Kiln. Wschr. 53, 815-822 (1975) - © by Springer-Verlag 1975
Die mucociliare Clearance der Lunge; untersucht mit radioaktiv markiertem Schwefelkolloid* M. Mfiller, N. Konietzko, W.E. A d a m und H. Matthys** Sektion Pnlmonologie (biter: Prof. Dr. H. Matthys), Abteilung Nuklearmedizin (Leiter: Prof. Dr. W.E.Adam) der Universit~it Ulm
Investigation of the Mucociliary Clearance by Means of 99roTe-labelled Sulfur Colloid. Summary. The mucociliary system of the lung was studied in eight normal subjects and ten patients with chronic bronchitis, using sulfur colloids, labelled with 99mTechnetium. By recording the radioactive impulses over the lung with a scintillation camera and analysing the data with a computer, we were able to exclude extrapulmonary artefacts and to select central areas of the tracheobronchial tree. Time activity curves obtained over the central airways were interpreted by means of a model. In bronchitics the disappearance rate of the radioactive particles was found to depend upon the pattern of deposition and the degree of airway obstruction. Because of the good reproducibility in one and the same subject, the effect of drugs, influencing the mucociliary system, can be tested. We used a newly developed vagolytic substance which did not influence the mucociliary system and which reduced little the airway resistance in patients with chronic bronchitis at the administered dose. Key words: Mucociliary system, aerosol, 99mTcsulfur colloid, normal subjects and patients with chronic bronchitis, vagolytic drug.
Zusammenfassung. Das Mucociliarsystem der Lunge yon 8 Normalpersonen und 10 Patienten mit chronischer Bronchitis wurde mit Hitfe von radioaktiv markiertem 99mTechnetium-Schwefelkolloid untersucht. Registrierung der vom Inhalt ausgesandten Impulse mit der Anger-Kamera und Auswertung durch den Computer erm6glichten die Ausblendung extrapulmonaler St6rfaktoren und die Erfassung wichtiger Teilbereiche des Bronchialsystems. Der Verlauf yon Zeit-Aktivitfitskurven wurde fiber den zentralen LuRwegen an Hand eines Modells interpretiert. In der Patientengruppe ist die Clearance der Testsubstanz vom Depositionsmuster und yore Obstruktionsgrad abh/ingig. Die gute Reproduzierbarkeit der Eliminationskurve beim einzelnen er6ffnet eine Methode, die Wirkung von Medikamenten auf das Mucociliarsystem zu untersuchen. Im Doppelblindversuch wurde ein neu entwickeltes Parasympathikolytikum getestet. Es zeigte in der verwandten Konzentration bei leichter antiobstruktiver Wirkung keinen signifikanten EinfluBaufdie mucociliare Klfirfunktion. Schliisselw&ter: Mucociliare Clearance, Aerosol, 99mTcSchwefelkolloid, Lungengesunde und Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis, Parasympathikolytikum,
Einleitung In z u n e h m e n d e m M a g e k o m m t unsere L u n g e d u r c h Luftverschmutzung, Z i g a r e t t e n k o n s u m u n d * Diese Arbeit wurde in wesentlichen Teilen vom Erstautor erstellt und als Promotionsschrift eingereicht. ** Mit Unterstfitzung der DFG; Ma 466/6 und Ad 20/5.
Verwendung v o n Sprays alter Art mit Fremdstoffen in K o n t a k t . Als feinstverteilte flfissige oder feste ,,Schwebeteilchen" gelangen sic mit der Atemluft in den Respirationstrakt und k 6 n n e n dort deponiert werden. Je nach Partikelgr6ge u n d A t e m t y p setzen sic sich an unterschiedlichen Stetlen ab, Die Entfernung dieser Teilchen distal der zilientragenden Luftwege erfolgt teils durch A b t r a n s p o r t fiber das L y m p h - oder Blutsystem, teils d u r c h alveolfire M a k r o p h a g e n , die ats ,,free cells o f the l u n g " a u f n o c h nicht geklfirte Weise A n s c h l u g an das Flimmerepithel gewinnen ( M o r r o w , 1973). Die Elimination von Partikeln, die im Bereich v o n T r a c h e a und Bronchien bis z u den broncholi respiratorii deponiert werden, fibernimmt das mucociliare Klfirsystem. Es besteht aus einem Flimmerepithel mit aufliegendem Schleimfilm, der den gesamten Bronchialtrakt auskleidet. Inhalierte F r e m d stoffe setzen sich in der visc6sen Oberflfichenschicht des Schleimfilms ab, der d u r c h Zilienschlag oralwfirts bef6rdert wird. A m Ende des Reinigungsprozesses wird das an der Glottis angelangte Sekret abgehustet und ausgespuckt oder verschluckt. U n t e r s u c h u n g e n fiber das mucociliare Klfirsystem waren bis zur Einffihrung nuclearmedizinischer Met h o d e n auger im Tierversuch (Barcley etal., 1973) nur in beschr/inktem U m f a n g m6glich. Wilson u n d La Mer Setzten 1948 erstmals ein radioaktives Aerosol ffir Depositionsstudien ein. Albert et al. versuchten 1955 den M u c o c i l i a r a p p a r a t mit Hilfe radioaktiv markierter Eisenpartikel zu studieren. Mit der Entwicklung empfindlicher Scintillationsz/ihler, 7-Strahlenspektrometer und der Verffigbarkeit kurzlebiger Nuklide, die als reine 7-Strahler mit kurzer Halbwertszeit ftir den menschlichen Organismus eine geringe Strahlenbelastung mit sich bringen, k o n n t e n anffingliche U n z u lfinglichkeiten weitgehend fiberwunden werden. In der vorliegenden Arbeit soll das Verhalten des ,,Kl~rmechanismus" der Lunge, untersucht mit radioaktiv markierten Aerosolen, dargestellt werden. Die angewandte M e t h o d e erlaubt es, bisher st6rende Artefakte auszuschtiegen und zu einer echten Quantifizierung der M e g d a t e n zu getangen. Die U n t e r s u c h u n -
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M. Miiller et al. : Mucociliare Clearance 1 aM
gen wurden an Normalpersonen und einem Kotlektiv von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis durchgefiahrt. Zusfitzlich warde der EinfluB von SCH 1000 (Ipropramid ~), einem Parasympathikolytikum, auf die mucociliare Clearance untersucht.
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Methodik
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1
Apparatives
Das Aerosol wurde mit einem Diisenvernebler (Pari®, Starnberg) unter konstantem Druck yon 1,5 atfi erzeugt. Testsubstanz war Schwefelkolloid, markiert mit 99~Technetium. Bei Prfifung der Partikelgr6Be ergab sich ein heterodisperses Verteilungsspektrum (Abb. 1) z mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 2,8 g. Die Vorteile des radioaktiven Technetiumisotops bestehen in seiner Eigenschaft als reinem ~/-Strahler (140 KeY) und der kurzen physikalischen Halbwertszeit yon 6 Std. Ausgedehnte Messungen mit verschiedenen 99mTechnetium-Tr/igern haben die niedrige Strahlenbelastung fijr Versuchspersonen best~itigt (Smith, 1965). Es wurde jeweils Schwefelkolloid mit einer Aktivitgt von 4 - 5 mCi, gel6st in 2 ml 0,9%igem NaC1, vernebelt. 1 0 - 1 5 % der inhalierten Testsubstanz werden in der Lunge deponiert, zus/itzlicbe 10% extrapulmonal im Magen-Darm-Trakt, der Rest findet sich im Zerst/iuber und exspiratorisch angeschlossenem Douglassack wieder (Pircber t Atroven# der Firma B6hringer, Ingelheim. 2 Die Bestimmung des Verteilungsmusters unseres Aerosolger/ites verdanken wir Dr. Stahlofen von der Gesellschaft ffir Strahlenund Umweltlbrschung in Frankfurt.
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11 d I~ml
Abb. 1. D/isenvernebelung der radioaktiv markierten kolloidalen L6sung ergibt ein heterodisperses Verteilungsspektrum mit einem Maximum bei ca. 2,8 g Teilchendurchmesser et al., 1967). Aus der im Bronchialtrakt deponierten Aktivitfit yon
ca. 0,5 mCi ergibt sich nach Messungen von Pircher (1969) mit 99mTechnetium-markiertem Serumalbumin eine Strahlenbelastung von ca. 330 mrem ffir die Lunge. Die Verwendung von Schwefelkolloid als Trfigersubstanz bedeutet eine geringere Organbelastung, da dieses im Gegensatz zu Albumin (Newhouse et al., 1970) allein fiber den Mucociliarapparat aus der Lunge entfernt wird. Die Ganzk6rperbelastung dfirfte welt unter dem, fiir radioaktiv markiertes Albumin berechneten, Wert yon 16 mrem liegen, da das verwendete Schwefelkolloid wfihrend der Magen-Darm-Passage praktisch nicht resorbiert und ohne zu rezirkulieren ausgeschieden wird. Die Verteilung der radioaktiven Partikel in der Lunge und die Phase der Elimination aus dem Respirationstrakt wurde mit einer y-Kamera 3 aufgenommen (Abb. 2; Anger, 1958, 1964; Trott, 1971). 3 Pho/,/-Scintillationskamera, Nuclear Chicago.
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COMPUTER (PDP 12)
TIME SCINTILLATION CAMERA
Abb. 2. Schematischer Versuchsaufbau; ein an Pneumotachograph und Integrator angeschlossener X-Y-Schreiber erm6glicht die Kontrolle der Ventilationsgr613en. Nach Aufnahme und Verarbeitung der Impulse durch die Auger-Kamera und den Computer erfolgt die Auswertung fiber Bildschirm bzw. Zahlenscintigramm
M. Mfiller etal. : Mucociliare Clearance
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Abb. 3. Deposition der radioaktiv markierten Partikel in der Lunge einer gesunden Versuchsperson; die gezeigten Bilder wurden mit einer dorsal aufgesetzten Scintillationskamera im Abstand von 10, 30, 120 min nach Inhalationsbeginn aufgenommen. Im linken unteren Bereich der Aufnahmen stellt sich Aktivit/it yon 99mTc-Schwefelkolloid dar, das durch Verschlucken in den MagemDarm-Trakt gelangte
Ein homogenes Phantom glich die Randinhomogenit/it des Kollimators aus (Adam et al., 1969), Ober dem rechten Oberschenkel der Probanden wurde zur ReNstrierung yon m6glicherweise auftretem der Blutaktivitfit ein Scintillationszfihler plaziert. Weitere Messungen erfolgten fiber Leber und Milz, um eventuell resorbiertes 99mTc-Schwefelkolloid im retikuloendothelialen System dieser Organe zu entdeckem Die nuclearmedizinischen Daten wurden mit einem PDP 12 ARechner (Programmed Data Processor, Digital Equipment, 8 Kernspeicher) gespeichert und off line verarbeitt (Adam et al., 1970). Im Kernspeicher wird aus den Koordinatenimpulsen eine Matrix mit 32 Zeilen und 32 Spalten, entsprechend 1024 Speicherpl/itzen, aufgebaut. Auf dem Bildschirm wird die Radioaktivit~tsverteilung in den Lungen in sinnesphysiologisch adfiquater Form dargestellt Ffir beliebige Teilbereiche k6nnen mit Computerhilfe Z/ihlraten ermittelt und somit Anderungen des Verteilungsmusters sichtbar ge-
macht werden. Extrapulmonale St6rfaktoren, wie z.B. verschlucktes 99mTc-Schwefelkolloid im Magen (Abb. 3) k6nnen be± der Auswertung ausgeblendet werden, ein Vorteil gegenfiber blind aufgesetzten Detektoren.
Untersuchungsgang Es wurden 8 junge Mfinner (Nichtraucher, Durchschnittsalter 22 Jahre) und zehn Patienten mit chronischer Bronchitis (Definition der WHO) im steady state ihrer Erkrankung untersucht. Ganzk6rperplethymographisch best±rotate Lungenvolumina und Blutgase sind aus Tabelle 1 zu ersehen. Die Probanden inhalier-
Tabelle 1. Ganzk6rperplethysmographisch bestimmte Lungenvolumina. VK=Vitatkapazitfit, RV=Residualvolumen absolut und relativ (RV/TK in %), FRK = funktionelle ResidualkapazitM, TK=Totalkapazit/it, SK = Sekundenkapazitfit absolut und relativ (SK/VK in %), Atemwegswiderstand = Raw und O2- und CO2-Partialdrucke (Soll- und Istwerte) yon acht Normalpersonen und zehn Patienten mit chronischer Bronchitis Me/3wert
VK (1) RV (1) FRK (1) TK (1) RV/TK (%) SK (1/sec) SK/VK (%/sec) R,,v (cmHzO/1/sec) P.o2 (ram Hg) P.co2 (ram Hg)
Normalpersonen n= 8
Bronchitiker n = 10
Sollwert x_+s
Istwert xis
Sollwert x_+s
Istwert x_+s
5,74± 0,73 1,42± 0,17 3,59± 0,42 7,17:2 0,82 19,81 -+ 2,48 4,51 _+ 0,65 78,41± 3,89 1,73± 0,13 85,00± 10 40,00 ± 5
5,26__+0,72 1,93±0,93 3,89±0,74 7,17_+1,32 26,13_+8,13 4,04__+0,59 76,92±5,00 2,17+_0,69 87,12__+6,33 37,90__+2,60
4,39± 0,93 2,06:2 0,18 3,53__+ 0,36 6,50± 1,00 32,53_+ 5,75 3,21=t 0,63 73,44± 3,46 1,85__+ 0,08 85,00_+ 10 40,00__+ 5
3,37± 1,17 3,99± 1,17 5,20_+ 1,19 7,36± 1,54 54,69_+11,38 1,52+__ 0,91 42,41± 11,38 5,35_+ 3,23 72,90__+ 8,54 41,25__+ 7,48
8t 8
M. Mfiller el al. : Mucociliare Clearance
ten das stets gleich dosierte radioaktive Aerosol ca. 4 rain fiber ein direkt an den Zerst/iuber angeschlossenes Mundstiick ( ~ 2 cm). Die Nasenatmung war durch eine Klemme ausgeschattet. In einem Douglassack wurde die ratioaktiv kontaminierte Ausatemluft aufgefangen. Die pharmakologische Beeinflussung der tracheobronchialen Clearance durch SCH 1000 wurde im Doppelblindversuch bei beiden Kollektiven getestet. An zwei aufeinanderfolgenden Tagen inhalierten die Probanden nach dem radioaktiv markierten Schwefelkolloid 1 min lang entweder 0,9%ige NaC1-L6sung oder 0,025%iges SCH 1000, entsprechend 0,01 mg. Wfihrend der Inhalation kontrollierten wir Atemfrequenz, inspiratorischen FluB und inspiratorisches Atemzugvolumen fiber einen Pneumotachographen. Zum Wirkungsnachweis des Medikamentes wurden nach 2 und 4 Std ganzk6rperplethysmographisch die Lungenvolumina und der Atemwegswiderstand gemessen (Matthys, 1972). Nach Beendigung der Inhalation und jeweils vor Beginn der scintigraphischen Messungen spfilte der Proband Mund und Speiser6hre mit Wasser, um dort festgesetztes Schwefelkolloid zu entfernen und eine Oberlagerung der Lungenaufnahme durch extrapuhnonale Impulse zu vermeiden. 10 rain nach Inhalationsbeginn wurde mittels 7Kamera beim sitzenden Probanden von dorsal 2 min lang die Radioaktivitfitsverteilung registriert. Die Messungen wurden nach 20, 30, 60, 90, 120 und 240 min wiederholt. In den Pausen konnten sich die Probanden frei bewegen: Markierungspunkte gewfihrleisteten die exakte Positionierung der Kamera. Die Auswertung geschah in folgender Weise: Per Computer wurde ein Bereich der rechten Lunge pro-
grammiert, der den zentralen Luftwegen entsprach (Abb. 4, Felder 3-7). Die Impulsraten fiber diesem Bereich wurden nach Korrektur der physikalischen Halbwertszeit als Funktion der Zeit statistisch analysiert.
Ergebnisse Im Gegensatz zu den Normalpersonen zeigte die Bronchitikergruppe stark voneinander abweichende Ablagerungsmuster der radioaktiven Testsubstanz. Um homogene Testgruppen zu erhalten, teilten wir die Patienten mit chronischer Bronchitis in zwei gleichgrof3e Gruppen auf. Die Einteilung eines jeden Falles erfolgte nach den Kriterien ,,zentrale" oder ,,periphere" Deposition. Das Kollektiv mit peripherer Deposition zeigte ein/ihnliches Verteilungsmuster wie die Lungengesunden. So ergaben sich insgesamt drei Testgruppen, die je zwei Kurvenscharen - vor und nach SCH 1000-Gabe - lieferten. In Abb. 5 sind die Eliminationskurven mit den Standardabweichungen ohne Medikamentation dargestellt. Die Entfernung des 99mTc.Schwefelkotloids aus der Lunge als Parameter der mucociliaren Clearance zeigt bei den verschiedenen Kollektiven ein charakteristisches, zum Tell statistisch abgesichertes Verhalten: Bronchitiker vom peripheren Depositionstyp haben eine verlangsamte Elimination. Die Verz6gerung ist allerdings bei den vorlie-
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Abb. 4. Numerischer Ausdruck der radioaktiven Impulse, die nach einer 2minfitigen Aufnahme fiber der Lunge einer Versuchsperson registriert werden. An diesem Beispiel soll die Aktivitfitsverteilung in der Lunge (ansteigend yon * bis M) und die Lage der ausgewerteten zentralen Lungenfelder ( 3 - 7) demonstriert werden
30
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150
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210
240 Zeit
[min]
Abb. 5. Verschwinderate der Aktivit~it tiber den zentralen Lungenfeldern (3 7) im Verh~iltnis zum Ausgangswert (100%; 10 min nach Inhalation des radioaktiv markierten Schwefelkolloids). Normalpersonen: (schraffierte Fl~iche = Standardabweichung), Bronchitiker mit zentraler Deposition . . . . . , Bronchitiker mit peripherer Deposition . . . . . (Standardabweichung einseitig aufgetragen). Der Kurvenverlauf bei den Bronchitikern mit zentraler Deposition unterscheidet sich signifikant yon dem der beiden anderen Kollektive
M. Mijller et al. : Mucociliare Clearance
genden Untersuchungen nicht signifikant. Die Patientengruppe mit zentraler Deposition weist eine signifikant gr613ere Klfirrate gegenfiber den Lungengesunden und Bronchitikern vom peripheren Depositionstyp auf. Die Korrelationskoeffizienten und Regressionsgleichungen lauten bei Inhalation von Placebo ffir No1~alpersonen r = - 0,68348; y = 99,860- 10,413log x; ffir Bronchitiker mit zentraler Deposition r = - 0 , 8 2 2 3 5 ; y=104,766-22,523.1ogx und mit peripherer Deposition r = - 0 , 5 3 1 6 6 ; y=104,8356,643- log x (x = Zeit in Minuten; y = Verschwinderate der Radioaktivitfit in % des Ausgangswertes). Abb. 6 zeigt bei beiden Bronchitikergruppen den Zusammenhang zwischen Atemwegswiderstand (R~w) und Ort der Deposition inhalierter Partikel : r = 0,7993; y = 0,3478 + 0,0453. x. Das Verh/iltnis der Impulsrate fiber den zentralen Atemwegen zur Impulsrate fiber der gesamten rechten Lunge ist als Funktion des Atemwegswiderstandes (R~w)aufgetragen. Es wird deutlich, dab die periphere Deposition mit steigendem Obstruktionsgrad abnimmt. Abb.7 zeigt im Einzelfall den Vertauf der Aktivitgtskurven fiber der Trachea (Areale 1, 2 in Abb. 3) und den zentralen Luftwegen (Areale 3 - 7 ) . Um eine Ver-
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gleichsm6glichkeit (Trachea - zentrale Luftwege) zu haben, wurden die Impulse nach Korrektur der physikalischen Halbwertszeit auf gleich grol3e Fl~chen umgerechnet und in absoluten Werten angegeben. Der Funktionsverlauf der ersten halben Stunde zeigt fiber der Trachea eine geringere Depositionsdichte und bei beiden Kurven einen starken Aktivitfitsabfall. Nach 90 min kommt es dann bei den zentralen Luftwegen zu einem voriibergehenden Aktivit/itsanstieg, die Kurve fiber der Trachea weist zur selben Zeit ein Plateau auf. In Abb. 8 sind die Ergebnisse des Doppelblindversuchs zwischen SCH 1000 und Placebo zur Ermittlung eines m6glichen Einflusses des Tropasfiureabk6mmlings SCH 1000 auf die mucociliare Clearance ersichtlich. Zum Vergleich sind in jedem Kollektiv die ZeitAktivit/itskurven nach Placebogabe und nach Medikation aufgetragen. Die Korrelationskoeffizienten und Funktionsgleichungen der Clearancekurven nach Inhalation von SCH 1000 lauten : r = -0,66772; y = 101,98 - 9,84. log x (Normalpersonen), r= 0,81531; y = 101,63--20,88-1ogx (Bronchitiker mit zentraler Deposition) und r = - 0,67250; y = 108,42 10,18-log x (Bronchitiker mit peripherer Deposition).
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Abb. 6. Mit steigender Obstruktion (als Parameter dient der Atemwegswiderstand = R~w) nimmt die zentrale Ablagerung der inhalierten Partikel linear zu. Die Regressionsgleichung lautet: y = 0,3478 + 0,0453. x, Korrelationskoeffizient r = 0,7993
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Die mucociliare Clearance der Lunge; untersucht mit radioaktiv markiertem Schwefelkolloid* M. Mfiller, N. Konietzko, W.E. A d a m und H. Matthys** Sektion Pnlmonologie (biter: Prof. Dr. H. Matthys), Abteilung Nuklearmedizin (Leiter: Prof. Dr. W.E.Adam) der Universit~it Ulm
Investigation of the Mucociliary Clearance by Means of 99roTe-labelled Sulfur Colloid. Summary. The mucociliary system of the lung was studied in eight normal subjects and ten patients with chronic bronchitis, using sulfur colloids, labelled with 99mTechnetium. By recording the radioactive impulses over the lung with a scintillation camera and analysing the data with a computer, we were able to exclude extrapulmonary artefacts and to select central areas of the tracheobronchial tree. Time activity curves obtained over the central airways were interpreted by means of a model. In bronchitics the disappearance rate of the radioactive particles was found to depend upon the pattern of deposition and the degree of airway obstruction. Because of the good reproducibility in one and the same subject, the effect of drugs, influencing the mucociliary system, can be tested. We used a newly developed vagolytic substance which did not influence the mucociliary system and which reduced little the airway resistance in patients with chronic bronchitis at the administered dose. Key words: Mucociliary system, aerosol, 99mTcsulfur colloid, normal subjects and patients with chronic bronchitis, vagolytic drug.
Zusammenfassung. Das Mucociliarsystem der Lunge yon 8 Normalpersonen und 10 Patienten mit chronischer Bronchitis wurde mit Hitfe von radioaktiv markiertem 99mTechnetium-Schwefelkolloid untersucht. Registrierung der vom Inhalt ausgesandten Impulse mit der Anger-Kamera und Auswertung durch den Computer erm6glichten die Ausblendung extrapulmonaler St6rfaktoren und die Erfassung wichtiger Teilbereiche des Bronchialsystems. Der Verlauf yon Zeit-Aktivitfitskurven wurde fiber den zentralen LuRwegen an Hand eines Modells interpretiert. In der Patientengruppe ist die Clearance der Testsubstanz vom Depositionsmuster und yore Obstruktionsgrad abh/ingig. Die gute Reproduzierbarkeit der Eliminationskurve beim einzelnen er6ffnet eine Methode, die Wirkung von Medikamenten auf das Mucociliarsystem zu untersuchen. Im Doppelblindversuch wurde ein neu entwickeltes Parasympathikolytikum getestet. Es zeigte in der verwandten Konzentration bei leichter antiobstruktiver Wirkung keinen signifikanten EinfluBaufdie mucociliare Klfirfunktion. Schliisselw&ter: Mucociliare Clearance, Aerosol, 99mTcSchwefelkolloid, Lungengesunde und Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis, Parasympathikolytikum,
Einleitung In z u n e h m e n d e m M a g e k o m m t unsere L u n g e d u r c h Luftverschmutzung, Z i g a r e t t e n k o n s u m u n d * Diese Arbeit wurde in wesentlichen Teilen vom Erstautor erstellt und als Promotionsschrift eingereicht. ** Mit Unterstfitzung der DFG; Ma 466/6 und Ad 20/5.
Verwendung v o n Sprays alter Art mit Fremdstoffen in K o n t a k t . Als feinstverteilte flfissige oder feste ,,Schwebeteilchen" gelangen sic mit der Atemluft in den Respirationstrakt und k 6 n n e n dort deponiert werden. Je nach Partikelgr6ge u n d A t e m t y p setzen sic sich an unterschiedlichen Stetlen ab, Die Entfernung dieser Teilchen distal der zilientragenden Luftwege erfolgt teils durch A b t r a n s p o r t fiber das L y m p h - oder Blutsystem, teils d u r c h alveolfire M a k r o p h a g e n , die ats ,,free cells o f the l u n g " a u f n o c h nicht geklfirte Weise A n s c h l u g an das Flimmerepithel gewinnen ( M o r r o w , 1973). Die Elimination von Partikeln, die im Bereich v o n T r a c h e a und Bronchien bis z u den broncholi respiratorii deponiert werden, fibernimmt das mucociliare Klfirsystem. Es besteht aus einem Flimmerepithel mit aufliegendem Schleimfilm, der den gesamten Bronchialtrakt auskleidet. Inhalierte F r e m d stoffe setzen sich in der visc6sen Oberflfichenschicht des Schleimfilms ab, der d u r c h Zilienschlag oralwfirts bef6rdert wird. A m Ende des Reinigungsprozesses wird das an der Glottis angelangte Sekret abgehustet und ausgespuckt oder verschluckt. U n t e r s u c h u n g e n fiber das mucociliare Klfirsystem waren bis zur Einffihrung nuclearmedizinischer Met h o d e n auger im Tierversuch (Barcley etal., 1973) nur in beschr/inktem U m f a n g m6glich. Wilson u n d La Mer Setzten 1948 erstmals ein radioaktives Aerosol ffir Depositionsstudien ein. Albert et al. versuchten 1955 den M u c o c i l i a r a p p a r a t mit Hilfe radioaktiv markierter Eisenpartikel zu studieren. Mit der Entwicklung empfindlicher Scintillationsz/ihler, 7-Strahlenspektrometer und der Verffigbarkeit kurzlebiger Nuklide, die als reine 7-Strahler mit kurzer Halbwertszeit ftir den menschlichen Organismus eine geringe Strahlenbelastung mit sich bringen, k o n n t e n anffingliche U n z u lfinglichkeiten weitgehend fiberwunden werden. In der vorliegenden Arbeit soll das Verhalten des ,,Kl~rmechanismus" der Lunge, untersucht mit radioaktiv markierten Aerosolen, dargestellt werden. Die angewandte M e t h o d e erlaubt es, bisher st6rende Artefakte auszuschtiegen und zu einer echten Quantifizierung der M e g d a t e n zu getangen. Die U n t e r s u c h u n -
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Abb. 1. D/isenvernebelung der radioaktiv markierten kolloidalen L6sung ergibt ein heterodisperses Verteilungsspektrum mit einem Maximum bei ca. 2,8 g Teilchendurchmesser et al., 1967). Aus der im Bronchialtrakt deponierten Aktivitfit yon
ca. 0,5 mCi ergibt sich nach Messungen von Pircher (1969) mit 99mTechnetium-markiertem Serumalbumin eine Strahlenbelastung von ca. 330 mrem ffir die Lunge. Die Verwendung von Schwefelkolloid als Trfigersubstanz bedeutet eine geringere Organbelastung, da dieses im Gegensatz zu Albumin (Newhouse et al., 1970) allein fiber den Mucociliarapparat aus der Lunge entfernt wird. Die Ganzk6rperbelastung dfirfte welt unter dem, fiir radioaktiv markiertes Albumin berechneten, Wert yon 16 mrem liegen, da das verwendete Schwefelkolloid wfihrend der Magen-Darm-Passage praktisch nicht resorbiert und ohne zu rezirkulieren ausgeschieden wird. Die Verteilung der radioaktiven Partikel in der Lunge und die Phase der Elimination aus dem Respirationstrakt wurde mit einer y-Kamera 3 aufgenommen (Abb. 2; Anger, 1958, 1964; Trott, 1971). 3 Pho/,/-Scintillationskamera, Nuclear Chicago.
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TIME SCINTILLATION CAMERA
Abb. 2. Schematischer Versuchsaufbau; ein an Pneumotachograph und Integrator angeschlossener X-Y-Schreiber erm6glicht die Kontrolle der Ventilationsgr613en. Nach Aufnahme und Verarbeitung der Impulse durch die Auger-Kamera und den Computer erfolgt die Auswertung fiber Bildschirm bzw. Zahlenscintigramm
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Abb. 3. Deposition der radioaktiv markierten Partikel in der Lunge einer gesunden Versuchsperson; die gezeigten Bilder wurden mit einer dorsal aufgesetzten Scintillationskamera im Abstand von 10, 30, 120 min nach Inhalationsbeginn aufgenommen. Im linken unteren Bereich der Aufnahmen stellt sich Aktivit/it yon 99mTc-Schwefelkolloid dar, das durch Verschlucken in den MagemDarm-Trakt gelangte
Ein homogenes Phantom glich die Randinhomogenit/it des Kollimators aus (Adam et al., 1969), Ober dem rechten Oberschenkel der Probanden wurde zur ReNstrierung yon m6glicherweise auftretem der Blutaktivitfit ein Scintillationszfihler plaziert. Weitere Messungen erfolgten fiber Leber und Milz, um eventuell resorbiertes 99mTc-Schwefelkolloid im retikuloendothelialen System dieser Organe zu entdeckem Die nuclearmedizinischen Daten wurden mit einem PDP 12 ARechner (Programmed Data Processor, Digital Equipment, 8 Kernspeicher) gespeichert und off line verarbeitt (Adam et al., 1970). Im Kernspeicher wird aus den Koordinatenimpulsen eine Matrix mit 32 Zeilen und 32 Spalten, entsprechend 1024 Speicherpl/itzen, aufgebaut. Auf dem Bildschirm wird die Radioaktivit~tsverteilung in den Lungen in sinnesphysiologisch adfiquater Form dargestellt Ffir beliebige Teilbereiche k6nnen mit Computerhilfe Z/ihlraten ermittelt und somit Anderungen des Verteilungsmusters sichtbar ge-
macht werden. Extrapulmonale St6rfaktoren, wie z.B. verschlucktes 99mTc-Schwefelkolloid im Magen (Abb. 3) k6nnen be± der Auswertung ausgeblendet werden, ein Vorteil gegenfiber blind aufgesetzten Detektoren.
Untersuchungsgang Es wurden 8 junge Mfinner (Nichtraucher, Durchschnittsalter 22 Jahre) und zehn Patienten mit chronischer Bronchitis (Definition der WHO) im steady state ihrer Erkrankung untersucht. Ganzk6rperplethymographisch best±rotate Lungenvolumina und Blutgase sind aus Tabelle 1 zu ersehen. Die Probanden inhalier-
Tabelle 1. Ganzk6rperplethysmographisch bestimmte Lungenvolumina. VK=Vitatkapazitfit, RV=Residualvolumen absolut und relativ (RV/TK in %), FRK = funktionelle ResidualkapazitM, TK=Totalkapazit/it, SK = Sekundenkapazitfit absolut und relativ (SK/VK in %), Atemwegswiderstand = Raw und O2- und CO2-Partialdrucke (Soll- und Istwerte) yon acht Normalpersonen und zehn Patienten mit chronischer Bronchitis Me/3wert
VK (1) RV (1) FRK (1) TK (1) RV/TK (%) SK (1/sec) SK/VK (%/sec) R,,v (cmHzO/1/sec) P.o2 (ram Hg) P.co2 (ram Hg)
Normalpersonen n= 8
Bronchitiker n = 10
Sollwert x_+s
Istwert xis
Sollwert x_+s
Istwert x_+s
5,74± 0,73 1,42± 0,17 3,59± 0,42 7,17:2 0,82 19,81 -+ 2,48 4,51 _+ 0,65 78,41± 3,89 1,73± 0,13 85,00± 10 40,00 ± 5
5,26__+0,72 1,93±0,93 3,89±0,74 7,17_+1,32 26,13_+8,13 4,04__+0,59 76,92±5,00 2,17+_0,69 87,12__+6,33 37,90__+2,60
4,39± 0,93 2,06:2 0,18 3,53__+ 0,36 6,50± 1,00 32,53_+ 5,75 3,21=t 0,63 73,44± 3,46 1,85__+ 0,08 85,00_+ 10 40,00__+ 5
3,37± 1,17 3,99± 1,17 5,20_+ 1,19 7,36± 1,54 54,69_+11,38 1,52+__ 0,91 42,41± 11,38 5,35_+ 3,23 72,90__+ 8,54 41,25__+ 7,48
8t 8
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ten das stets gleich dosierte radioaktive Aerosol ca. 4 rain fiber ein direkt an den Zerst/iuber angeschlossenes Mundstiick ( ~ 2 cm). Die Nasenatmung war durch eine Klemme ausgeschattet. In einem Douglassack wurde die ratioaktiv kontaminierte Ausatemluft aufgefangen. Die pharmakologische Beeinflussung der tracheobronchialen Clearance durch SCH 1000 wurde im Doppelblindversuch bei beiden Kollektiven getestet. An zwei aufeinanderfolgenden Tagen inhalierten die Probanden nach dem radioaktiv markierten Schwefelkolloid 1 min lang entweder 0,9%ige NaC1-L6sung oder 0,025%iges SCH 1000, entsprechend 0,01 mg. Wfihrend der Inhalation kontrollierten wir Atemfrequenz, inspiratorischen FluB und inspiratorisches Atemzugvolumen fiber einen Pneumotachographen. Zum Wirkungsnachweis des Medikamentes wurden nach 2 und 4 Std ganzk6rperplethysmographisch die Lungenvolumina und der Atemwegswiderstand gemessen (Matthys, 1972). Nach Beendigung der Inhalation und jeweils vor Beginn der scintigraphischen Messungen spfilte der Proband Mund und Speiser6hre mit Wasser, um dort festgesetztes Schwefelkolloid zu entfernen und eine Oberlagerung der Lungenaufnahme durch extrapuhnonale Impulse zu vermeiden. 10 rain nach Inhalationsbeginn wurde mittels 7Kamera beim sitzenden Probanden von dorsal 2 min lang die Radioaktivitfitsverteilung registriert. Die Messungen wurden nach 20, 30, 60, 90, 120 und 240 min wiederholt. In den Pausen konnten sich die Probanden frei bewegen: Markierungspunkte gewfihrleisteten die exakte Positionierung der Kamera. Die Auswertung geschah in folgender Weise: Per Computer wurde ein Bereich der rechten Lunge pro-
grammiert, der den zentralen Luftwegen entsprach (Abb. 4, Felder 3-7). Die Impulsraten fiber diesem Bereich wurden nach Korrektur der physikalischen Halbwertszeit als Funktion der Zeit statistisch analysiert.
Ergebnisse Im Gegensatz zu den Normalpersonen zeigte die Bronchitikergruppe stark voneinander abweichende Ablagerungsmuster der radioaktiven Testsubstanz. Um homogene Testgruppen zu erhalten, teilten wir die Patienten mit chronischer Bronchitis in zwei gleichgrof3e Gruppen auf. Die Einteilung eines jeden Falles erfolgte nach den Kriterien ,,zentrale" oder ,,periphere" Deposition. Das Kollektiv mit peripherer Deposition zeigte ein/ihnliches Verteilungsmuster wie die Lungengesunden. So ergaben sich insgesamt drei Testgruppen, die je zwei Kurvenscharen - vor und nach SCH 1000-Gabe - lieferten. In Abb. 5 sind die Eliminationskurven mit den Standardabweichungen ohne Medikamentation dargestellt. Die Entfernung des 99mTc.Schwefelkotloids aus der Lunge als Parameter der mucociliaren Clearance zeigt bei den verschiedenen Kollektiven ein charakteristisches, zum Tell statistisch abgesichertes Verhalten: Bronchitiker vom peripheren Depositionstyp haben eine verlangsamte Elimination. Die Verz6gerung ist allerdings bei den vorlie-
100
Z so ¢ 60
40
1
20.
0
Abb. 4. Numerischer Ausdruck der radioaktiven Impulse, die nach einer 2minfitigen Aufnahme fiber der Lunge einer Versuchsperson registriert werden. An diesem Beispiel soll die Aktivitfitsverteilung in der Lunge (ansteigend yon * bis M) und die Lage der ausgewerteten zentralen Lungenfelder ( 3 - 7) demonstriert werden
30
60
90
t20
150
180
210
240 Zeit
[min]
Abb. 5. Verschwinderate der Aktivit~it tiber den zentralen Lungenfeldern (3 7) im Verh~iltnis zum Ausgangswert (100%; 10 min nach Inhalation des radioaktiv markierten Schwefelkolloids). Normalpersonen: (schraffierte Fl~iche = Standardabweichung), Bronchitiker mit zentraler Deposition . . . . . , Bronchitiker mit peripherer Deposition . . . . . (Standardabweichung einseitig aufgetragen). Der Kurvenverlauf bei den Bronchitikern mit zentraler Deposition unterscheidet sich signifikant yon dem der beiden anderen Kollektive
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genden Untersuchungen nicht signifikant. Die Patientengruppe mit zentraler Deposition weist eine signifikant gr613ere Klfirrate gegenfiber den Lungengesunden und Bronchitikern vom peripheren Depositionstyp auf. Die Korrelationskoeffizienten und Regressionsgleichungen lauten bei Inhalation von Placebo ffir No1~alpersonen r = - 0,68348; y = 99,860- 10,413log x; ffir Bronchitiker mit zentraler Deposition r = - 0 , 8 2 2 3 5 ; y=104,766-22,523.1ogx und mit peripherer Deposition r = - 0 , 5 3 1 6 6 ; y=104,8356,643- log x (x = Zeit in Minuten; y = Verschwinderate der Radioaktivitfit in % des Ausgangswertes). Abb. 6 zeigt bei beiden Bronchitikergruppen den Zusammenhang zwischen Atemwegswiderstand (R~w) und Ort der Deposition inhalierter Partikel : r = 0,7993; y = 0,3478 + 0,0453. x. Das Verh/iltnis der Impulsrate fiber den zentralen Atemwegen zur Impulsrate fiber der gesamten rechten Lunge ist als Funktion des Atemwegswiderstandes (R~w)aufgetragen. Es wird deutlich, dab die periphere Deposition mit steigendem Obstruktionsgrad abnimmt. Abb.7 zeigt im Einzelfall den Vertauf der Aktivitgtskurven fiber der Trachea (Areale 1, 2 in Abb. 3) und den zentralen Luftwegen (Areale 3 - 7 ) . Um eine Ver-
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gleichsm6glichkeit (Trachea - zentrale Luftwege) zu haben, wurden die Impulse nach Korrektur der physikalischen Halbwertszeit auf gleich grol3e Fl~chen umgerechnet und in absoluten Werten angegeben. Der Funktionsverlauf der ersten halben Stunde zeigt fiber der Trachea eine geringere Depositionsdichte und bei beiden Kurven einen starken Aktivitfitsabfall. Nach 90 min kommt es dann bei den zentralen Luftwegen zu einem voriibergehenden Aktivit/itsanstieg, die Kurve fiber der Trachea weist zur selben Zeit ein Plateau auf. In Abb. 8 sind die Ergebnisse des Doppelblindversuchs zwischen SCH 1000 und Placebo zur Ermittlung eines m6glichen Einflusses des Tropasfiureabk6mmlings SCH 1000 auf die mucociliare Clearance ersichtlich. Zum Vergleich sind in jedem Kollektiv die ZeitAktivit/itskurven nach Placebogabe und nach Medikation aufgetragen. Die Korrelationskoeffizienten und Funktionsgleichungen der Clearancekurven nach Inhalation von SCH 1000 lauten : r = -0,66772; y = 101,98 - 9,84. log x (Normalpersonen), r= 0,81531; y = 101,63--20,88-1ogx (Bronchitiker mit zentraler Deposition) und r = - 0,67250; y = 108,42 10,18-log x (Bronchitiker mit peripherer Deposition).
lJ ..2-
o,8~
Z1 0 0 T oo
o,2-
7O BO
R~
Abb. 6. Mit steigender Obstruktion (als Parameter dient der Atemwegswiderstand = R~w) nimmt die zentrale Ablagerung der inhalierten Partikel linear zu. Die Regressionsgleichung lautet: y = 0,3478 + 0,0453. x, Korrelationskoeffizient r = 0,7993
50 40
30"
100
g 7oo.
gO L~ 6 0 0 . 80"
~?g 5OO
70-
