niedrige Dosis, die zur Dämpfung des ZNS führt. 4g/kgKG i.v. gilt als hohe Dosis mit der Folge von cerebralen Krämpfen und Kreislaufzusammenbruch (6). Die in unserem Fall entstandene Menge Ameisensäure wäre somit zu gering gewesen, um die beobachteten Vergiftungserscheinungen erklären zu können. Eine wesentliche Eigenschaft der Methylhalogenide ist ihre Alkylierungsfahigkeit von zeuulären Makromolekülen, wobei sie vor allem mit SH- und NHz-Gruppen von Strukturproteinen und Enzymen reagieren. Möglicherweise liegt damit die besondere Toxizität der Methylhalogenide in ihrer Fähigkeit, wesentliche Enzyme des Zellstoffwechsels zu blockieren. Insgesamt ist als Ursache fur die Toxizität der Methylhalogenide neben der direkten Zytotoxizität des Gesamtmoleküls beim Durchtritt durch biologische Membranen vor allem die Aikylierungsfahigkeit der Substanz zu sehen. Diese nukleophile Reaktion führt einerseits zur Bildung toxischer Metabolite wie Methanthiol und andererseits zur Inaktivierung zellulärer Enzyme. Als Ursache für die narkotische Wirkung der Methylhalogenide ist eine rein physikalische Störung analog zur Wirkungsweise der als Narkotika eingesetzten halogenierten Kohlenwasserstoffe anzunehmen. Im Tierversuch wurde die Kanzerogenität von Methyljodid nachgewiesen (3, 5). Bei intraperitonealer Instillation von CHJ bei Mäusen wurden Lungentumoren und Sarkome beobachtet (16). Bereits eine einmalige subcutane Injektion von SOrnglkgKG führte zur Bildung von Tumoren, vorwiegend lokaler Sarkome, die sich zwischen dem 446. und 654.Tag entwickelten (5). Das karzinogene

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Intravenöse Methyijodidintoxikation

METHYLHALOGENIDE

GLUTATHION

/L\\

-

GS C H j METHYLGLUTATHION

ALKYLIERUNG VON ACETYLCYSTEIN

AUSSCHEIDUNG

METHYLCYSTEIN

AUSSCHEIDUNG

t

-

CHI SH METHANTHIOL

+

ALKYLIERUNG ZELLULÄRER MAKROMOLEKI~LE

HCHO FORMALDEHYD

I

HCOOH AMEISENSAURE

Abb.1

Metabolismus und Toxizität der Methylhalogenide

Potential der Methylhalogenide ist - wahrscheinlich ausschliei3lich - Folge ihrer alkylierenden Eigenschaft. Mutagenität, die aufgrund der Aikylierungsfähigkeit zu erwarten ist, wurde für CfiBr in bakteriellen Testsystemen nachgewiesen (4, 18).

Symptomatologie Der grundlegende Syrnptomenkomplex der Methylhalogenide ist der gleiche, wobei die Alkylierungsstärke und damit die Toxizität von C H K I über CHlBr bis C H J ansteigt. Die Symptome beginnen wenige Minuten bis Stunden nach der Intoxikation (1, 11, 13). Als besonders charakteristisch gilt Stottern als Frühspptom (19). Neben uncharakteristischen Allgemeinsymptomen wie Übelkeit, Kopfschmerz und Temperaturerhöhung stehen die Störungen des ZNS mit Desorientiertheit, Sprach- und Sehstörungen, Hyperagitation und Somnolenz im Vordergrund, wobei das Auftreten von cerebralen Krampfanfällen als Hinweis auf einen schweren Verlauf gesehen werden muß (17). Bei schweren Vergiftungen stehen die respiratorische Insuffizienz auf dem Boden eines toxisch-hämorrhagischen Lungenödems (bei inhalativer Aufnahme) sowie schwere ZNS-Störungen mit Hirnödem im Vordergrund. Bei massiver Exposition werden weiterhin HerzrhythmusStörungen bis zum Kamrnerflimmern auf dem Boden einer Sensibilisierung des Myokards gegenüber exogenen und endogenen Katecholaminen beschrieben (12). Wird die Intoxikation überlebt, können Residuen wie vor allem Sprachstörungen, Sehstörungen und Krampfanfälle über Wochen bis Jahre persistieren (1).

Beurteilung Die in unserem Fall injizierte Menge von 6ml CHJ entsprach bei einem spezifischen Gewicht von 2,28g/cm3 etwa 14g aufgenommener Substanz. Bei dem Körpergewicht des Patienten von 85 kg lag die Dosis also bei etwa 165mg/kgKG i. V..Bei der Maus liegt die LDm bei 1lOmg/kgKG s. C. (10). Bezogen auf die tierexperimentell

G.-M.Robertz-Vaupel und Miturb.

gewonnenen Daten war unter Berücksichtigung dessen, dai3 die Dosis bei kleinen Nagern keineswegs linear auf den Menschen übertragbar ist, von einer sehr schweren Vergiftung auszugehen. Die parenterale Aufnahme des Toxins ist in Bezug auf die Pharmakokinetik mit der inhalativen Aufnahme insofern vergleichbar, als in beiden Fällen der first pass Effekt entfällt. Jedoch fehlt bei der nichtinhalativen Aufnahme das sonst charakteristische durch die direkt zytotoxische Wirkung bedingte toxisch-hämorrhagische Lungenödem. Typisch waren in unserem Fall die lallende Sprache, zunehmende Schläfrigkeit, Hyperagitation und die Kreislaufdepression. Die sich entwickelnde Zyanose war peripherer Art aufgrund der Kreislaufsituation, möglicherweise in Kombination mit einer durch Methvlierung entstandenen Funktionseinschränkung des in den Erythr&ten enthaltenen Glutathions. Als Ausdruck der schweren Vergiftung war der cerebrale Krampfanfall zu werten. Typisch, wenn auch uncharakteristisch. war die Tem~eraturerhöhung verbunden mit der Leukozytose. Als Antidot zum Schutz der SH-Gruppen vor iMethylierung ist Acetyicystein wirksam (2, 15, 19). Aufgrund der hohen Absorptionsfihigkeit der Aktivkohle fur CHJ konnte der Spiegel bei unserem Patienten durch 5,Sstündige Hämoperfusion auf etwa 0,3 O/o gesenkt werden. Wahrscheinlich ist in dieser Detoxikationsmai3nahme die entscheidende Behandlung für den unerwartet günstigen Verlauf zu sehen. Die in der Folge gemessenen CNJ-Konzentrationen stiegen nicht wieder an. Damit findet die Rückverteilung dieser stark lipophilen Substanz - im Gegensatz zu z.B. den Barbituraten - so langsam statt, daß keine toxischen Spiegel mehr entstehen. Möglicherweise begünstigte die Adipositas des Patienten zusätzlich den günstigen Ausgang der Intoxikation mit dieser stark lipophilen Substanz. Vorsicht ist geboten in Bezug auf den Einsatz von Katecholaminen, da alle halogenierten Kohlenwasserstoffe eine Sensibilisierung des Mvokards aegenüber Katecholaminen bewirken mitder möglichen FAge maligner Herzrhythmusstörungen. Literatur Appel, G. B. et al.: Methyliodide Intoxication. Ann. Int. Med. 82 (1975) 534 2 Bakisheu, G. V.: Activity of cysteine as an antidote in intoxication of animals with vanous halogenated aliphatic hydrocarbons. Russian Pharmacol. and Toxic. 41 (1977) 113 3 Danse, L. H.J. C., F. L. uan Velsen, C.A. van der Heijakn: Methylbrornide: Carcinogenic Effects in the Rat Forestomach. Toxicol. and Appl. Pharrnacol. 72 (1984) 262 4 Djalali-Behzad, G., S. Hussain, S. Ostermann-Golkar, D. Segerbück. Estimation of genetic nsk of alkylating agents. VI. Exposure of mice and bacteria to methylbromide. Mut. Res. 84 (1981) 1 5 Druckrey, H., H. Kruse et al.: Cancerogene/aikylierende Substanzen. Krebsforschung 74 (1970)241 6 Fed. of American Soc. for Experimental Biology: Evaluation of the Health Aspects of Formic Acid, Sodium Formate ... as Food Ingredients. Bethesda Maryland (1976) 7 Garland, A.: Methyl Iodide Poisonin~.Brit. 1. of Industr. Med. 2 (1945)209 8 lohnson. M. K.: Metabolism of Todornethan in the Rat. Biochem. I. 3 8 (1966) 38 9 Kornbrust, D.].,]. S. Bus: Metabolism of methyl chloride to formate in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 65 (1982) 122 10 Kutob, S. D., G. L. Plaa: A Procedure for Estimating the Hepatotoxic Potential of Certain Industrial Solvents. Toxicol. and Appl. Pharmacol. 4 (1962) 354 11 Longlcy, E. O., A.T. Iones: Methyl bromide poisoning. Lndustr. Med. and Surgery 34 (1965)499 1

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46 Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 ( 1 99 1)

Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 26 (1991)

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Dr. med. Ger&-Marie Robem-Vaupel Medizinische Universitätsklinik Bonn Sigmund-Freud-Straße 25 D-5300 Bonn 1

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