Radiología. 2015;57(S1):29---37
www.elsevier.es/rx
ARTÍCULO ESPECIAL
El ensayo clínico en Radiología: claves para su interpretación L. Díaz Gómez a , C. García Villar b,∗ y Á. Seguro Fernández a a b
Unidad Clínica de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na Unidad Clínica de Diagnóstico por Imagen, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na
Recibido el 6 de agosto de 2014; aceptado el 4 de diciembre de 2014 Disponible en Internet el 23 de enero de 2015
PALABRAS CLAVE Práctica clínica; Investigación; Medicina basada en la evidencia; Radiología basada en la evidencia; Ensayos clínicos; Diagnóstico por imagen
∗
Resumen Un ensayo clínico (EC) es un estudio experimental que evalúa un tratamiento o técnica diagnóstica en seres humanos en términos de eficacia y seguridad. Para asegurar su calidad metodológica y que sus resultados sean ciertos, se han elaborado varios listados de comprobación con la finalidad de identificar si el EC tiene sesgos importantes que invaliden sus conclusiones. El objetivo de este artículo es describir cuáles son los puntos que debemos abordar a la hora de realizar la lectura crítica de un EC. Normalmente, la respuesta a estas cuestiones las encontramos leyendo detenidamente la sección «Material y métodos» y la de «Resultados». La aleatorización, el seguimiento de pacientes (o análisis de las pérdidas), el enmascaramiento y la equivalencia entre los grupos (a excepción de la intervención) son algunos de los aspectos claves en cuanto al dise˜ no. En los resultados debemos valorar qué medidas de eficacia clínica se han utilizado (riesgo relativo, odds ratio o número de pacientes necesario a tratar entre otras) y la precisión de los resultados (intervalos de confianza). Una vez que hemos comprobado que el EC cumple todos estos requisitos, se valorará si los resultados se pueden aplicar en nuestro medio y si los beneficios que se han obtenido justifican los riesgos y costes. © 2014 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Key aspects in interpreting clinical trials in radiology
Clinical practice; Research; Evidence-based medicine; Evidence-based radiology; Clinical trials; Diagnostic imaging
Abstract A clinical trial is an experimental study to evaluate the efficacy and safety of a treatment or diagnostic technique in human beings. To ensure the methodological quality of a clinical trial and the validity of its results, various checklists have been elaborated to identify biases that could invalidate its conclusions. This article focuses on the points we need to consider in the critical evaluation of a clinical trial. We can usually find this information in the ‘‘materials and methods’’ and ‘‘results’’ sections of articles. Randomization, follow-up (or analysis of losses), blinding, and equivalence between groups (apart from the intervention itself) are some
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. García Villar).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.12.001 0033-8338/© 2014 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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L. Díaz Gómez et al key aspects related to design. In the ‘‘results’’ section, we need to consider what measures of clinical efficacy were used (relative risk, odds ratio, or number needed to treat, among others) and the precision of the results (confidence intervals). Once we have confirmed that the clinical trial fulfills these criteria, we need to determine whether the results can be applied in our environment and whether the benefits obtained justify the risks and costs involved. © 2014 SERAM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
INTRODUCCIÓN Un ensayo clínico (EC) es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapeútica que a través de su aplicación a seres humanos pretende valorar su eficacia y seguridad1 . Son estudios analíticos experimentales y longitudinales en los que existe un grupo experimental y un grupo de comparación. Los sujetos son asignados a los grupos de forma aleatoria para asegurar que ambos grupos son equivalentes y que solo se diferencian en la intervención que se va a evaluar. Así, cualquier diferencia significativa en el desenlace entre ambos grupos se puede atribuir a la intervención y no a otro factor no identificado. Los investigadores son los que controlan el comienzo, la duración, la dosis y la vía de administración del tratamiento (de ahí la denominación de EC controlado). Estas características sitúan el EC en el mayor nivel de evidencia para evaluar tratamientos y efectos adversos según la clasificación de los niveles de evidencia y grados de recomendación realizada por el «Centro del Servicio Nacional de Salud para la Medicina Basada en la Evidencia» (The National Health Service Centre for Evidence-Based Medicine) de Oxford, Reino Unido2 .
CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Según sus objetivos El objetivo principal de los EC es valorar una nueva intervención. Cuando se habla de «intervención» tradicionalmente pensamos en un nuevo tratamiento, si bien en diagnóstico por imagen se deben incluir aquellos EC que son dise˜ nados para evaluar los resultados de una nueva técnica intervencionista (por ejemplo embolización de aneurismas cerebrales vs. cirugía tradicional) o evaluar los materiales empleados en la misma en términos de eficacia y seguridad3 . De acuerdo con los objetivos perseguidos y la información disponible, los EC se pueden clasificar en cuatro fases (tabla 1).
y análisis de resultados). No tienen un número de participantes fijo, pudiendo incluir desde uno hasta miles de participantes4 . Los investigadores serán quienes establezcan el tama˜ no muestral utilizando métodos estadísticos para su cálculo. En ocasiones no se establece un número fijo de participantes antes de comenzar el estudio, sino que se van reclutando hasta que se obtienen datos suficientes para establecer una conclusión. Este tipo de EC se denomina secuencial y se utiliza con frecuencia para comparar algunas intervenciones diagnósticas y algunos procedimientos en radiología intervencionista.
Según su metodología El EC controlado comporta una comparación con un grupo control. Incluye al menos dos grupos de voluntarios (pacientes o sanos). Tanto la selección de sujetos como los períodos de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simultáneamente en todos los grupos. A su vez, se pueden clasificar de acuerdo con la exposición de los pacientes y la respuesta a la intervención en los siguientes grupos3 : • EC paralelos: cada grupo de participantes está expuesto únicamente a una de las intervenciones. • EC cruzados: cada participante recibe ambas intervenciones tras un período de blanqueo. • Dise˜ no factorial: se evalúan dos o más intervenciones de forma separada y también de forma combinada frente a un grupo control. Así, se generan cuatro series de datos para analizar: pacientes que no reciben ninguna intervención, pacientes que reciben el tratamiento A, pacientes que reciben el tratamiento B y pacientes que reciben ambos. Son los que nos dan más información. Por el contrario, en el EC no controlado no existe una comparación con un grupo control o testigo.
IMPORTANCIA DEL ENSAYO CLÍNICO EN RADIOLOGÍA
Según el número de centros Según el número de centros participantes, los EC se pueden clasificar en unicentro (aquel realizado por un solo investigador o equipo de investigación en un centro hospitalario o extrahospitalario) y multicéntricos (realizados en dos o más centros, con un mismo protocolo y un coordinador que se encarga del procesamiento de todos los datos
El papel de los radiólogos en los EC es clave: no nos debemos limitar a la interpretación de imágenes, sino que deberíamos formar parte en el dise˜ no y el establecimiento de la indicación de la prueba radiológica: ¿está bien realizar a un paciente de 20 a˜ nos una tomografía computarizada (TC) cervical, torácica y abdominal cada tres meses para comprobar la eficacia de un tratamiento? Es ahí donde
El ensayo clínico en Radiología Tabla 1
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Fases de los ensayos clínicos
Fase Pregunta
Objetivo
Participantes
1
¿Es seguro el tratamiento?
Voluntarios sanos
2
¿Es eficaz el tratamiento?
3
¿Es mejor el nuevo tratamiento que el tratamiento convencional?
4
¿Qué más se debe saber?
Demostrar la seguridad de la intervención Orientar a la pauta de administración para estudios posteriores Proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto. Establecer la relación dosis-respuesta Evaluar diferentes vías de administración Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las condiciones de uso habituales Compararlo con las alternativas terapeúticas disponibles Documentar nuevos efectos adversos Estudiar condiciones de uso diferentes de las autorizadas o nuevas indicaciones
debemos intervenir los profesionales del diagnóstico por imagen5,6 . Los radiólogos han de estar integrados en el grupo de investigación que dise˜ na el EC para expresar nuestra opinión y aportar ideas nuevas. Este concepto comenzó a aparecer a principio de los a˜ nos 80 en los Estados Unidos de América, cuando el Instituto Nacional de Cáncer («The National Cancer Institute») fundó el grupo «Radiology Diagnostic Oncology Group Trials»7,8 , que condujo una serie de EC multicéntricos. Tras casi tres décadas de funcionamiento, se estableció «The American College of Radiology Imaging Network9,10 . Algunos de sus objetivos iniciales eran evaluar las diferentes técnicas de imagen diagnósticas y los tratamientos radiológicos intervencionistas más novedosos para saber si modifican las tasas de supervivencia y la calidad de vida en pacientes oncológicos, comparar modalidades diagnósticas ya establecidas y conocer qué prueba es mejor para monitorizar los efectos del tratamiento en los pacientes oncológicos11 . nar EC enfocados al También se han encargado de dise˜ cribado de enfermedades como el cáncer de pulmón con TC de baja dosis12 . Durante los cuatro primeros a˜ nos de funcionamiento, dise˜ naron 18 EC multicéntricos, en los que participaron más de cien instituciones implicando así a muchos radiólogos e investigadores clínicos11,13 . Aunque con menos repercusión, se ha establecido otro grupo multidisciplinar para valorar las pruebas diagnósticas en patología músculo-esquelética. El «Seatle Lumbar Imaging Project» examinó el coste y las consecuencias de sustituir una resonancia magnética (RM) lumbar por radiografías convencionales en el estudio de las lumbalgias14 .
LECTURA CRÍTICA DEL ENSAYO CLÍNICO Debido al creciente número de EC que se están publicando es muy útil conocer los diferentes métodos que ayudan a evaluar de forma rápida y sistemática su calidad metodológica (dise˜ no, ejecución y análisis de resultados)15 . De esta forma se garantiza que no tiene sesgos importantes que invaliden
Grupo peque˜ no de pacientes reales
Esta fase es el EC tradicional: se asignan los participantes de forma aleatoria a las diferentes intervenciones Tras la comercialización
las conclusiones y que sus resultados son aplicables a nuestro medio. Para ello, se han elaborado muchas listas de comprobación o verificación («check-lists»). Incluso algunas revistas como el British Medical Journal, han publicado sus propias listas de comprobación sobre los apartados que debe tener un EC para que puedan aceptar su publicación16 . En el tema de los EC se pueden dise˜ nar listas de comprobación tanto para la evaluación de EC publicados, como para evaluar los protocolos de EC17 . En este artículo nos centraremos únicamente en el primer apartado: ¿qué preguntas se deben responder para garantizar la calidad de un EC publicado? De todas las listas de verificación dise˜ nadas para EC, las más conocidas y extendidas son la Delphi list18 y la CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)19 . En el caso de la «Delphi list» se reunieron 33 expertos internacionales, que fueron evaluando un total de 206 ítems sobre los diferentes aspectos que debe cumplir un EC. Tras varias rondas de votación, fueron reducidos a 8 que componen la lista final (tabla 2). Más exhaustiva fue la lista realizada por el grupo CONSORT. Consta de 25 ítems principales (alguno de los cuales se desglosan, formando un total de 37). Es utilizada por muchos comités editoriales para evaluar los EC remitidos para su publicación. En el sitio web http://www.
Tabla 2 Aspectos que se deben valorar en un ensayo clínico (Delphi list) 1. ¿Se llevó a cabo aleatorización de tratamientos? 2. ¿Fue oculta la secuencia de aleatorización? 3. ¿Fueron los grupos similares en cuanto a características basales de los factores pronósticos más importantes? 4. ¿Se explicaron los criterios de inclusión? 5. ¿Existió enmascaramiento? 6. ¿Cuál fue el grado de enmascaramiento? 7. ¿Se exponen los intervalos de confianza? 8. ¿Incluye análisis por intención de tratar? Fuente: Verhagen et al.18 .
32 Tabla 3 Aspectos que se deben valorar en un ensayo clínico (Critical Appraisal Skills Programme) 1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? 2. ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? 3. ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? 4. ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el personal del estudio? 5. ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo? 6. Al margen de la intervención del estudio ¿los grupos fueron tratados de igual modo? 7. ¿Qué resultados se midieron? 8. ¿Se especifican los intervalos de confianza? 9. ¿Pueden aplicarse estos resultados a tu medio o población local? 10. ¿Se consideraron todos los resultados de importancia clínica? 11. ¿Justifican los beneficios los riesgos y los costes? Fuente: Cabello30 .
consort-statement.org puede encontrar una explicación de su elaboración y el documento final, que fue actualizado en 201019 . Una de las escalas más utilizadas y muy sencilla es la de Jadad20 . Puntúa los EC de 0 a 5 (si es menor de 3 se considera de poca calidad), en función de que cumplan cada uno de los siguientes criterios: 1. 2. 3. 4.
Aleatorización. Doble ciego. Si están descritas las pérdidas y retiradas. Si se describió y es adecuado el método para generar la secuencia de aleatorización. 5. Si las condiciones de enmascaramiento son adecuadas. Por último, por su carácter práctico y conciso, es relevante destacar la lista de comprobación realizada por el grupo Critical Appraisal Skills Programme (Programa de habilidades en lectura crítica), que consta de 11 preguntas que se deben responder para garantizar la calidad de un EC21 (tabla 3). Siguiendo estos esquemas, vamos a explicar de forma detenida los aspectos más relevantes que se deben considerar para garantizar la calidad de un EC.
Aspectos generales Antes de comenzar a valorar la sección de «Material y métodos» y la de «Resultados», debemos saber si el EC se encuentra orientado a una pregunta claramente definida (en términos de la población de estudio, la intervención realizada o bien los resultados que se consideran) y si el estudio se encuentra realmente justificado22 : si existen publicaciones recientes con el mismo objetivo ¿para qué estudiar lo mismo?, ¿o es que el EC actual lo estamos dise˜ nando para valorar una nueva indicación?, ¿o incluye a mayor número de
L. Díaz Gómez et al pacientes o pacientes diferentes? En definitiva, el EC debe aportar alguna conclusión novedosa a la práctica clínica. Cuando ya sabemos qué pregunta de investigación han querido contestar los investigadores, consideraremos el número de objetivos (definir muchos objetivos, se podría interpretar como «algo saldrá»), si los objetivos se exponen de forma clara y si su consecución puede responder a la hipótesis inicialmente planteada.
¿Qué hay que valorar dentro del apartado «Material y método»? Este apartado incluye todo lo que se refiere al dise˜ no del estudio23 . Pacientes Se deben definir detenidamente todos los criterios de inclusión y de exclusión que se han tenido en cuenta. Aunque lo explicaremos a continuación, es importante también analizar las características basales de los grupos de estudio como sexo, peso y edad, entre otros, una vez realizada la aleatorización. Así tendremos la seguridad de que ambos grupos son equiparables y que las diferencias observadas son debidas únicamente a la intervención que estamos valorando. Asignación aleatoria de los sujetos del estudio Para que un EC sea de buena calidad, la distribución de pacientes a los distintos grupos se debe hacer de forma aleatoria. Dicho procedimiento se debe equiparar a tirar un dado o lanzar una moneda. La aleatorización o randomización se define como un procedimiento sistemático y reproducible por el que los/las participantes de un EC son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento. Se llevará a cabo una vez que el paciente ha cumplido los criterios de inclusión establecidos en el estudio y haya firmado el consentimiento informado. Gracias a este procedimiento, las diferentes variables que pueden influir sobre nuestra intervención se distribuyen de forma homogénea. No obstante, como hemos visto en el apartado anterior, una vez establecidos los grupos de estudio se debe comprobar que son equiparables. Actualmente la aleatorización se realiza a través de programas informáticos. No debe intervenir el investigador, ya que se establecería un sesgo de comparabilidad de los grupos. Además del cegamiento de asignación de tratamientos que es el más conocido y que explicaremos a continuación, también se puede hablar del cegamiento de la aleatorización. En este, el investigador desconoce a qué grupo va a pertenecer el siguiente paciente que entre en el estudio. Esto es especialmente importante en los estudios simple ciego, cuando el investigador conoce qué tipo de intervención va a recibir el paciente una vez incluido en el EC. De esta forma se eliminan elecciones subjetivas y se evita la exclusión de pacientes por motivos dependientes del investigador. Existen varias formas de aleatorización24 . Dependiendo de las características del EC, escogeremos una u otra. - Aleatorización simple: cada paciente es asignado a un grupo u otro con una probabilidad constante y conocida
El ensayo clínico en Radiología previamente. Su principal ventaja es la sencillez y rapidez en la realización. Solo puede aplicarse en muestras peque˜ nas (menores de 100 sujetos), ya que el inconveniente es que los distintos factores se pueden distribuir de manera desigual. Tampoco permite la realización de análisis intermedios. - Aleatorización restrictiva o equilibrada: se realiza igual que la asignación aleatoria simple pero en esta se asegura que el número de sujetos de cada grupo del EC sea el mismo. Se puede determinar de forma global o por bloques, es decir, permitiendo una aleatorización interna entre ellos. Aplicando la forma global se aumenta la potencia estadística, si bien la aleatorización por bloques es la forma más adecuada para los estudios multicéntricos. A diferencia de la aleatorización estratificada que explicaremos a continuación, no permite efectuar una clasificación de los sujetos atendiendo a criterios pronósticos. - Aleatorización estratificada: los pacientes se clasifican en diferentes estratos o categorías según determinados criterios pronósticos conocidos previamente. Una vez estratificados, se realiza una nueva aleatorización, simple o en bloque, dependiendo del número de pacientes y de la probabilidad de desigualdad en la asignación. Conforme aumenta el número de aleatorizaciones, este método pierde validez. - Aleatorización por grupos o «clusters»: la unidad de asignación es el grupo y no el individuo. Es ampliamente utilizada en investigaciones epidemiológicas o en medidas para la comunidad. Tiene como ventaja que se analiza una intervención con carácter grupal, pero sus principales inconvenientes son que reporta una menor potencia estadística y que lo analizado en un grupo no puede trasladarse después a un individuo solo. Enmascaramiento Las técnicas de enmascaramiento o cegamiento se utilizan para que el investigador, el paciente o ambos no influyan en la evaluación de los resultados. Por ejemplo, si interesa demostrar que el fármaco A (el experimental) es mejor que el B (el tradicional) conocer en qué grupo se encuentra el sujeto puede influir en el análisis de los resultados. Dependiendo de quién desconozca el grupo del sujeto se pueden diferenciar los siguientes niveles de cegamiento: - Simple ciego: se refiere generalmente a que el sujeto desconoce el grupo de tratamiento al que pertenece, aunque en ocasiones es el investigador el que no conoce la asignación de tratamientos. - Doble ciego: ni el sujeto ni el investigador conocen la asignación de tratamientos. Otro concepto es la doble simulación. Se trata de un procedimiento para mantener el doble ciego. Consiste en la administración de un placebo de características externas iguales a las de los tratamientos en aquellas situaciones en las que la forma de presentación y/o pauta posológica (dosis, vía de administración y frecuencia) sea diferente en el grupo experimental y en el grupo control. - Triple ciego: la asignación de tratamientos no es conocida por el sujeto, por el investigador ni por quien analiza
33 los resultados. Este término es diferente a la «evaluación ciega por terceros», que se aplica cuando no es posible aplicar un dise˜ no doble ciego. En estos casos se recurre a un tercero (que desconoce el tratamiento que está recibiendo cada paciente) para valorar la respuesta.
Seguimiento de los pacientes Durante el desarrollo de un EC, siempre se producen pérdidas de sujetos por diferentes razones. Es importante que las pérdidas queden reflejadas y se tengan en cuenta a la hora de analizar y publicar los resultados. Las pérdidas pueden ocurrir en cualquier momento del EC:
- Prealeatorización: son pacientes que cumpliendo todos los criterios de inclusión finalmente no pasan a la siguiente fase (por ejemplo, por no firmar finalmente el consentimiento informado (CI)). - Postaleatorización: son aquellos pacientes que abandonan o son retirados del estudio una vez que se les ha sido asignado un tratamiento. Dentro de estas se incluyen: • Abandono («dropout»): paciente que no quiere o no puede continuar en el EC. No puede ser sustituido. • Retirada («withdrawal»): los pacientes que son obligados a abandonar el estudio por presentar determinadas circunstancias especificadas en el protocolo (como la aparición de nuevos criterios de exclusión o reacciones adversas graves), pero en los que sí es factible hacer un seguimiento. • Pérdida de seguimiento («loss of follow-up»): pacientes que no realizan los controles que tienen indicados y por tanto no se les puede realizar seguimiento. • Desviación del protocolo: aquellos que realizan incumplimientos del tratamiento o se cambian de grupo por diferentes razones. Es importante saber si los pacientes se han analizado en el grupo al que han sido inicialmente asignados.
nado varios métodos para analizar estas pérSe han dise˜ didas y que este hecho no suponga un problema a la hora de analizar los resultados. El método más conocido y utilizado es el análisis por intención de tratar «intention to treat»25 . Es el único que incluye a todos los pacientes que han sido inicialmente asignados a cada grupo de tratamiento, independientemente de que completaran o no el período de tratamiento y/o seguimiento. Este análisis produce unos resultados más parecidos a los de la realidad, por lo que son más generalizables. Además, preserva la aleatorización al mantener el equilibrio entre los grupos respecto a los factores pronósticos. Otras estrategias de análisis (sin incluir las pérdidas) serían:
- Eficacia biológica: incluye solo aquellos sujetos que completaron el seguimiento y tratamiento que inicialmente se les asignó. - Análisis según el tratamiento: comparan los casos que tomaron un determinado fármaco independientemente del que se les hubiera asignado en un principio.
34 Aspectos éticos y organizativos Es fundamental que el texto del artículo del EC que estamos leyendo especifique que su protocolo ha sido estudiado y aprobado por los Comités de Ética y que los participantes han otorgado y firmado el CI de forma voluntaria26 . Según el RD 561/199327 , el CI es el procedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado voluntariamente su intención de participar en el EC, después de haber comprendido la información que se le ha dado acerca de los objetivos del estudio, beneficios, incomodidades y riesgos previstos, alternativas posibles, derechos y responsabilidades. El documento de CI acredita que dicho consentimiento ha sido otorgado. El sujeto debe ser mentalmente capaz para otorgar el CI. En los casos de menores de edad e incapaces, el CI lo otorgará siempre por escrito su representante legal tras haber recibido y comprendido la información mencionada. Cuando las condiciones del sujeto lo permitan y, en todo caso, cuando el menor tenga doce o más a˜ nos, deberá prestar además su consentimiento para participar en el EC, después de haberle dado toda la información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento. El CI del representante legal y del menor, en su caso, será puesto en conocimiento del Ministerio Fiscal, previamente a la realización del EC. La mejor forma de obtener el consentimiento es tras una entrevista personal con el investigador, donde este le explique en qué consiste, riesgos, beneficios, y la posibilidad de retirarse siempre que así lo desee. Todo esto debe quedar plasmado por escrito por partida doble, quedándose cada una de las partes con una copia firmada. Aunque no está descrito el tiempo que debe pasar desde la información y la firma del consentimiento informado, está universalmente aceptado respetar al menos 24 h desde la firma hasta iniciar el procedimiento28 . Cuando el ensayo clínico tenga un interés específico para la población en la que se realiza la investigación y lo justifiquen razones de necesidad en la administración del medicamento o prueba que se investiga, se podrá incluir a un sujeto sin necesidad de obtener el CI en las siguientes situaciones:
- Cuando exista un riesgo inmediato grave para la integridad física o psíquica del sujeto, se carezca de una alternativa terapéutica apropiada en la práctica clínica y no sea posible obtener su consentimiento o el de su representante legal. - Cuando el sujeto no sea capaz para tomar decisiones debido a su estado físico o psíquico y carezca de representante legal. En este caso, el CI lo prestarán las personas vinculadas a él por razones familiares.
La evaluación y valoración del protocolo del EC, se llevará a cabo por evaluadores de los Comités de Ética de los diferentes centros según los siguientes criterios27 . Estos deben evaluar la idoneidad del protocolo en relación a los objetivos del estudio, su eficiencia científica o la posibilidad de alcanzar conclusiones válidas, con la menor exposición posible de los sujetos y la justificación de los riesgos y molestias previsibles, ponderadas en función de los beneficios esperados para los sujetos y la sociedad.
L. Díaz Gómez et al
¿Que hay que valorar dentro del apartado ‘‘Resultados’’? Este capítulo normalmente es el que nos cuesta más trabajo al principio, si bien hay que distinguir entre la estadística básica para interpretar un EC (que es la que se explicará en este artículo) de la estadística que se debe conocer para dise˜ nar un EC, que es muy amplia y se aleja del objetivo de nuestro trabajo. El objetivo final de un EC es poder asegurar si los resultados obtenidos se pueden atribuir a la intervención que se está evaluando o si, por el contrario, son debidos a otras variables. Aunque el procedimiento para evaluar el efecto de un tratamiento está muy protocolizado, la manera de expresar ese efecto no es tan uniforme y se pueden utilizar diferentes índices de medida para saber cómo de importante fue el efecto del tratamiento realizado29 . Al realizar la lectura crítica del apartado de los resultados, debemos buscar qué medidas de eficacia clínica utilizaron los autores, así como cuál fue la precisión de los resultados (intervalos de confianza).
Magnitud del efecto del tratamiento: medidas de eficacia clínica A) Riesgo relativo (RR) y odds ratio (OR)30 Existen diferentes formas de medir el riesgo. Pongamos un ejemplo práctico. Se han diagnosticado 100 aneurismas cerebrales que han comenzado con hemorragia subaracnoidea (HSA). De estos 100 pacientes, han fallecido 15 ¿cómo se puede expresar el riesgo de morir por HSA? • Se puede expresar como una proporción: 15/100 (murieron 15 pacientes por cada 100 que tuvieron HSA). • Se puede expresar como una odds: 15/85 (murieron 15 pacientes por cada 85 que sobrevivieron). Normalmente, se quiere comparar el riesgo en dos grupos (tabla 4). Por ejemplo, podríamos querer comparar cuántos pacientes con aneurisma cerebral tratado mediante embolización fallecieron respecto a los pacientes que fallecieron sin tratamiento. Un cociente se puede calcular utilizando cualquier medida de riesgo. Si usamos el cociente entre las proporciones se llama RR; si tomamos el cociente entre las odds, se llama OR. Así, el RR se define como el cociente entre el riesgo de padecer un acontecimiento entre los individuos expuestos a un factor de riesgo determinado (o tratamiento) y el riesgo de padecerlo entre los no expuestos (o no tratados). Como el RR se calcula tomando el cociente entre dos medidas de riesgo, si no hay diferencia entre dos grupos el RR será de uno (es decir, ningún tratamiento es mejor). En un EC si el resultado es algo deseado (como mayor supervivencia), un RR mayor que uno querría decir que el tratamiento es mejor que el control y si es menor, es peor. Si el resultado es algo no deseado (como la muerte), entonces un RR mayor a uno significaría que el tratamiento es peor y un RR menor que uno que el tratamiento es mejor. La OR es el resultado de dividir la odds (razón en la que el numerador es la probabilidad de que ocurra un suceso y el denominador es la probabilidad de que tal suceso no
El ensayo clínico en Radiología
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Tabla 4 Riesgo relativo y odds ratio A) Ejemplo de cálculo de RR y OR en un EC Pacientes
Aneurismas embolizados
Aneurismas no tratados
Vivos Fallecidos Total
78 (a) 2 (c) 80
7 (b) 13 (d) 20
85 15 100
Parámetro
Fórmula
Ejemplo práctico
Resultado
Interpretación
RR
a/(a + c)/ b/(b + d)
(78/80)/(7/20) = 0,975/0,35
2,78
OR
a x d/b x c
OR emb: (78/80)/(2/80) = 39 OR no tto: (7/20)/(13/20) = 0,53
OR emb/OR no emb = 39/0,53 = 73,5
El tratamiento con embolización de los aneurimas cerebrales mejora la supervivencia con respecto a la actitud expectante El tratamiento con embolización de los aneurimas cerebrales mejora la supervivencia con respecto a la actitud expectante
OR: odds ratio; RR: riesgo relativo.
ocurra) del grupo de interés (en nuestro caso, pacientes con HSA a los que se ha embolizado el aneurisma) por la odds del grupo de referencia (sin tratamiento). Si el OR = 1 el riesgo o probabilidad de que ocurra el evento es el mismo para ambos grupos (el efecto el tratamiento experimental es el mismo que el del grupo control); si el OR > 1 se interpretará como que el tratamiento experimental favorece la aparición del evento (en nuestro caso, supervivencia) y si el OR < 1 diremos que protege de la aparición del mismo. Cuando los riesgos (o las odds) en ambos grupos son peque˜ nos (inferiores al 20%), el OR se aproxima bastante al RR pudiendo considerarse como una buena aproximación a este. B) Número de pacientes necesarios a tratar «Numbers Needed to Treat» (NNT) Es el número de personas que (en promedio) necesitan recibir un tratamiento (o prueba diagnóstica) para que se produzca un resultado favorable adicional.
C) Reducción absoluta del riesgo (RAR) También se denomina «reducción atribuible del riesgo» o «riesgo atribuible». Es la diferencia entre el riesgo del grupo control y el riesgo del grupo tratado31 . En el ejemplo de los aneurismas cerebrales sería RAR = 40-1,53 = 38,47. Es decir, el tratamiento reduce el riesgo de muerte casi un 39% (o dicho de otra forma, por cada 100 pacientes a los que se haga dicho tratamiento, se evitarán 39 muertes). Es un índice que expresa las consecuencias de dar el tratamiento. D) Reducción relativa del riesgo También se llama «fracción atribuible». Es el cociente entre la reducción absoluta del riesgo y el riesgo en el grupo control. En nuestro ejemplo sería RRR = 38,47/1,53 = 25,1%. Es decir, la reducción del riesgo de 1,53 representa una reducción del 25% con respecto al riesgo del grupo control. Este parámetro explicaría el beneficio del tratamiento en términos relativos. De todos los parámetros expuestos anteriormente, es el menos utilizado.
1. Se calcula el porcentaje de personas que tienen el resultado de interés en el grupo tratado (a). 2. Se calcula el porcentaje de personas que tienen el resultado de interés en el grupo placebo (b). 3. Se resta b de a para hallar el porcentaje de personas a las que les ha ayudado el tratamiento. 4. Se divide 100 por este porcentaje para hallar el NNT. 5. Así, la fórmula final sería: NNT = 100/(b-a).
Magnitud del efecto del tratamiento: medidas de eficacia clínica
El NNT da más información en comparación con el RR porque tiene en cuenta la frecuencia basal del resultado. Por ejemplo, un tratamiento reduce el riesgo de morir de un ataque cardíaco en un 40% (RR = 0,6). En términos de RR, este fármaco tiene la misma eficacia clínica para todos. Sin embargo, si se da a alguien con un riesgo basal de 0,1 al a˜ no de morir por un evento cardiovascular, solo necesitamos tratar a 25 personas para prevenir una muerte (NNT = 25), mientras que si se da a alguien con riesgo de 0,01 al a˜ no, el NNT es de 250 personas.
Precisión de los resultados: intervalos de confianza Los EC no trabajan con todos los pacientes de interés, sino con un grupo de ellos. Aplicando la terminología estadística esto quiere decir que no se trabaja con la población, sino con una muestra32 . No obstante, lo que realmente nos interesa es saber si los resultados que se obtienen en esa muestra pueden ser estimativos del efecto del tratamiento en la población general. Para ello, se utilizan los intervalos de confianza (IC) que muestran el intervalo dentro del que se encuentra la verdadera magnitud del efecto con un grado prefijado de seguridad (habitualmente el 95%). Un IC del 95% es aquel en el que en el 95% de los casos o con una seguridad del 95% el verdadero valor de la magnitud del efecto se encuentra dentro de ese intervalo. Cuanto más estrecho sea el IC, mayor es la precisión con la que se estima el efecto.
36 Cuando el IC del RR incluye al uno, indica que no se han demostrado diferencias entre el grupo de tratamiento y el control.
Aplicabilidad de resultados Aunque este tema se tratará en un artículo específico del próximo suplemento sobre lectura crítica, en todo EC es importante conocer si sus resultados se pueden aplicar en nuestro medio o población (es decir, si los resultados incluidos en el EC son suficientemente parecidos a nuestros pacientes). Además de aplicables, los resultados deben ser reproducibles. La mejor manera de comprobar esta reproducibilidad es mirar si nuestro paciente cumpliría los criterios de inclusión del EC y ninguno de los de exclusión, de forma que podría haber entrado en el estudio y por tanto sí se pueden aplicar sus conclusiones. Esto puede llevarse a cabo siempre que el EC no suponga un determinado tratamiento o una determinada técnica no aplicable en nuestro centro. También se debe valorar si se han tenido en cuenta todos los resultados de importancia clínica (si además de los objetivos del estudio se han tenido en cuenta otros parámetros como pueden ser los efectos secundarios del tratamiento) y si los beneficios obtenidos justifican los riesgos y costes.
CONCLUSIONES El papel de los radiólogos en un EC no se debe limitar a la interpretación de la prueba diagnóstica. Debemos formar parte de un equipo multidisciplinar junto con investigadores y otros clínicos para poder realizar un manejo integral de los pacientes incluidos en el estudio. Conocer cuáles son los aspectos más relevantes a la hora del dise˜ no y análisis de resultados de un EC nos ayudará elaborar un protocolo con una buena calidad metodológica. Además, también es importante desarrollar estas habilidades de lectura crítica para evaluar la calidad de los EC publicados y establecer si sus conclusiones son válidas y aplicables a nuestro día a día mejorando así nuestra práctica diaria.
Autorías 1. 2. 3. 4.
Responsable de la integridad del estudio: CGV. Concepción del estudio: LDG y CGV. Búsqueda bibliográfica: LDG y ASF. Redacción del trabajo: LDG (lectura crítica del EC: aspectos generales y sección de material y métodos), CGV (introducción, clasificación de los EC e importancia del EC en Radiología y ASF (lectura crítica del EC: resultados y aplicabilidad). 5. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: CGV. 6. Aprobación de la versión final: LDG, CGV y ASF.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
L. Díaz Gómez et al Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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www.elsevier.es/rx
ARTÍCULO ESPECIAL
El ensayo clínico en Radiología: claves para su interpretación L. Díaz Gómez a , C. García Villar b,∗ y Á. Seguro Fernández a a b
Unidad Clínica de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na Unidad Clínica de Diagnóstico por Imagen, Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espa˜ na
Recibido el 6 de agosto de 2014; aceptado el 4 de diciembre de 2014 Disponible en Internet el 23 de enero de 2015
PALABRAS CLAVE Práctica clínica; Investigación; Medicina basada en la evidencia; Radiología basada en la evidencia; Ensayos clínicos; Diagnóstico por imagen
∗
Resumen Un ensayo clínico (EC) es un estudio experimental que evalúa un tratamiento o técnica diagnóstica en seres humanos en términos de eficacia y seguridad. Para asegurar su calidad metodológica y que sus resultados sean ciertos, se han elaborado varios listados de comprobación con la finalidad de identificar si el EC tiene sesgos importantes que invaliden sus conclusiones. El objetivo de este artículo es describir cuáles son los puntos que debemos abordar a la hora de realizar la lectura crítica de un EC. Normalmente, la respuesta a estas cuestiones las encontramos leyendo detenidamente la sección «Material y métodos» y la de «Resultados». La aleatorización, el seguimiento de pacientes (o análisis de las pérdidas), el enmascaramiento y la equivalencia entre los grupos (a excepción de la intervención) son algunos de los aspectos claves en cuanto al dise˜ no. En los resultados debemos valorar qué medidas de eficacia clínica se han utilizado (riesgo relativo, odds ratio o número de pacientes necesario a tratar entre otras) y la precisión de los resultados (intervalos de confianza). Una vez que hemos comprobado que el EC cumple todos estos requisitos, se valorará si los resultados se pueden aplicar en nuestro medio y si los beneficios que se han obtenido justifican los riesgos y costes. © 2014 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Key aspects in interpreting clinical trials in radiology
Clinical practice; Research; Evidence-based medicine; Evidence-based radiology; Clinical trials; Diagnostic imaging
Abstract A clinical trial is an experimental study to evaluate the efficacy and safety of a treatment or diagnostic technique in human beings. To ensure the methodological quality of a clinical trial and the validity of its results, various checklists have been elaborated to identify biases that could invalidate its conclusions. This article focuses on the points we need to consider in the critical evaluation of a clinical trial. We can usually find this information in the ‘‘materials and methods’’ and ‘‘results’’ sections of articles. Randomization, follow-up (or analysis of losses), blinding, and equivalence between groups (apart from the intervention itself) are some
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. García Villar).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.12.001 0033-8338/© 2014 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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L. Díaz Gómez et al key aspects related to design. In the ‘‘results’’ section, we need to consider what measures of clinical efficacy were used (relative risk, odds ratio, or number needed to treat, among others) and the precision of the results (confidence intervals). Once we have confirmed that the clinical trial fulfills these criteria, we need to determine whether the results can be applied in our environment and whether the benefits obtained justify the risks and costs involved. © 2014 SERAM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
INTRODUCCIÓN Un ensayo clínico (EC) es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapeútica que a través de su aplicación a seres humanos pretende valorar su eficacia y seguridad1 . Son estudios analíticos experimentales y longitudinales en los que existe un grupo experimental y un grupo de comparación. Los sujetos son asignados a los grupos de forma aleatoria para asegurar que ambos grupos son equivalentes y que solo se diferencian en la intervención que se va a evaluar. Así, cualquier diferencia significativa en el desenlace entre ambos grupos se puede atribuir a la intervención y no a otro factor no identificado. Los investigadores son los que controlan el comienzo, la duración, la dosis y la vía de administración del tratamiento (de ahí la denominación de EC controlado). Estas características sitúan el EC en el mayor nivel de evidencia para evaluar tratamientos y efectos adversos según la clasificación de los niveles de evidencia y grados de recomendación realizada por el «Centro del Servicio Nacional de Salud para la Medicina Basada en la Evidencia» (The National Health Service Centre for Evidence-Based Medicine) de Oxford, Reino Unido2 .
CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Según sus objetivos El objetivo principal de los EC es valorar una nueva intervención. Cuando se habla de «intervención» tradicionalmente pensamos en un nuevo tratamiento, si bien en diagnóstico por imagen se deben incluir aquellos EC que son dise˜ nados para evaluar los resultados de una nueva técnica intervencionista (por ejemplo embolización de aneurismas cerebrales vs. cirugía tradicional) o evaluar los materiales empleados en la misma en términos de eficacia y seguridad3 . De acuerdo con los objetivos perseguidos y la información disponible, los EC se pueden clasificar en cuatro fases (tabla 1).
y análisis de resultados). No tienen un número de participantes fijo, pudiendo incluir desde uno hasta miles de participantes4 . Los investigadores serán quienes establezcan el tama˜ no muestral utilizando métodos estadísticos para su cálculo. En ocasiones no se establece un número fijo de participantes antes de comenzar el estudio, sino que se van reclutando hasta que se obtienen datos suficientes para establecer una conclusión. Este tipo de EC se denomina secuencial y se utiliza con frecuencia para comparar algunas intervenciones diagnósticas y algunos procedimientos en radiología intervencionista.
Según su metodología El EC controlado comporta una comparación con un grupo control. Incluye al menos dos grupos de voluntarios (pacientes o sanos). Tanto la selección de sujetos como los períodos de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simultáneamente en todos los grupos. A su vez, se pueden clasificar de acuerdo con la exposición de los pacientes y la respuesta a la intervención en los siguientes grupos3 : • EC paralelos: cada grupo de participantes está expuesto únicamente a una de las intervenciones. • EC cruzados: cada participante recibe ambas intervenciones tras un período de blanqueo. • Dise˜ no factorial: se evalúan dos o más intervenciones de forma separada y también de forma combinada frente a un grupo control. Así, se generan cuatro series de datos para analizar: pacientes que no reciben ninguna intervención, pacientes que reciben el tratamiento A, pacientes que reciben el tratamiento B y pacientes que reciben ambos. Son los que nos dan más información. Por el contrario, en el EC no controlado no existe una comparación con un grupo control o testigo.
IMPORTANCIA DEL ENSAYO CLÍNICO EN RADIOLOGÍA
Según el número de centros Según el número de centros participantes, los EC se pueden clasificar en unicentro (aquel realizado por un solo investigador o equipo de investigación en un centro hospitalario o extrahospitalario) y multicéntricos (realizados en dos o más centros, con un mismo protocolo y un coordinador que se encarga del procesamiento de todos los datos
El papel de los radiólogos en los EC es clave: no nos debemos limitar a la interpretación de imágenes, sino que deberíamos formar parte en el dise˜ no y el establecimiento de la indicación de la prueba radiológica: ¿está bien realizar a un paciente de 20 a˜ nos una tomografía computarizada (TC) cervical, torácica y abdominal cada tres meses para comprobar la eficacia de un tratamiento? Es ahí donde
El ensayo clínico en Radiología Tabla 1
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Fases de los ensayos clínicos
Fase Pregunta
Objetivo
Participantes
1
¿Es seguro el tratamiento?
Voluntarios sanos
2
¿Es eficaz el tratamiento?
3
¿Es mejor el nuevo tratamiento que el tratamiento convencional?
4
¿Qué más se debe saber?
Demostrar la seguridad de la intervención Orientar a la pauta de administración para estudios posteriores Proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto. Establecer la relación dosis-respuesta Evaluar diferentes vías de administración Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las condiciones de uso habituales Compararlo con las alternativas terapeúticas disponibles Documentar nuevos efectos adversos Estudiar condiciones de uso diferentes de las autorizadas o nuevas indicaciones
debemos intervenir los profesionales del diagnóstico por imagen5,6 . Los radiólogos han de estar integrados en el grupo de investigación que dise˜ na el EC para expresar nuestra opinión y aportar ideas nuevas. Este concepto comenzó a aparecer a principio de los a˜ nos 80 en los Estados Unidos de América, cuando el Instituto Nacional de Cáncer («The National Cancer Institute») fundó el grupo «Radiology Diagnostic Oncology Group Trials»7,8 , que condujo una serie de EC multicéntricos. Tras casi tres décadas de funcionamiento, se estableció «The American College of Radiology Imaging Network9,10 . Algunos de sus objetivos iniciales eran evaluar las diferentes técnicas de imagen diagnósticas y los tratamientos radiológicos intervencionistas más novedosos para saber si modifican las tasas de supervivencia y la calidad de vida en pacientes oncológicos, comparar modalidades diagnósticas ya establecidas y conocer qué prueba es mejor para monitorizar los efectos del tratamiento en los pacientes oncológicos11 . nar EC enfocados al También se han encargado de dise˜ cribado de enfermedades como el cáncer de pulmón con TC de baja dosis12 . Durante los cuatro primeros a˜ nos de funcionamiento, dise˜ naron 18 EC multicéntricos, en los que participaron más de cien instituciones implicando así a muchos radiólogos e investigadores clínicos11,13 . Aunque con menos repercusión, se ha establecido otro grupo multidisciplinar para valorar las pruebas diagnósticas en patología músculo-esquelética. El «Seatle Lumbar Imaging Project» examinó el coste y las consecuencias de sustituir una resonancia magnética (RM) lumbar por radiografías convencionales en el estudio de las lumbalgias14 .
LECTURA CRÍTICA DEL ENSAYO CLÍNICO Debido al creciente número de EC que se están publicando es muy útil conocer los diferentes métodos que ayudan a evaluar de forma rápida y sistemática su calidad metodológica (dise˜ no, ejecución y análisis de resultados)15 . De esta forma se garantiza que no tiene sesgos importantes que invaliden
Grupo peque˜ no de pacientes reales
Esta fase es el EC tradicional: se asignan los participantes de forma aleatoria a las diferentes intervenciones Tras la comercialización
las conclusiones y que sus resultados son aplicables a nuestro medio. Para ello, se han elaborado muchas listas de comprobación o verificación («check-lists»). Incluso algunas revistas como el British Medical Journal, han publicado sus propias listas de comprobación sobre los apartados que debe tener un EC para que puedan aceptar su publicación16 . En el tema de los EC se pueden dise˜ nar listas de comprobación tanto para la evaluación de EC publicados, como para evaluar los protocolos de EC17 . En este artículo nos centraremos únicamente en el primer apartado: ¿qué preguntas se deben responder para garantizar la calidad de un EC publicado? De todas las listas de verificación dise˜ nadas para EC, las más conocidas y extendidas son la Delphi list18 y la CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)19 . En el caso de la «Delphi list» se reunieron 33 expertos internacionales, que fueron evaluando un total de 206 ítems sobre los diferentes aspectos que debe cumplir un EC. Tras varias rondas de votación, fueron reducidos a 8 que componen la lista final (tabla 2). Más exhaustiva fue la lista realizada por el grupo CONSORT. Consta de 25 ítems principales (alguno de los cuales se desglosan, formando un total de 37). Es utilizada por muchos comités editoriales para evaluar los EC remitidos para su publicación. En el sitio web http://www.
Tabla 2 Aspectos que se deben valorar en un ensayo clínico (Delphi list) 1. ¿Se llevó a cabo aleatorización de tratamientos? 2. ¿Fue oculta la secuencia de aleatorización? 3. ¿Fueron los grupos similares en cuanto a características basales de los factores pronósticos más importantes? 4. ¿Se explicaron los criterios de inclusión? 5. ¿Existió enmascaramiento? 6. ¿Cuál fue el grado de enmascaramiento? 7. ¿Se exponen los intervalos de confianza? 8. ¿Incluye análisis por intención de tratar? Fuente: Verhagen et al.18 .
32 Tabla 3 Aspectos que se deben valorar en un ensayo clínico (Critical Appraisal Skills Programme) 1. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? 2. ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? 3. ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? 4. ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el personal del estudio? 5. ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo? 6. Al margen de la intervención del estudio ¿los grupos fueron tratados de igual modo? 7. ¿Qué resultados se midieron? 8. ¿Se especifican los intervalos de confianza? 9. ¿Pueden aplicarse estos resultados a tu medio o población local? 10. ¿Se consideraron todos los resultados de importancia clínica? 11. ¿Justifican los beneficios los riesgos y los costes? Fuente: Cabello30 .
consort-statement.org puede encontrar una explicación de su elaboración y el documento final, que fue actualizado en 201019 . Una de las escalas más utilizadas y muy sencilla es la de Jadad20 . Puntúa los EC de 0 a 5 (si es menor de 3 se considera de poca calidad), en función de que cumplan cada uno de los siguientes criterios: 1. 2. 3. 4.
Aleatorización. Doble ciego. Si están descritas las pérdidas y retiradas. Si se describió y es adecuado el método para generar la secuencia de aleatorización. 5. Si las condiciones de enmascaramiento son adecuadas. Por último, por su carácter práctico y conciso, es relevante destacar la lista de comprobación realizada por el grupo Critical Appraisal Skills Programme (Programa de habilidades en lectura crítica), que consta de 11 preguntas que se deben responder para garantizar la calidad de un EC21 (tabla 3). Siguiendo estos esquemas, vamos a explicar de forma detenida los aspectos más relevantes que se deben considerar para garantizar la calidad de un EC.
Aspectos generales Antes de comenzar a valorar la sección de «Material y métodos» y la de «Resultados», debemos saber si el EC se encuentra orientado a una pregunta claramente definida (en términos de la población de estudio, la intervención realizada o bien los resultados que se consideran) y si el estudio se encuentra realmente justificado22 : si existen publicaciones recientes con el mismo objetivo ¿para qué estudiar lo mismo?, ¿o es que el EC actual lo estamos dise˜ nando para valorar una nueva indicación?, ¿o incluye a mayor número de
L. Díaz Gómez et al pacientes o pacientes diferentes? En definitiva, el EC debe aportar alguna conclusión novedosa a la práctica clínica. Cuando ya sabemos qué pregunta de investigación han querido contestar los investigadores, consideraremos el número de objetivos (definir muchos objetivos, se podría interpretar como «algo saldrá»), si los objetivos se exponen de forma clara y si su consecución puede responder a la hipótesis inicialmente planteada.
¿Qué hay que valorar dentro del apartado «Material y método»? Este apartado incluye todo lo que se refiere al dise˜ no del estudio23 . Pacientes Se deben definir detenidamente todos los criterios de inclusión y de exclusión que se han tenido en cuenta. Aunque lo explicaremos a continuación, es importante también analizar las características basales de los grupos de estudio como sexo, peso y edad, entre otros, una vez realizada la aleatorización. Así tendremos la seguridad de que ambos grupos son equiparables y que las diferencias observadas son debidas únicamente a la intervención que estamos valorando. Asignación aleatoria de los sujetos del estudio Para que un EC sea de buena calidad, la distribución de pacientes a los distintos grupos se debe hacer de forma aleatoria. Dicho procedimiento se debe equiparar a tirar un dado o lanzar una moneda. La aleatorización o randomización se define como un procedimiento sistemático y reproducible por el que los/las participantes de un EC son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento. Se llevará a cabo una vez que el paciente ha cumplido los criterios de inclusión establecidos en el estudio y haya firmado el consentimiento informado. Gracias a este procedimiento, las diferentes variables que pueden influir sobre nuestra intervención se distribuyen de forma homogénea. No obstante, como hemos visto en el apartado anterior, una vez establecidos los grupos de estudio se debe comprobar que son equiparables. Actualmente la aleatorización se realiza a través de programas informáticos. No debe intervenir el investigador, ya que se establecería un sesgo de comparabilidad de los grupos. Además del cegamiento de asignación de tratamientos que es el más conocido y que explicaremos a continuación, también se puede hablar del cegamiento de la aleatorización. En este, el investigador desconoce a qué grupo va a pertenecer el siguiente paciente que entre en el estudio. Esto es especialmente importante en los estudios simple ciego, cuando el investigador conoce qué tipo de intervención va a recibir el paciente una vez incluido en el EC. De esta forma se eliminan elecciones subjetivas y se evita la exclusión de pacientes por motivos dependientes del investigador. Existen varias formas de aleatorización24 . Dependiendo de las características del EC, escogeremos una u otra. - Aleatorización simple: cada paciente es asignado a un grupo u otro con una probabilidad constante y conocida
El ensayo clínico en Radiología previamente. Su principal ventaja es la sencillez y rapidez en la realización. Solo puede aplicarse en muestras peque˜ nas (menores de 100 sujetos), ya que el inconveniente es que los distintos factores se pueden distribuir de manera desigual. Tampoco permite la realización de análisis intermedios. - Aleatorización restrictiva o equilibrada: se realiza igual que la asignación aleatoria simple pero en esta se asegura que el número de sujetos de cada grupo del EC sea el mismo. Se puede determinar de forma global o por bloques, es decir, permitiendo una aleatorización interna entre ellos. Aplicando la forma global se aumenta la potencia estadística, si bien la aleatorización por bloques es la forma más adecuada para los estudios multicéntricos. A diferencia de la aleatorización estratificada que explicaremos a continuación, no permite efectuar una clasificación de los sujetos atendiendo a criterios pronósticos. - Aleatorización estratificada: los pacientes se clasifican en diferentes estratos o categorías según determinados criterios pronósticos conocidos previamente. Una vez estratificados, se realiza una nueva aleatorización, simple o en bloque, dependiendo del número de pacientes y de la probabilidad de desigualdad en la asignación. Conforme aumenta el número de aleatorizaciones, este método pierde validez. - Aleatorización por grupos o «clusters»: la unidad de asignación es el grupo y no el individuo. Es ampliamente utilizada en investigaciones epidemiológicas o en medidas para la comunidad. Tiene como ventaja que se analiza una intervención con carácter grupal, pero sus principales inconvenientes son que reporta una menor potencia estadística y que lo analizado en un grupo no puede trasladarse después a un individuo solo. Enmascaramiento Las técnicas de enmascaramiento o cegamiento se utilizan para que el investigador, el paciente o ambos no influyan en la evaluación de los resultados. Por ejemplo, si interesa demostrar que el fármaco A (el experimental) es mejor que el B (el tradicional) conocer en qué grupo se encuentra el sujeto puede influir en el análisis de los resultados. Dependiendo de quién desconozca el grupo del sujeto se pueden diferenciar los siguientes niveles de cegamiento: - Simple ciego: se refiere generalmente a que el sujeto desconoce el grupo de tratamiento al que pertenece, aunque en ocasiones es el investigador el que no conoce la asignación de tratamientos. - Doble ciego: ni el sujeto ni el investigador conocen la asignación de tratamientos. Otro concepto es la doble simulación. Se trata de un procedimiento para mantener el doble ciego. Consiste en la administración de un placebo de características externas iguales a las de los tratamientos en aquellas situaciones en las que la forma de presentación y/o pauta posológica (dosis, vía de administración y frecuencia) sea diferente en el grupo experimental y en el grupo control. - Triple ciego: la asignación de tratamientos no es conocida por el sujeto, por el investigador ni por quien analiza
33 los resultados. Este término es diferente a la «evaluación ciega por terceros», que se aplica cuando no es posible aplicar un dise˜ no doble ciego. En estos casos se recurre a un tercero (que desconoce el tratamiento que está recibiendo cada paciente) para valorar la respuesta.
Seguimiento de los pacientes Durante el desarrollo de un EC, siempre se producen pérdidas de sujetos por diferentes razones. Es importante que las pérdidas queden reflejadas y se tengan en cuenta a la hora de analizar y publicar los resultados. Las pérdidas pueden ocurrir en cualquier momento del EC:
- Prealeatorización: son pacientes que cumpliendo todos los criterios de inclusión finalmente no pasan a la siguiente fase (por ejemplo, por no firmar finalmente el consentimiento informado (CI)). - Postaleatorización: son aquellos pacientes que abandonan o son retirados del estudio una vez que se les ha sido asignado un tratamiento. Dentro de estas se incluyen: • Abandono («dropout»): paciente que no quiere o no puede continuar en el EC. No puede ser sustituido. • Retirada («withdrawal»): los pacientes que son obligados a abandonar el estudio por presentar determinadas circunstancias especificadas en el protocolo (como la aparición de nuevos criterios de exclusión o reacciones adversas graves), pero en los que sí es factible hacer un seguimiento. • Pérdida de seguimiento («loss of follow-up»): pacientes que no realizan los controles que tienen indicados y por tanto no se les puede realizar seguimiento. • Desviación del protocolo: aquellos que realizan incumplimientos del tratamiento o se cambian de grupo por diferentes razones. Es importante saber si los pacientes se han analizado en el grupo al que han sido inicialmente asignados.
nado varios métodos para analizar estas pérSe han dise˜ didas y que este hecho no suponga un problema a la hora de analizar los resultados. El método más conocido y utilizado es el análisis por intención de tratar «intention to treat»25 . Es el único que incluye a todos los pacientes que han sido inicialmente asignados a cada grupo de tratamiento, independientemente de que completaran o no el período de tratamiento y/o seguimiento. Este análisis produce unos resultados más parecidos a los de la realidad, por lo que son más generalizables. Además, preserva la aleatorización al mantener el equilibrio entre los grupos respecto a los factores pronósticos. Otras estrategias de análisis (sin incluir las pérdidas) serían:
- Eficacia biológica: incluye solo aquellos sujetos que completaron el seguimiento y tratamiento que inicialmente se les asignó. - Análisis según el tratamiento: comparan los casos que tomaron un determinado fármaco independientemente del que se les hubiera asignado en un principio.
34 Aspectos éticos y organizativos Es fundamental que el texto del artículo del EC que estamos leyendo especifique que su protocolo ha sido estudiado y aprobado por los Comités de Ética y que los participantes han otorgado y firmado el CI de forma voluntaria26 . Según el RD 561/199327 , el CI es el procedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado voluntariamente su intención de participar en el EC, después de haber comprendido la información que se le ha dado acerca de los objetivos del estudio, beneficios, incomodidades y riesgos previstos, alternativas posibles, derechos y responsabilidades. El documento de CI acredita que dicho consentimiento ha sido otorgado. El sujeto debe ser mentalmente capaz para otorgar el CI. En los casos de menores de edad e incapaces, el CI lo otorgará siempre por escrito su representante legal tras haber recibido y comprendido la información mencionada. Cuando las condiciones del sujeto lo permitan y, en todo caso, cuando el menor tenga doce o más a˜ nos, deberá prestar además su consentimiento para participar en el EC, después de haberle dado toda la información pertinente adaptada a su nivel de entendimiento. El CI del representante legal y del menor, en su caso, será puesto en conocimiento del Ministerio Fiscal, previamente a la realización del EC. La mejor forma de obtener el consentimiento es tras una entrevista personal con el investigador, donde este le explique en qué consiste, riesgos, beneficios, y la posibilidad de retirarse siempre que así lo desee. Todo esto debe quedar plasmado por escrito por partida doble, quedándose cada una de las partes con una copia firmada. Aunque no está descrito el tiempo que debe pasar desde la información y la firma del consentimiento informado, está universalmente aceptado respetar al menos 24 h desde la firma hasta iniciar el procedimiento28 . Cuando el ensayo clínico tenga un interés específico para la población en la que se realiza la investigación y lo justifiquen razones de necesidad en la administración del medicamento o prueba que se investiga, se podrá incluir a un sujeto sin necesidad de obtener el CI en las siguientes situaciones:
- Cuando exista un riesgo inmediato grave para la integridad física o psíquica del sujeto, se carezca de una alternativa terapéutica apropiada en la práctica clínica y no sea posible obtener su consentimiento o el de su representante legal. - Cuando el sujeto no sea capaz para tomar decisiones debido a su estado físico o psíquico y carezca de representante legal. En este caso, el CI lo prestarán las personas vinculadas a él por razones familiares.
La evaluación y valoración del protocolo del EC, se llevará a cabo por evaluadores de los Comités de Ética de los diferentes centros según los siguientes criterios27 . Estos deben evaluar la idoneidad del protocolo en relación a los objetivos del estudio, su eficiencia científica o la posibilidad de alcanzar conclusiones válidas, con la menor exposición posible de los sujetos y la justificación de los riesgos y molestias previsibles, ponderadas en función de los beneficios esperados para los sujetos y la sociedad.
L. Díaz Gómez et al
¿Que hay que valorar dentro del apartado ‘‘Resultados’’? Este capítulo normalmente es el que nos cuesta más trabajo al principio, si bien hay que distinguir entre la estadística básica para interpretar un EC (que es la que se explicará en este artículo) de la estadística que se debe conocer para dise˜ nar un EC, que es muy amplia y se aleja del objetivo de nuestro trabajo. El objetivo final de un EC es poder asegurar si los resultados obtenidos se pueden atribuir a la intervención que se está evaluando o si, por el contrario, son debidos a otras variables. Aunque el procedimiento para evaluar el efecto de un tratamiento está muy protocolizado, la manera de expresar ese efecto no es tan uniforme y se pueden utilizar diferentes índices de medida para saber cómo de importante fue el efecto del tratamiento realizado29 . Al realizar la lectura crítica del apartado de los resultados, debemos buscar qué medidas de eficacia clínica utilizaron los autores, así como cuál fue la precisión de los resultados (intervalos de confianza).
Magnitud del efecto del tratamiento: medidas de eficacia clínica A) Riesgo relativo (RR) y odds ratio (OR)30 Existen diferentes formas de medir el riesgo. Pongamos un ejemplo práctico. Se han diagnosticado 100 aneurismas cerebrales que han comenzado con hemorragia subaracnoidea (HSA). De estos 100 pacientes, han fallecido 15 ¿cómo se puede expresar el riesgo de morir por HSA? • Se puede expresar como una proporción: 15/100 (murieron 15 pacientes por cada 100 que tuvieron HSA). • Se puede expresar como una odds: 15/85 (murieron 15 pacientes por cada 85 que sobrevivieron). Normalmente, se quiere comparar el riesgo en dos grupos (tabla 4). Por ejemplo, podríamos querer comparar cuántos pacientes con aneurisma cerebral tratado mediante embolización fallecieron respecto a los pacientes que fallecieron sin tratamiento. Un cociente se puede calcular utilizando cualquier medida de riesgo. Si usamos el cociente entre las proporciones se llama RR; si tomamos el cociente entre las odds, se llama OR. Así, el RR se define como el cociente entre el riesgo de padecer un acontecimiento entre los individuos expuestos a un factor de riesgo determinado (o tratamiento) y el riesgo de padecerlo entre los no expuestos (o no tratados). Como el RR se calcula tomando el cociente entre dos medidas de riesgo, si no hay diferencia entre dos grupos el RR será de uno (es decir, ningún tratamiento es mejor). En un EC si el resultado es algo deseado (como mayor supervivencia), un RR mayor que uno querría decir que el tratamiento es mejor que el control y si es menor, es peor. Si el resultado es algo no deseado (como la muerte), entonces un RR mayor a uno significaría que el tratamiento es peor y un RR menor que uno que el tratamiento es mejor. La OR es el resultado de dividir la odds (razón en la que el numerador es la probabilidad de que ocurra un suceso y el denominador es la probabilidad de que tal suceso no
El ensayo clínico en Radiología
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Tabla 4 Riesgo relativo y odds ratio A) Ejemplo de cálculo de RR y OR en un EC Pacientes
Aneurismas embolizados
Aneurismas no tratados
Vivos Fallecidos Total
78 (a) 2 (c) 80
7 (b) 13 (d) 20
85 15 100
Parámetro
Fórmula
Ejemplo práctico
Resultado
Interpretación
RR
a/(a + c)/ b/(b + d)
(78/80)/(7/20) = 0,975/0,35
2,78
OR
a x d/b x c
OR emb: (78/80)/(2/80) = 39 OR no tto: (7/20)/(13/20) = 0,53
OR emb/OR no emb = 39/0,53 = 73,5
El tratamiento con embolización de los aneurimas cerebrales mejora la supervivencia con respecto a la actitud expectante El tratamiento con embolización de los aneurimas cerebrales mejora la supervivencia con respecto a la actitud expectante
OR: odds ratio; RR: riesgo relativo.
ocurra) del grupo de interés (en nuestro caso, pacientes con HSA a los que se ha embolizado el aneurisma) por la odds del grupo de referencia (sin tratamiento). Si el OR = 1 el riesgo o probabilidad de que ocurra el evento es el mismo para ambos grupos (el efecto el tratamiento experimental es el mismo que el del grupo control); si el OR > 1 se interpretará como que el tratamiento experimental favorece la aparición del evento (en nuestro caso, supervivencia) y si el OR < 1 diremos que protege de la aparición del mismo. Cuando los riesgos (o las odds) en ambos grupos son peque˜ nos (inferiores al 20%), el OR se aproxima bastante al RR pudiendo considerarse como una buena aproximación a este. B) Número de pacientes necesarios a tratar «Numbers Needed to Treat» (NNT) Es el número de personas que (en promedio) necesitan recibir un tratamiento (o prueba diagnóstica) para que se produzca un resultado favorable adicional.
C) Reducción absoluta del riesgo (RAR) También se denomina «reducción atribuible del riesgo» o «riesgo atribuible». Es la diferencia entre el riesgo del grupo control y el riesgo del grupo tratado31 . En el ejemplo de los aneurismas cerebrales sería RAR = 40-1,53 = 38,47. Es decir, el tratamiento reduce el riesgo de muerte casi un 39% (o dicho de otra forma, por cada 100 pacientes a los que se haga dicho tratamiento, se evitarán 39 muertes). Es un índice que expresa las consecuencias de dar el tratamiento. D) Reducción relativa del riesgo También se llama «fracción atribuible». Es el cociente entre la reducción absoluta del riesgo y el riesgo en el grupo control. En nuestro ejemplo sería RRR = 38,47/1,53 = 25,1%. Es decir, la reducción del riesgo de 1,53 representa una reducción del 25% con respecto al riesgo del grupo control. Este parámetro explicaría el beneficio del tratamiento en términos relativos. De todos los parámetros expuestos anteriormente, es el menos utilizado.
1. Se calcula el porcentaje de personas que tienen el resultado de interés en el grupo tratado (a). 2. Se calcula el porcentaje de personas que tienen el resultado de interés en el grupo placebo (b). 3. Se resta b de a para hallar el porcentaje de personas a las que les ha ayudado el tratamiento. 4. Se divide 100 por este porcentaje para hallar el NNT. 5. Así, la fórmula final sería: NNT = 100/(b-a).
Magnitud del efecto del tratamiento: medidas de eficacia clínica
El NNT da más información en comparación con el RR porque tiene en cuenta la frecuencia basal del resultado. Por ejemplo, un tratamiento reduce el riesgo de morir de un ataque cardíaco en un 40% (RR = 0,6). En términos de RR, este fármaco tiene la misma eficacia clínica para todos. Sin embargo, si se da a alguien con un riesgo basal de 0,1 al a˜ no de morir por un evento cardiovascular, solo necesitamos tratar a 25 personas para prevenir una muerte (NNT = 25), mientras que si se da a alguien con riesgo de 0,01 al a˜ no, el NNT es de 250 personas.
Precisión de los resultados: intervalos de confianza Los EC no trabajan con todos los pacientes de interés, sino con un grupo de ellos. Aplicando la terminología estadística esto quiere decir que no se trabaja con la población, sino con una muestra32 . No obstante, lo que realmente nos interesa es saber si los resultados que se obtienen en esa muestra pueden ser estimativos del efecto del tratamiento en la población general. Para ello, se utilizan los intervalos de confianza (IC) que muestran el intervalo dentro del que se encuentra la verdadera magnitud del efecto con un grado prefijado de seguridad (habitualmente el 95%). Un IC del 95% es aquel en el que en el 95% de los casos o con una seguridad del 95% el verdadero valor de la magnitud del efecto se encuentra dentro de ese intervalo. Cuanto más estrecho sea el IC, mayor es la precisión con la que se estima el efecto.
36 Cuando el IC del RR incluye al uno, indica que no se han demostrado diferencias entre el grupo de tratamiento y el control.
Aplicabilidad de resultados Aunque este tema se tratará en un artículo específico del próximo suplemento sobre lectura crítica, en todo EC es importante conocer si sus resultados se pueden aplicar en nuestro medio o población (es decir, si los resultados incluidos en el EC son suficientemente parecidos a nuestros pacientes). Además de aplicables, los resultados deben ser reproducibles. La mejor manera de comprobar esta reproducibilidad es mirar si nuestro paciente cumpliría los criterios de inclusión del EC y ninguno de los de exclusión, de forma que podría haber entrado en el estudio y por tanto sí se pueden aplicar sus conclusiones. Esto puede llevarse a cabo siempre que el EC no suponga un determinado tratamiento o una determinada técnica no aplicable en nuestro centro. También se debe valorar si se han tenido en cuenta todos los resultados de importancia clínica (si además de los objetivos del estudio se han tenido en cuenta otros parámetros como pueden ser los efectos secundarios del tratamiento) y si los beneficios obtenidos justifican los riesgos y costes.
CONCLUSIONES El papel de los radiólogos en un EC no se debe limitar a la interpretación de la prueba diagnóstica. Debemos formar parte de un equipo multidisciplinar junto con investigadores y otros clínicos para poder realizar un manejo integral de los pacientes incluidos en el estudio. Conocer cuáles son los aspectos más relevantes a la hora del dise˜ no y análisis de resultados de un EC nos ayudará elaborar un protocolo con una buena calidad metodológica. Además, también es importante desarrollar estas habilidades de lectura crítica para evaluar la calidad de los EC publicados y establecer si sus conclusiones son válidas y aplicables a nuestro día a día mejorando así nuestra práctica diaria.
Autorías 1. 2. 3. 4.
Responsable de la integridad del estudio: CGV. Concepción del estudio: LDG y CGV. Búsqueda bibliográfica: LDG y ASF. Redacción del trabajo: LDG (lectura crítica del EC: aspectos generales y sección de material y métodos), CGV (introducción, clasificación de los EC e importancia del EC en Radiología y ASF (lectura crítica del EC: resultados y aplicabilidad). 5. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: CGV. 6. Aprobación de la versión final: LDG, CGV y ASF.
RESPONSABILIDADES ÉTICAS Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
L. Díaz Gómez et al Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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