Med Clin (Barc). 2014;142(2):64–66
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
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Es posible reducir la inflamacio´n cro´nica en la infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana? Is it posible to reduce the human immunodeficiency virus-associated chronic inflammation? Muntsa Rocafort a,b,* y Roger Paredes a,b,c a
Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa, Badalona, Barcelona, Espan˜a Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a c Unitat VIH, Servei de Medicina Interna, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Espan˜a b
Aunque la mortalidad por VIH/sida se ha reducido dra´sticamente ˜a en los u´ltimos 15 an ˜os, la tasa anual de nuevas infecciones en Espan por VIH-1 (84,1 nuevos diagno´sticos por millo´n de habitantes en 2011 segu´n el Plan Nacional del Sida1) no ha disminuido. Por ello, el ˜a sigue nu´mero de personas que viven con VIH/sida en Espan ˜o. Segu´n datos de ONUSIDA2, el nu´mero de aumentando cada an ˜a paso´ de 84.000 en 1990 a 150.000 personas con VIH/sida en Espan en 2011. Si no se reducen las nuevas infecciones, este nu´mero seguira´ ˜os siguiendo una progresio´n aumentando en los pro´ximos an geome´trica. Adema´s de suponer un grave problema para cada individuo infectado y su entorno, el incremento continuado de personas que viven con VIH/sida supone una enorme carga sanitaria, ˜ol en social y econo´mica para nuestro paı´s. Por ejemplo, el gasto espan antirretrovirales, que proviene en su pra´ctica totalidad del erario ˜os, pasando de 501 millones de do´lares en pu´blico, se duplico´ en 4 an 2007 a 1.000 millones de do´lares en 20112. Adema´s, un 30% de los nuevos diagno´sticos se producen en personas que ya han alcanzado fases de inmunodepresio´n avanzada, lo que incrementa el riesgo de complicaciones, hospitalizacio´n y muerte, ası´ como el gasto sanitario. Afortunadamente, entre el 80 y el 90% de nuestros pacientes consiguen suprimir la replicacio´n viral con el tratamiento antirretroviral (TARV) actual. Sin embargo, la mortalidad de las personas infectadas por el VIH-1 solo llega a equipararse a la de la poblacio´n general si se consigue una supresio´n viral mantenida y un recuento de CD4+ > 500 ce´l/mm3 y, adema´s, no se consumen drogas por vı´a parenteral ni existe otra comorbilidad mayor, situaciones que ocurren en menos del 50% de los pacientes. Distintos estudios han observado una asociacio´n directa entre activacio´n de linfocitos T CD4+ y CD8+ y progresio´n clı´nica a sida o muerte3. Ası´ mismo, la inflamacio´n cro´nica se ha asociado a una mayor incidencia de comorbilidades en personas seropositivas, independientemente de la edad y el ge´nero4.
Ve´ase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013. 05.044 * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Rocafort).
Incluso en pacientes con buen control del VIH-1 en TARV, la activacio´n inmune cro´nica y la inmunosenescencia asociadas al VIH-1 terminan desembocando en envejecimiento prematuro5. El sı´ndrome de envejecimiento prematuro de las personas con VIH/ sida se ha identificado con el neologismo ingle´s «inflamma-ageing» e incluye alteraciones como la osteoporosis, trastornos del metabolismo lipı´dico, neoplasias, insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular, deterioro de funciones cognitivas y sı´ndrome de fragilidad. En la actualidad, las enfermedades derivadas del envejecimiento prematuro son el principal problema clı´nico de las personas infectadas por el VIH-1 en los paı´ses industrializados. Por ello, es crucial desarrollar estrategias que mejoren la reconstitucio´n inmunolo´gica y reduzcan la activacio´n inmune y la inflamacio´n cro´nica subyacentes. No obstante, au´n no comprendemos bien los mecanismos ı´ntimos que originan la inflamacio´n cro´nica en las personas seropositivas, ni hemos sido capaces de desarrollar intervenciones realmente efectivas para evitarla o, al menos, reducirla ma´s alla´ del TARV. La inmunodepresio´n asociada a la infeccio´n por VIH-1 viene determinada por factores inmunolo´gicos, virales, gene´ticos y ˜a ambientales, entre los cuales, la activacio´n inmunitaria desempen un papel central. La infeccio´n por VIH-1 se asocia a un incremento de marcadores de activacio´n y apoptosis en linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B, ce´lulas NK y monocitos6. Tambie´n es caracterı´stico encontrar niveles altos de citocinas proinflamatorias en ganglios linfa´ticos y plasma (TNFa, IL-8, IL-6 e IL-1b), una elevada secrecio´n de quimiocinas-a (SDF-1) y quimiocinas-b (MIP-1a, MIP-1b y RANTES), la activacio´n de monocitos mediada por CD14 soluble (sCD14), y una mayor secrecio´n de otros mediadores de la inflamacio´n como el dı´mero-D, la cisteı´na C y la proteı´na C reactiva ultrasensible4,7,8. Una primera consecuencia de la activacio´n inmune cro´nica es el incremento de la replicacio´n y diseminacio´n del VIH-1 y el deterioro del sistema inmunolo´gico. La inflamacio´n cro´nica, independientemente de su origen, se caracteriza por un incremento del factor de transcripcio´n NF-kB. Este se encuentra en la mayorı´a de las ce´lulas del organismo, donde ejerce un papel fundamental como regulador de la transcripcio´n ge´nica. La
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.011
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desregulacio´n de NF-kB se ha asociado a respuestas de estre´s, envejecimiento precoz y deterioro cognitivo, entre otras. La infeccio´n por VIH-1 tiende a autoperpetuarse, entre otros mecanismos, mediante la activacio´n de NF-kB que, a su vez, estimula la expresio´n del genoma integrado del VIH-19. Las citocinas proinflamatorias liberadas durante la activacio´n inmune (IL-1b, TNFa, IL-8 y IL-6) ejercen un papel sine´rgico en este ciclo de expresio´n viral mediado por NF-kB8. Adema´s, y sobre todo el TNFa favorece la permeabilidad intestinal y la translocacio´n bacteriana10. La activacio´n cro´nica de ce´lulas T incrementa el recambio celular y promueve la diferenciacio´n de ce´lulas naı¨ve a ce´lulas especı´ficas de antı´geno. Tambie´n causa alteraciones en el patro´n de secrecio´n de citocinas, con incremento de IL-6 y disminucio´n de IL2, favorece perfiles celulares ma´s oligoclonales y de menor funcionalidad y, finalmente, induce la muerte celular programada o apoptosis. En conjunto, todos estos cambios limitan la capacidad de regeneracio´n del sistema inmune y ocasionan inmunosenescencia y agotamiento de respuestas celulares especı´ficas al VIH-111. La presentacio´n antige´nica del VIH-1 no es suficiente para explicar la activacio´n inmunitaria, que se observa incluso en pacientes que consiguen suprimir la replicacio´n viral con antirretrovirales. Determinados productos ge´nicos como gp120 a trave´s de CD4+, Nef a trave´s de rafts lipı´dicos o ARN viral a trave´s de TLR7, podrı´an activar directamente las ce´lulas del sistema inmunitario11. De manera indirecta, la reactivacio´n de virus latentes como el virus de Epstein-Barr o el citomegalovirus, aprovechando el estado de inmunodeficiencia y el ambiente inflamatorio inducido por el VIH-1, contribuirı´a a mantener una estimulacio´n inmunitaria cro´nica mediada por presentacio´n antige´nica12. El papel de la replicacio´n residual del VIH-1 en presencia de TARV efectivo sobre la activacio´n inmune es ma´s controvertido. La mayorı´a de los autores aceptan la existencia de una produccio´n residual de partı´culas virales no infecciosas a partir del reservorio. La posibilidad de que exista una replicacio´n persistente del VIH-1 en presencia de TARV que genere partı´culas virales capaces de infectar nuevas ce´lulas hue´sped sigue estando en discusio´n13. Evidencias a favor de la replicacio´n residual incluyen la diversificacio´n de secuencias del VIH-1 en pacientes con supresio´n virolo´gica mantenida mediante TARV, la presencia de secuencias long-terminal repeat indicativas de infeccio´n reciente en monocitos, y el incremento transitorio del ADN circular long-terminal repeat tras la intensificacio´n del TARV con inhibidores de la integrasa. Sin embargo, distintas estrategias de intensificacio´n del TARV no han sido capaces de disminuir la viremia residual del VIH-113. Por otro lado, la infeccio´n por VIH-1 ejerce un ra´pido e ˜a importante deterioro del tejido linfoide asociado a mucosas, dan la barrera intestinal y permite la translocacio´n de productos bacterianos a la circulacio´n siste´mica como lipopolisaca´rido (LPS), flagelina e islas CpG de ADN14,15. Todos estos productos son ligandos de receptores tipo toll-like receptors (TLR) y se postulan como responsables de la activacio´n directa de macro´fagos y ce´lulas dendrı´ticas perife´ricas que, a su vez, secretan un amplio abanico de citocinas proinflamatorias, induciendo una activacio´n siste´mica ˜ ada de diferenciacio´n de linfocitos y monocitos, que acompan conducen a un estado de proinflamacio´n generalizado16,17. Reus et al.18 describen en este nu´mero de MEDICINA CLI´NICA la presencia de mayores niveles de marcadores inflamatorios en personas en TARV con translocacio´n bacteriana y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Como es de esperar, el estudio citado detecto´ una correlacio´n positiva entre las concentraciones se´ricas de TNFa e IL-6, ambas citocinas inflamatorias. La translocacio´n bacteriana, medida por niveles de ADNr 16S y sCD14 en sangre, fue mayor en los pacientes con mayores concentraciones de TNFa e IL6. En el ana´lisis multivariante, las concentraciones elevadas de
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TNFa e IL-6 u´nicamente se asociaron de forma independiente con la presencia de ADN bacteriano y la existencia de antecedentes de episodios cardiovasculares. Sin embargo, en este estudio los marcadores de inflamacio´n no se relacionaron con los niveles de ARN del VIH-1 ni el nivel de sCD14. En general, los resultados de este estudio son coherentes con la literatura previa. Estudios previos han asociado la inflamacio´n cro´nica con niveles de LPS en sangre19. Dado que el LPS es difı´cil de medir, a menudo se utiliza sCD14 como correlato de la translocacio´n bacteriana, porque CD14 actu´a como correceptor del complejo TLR4 que reconoce LPS y otros patrones moleculares asociados a pato´genos. Si bien CD14 es expresado sobre todo por macro´fagos, y en menor cantidad por neutro´filos, la forma soluble del receptor (sCD14) es secretada por el hı´gado y los monocitos, siendo suficiente en bajas concentraciones para conferir capacidad de respuesta a LPS a ce´lulas que no expresan CD14. Los hallazgos de este y otros estudios previos apoyan la idea de ˜ a un papel esencial en la que la translocacio´n bacteriana desempen patoge´nesis de la inflamacio´n cro´nica asociada al VIH-116. Es posible que la mejor estrategia para evitar la inflamacio´n cro´nica de las personas que viven con VIH/sida sea bloquear la translocacio´n bacteriana, pero, sencillamente, au´n no sabemos co´mo hacerlo. En este momento existe un enorme intere´s en aplicar las te´cnicas de secuenciacio´n masiva de genomas para comprender mejor la interaccio´n ecolo´gica entre microbioma ˜o intestinal, la desregulacio´n del sistema inmunolo´gico y el dan intestinal y el deterioro del tejido linfoide asociado a mucosas causado por el VIH-1, sobre todo en etapas iniciales de la infeccio´n. En el intestino adulto hay unas 10.000 bacterias distintas que acumulan ma´s de 5 millones de genes con un abanico muy diverso de actividades metabo´licas: digieren polisaca´ridos, producen vitaminas esenciales, influyen en el desarrollo y maduracio´n del epitelio y el sistema inmune intestinal, protegen contra la invasio´n por otros pato´genos y mantienen la homeostasis tisular intestinal y en otros tejidos como el hueso20. El metaboloma codificado por la microbiota podrı´a incluso ser ma´s versa´til que el del hue´sped. La microbiota modifica la morfologı´a intestinal, incluyendo la arquitectura de las vellosidades, la profundidad de las criptas, la proliferacio´n de las ce´lulas madre, la densidad de los vasos sanguı´neos y las propiedades de la capa de moco. Funcionalmente, ˜ a un papel central en el desarrollo y maduracio´n del desempen ˜ o tisular y el desarrollo de centros GALT, el aumento del taman germinales, ası´ como en mu´ltiples respuestas del sistema inmunolo´gico innato y adquirido, humoral y celular, que influyen tanto en la inmunorregulacio´n como en la preservacio´n de la barrera intestinal. A diferencia del genoma humano, la microbiota y el metagenoma intestinal se pueden modificar mediante dieta, estilo de vida, higiene o uso de antibio´ticos, lo que se traduce en cambios transcripto´micos, proteo´micos y metabo´licos en el contenido microbiano intestinal. Desde el punto de vista me´dico, lo ma´s importante es que parece posible que, en un futuro cercano, podamos modificar la microbiota con intervenciones externas tan poco invasivas como la dieta y los suplementos orales con pre, pro o sin-bio´ticos. Ası´, la caracterizacio´n del microbioma tiene el potencial de convertirse en una medicina altamente personalizada ˜ en porque, a medida que aumente nuestro conocimiento, se disen nuevas intervenciones y se simplifique el diagno´stico, sera´ posible ˜ ar intervenciones personalizadas detectar personas en riesgo, disen y poco invasivas para modificar la microbiota, predecir la respuesta a las mismas, monitorizar dicha respuesta y, si es preciso, ajustar las intervenciones para mejorar su eficacia. Como ha ocurrido en el pasado, el conocimiento generado por la investigacio´n en VIH/sida podrı´a beneficiar a muchas otras enfermedades. Si conseguimos frenar la translocacio´n bacteriana en personas seropositivas, habremos dado un paso de gigante para
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luchar contra la inflamacio´n cro´nica que subyace a la mayorı´a de las enfermedades que nos afectan. Bibliografı´a ˜ a Sistema de informacio´n sobre 1. Vigilancia epidemiolo´gica del VIH/sida en Espan nuevos diagno´sticos de VIH. Registro Nacional de Casos de Sida: actualizacio´n a 30 de junio de 2012 [Internet]. Madrid; 2012 [consultado 1 Jun 2013]. Disponible en: http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/vigilancia/InformeVIHsida_Junio2012.pdf 2. How Africa turned AIDS around [Internet]. Switzerland; 2013 [consultado 1 Jun 2013]. Disponible en: http://www.unaids.org/en/media/unaids/contentassets/ documents/unaidspublication/2013/20130521_Update_Africa.pdf 3. Karim R, Mack W, Stiller T, Operskalski E, Frederick T, Landay A, et al. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation: Results from a cluster analysis approach. AIDS. 2013;27:1473–581. 4. Armah KA, McGinnis K, Baker J, Gibert C, Butt AA, Bryant KJ, et al. HIV status, burden of comorbid disease and biomarkers of inflammation, altered coagulation and monocyte activation. Clin Infect Dis. 2012;55:126–36. 5. Aberg JA. Aging, inflammation, and HIV infection. Top Antivir Med. 2012;20: 101–5. 6. Ramalingam S, Kannangai R, Abraham OC, Subramanian S, Rupali P, Pulimood SA, et al. Investigation of apoptotic markers among human immunodeficiency virus (HIV-1) infected individuals. Indian J Med Res. 2008;128:728–33. 7. Neuhaus J, Jacobs DR, Baker JV, Calmy A, Duprez D, la Rosa A, et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J Infect Dis. 2010;201:1788–95. 8. Kedzierska K, Crowe SM. Cytokines and HIV-1: Interactions and clinical implications. Antivir Chem Chemother. 2001;12:133–50.
9. Pande V, Ramos MJ. Nuclear factor kappa B: A potential target for anti-HIV chemotherapy. Curr Med Chem. 2003;10:1603–15. 10. Nazli A, Chan O, Dobson-Belaire WN, Ouellet M, Tremblay MJ, Gray-Owen SD, et al. Exposure to HIV-1 directly impairs mucosal epithelial barrier integrity allowing microbial translocation. PLoS Pathogens. 2010;6:20. 11. Appay V, Sauce D. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection: Causes and consequences. J Pathol. 2008;214:231–41. 12. Doisne J-M, Urrutia A, Lacabaratz-Porret C, Goujard C, Meyer L, Chaix M-L, et al. CD8+ T cells specific for EBV, cytomegalovirus, and influenza virus are activated during primary HIV infection. J Immunol. 2004;173:2410–8. 13. Corbeau P, Reynes J. Immune reconstitution under antiretroviral therapy: The new challenge in HIV-1 infection. Blood. 2011;117:5582–90. 14. Brenchley JM, Price DA, Douek DC. HIV disease: Fallout from a mucosal catastrophe? Nat Immunol. 2006;7:235–9. 15. Sandler NG, Douek DC. Microbial translocation in HIV infection: Causes, consequences and treatment opportunities. Nat Rev Microbiol. 2012;10:655–66. 16. Marchetti G, Tincati C, Silvestri G. Microbial translocation in the pathogenesis of HIV infection and AIDS. Clin Microbiol Rev. 2013;26:2–18. 17. Jiang W, Lederman MM, Hunt P, Sieg SF, Haley K, Rodriguez B, et al. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection. J Infect Dis. 2009;199:1177–85. 18. Reus S, Portilla J, Sa´nchez-Paya´ J, Boix V, Giner L, France´s R, et al. Asociacio´n entre marcadores inflamatorios y translocacio´n bacteriana en pacientes con infeccio´n VIH en tratamiento antirretroviral. Med Clin (Barc). 2014;142:47–52. 19. Vassallo M, Mercie´ P, Cottalorda J, Ticchioni M, Dellamonica P. The role of lipopolysaccharide as a marker of immune activation in HIV-1 infected patients: A systematic literature review. Virol J. 2012;9:174. 20. Sommer F, Ba¨ckhed F. The gut microbiota-masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol. 2013;11:227–38.
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Es posible reducir la inflamacio´n cro´nica en la infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana? Is it posible to reduce the human immunodeficiency virus-associated chronic inflammation? Muntsa Rocafort a,b,* y Roger Paredes a,b,c a
Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa, Badalona, Barcelona, Espan˜a Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a c Unitat VIH, Servei de Medicina Interna, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Espan˜a b
Aunque la mortalidad por VIH/sida se ha reducido dra´sticamente ˜a en los u´ltimos 15 an ˜os, la tasa anual de nuevas infecciones en Espan por VIH-1 (84,1 nuevos diagno´sticos por millo´n de habitantes en 2011 segu´n el Plan Nacional del Sida1) no ha disminuido. Por ello, el ˜a sigue nu´mero de personas que viven con VIH/sida en Espan ˜o. Segu´n datos de ONUSIDA2, el nu´mero de aumentando cada an ˜a paso´ de 84.000 en 1990 a 150.000 personas con VIH/sida en Espan en 2011. Si no se reducen las nuevas infecciones, este nu´mero seguira´ ˜os siguiendo una progresio´n aumentando en los pro´ximos an geome´trica. Adema´s de suponer un grave problema para cada individuo infectado y su entorno, el incremento continuado de personas que viven con VIH/sida supone una enorme carga sanitaria, ˜ol en social y econo´mica para nuestro paı´s. Por ejemplo, el gasto espan antirretrovirales, que proviene en su pra´ctica totalidad del erario ˜os, pasando de 501 millones de do´lares en pu´blico, se duplico´ en 4 an 2007 a 1.000 millones de do´lares en 20112. Adema´s, un 30% de los nuevos diagno´sticos se producen en personas que ya han alcanzado fases de inmunodepresio´n avanzada, lo que incrementa el riesgo de complicaciones, hospitalizacio´n y muerte, ası´ como el gasto sanitario. Afortunadamente, entre el 80 y el 90% de nuestros pacientes consiguen suprimir la replicacio´n viral con el tratamiento antirretroviral (TARV) actual. Sin embargo, la mortalidad de las personas infectadas por el VIH-1 solo llega a equipararse a la de la poblacio´n general si se consigue una supresio´n viral mantenida y un recuento de CD4+ > 500 ce´l/mm3 y, adema´s, no se consumen drogas por vı´a parenteral ni existe otra comorbilidad mayor, situaciones que ocurren en menos del 50% de los pacientes. Distintos estudios han observado una asociacio´n directa entre activacio´n de linfocitos T CD4+ y CD8+ y progresio´n clı´nica a sida o muerte3. Ası´ mismo, la inflamacio´n cro´nica se ha asociado a una mayor incidencia de comorbilidades en personas seropositivas, independientemente de la edad y el ge´nero4.
Ve´ase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013. 05.044 * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (M. Rocafort).
Incluso en pacientes con buen control del VIH-1 en TARV, la activacio´n inmune cro´nica y la inmunosenescencia asociadas al VIH-1 terminan desembocando en envejecimiento prematuro5. El sı´ndrome de envejecimiento prematuro de las personas con VIH/ sida se ha identificado con el neologismo ingle´s «inflamma-ageing» e incluye alteraciones como la osteoporosis, trastornos del metabolismo lipı´dico, neoplasias, insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular, deterioro de funciones cognitivas y sı´ndrome de fragilidad. En la actualidad, las enfermedades derivadas del envejecimiento prematuro son el principal problema clı´nico de las personas infectadas por el VIH-1 en los paı´ses industrializados. Por ello, es crucial desarrollar estrategias que mejoren la reconstitucio´n inmunolo´gica y reduzcan la activacio´n inmune y la inflamacio´n cro´nica subyacentes. No obstante, au´n no comprendemos bien los mecanismos ı´ntimos que originan la inflamacio´n cro´nica en las personas seropositivas, ni hemos sido capaces de desarrollar intervenciones realmente efectivas para evitarla o, al menos, reducirla ma´s alla´ del TARV. La inmunodepresio´n asociada a la infeccio´n por VIH-1 viene determinada por factores inmunolo´gicos, virales, gene´ticos y ˜a ambientales, entre los cuales, la activacio´n inmunitaria desempen un papel central. La infeccio´n por VIH-1 se asocia a un incremento de marcadores de activacio´n y apoptosis en linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B, ce´lulas NK y monocitos6. Tambie´n es caracterı´stico encontrar niveles altos de citocinas proinflamatorias en ganglios linfa´ticos y plasma (TNFa, IL-8, IL-6 e IL-1b), una elevada secrecio´n de quimiocinas-a (SDF-1) y quimiocinas-b (MIP-1a, MIP-1b y RANTES), la activacio´n de monocitos mediada por CD14 soluble (sCD14), y una mayor secrecio´n de otros mediadores de la inflamacio´n como el dı´mero-D, la cisteı´na C y la proteı´na C reactiva ultrasensible4,7,8. Una primera consecuencia de la activacio´n inmune cro´nica es el incremento de la replicacio´n y diseminacio´n del VIH-1 y el deterioro del sistema inmunolo´gico. La inflamacio´n cro´nica, independientemente de su origen, se caracteriza por un incremento del factor de transcripcio´n NF-kB. Este se encuentra en la mayorı´a de las ce´lulas del organismo, donde ejerce un papel fundamental como regulador de la transcripcio´n ge´nica. La
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.09.011
M. Rocafort, R. Paredes / Med Clin (Barc). 2014;142(2):64–66
desregulacio´n de NF-kB se ha asociado a respuestas de estre´s, envejecimiento precoz y deterioro cognitivo, entre otras. La infeccio´n por VIH-1 tiende a autoperpetuarse, entre otros mecanismos, mediante la activacio´n de NF-kB que, a su vez, estimula la expresio´n del genoma integrado del VIH-19. Las citocinas proinflamatorias liberadas durante la activacio´n inmune (IL-1b, TNFa, IL-8 y IL-6) ejercen un papel sine´rgico en este ciclo de expresio´n viral mediado por NF-kB8. Adema´s, y sobre todo el TNFa favorece la permeabilidad intestinal y la translocacio´n bacteriana10. La activacio´n cro´nica de ce´lulas T incrementa el recambio celular y promueve la diferenciacio´n de ce´lulas naı¨ve a ce´lulas especı´ficas de antı´geno. Tambie´n causa alteraciones en el patro´n de secrecio´n de citocinas, con incremento de IL-6 y disminucio´n de IL2, favorece perfiles celulares ma´s oligoclonales y de menor funcionalidad y, finalmente, induce la muerte celular programada o apoptosis. En conjunto, todos estos cambios limitan la capacidad de regeneracio´n del sistema inmune y ocasionan inmunosenescencia y agotamiento de respuestas celulares especı´ficas al VIH-111. La presentacio´n antige´nica del VIH-1 no es suficiente para explicar la activacio´n inmunitaria, que se observa incluso en pacientes que consiguen suprimir la replicacio´n viral con antirretrovirales. Determinados productos ge´nicos como gp120 a trave´s de CD4+, Nef a trave´s de rafts lipı´dicos o ARN viral a trave´s de TLR7, podrı´an activar directamente las ce´lulas del sistema inmunitario11. De manera indirecta, la reactivacio´n de virus latentes como el virus de Epstein-Barr o el citomegalovirus, aprovechando el estado de inmunodeficiencia y el ambiente inflamatorio inducido por el VIH-1, contribuirı´a a mantener una estimulacio´n inmunitaria cro´nica mediada por presentacio´n antige´nica12. El papel de la replicacio´n residual del VIH-1 en presencia de TARV efectivo sobre la activacio´n inmune es ma´s controvertido. La mayorı´a de los autores aceptan la existencia de una produccio´n residual de partı´culas virales no infecciosas a partir del reservorio. La posibilidad de que exista una replicacio´n persistente del VIH-1 en presencia de TARV que genere partı´culas virales capaces de infectar nuevas ce´lulas hue´sped sigue estando en discusio´n13. Evidencias a favor de la replicacio´n residual incluyen la diversificacio´n de secuencias del VIH-1 en pacientes con supresio´n virolo´gica mantenida mediante TARV, la presencia de secuencias long-terminal repeat indicativas de infeccio´n reciente en monocitos, y el incremento transitorio del ADN circular long-terminal repeat tras la intensificacio´n del TARV con inhibidores de la integrasa. Sin embargo, distintas estrategias de intensificacio´n del TARV no han sido capaces de disminuir la viremia residual del VIH-113. Por otro lado, la infeccio´n por VIH-1 ejerce un ra´pido e ˜a importante deterioro del tejido linfoide asociado a mucosas, dan la barrera intestinal y permite la translocacio´n de productos bacterianos a la circulacio´n siste´mica como lipopolisaca´rido (LPS), flagelina e islas CpG de ADN14,15. Todos estos productos son ligandos de receptores tipo toll-like receptors (TLR) y se postulan como responsables de la activacio´n directa de macro´fagos y ce´lulas dendrı´ticas perife´ricas que, a su vez, secretan un amplio abanico de citocinas proinflamatorias, induciendo una activacio´n siste´mica ˜ ada de diferenciacio´n de linfocitos y monocitos, que acompan conducen a un estado de proinflamacio´n generalizado16,17. Reus et al.18 describen en este nu´mero de MEDICINA CLI´NICA la presencia de mayores niveles de marcadores inflamatorios en personas en TARV con translocacio´n bacteriana y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Como es de esperar, el estudio citado detecto´ una correlacio´n positiva entre las concentraciones se´ricas de TNFa e IL-6, ambas citocinas inflamatorias. La translocacio´n bacteriana, medida por niveles de ADNr 16S y sCD14 en sangre, fue mayor en los pacientes con mayores concentraciones de TNFa e IL6. En el ana´lisis multivariante, las concentraciones elevadas de
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TNFa e IL-6 u´nicamente se asociaron de forma independiente con la presencia de ADN bacteriano y la existencia de antecedentes de episodios cardiovasculares. Sin embargo, en este estudio los marcadores de inflamacio´n no se relacionaron con los niveles de ARN del VIH-1 ni el nivel de sCD14. En general, los resultados de este estudio son coherentes con la literatura previa. Estudios previos han asociado la inflamacio´n cro´nica con niveles de LPS en sangre19. Dado que el LPS es difı´cil de medir, a menudo se utiliza sCD14 como correlato de la translocacio´n bacteriana, porque CD14 actu´a como correceptor del complejo TLR4 que reconoce LPS y otros patrones moleculares asociados a pato´genos. Si bien CD14 es expresado sobre todo por macro´fagos, y en menor cantidad por neutro´filos, la forma soluble del receptor (sCD14) es secretada por el hı´gado y los monocitos, siendo suficiente en bajas concentraciones para conferir capacidad de respuesta a LPS a ce´lulas que no expresan CD14. Los hallazgos de este y otros estudios previos apoyan la idea de ˜ a un papel esencial en la que la translocacio´n bacteriana desempen patoge´nesis de la inflamacio´n cro´nica asociada al VIH-116. Es posible que la mejor estrategia para evitar la inflamacio´n cro´nica de las personas que viven con VIH/sida sea bloquear la translocacio´n bacteriana, pero, sencillamente, au´n no sabemos co´mo hacerlo. En este momento existe un enorme intere´s en aplicar las te´cnicas de secuenciacio´n masiva de genomas para comprender mejor la interaccio´n ecolo´gica entre microbioma ˜o intestinal, la desregulacio´n del sistema inmunolo´gico y el dan intestinal y el deterioro del tejido linfoide asociado a mucosas causado por el VIH-1, sobre todo en etapas iniciales de la infeccio´n. En el intestino adulto hay unas 10.000 bacterias distintas que acumulan ma´s de 5 millones de genes con un abanico muy diverso de actividades metabo´licas: digieren polisaca´ridos, producen vitaminas esenciales, influyen en el desarrollo y maduracio´n del epitelio y el sistema inmune intestinal, protegen contra la invasio´n por otros pato´genos y mantienen la homeostasis tisular intestinal y en otros tejidos como el hueso20. El metaboloma codificado por la microbiota podrı´a incluso ser ma´s versa´til que el del hue´sped. La microbiota modifica la morfologı´a intestinal, incluyendo la arquitectura de las vellosidades, la profundidad de las criptas, la proliferacio´n de las ce´lulas madre, la densidad de los vasos sanguı´neos y las propiedades de la capa de moco. Funcionalmente, ˜ a un papel central en el desarrollo y maduracio´n del desempen ˜ o tisular y el desarrollo de centros GALT, el aumento del taman germinales, ası´ como en mu´ltiples respuestas del sistema inmunolo´gico innato y adquirido, humoral y celular, que influyen tanto en la inmunorregulacio´n como en la preservacio´n de la barrera intestinal. A diferencia del genoma humano, la microbiota y el metagenoma intestinal se pueden modificar mediante dieta, estilo de vida, higiene o uso de antibio´ticos, lo que se traduce en cambios transcripto´micos, proteo´micos y metabo´licos en el contenido microbiano intestinal. Desde el punto de vista me´dico, lo ma´s importante es que parece posible que, en un futuro cercano, podamos modificar la microbiota con intervenciones externas tan poco invasivas como la dieta y los suplementos orales con pre, pro o sin-bio´ticos. Ası´, la caracterizacio´n del microbioma tiene el potencial de convertirse en una medicina altamente personalizada ˜ en porque, a medida que aumente nuestro conocimiento, se disen nuevas intervenciones y se simplifique el diagno´stico, sera´ posible ˜ ar intervenciones personalizadas detectar personas en riesgo, disen y poco invasivas para modificar la microbiota, predecir la respuesta a las mismas, monitorizar dicha respuesta y, si es preciso, ajustar las intervenciones para mejorar su eficacia. Como ha ocurrido en el pasado, el conocimiento generado por la investigacio´n en VIH/sida podrı´a beneficiar a muchas otras enfermedades. Si conseguimos frenar la translocacio´n bacteriana en personas seropositivas, habremos dado un paso de gigante para
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M. Rocafort, R. Paredes / Med Clin (Barc). 2014;142(2):64–66
luchar contra la inflamacio´n cro´nica que subyace a la mayorı´a de las enfermedades que nos afectan. Bibliografı´a ˜ a Sistema de informacio´n sobre 1. Vigilancia epidemiolo´gica del VIH/sida en Espan nuevos diagno´sticos de VIH. Registro Nacional de Casos de Sida: actualizacio´n a 30 de junio de 2012 [Internet]. Madrid; 2012 [consultado 1 Jun 2013]. Disponible en: http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/vigilancia/InformeVIHsida_Junio2012.pdf 2. How Africa turned AIDS around [Internet]. Switzerland; 2013 [consultado 1 Jun 2013]. Disponible en: http://www.unaids.org/en/media/unaids/contentassets/ documents/unaidspublication/2013/20130521_Update_Africa.pdf 3. Karim R, Mack W, Stiller T, Operskalski E, Frederick T, Landay A, et al. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation: Results from a cluster analysis approach. AIDS. 2013;27:1473–581. 4. Armah KA, McGinnis K, Baker J, Gibert C, Butt AA, Bryant KJ, et al. HIV status, burden of comorbid disease and biomarkers of inflammation, altered coagulation and monocyte activation. Clin Infect Dis. 2012;55:126–36. 5. Aberg JA. Aging, inflammation, and HIV infection. Top Antivir Med. 2012;20: 101–5. 6. Ramalingam S, Kannangai R, Abraham OC, Subramanian S, Rupali P, Pulimood SA, et al. Investigation of apoptotic markers among human immunodeficiency virus (HIV-1) infected individuals. Indian J Med Res. 2008;128:728–33. 7. Neuhaus J, Jacobs DR, Baker JV, Calmy A, Duprez D, la Rosa A, et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J Infect Dis. 2010;201:1788–95. 8. Kedzierska K, Crowe SM. Cytokines and HIV-1: Interactions and clinical implications. Antivir Chem Chemother. 2001;12:133–50.
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