Übersicht
Lebersche hereditäre Optikusneuropathie – Klinik, Genetik, therapeutische Optionen Leberʼs Hereditary Optic Neuropathy – Phenotype, Genetics, Therapeutic Options
Autoren
C. Gallenmüller 1, 2, T. Klopstock 1, 2
Institute
1 2
Schlüsselwörter " Genetik l " Lebersche hereditäre l Optikus‑Neuropathie " LHON l " mitochondriale Erkrankung l Key words " Genetics l " Leberʼs hereditary optic l neuropathy " LHON l " mitochondrial disease l
eingereicht 30. 10. 2013 akzeptiert 13. 11. 2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1360144 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 216–221 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Prof. Thomas Klopstock Friedrich-Baur-Institut an der Neurologischen Klinik Klinikum der Universität München Ziemssenstr. 1a 80336 München Tel.: ++49/(0)89/51 60 74 70 Fax: ++49/(0)89/51 60 74 02 thomas.klopstock@ med.uni-muenchen.de
Friedrich-Baur-Institut an der Neurologischen Klinik, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München mitoNET, Deutsches Netzwerk für mitochondriale Erkrankungen
Zusammenfassung
Abstract
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Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie ist eine seltene erbliche Erkrankung der retinalen Ganglienzellen und führt innerhalb von Wochen oder Monaten zu einer meist anhaltenden hochgradigen beidseitigen Visusminderung. Männer erkranken sehr viel häufiger als Frauen, das Erkrankungsalter liegt meist zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr. Ursächlich sind Punktmutationen der mitochondrialen DNA. Bei der Erkrankung liegt eine unvollständige Penetranz vor, d. h. es erkranken keineswegs alle Personen, die eine Mutation tragen. Das klinische Erscheinungsbild ist relativ uniform, Erkrankungsbeginn, Schweregrad und Prognose können aber auch innerhalb einer Familie variabel sein. Als Erklärung für die unvollständige Penetranz, die Bevorzugung des männlichen Geschlechts und die interindividuelle und intrafamiliäre Variabilität werden Umweltfaktoren sowie hormonelle und anatomische Besonderheiten diskutiert. Zigarettenrauchen und übermäßiger Alkoholkonsum konnten in einer großen epidemiologischen Studie als Risikofaktoren für ein erhöhtes Erkrankungsrisiko identifiziert werden. Daneben gibt es Hinweise, dass sekundäre genetische Faktoren wie das Vorliegen einer bestimmten mitochondrialen Haplogruppe und Veränderungen in Suszeptibilitätsgenen der nukleären DNA das Erkrankungsrisiko mitbeeinflussen. Klinisch findet sich bei der Erkrankung charakteristischerweise ein zentraler Gesichtsfeldausfall, eine Farbsinnstörung und fundoskopisch in der akuten Phase in den meisten Fällen eine peripapilläre Mikroangiopathie. Üblicherweise pendelt sich die Sehschärfe nach einigen Monaten auf einem niedrigen Niveau meist um einen durchschnittlichen Endvisus unter 0,1 ein und bessert sich in den meisten Fällen nicht mehr signifikant. Selten kann es jedoch im Verlauf zu einer meist nur partiellen Erholung des Visus kommen, wobei die Wahrscheinlichkeit dieses
Leberʼs hereditary optic neuropathy is a rare genetic disorder affecting the retinal ganglion cells leading to a persistent severe bilateral loss of visual acuity within weeks or months. Males are much more likely to be affected than females, disease onset in most cases takes place between age 15 and 35 years. The disease is caused by point mutations in the mitochondrial DNA. The penetrance of the disease is incomplete, i.e., not all mutation carriers develop clinical symptoms. The phenotype is relatively uniform, but age at onset, severity and prognosis may vary even within the same family. Environmental and endocrine factors, optic disc anatomy as well as mitochondrial and nuclear genetic factors are discussed to influence penetrance as well as interindividual and intrafamilial variability. However, only cigarette smoking and excessive alcohol consumption have been shown to trigger disease onset. The disease is characterised by a central visual field defect, impaired colour vision and fundoscopically a peripapillary microangiopathy in the acute phase. Most patients end up after some months with a severe visual loss below 0.1 and in most cases there is no significant improvement of visual acuity in the course. In rare cases patients experience a mostly partial visual recovery which depends on the type of mutation. For confirmation of the diagnosis a detailed ophthalmological examination with fundoscopy, family history and genetic analysis of the mitochondrial DNA is needed. To date, there is no proven causal therapy, but at early disease stages treatment with idebenone can be tried.
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Epidemiologie !
Die Prävalenz der Leberschen hereditären Optikusneuropathie (LHON) wurde in Europa in Populationen aus Nordostengland, den Niederlanden und Finnland untersucht und liegt dort zwischen 1 : 31 000 und 1 : 50 000 [1–3]. In Nordeuropa, Australien und dem mittleren Osten wurde m.11 778G > A als häufigste Mutation gefunden, in der französisch-kanadischen Population liegt aufgrund eines Founder-Effekts in den meisten Fällen die Mutation m.14 484T > C vor [4, 5].
Pathophysiologie !
Der exakte Pathomechanismus bei LHON konnte bisher nicht geklärt werden. In Post-mortem-Untersuchungen zeigte sich (nach jahrzehntelangem klinischen Verlauf) histopathologisch eine Degeneration von retinalen Ganglienzellen mit Demyelinisierung, Axonverlust sowie Atrophie des Sehnervs und der Corpora geniculata laterales [6]. Ähnliche Veränderungen mit altersabhängiger Verminderung von zentralen Fasern des N. opticus mit Schwellung von Axonen, Demyelinisierung und einer Akkumulation von Mitochondrien abnormaler Morphologie wurden in einem transgenen LHON-Mausmodell nachgewiesen [7]. Für diese degenerativen Veränderungen wurden verschiedene Pathomechanismen postuliert wie ATP-Depletion durch den mitochondrialen Komplex-I-Defekt, vermehrte Einwirkung von reaktiven Sauerstoffspezies sowie gestörter Glutamattransport, die letztlich zu einer Dysfunktion der retinalen Ganglienzellen und zur Apoptose führen [8–10]. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass erhöhter oxidativer Stress im Vergleich zur ATP-Verfügbarkeit den bedeutenderen Faktor darstellt [7]. Die degenerativen Veränderungen betreffen in der Netzhaut ausschließlich die retinalen Ganglienzellen, wobei die spezielle Vulnerabilität dieses Zelltyps für einen bioenergetischen Defekt möglicherweise mit dem retinalen und prälaminaren Fehlen einer Myelinisierung der Axone erklärt wird [11]. Die Ganglienzellen vom P‑Typ, die den Hauptzelltyp im papillomakulären Bündel ausmachen und eine Rolle bei der Verarbeitung des RotGrün-Kontrasts spielen, sind besonders betroffen, was den bei LHON typischen zentralen Gesichtsfelddefekt und die charakteristische Rot-Grün-Dyschromatopsie erklärt [12, 13].
Genetik !
Für die Erkrankung ursächlich sind Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA), wobei die Gene MT‑ND 1–6, die für Untereinheiten des Atmungskettenkomplexes I (NADH-UbichinonOxidoreduktase) kodieren, von besonderer Relevanz sind. Bei > 90% der Patienten kann eine der 3 Punktmutationen c.11778G > A (MT‑ND4), c.3460G > A (MT‑ND1) oder c.14484T > C
(MT‑ND4) nachgewiesen werden, die daher zu den „primären LHON-Mutationen“ gezählt werden [14–17]. In seltenen Fällen liegt eine andere primäre LHON-Mutation vor, wobei der Begriff „primär“ impliziert, dass die mitochondriale Sequenzvariation hinreichend ist, um zur Erkrankung zu führen. Daneben gibt es sekundäre, mit LHON assoziierte Varianten der mtDNA, die für sich genommen nicht ausreichen, um die Erkrankung auszulösen, aber bei kombiniertem Vorliegen mit einer primären LHON-Mutation das pathogene Potenzial der primären Mutation modifizieren [18–21]. Bei den meisten LHON-Patienten liegen die krankheitsverursachenden Mutationen in allen Mitochondrien aller Körperzellen vor, was als Homoplasmie bezeichnet wird. In seltenen Fällen findet sich eine Mischung von mutierter und Wildtyp-mtDNA (Heteroplasmie), wobei das Mischverhältnis von Gewebe zu Gewebe variieren kann. Die mtDNA und damit auch die LHON-Mutationen werden ausschließlich von der Mutter weitergegeben (maternaler Erbgang), und zwar auf alle Nachkommen. De-novo-Mutationen sind bei LHON extrem selten [1, 22]. Dass die Familienanamnese bei einem Teil der Patienten negativ ausfällt, ist großteils wohl auf die deutlich verminderte Penetranz der LHON-Mutationen zurückzuführen.
Inkomplette Penetranz und Gender Bias !
Bei der LHON liegt eine unvollständige Penetranz vor, d. h. es erkranken keineswegs alle Familienmitglieder, welche die Mutation tragen [1]. In einer großen Studie mit 3000 Trägern der häufigsten 3 Mutationen waren nur 38 % der Männer und 10 % der Frauen klinisch betroffen [20]. Dies lässt sich nicht wie bei anderen mitochondrialen Erkrankungen mit der heteroplasmischen Verteilung der Mutation erklären, da bei den meisten LHON-Familien die Mutation homoplasmisch vorliegt [23]. Die unvollständige Penetranz der Mutationen, die Bevorzugung des männlichen Geschlechts und die interindividuelle und intrafamiliäre Variabilität lassen zusätzliche Manifestationsfaktoren vermuten, die bei Anwesenheit einer primären LHON-Mutation den Ausbruch der Erkrankung begünstigen. Diskutiert werden hier Toxineinwirkung [24, 25], Vitaminmangel, erhöhter Augendruck [26] und hormonelle [27] oder anatomische Faktoren wie die Papillengröße [28], wobei gesicherte Daten fehlen. In Einzelfallberichten gehen dem Krankheitsausbruch psychischer Stress, Kopftrauma, Narkosen oder Einnahme von Tuberkulostatika, antiretroviraler Medikamente oder oraler Vitamin-A-Säure-Präparate voraus [29–31]. Lediglich Zigarettenrauchen konnte in einer großen epidemiologischen Studie als gesicherter Risikofaktor für ein erhöhtes Erkrankungsrisiko nachgewiesen werden, für exzessiven Alkoholkonsum zeigt sich zumindest ein Trend [30]. Es gibt Hinweise, dass das Vorliegen eines bestimmten mitochondrialen Haplotyps und damit von bestimmmten haplotypspezifischen Polymorphismen die Penetranz mitbeeinflusst [20, 32, 33]. In einer Untersuchung von 159 kaukasischen LHON-Familien
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günstigen Verlaufs von der vorliegenden Mutation abhängt. Zur Diagnosestellung erforderlich ist neben ophthalmologischen Untersuchungen und der Erhebung einer ausführlichen Familienanamnese eine genetische Untersuchung der mitochondrialen DNA. Eine gesicherte kausale Therapie existiert bislang nicht, eine Therapieoption in der Frühphase der Erkrankung stellt die Gabe des Coenzym Q10-Abkömmlings Idebenone dar.
Übersicht
zeigte sich, dass das Vorliegen von Haplotyp J das Erkrankungsrisiko bei gleichzeitigem Vorliegen der Mutationen m.11778 G>A und m.14484T > C erhöht, für Träger von m.3460G > A wurde dies für Haplotyp K gezeigt [20]. Gleichzeitig konnte in einer Untersuchung an 40 m.11778G > A-positiven LHON-Patienten aus Südostasien kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer bestimmten Haplogruppe und dem Erkrankungsrisiko festgestellt werden [34]. Als weitere Risikofaktoren werden Veränderungen in Suszeptibilitätsgenen der nukleären DNA angenommen. In mehreren Linkage-Studien zeigten sich Hinweise auf das Vorliegen eines krankheitsmodifizierenden Locus, der in den meisten Fällen auf dem X-Chromosom lokalisiert war, wobei es bisher nicht gelungen ist, die entsprechenden Gene zu identifizieren [32, 35–37].
Klinische Aspekte
nen die wesentliche Rolle für den afferenten Schenkel des Reflexes zukommt, zu erklären ist [60–62].
Chronische Phase Die Sehunschärfe nimmt in dieser Phase weiter ab und erreicht nach 2–4 Monaten schließlich einen Nadir von 6/60 oder schlechter [58, 63–65]. In den meisten Fällen bleibt diese Sehschärfenherabsetzung für den Rest des Lebens so bestehen, in Abhängigkeit von der vorliegenden Mutation ist jedoch in einem Teil der Fälle eine Visusverbesserung im Verlauf möglich. Perimetrisch lässt sich ein großes absolutes Zentralskotom nachweisen. Wochen oder wenige Monate nach Beginn zeigt sich am Augenhintergrund bilateral eine zunächst temporal betonte, im Verlauf generalisierte Papillenabblassung als Zeichen einer Optikusatrophie, wobei die peripapilläre Mikroangiopathie im Verlauf verschwindet [66]. Nach Jahren besteht in einigen Fällen eine glaukomähnliche Papillenexkavation [67].
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Alter bei Erkrankungsbeginn Die Krankheit beginnt typischerweise in der 2. oder 3. Dekade, kann jedoch grundsätzlich in jedem Lebensalter auftreten [38– 48]. Der älteste bisher publizierte Patient, der positiv für die Mutation m.11778G > A war, erkrankte im Alter von 81 Jahren [49]. In einer großen Fallserie war der Beginn des Sehverlusts bei 95 % der Patienten vor dem 50. Lebensjahr [50]. Es besteht kein Zusammenhang zwischen Geschlecht oder Erkrankungsalter und Vorliegen einer bestimmten LHON-Mutation.
Präsymptomatische Phase Interessanterweise zeigt auch ein Teil der nicht betroffenen Mutationsträger Fundusveränderungen wie eine leichtgradige peripapilläre Mikroangiopathie. Daneben kann eine leichtgradige Dyschromatopsie für Rot-Grün bestehen. Mitunter finden sich grenzwertig auffällige Befunde im Elektroretinogramm und bei den visuell evozierten Potenzialen als Zeichen einer subklinischen Beeinträchtigung des Sehnervs [51–54].
Akute Erkrankung Die Erkrankung beginnt meist auf einem Auge mit einer akuten schmerzlosen Herabsetzung der Sehschärfe mit zentralem Gesichtsfeldausfall, wobei in den meisten Fällen binnen weniger Wochen oder Monaten auch das 2. Auge befallen wird. Ein simultaner Beginn auf beiden Augen liegt in 25 % der Fälle vor. Zu beachten ist bei diesen Zahlen allerdings, dass eine einseitige Visusminderung von Patienten z. T. lange nicht bemerkt wird. Im Vorfeld berichtet eine Reihe von Patienten von einer vermehrten Blendempfindlichkeit. Außerdem kommt es bereits in der Frühphase zu einer Farbsinnstörung, die sich im Verlauf verstärkt. Ein charakteristisches Zeichen in der akuten Phase ist ein zunehmendes zentrales oder zentrozökales Skotom und eine zunehmende Dyschromatopsie, insbesondere entlang der Rot-GrünAchse [55]. Fundoskopisch zeigt sich in der Mehrzahl der Fälle in der akuten Phase eine peripapilläre Mikroangiopathie mit Tortuositas vasorum der zentralen retinalen Gefäße und Kapillarektasien, die Papille kann unscharf begrenzt oder prominent erscheinen [11, 56]. In 20 % der Fälle erscheint der Augenhintergrund normal [57–59]. Angiografisch zeigt sich keine Fluorescein-Leckage. Auffällig ist ein bei den meisten Patienten gut erhaltener Pupillenreflex, der möglicherweise durch die Aussparung der melanopsinenthaltenden fotosensitiven retinalen Ganglienzellen, de-
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Prognose !
Im Allgemeinen pendelt sich der Visus für den Rest des Lebens um einen Wert bei 0,1 ein. Eine partielle Erholung der Sehschärfe im weiteren Verlauf ist möglich und tritt am häufigsten bei Patienten mit der Mutation m.14484T > C und weniger häufig bei m.3460G > A auf, die Patienten mit der häufigsten Mutation m.11778G > A haben bez. einer Visusverbesserung im Verlauf die ungünstigste Prognose [3, 63, 68]. In der Literatur finden sich spontane Erholungsraten von 4–23 % für m.11778G > A-positive Patienten, 15–25% für m.3460G > A-positive Patienten und 37– 71 % für m.14484T > C-positive Patienten [4, 16, 59, 65, 69, 70]. Bei einem Teil der Patienten lässt sich im Verlauf die Ausbildung von Inseln mit besserer Sehschärfe im Gesichtsfeld oder ein Nachlassen der Dichte des Zentralskotoms nachweisen, worauf die beschriebenen Verbesserungen der Sehschärfe z. T. zurückzuführen sein können [58, 71, 72]. Daneben kommt, falls Patienten von einer Visusverbesserung im mittelfristigen Verlauf berichten, auch eine optimierte Adaptation an die Visuseinschränkung infrage [73–75]. Eine Erholung des Visus auf Normalsicht ist selten und in der Literatur finden sich hierzu nur Einzelfallberichte, meist zu m.14484T > C-positiven Patienten [46, 63, 65, 68, 69, 76].
Extraokuläre Beteiligung !
Bei den meisten Patienten beschränkt sich die Symptomatik auf die Herabsetzung der Sehschärfe und die Gesichtsfeldausfälle. Ein Teil der LHON-Patienten weist jedoch zusätzlich kardiale Auffälligkeiten (z. B. Präexzitationssyndrome) oder neurologische Symptome (z. B. Dystonie, Polyneuropathie, Tremor, epileptische Anfälle) auf [77–79]. Bemerkenswert sind Fallberichte eines kombinierten Auftretens von LHON und multiple-Sklerose-(MS-)ähnlichen Bildern [80, 81]. In diesem Fall können MS-typische Demyelinisierungsherde in der kraniellen MRT, die bei LHON sonst in den meisten Fällen bis auf eine Atrophie des N. opticus keinerlei Auffälligkeiten zeigt, nachgewiesen werden. Die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen LHON und dem MS-ähnlichen Bild sind noch unbekannt. Daneben sind seltene „LHON overlap syndromes“ mit einem Mischbild aus LHON und anderen, z. T. schwerwiegenden mitochondrialen Erkrankungen wie MELAS oder M. Leigh beschrieben worden [82, 83].
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Die Diagnosestellung erfolgt hauptsächlich auf Grundlage von ophthalmologischen und genetischen Untersuchungen. Neben einer ausführlichen Fundusuntersuchung auf Vorliegen einer peripapillären Mikroangiopathie (in der akuten Phase) sollte eine Untersuchung des Gesichtsfelds und der Farbwahrnehmung zur Detektion eines bei LHON typischerweise zentralen oder zentrozökalen Gesichtsfelddefekts bzw. einer Dyschromatopsie erfolgen. Eine Untersuchung der visuell evozierten Potenziale kann zum Nachweis einer Dysfunktion des N. opticus ergänzt werden. Daneben sollte eine ausführliche Familienanamnese bez. Sehstörungen, insbesondere bei maternalen Verwandten, erhoben werden, wobei sich allerdings bei bis zu 40 % der LHON-Patienten keine weiteren betroffenen Familienmitglieder finden lassen [50]. Nach Ausschluss potenziell behandelbarer Differenzialdiagnosen mittels kranieller MRT und Liquoruntersuchung sollte eine genetische Untersuchung der mtDNA i. S. einer Stufendiagnostik eingeleitet werden: Zunächst erfolgt eine Testung auf die 3 häufigsten primären Mutationen, danach ggf. der mitochondrialen Gene MT‑ND1–6, da in diesen die meisten selteneren bekannten LHON-Mutationen liegen. Bei weiterbestehendem Verdacht kann bei negativem Ergebnis als letzter Schritt eine Sequenzierung der gesamten mtDNA erfolgen. Diese genetischen Untersuchungen werden in einer Reihe von kommerziellen genetischen Labors angeboten.
nisch relevanten Effekt handelt, sollte in einer doppelblinden randomisierten Studie untersucht werden. An supportiven Maßnahmen steht neben einer raschen Versorgung mit vergrößernden Sehhilfen eine Vermeidung von potenziellen Noxen im Vordergrund. LHON-Patienten (und asymptomatische Mutationsträger) sollten nicht rauchen und nur moderat Alkohol konsumieren. Daneben sollte ein erhöhter Augendruck oder Vitamin-B12-Mangel aggressiv behandelt werden. Viele Patienten haben Probleme mit der Krankheitsverarbeitung bis hin zur Entwicklung einer Depression, die frühzeitig psychotherapeutisch und ggfs. auch mit antidepressiven Medikamenten behandelt werden sollte [87, 88].
Gentherapie !
Gentherapeutische Ansätze zeigten im LHON-Tiermodell ermutigende Ergebnisse, derzeit werden Patienten für eine Studie mit einer einmaligen intravitrealen Injektion der therapeutischen Sequenz mit einem Adenovirus als Vektor rekrutiert [89–93]. Weitere klinische Studien zur Überprüfung der Effektivität und Sicherheit am Menschen sind in naher Zukunft geplant [94].
Danksagung !
Diese Arbeit wurde unterstützt vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) über die Förderung des Deutschen Netzwerks für mitochondriale Erkrankungen (mitoNET, 01GM1113A).
Therapie und Prophylaxe !
Bislang existiert keine gesicherte kausale Therapie, wobei in klinischen Studien mehrere Wirkstoffe vielversprechende Ergebnisse gezeigt hatten. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (RHODOS – Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study) mit 85 LHON-Patienten konnte in der Subgruppenanalyse von Patienten im frühen Krankheitsverlauf eine Verbesserung der Sehschärfe durch eine Behandlung mit Idebenone, einem ZNS-gängigen Coenzym-Q10-Derivat mit potenziell günstiger Beeinflussung der Atmungskette und sehr guter antioxidativer Potenz, nachgewiesen werden [84]. Dieser Benefit blieb auch über mehrere Jahre nach Einnahme bestehen, wie in einer Follow-up-Studie (RHODOS‑OFU) gezeigt werden konnte [85]. Das Nichterreichen des primären Endpunkts für das Gesamtkollektiv in der RHODOS-Studie lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass ein positiver medikamentöser Effekt auf im Langzeitverlauf vollständig degenerierte Ganglienzellen physiologischerweise nicht mehr möglich ist. Die Annahme einer möglichen Wirksamkeit von Idebenone im frühen Krankheitsverlauf wird außerdem von den Ergebnissen einer großen, allerdings retrospektiven Studie von Carelli et al. gestützt [68]. Aus unserer Sicht stellt eine Behandlung mit Idebenone 900 mg/Tag bei sehr günstigem Nebenwirkungsprofil eine Behandlungsoption für LHONPatienten in den ersten 12 Monaten nach Krankheitsbeginn dar. Bislang ist Idebenone bzw. das Studienmedikament Catena® in Deutschland nicht offiziell zugelassen (Stand: 23.10.2013), wird den Patienten in Deutschland jedoch derzeit über ein sog. Named-Patient-Programm zugänglich gemacht. In einer sehr kleinen Open-Label-Studie kam es unter Behandlung mit der Substanz EPI-743, einem Para-Benzoquinon mit antioxidativer Wirkung, bei einem Teil der Patienten zu einer Verbesserung der Sehschärfe [86]. Ob es sich hier um einen kli-
Interessenkonflikt !
Thomas Klopstock hat Forschungsförderung erhalten von Bundesministerium für Bildung und Forschung, European Commission (7th Framework Programme), Deutsche Forschungsgemeinschaft, Santhera Pharmaceuticals Ltd, Actelion Pharmaceuticals Ltd, und H. Lundbeck A/S. Er ist Mitglied in wissenschaftlichen Beiräten bei pharmazeutischen Unternehmen (Santhera Pharmaceuticals Ltd, Actelion Pharmaceuticals Ltd) sowie bei gemeinnützigen Vereinen (Zentrum für Seltene Erkrankungen Bonn; Hoffnungsbaum e. V., Deutschland). Er erhielt Vortragshonorare und Reisekostenübernahmen von pharmazeutischen Unternehmen (Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG; Eisai Japan, Santhera Pharmaceuticals Ltd, Actelion Pharmaceuticals Ltd). Er ist seit 2011 Section Editor der Zeitschrift BMC Medical Genetics.
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Diagnosen
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Übersicht
Lebersche hereditäre Optikusneuropathie – Klinik, Genetik, therapeutische Optionen Leberʼs Hereditary Optic Neuropathy – Phenotype, Genetics, Therapeutic Options
Autoren
C. Gallenmüller 1, 2, T. Klopstock 1, 2
Institute
1 2
Schlüsselwörter " Genetik l " Lebersche hereditäre l Optikus‑Neuropathie " LHON l " mitochondriale Erkrankung l Key words " Genetics l " Leberʼs hereditary optic l neuropathy " LHON l " mitochondrial disease l
eingereicht 30. 10. 2013 akzeptiert 13. 11. 2013 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0033-1360144 Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 216–221 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Prof. Thomas Klopstock Friedrich-Baur-Institut an der Neurologischen Klinik Klinikum der Universität München Ziemssenstr. 1a 80336 München Tel.: ++49/(0)89/51 60 74 70 Fax: ++49/(0)89/51 60 74 02 thomas.klopstock@ med.uni-muenchen.de
Friedrich-Baur-Institut an der Neurologischen Klinik, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München mitoNET, Deutsches Netzwerk für mitochondriale Erkrankungen
Zusammenfassung
Abstract
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Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie ist eine seltene erbliche Erkrankung der retinalen Ganglienzellen und führt innerhalb von Wochen oder Monaten zu einer meist anhaltenden hochgradigen beidseitigen Visusminderung. Männer erkranken sehr viel häufiger als Frauen, das Erkrankungsalter liegt meist zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr. Ursächlich sind Punktmutationen der mitochondrialen DNA. Bei der Erkrankung liegt eine unvollständige Penetranz vor, d. h. es erkranken keineswegs alle Personen, die eine Mutation tragen. Das klinische Erscheinungsbild ist relativ uniform, Erkrankungsbeginn, Schweregrad und Prognose können aber auch innerhalb einer Familie variabel sein. Als Erklärung für die unvollständige Penetranz, die Bevorzugung des männlichen Geschlechts und die interindividuelle und intrafamiliäre Variabilität werden Umweltfaktoren sowie hormonelle und anatomische Besonderheiten diskutiert. Zigarettenrauchen und übermäßiger Alkoholkonsum konnten in einer großen epidemiologischen Studie als Risikofaktoren für ein erhöhtes Erkrankungsrisiko identifiziert werden. Daneben gibt es Hinweise, dass sekundäre genetische Faktoren wie das Vorliegen einer bestimmten mitochondrialen Haplogruppe und Veränderungen in Suszeptibilitätsgenen der nukleären DNA das Erkrankungsrisiko mitbeeinflussen. Klinisch findet sich bei der Erkrankung charakteristischerweise ein zentraler Gesichtsfeldausfall, eine Farbsinnstörung und fundoskopisch in der akuten Phase in den meisten Fällen eine peripapilläre Mikroangiopathie. Üblicherweise pendelt sich die Sehschärfe nach einigen Monaten auf einem niedrigen Niveau meist um einen durchschnittlichen Endvisus unter 0,1 ein und bessert sich in den meisten Fällen nicht mehr signifikant. Selten kann es jedoch im Verlauf zu einer meist nur partiellen Erholung des Visus kommen, wobei die Wahrscheinlichkeit dieses
Leberʼs hereditary optic neuropathy is a rare genetic disorder affecting the retinal ganglion cells leading to a persistent severe bilateral loss of visual acuity within weeks or months. Males are much more likely to be affected than females, disease onset in most cases takes place between age 15 and 35 years. The disease is caused by point mutations in the mitochondrial DNA. The penetrance of the disease is incomplete, i.e., not all mutation carriers develop clinical symptoms. The phenotype is relatively uniform, but age at onset, severity and prognosis may vary even within the same family. Environmental and endocrine factors, optic disc anatomy as well as mitochondrial and nuclear genetic factors are discussed to influence penetrance as well as interindividual and intrafamilial variability. However, only cigarette smoking and excessive alcohol consumption have been shown to trigger disease onset. The disease is characterised by a central visual field defect, impaired colour vision and fundoscopically a peripapillary microangiopathy in the acute phase. Most patients end up after some months with a severe visual loss below 0.1 and in most cases there is no significant improvement of visual acuity in the course. In rare cases patients experience a mostly partial visual recovery which depends on the type of mutation. For confirmation of the diagnosis a detailed ophthalmological examination with fundoscopy, family history and genetic analysis of the mitochondrial DNA is needed. To date, there is no proven causal therapy, but at early disease stages treatment with idebenone can be tried.
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Übersicht
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Epidemiologie !
Die Prävalenz der Leberschen hereditären Optikusneuropathie (LHON) wurde in Europa in Populationen aus Nordostengland, den Niederlanden und Finnland untersucht und liegt dort zwischen 1 : 31 000 und 1 : 50 000 [1–3]. In Nordeuropa, Australien und dem mittleren Osten wurde m.11 778G > A als häufigste Mutation gefunden, in der französisch-kanadischen Population liegt aufgrund eines Founder-Effekts in den meisten Fällen die Mutation m.14 484T > C vor [4, 5].
Pathophysiologie !
Der exakte Pathomechanismus bei LHON konnte bisher nicht geklärt werden. In Post-mortem-Untersuchungen zeigte sich (nach jahrzehntelangem klinischen Verlauf) histopathologisch eine Degeneration von retinalen Ganglienzellen mit Demyelinisierung, Axonverlust sowie Atrophie des Sehnervs und der Corpora geniculata laterales [6]. Ähnliche Veränderungen mit altersabhängiger Verminderung von zentralen Fasern des N. opticus mit Schwellung von Axonen, Demyelinisierung und einer Akkumulation von Mitochondrien abnormaler Morphologie wurden in einem transgenen LHON-Mausmodell nachgewiesen [7]. Für diese degenerativen Veränderungen wurden verschiedene Pathomechanismen postuliert wie ATP-Depletion durch den mitochondrialen Komplex-I-Defekt, vermehrte Einwirkung von reaktiven Sauerstoffspezies sowie gestörter Glutamattransport, die letztlich zu einer Dysfunktion der retinalen Ganglienzellen und zur Apoptose führen [8–10]. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass erhöhter oxidativer Stress im Vergleich zur ATP-Verfügbarkeit den bedeutenderen Faktor darstellt [7]. Die degenerativen Veränderungen betreffen in der Netzhaut ausschließlich die retinalen Ganglienzellen, wobei die spezielle Vulnerabilität dieses Zelltyps für einen bioenergetischen Defekt möglicherweise mit dem retinalen und prälaminaren Fehlen einer Myelinisierung der Axone erklärt wird [11]. Die Ganglienzellen vom P‑Typ, die den Hauptzelltyp im papillomakulären Bündel ausmachen und eine Rolle bei der Verarbeitung des RotGrün-Kontrasts spielen, sind besonders betroffen, was den bei LHON typischen zentralen Gesichtsfelddefekt und die charakteristische Rot-Grün-Dyschromatopsie erklärt [12, 13].
Genetik !
Für die Erkrankung ursächlich sind Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA), wobei die Gene MT‑ND 1–6, die für Untereinheiten des Atmungskettenkomplexes I (NADH-UbichinonOxidoreduktase) kodieren, von besonderer Relevanz sind. Bei > 90% der Patienten kann eine der 3 Punktmutationen c.11778G > A (MT‑ND4), c.3460G > A (MT‑ND1) oder c.14484T > C
(MT‑ND4) nachgewiesen werden, die daher zu den „primären LHON-Mutationen“ gezählt werden [14–17]. In seltenen Fällen liegt eine andere primäre LHON-Mutation vor, wobei der Begriff „primär“ impliziert, dass die mitochondriale Sequenzvariation hinreichend ist, um zur Erkrankung zu führen. Daneben gibt es sekundäre, mit LHON assoziierte Varianten der mtDNA, die für sich genommen nicht ausreichen, um die Erkrankung auszulösen, aber bei kombiniertem Vorliegen mit einer primären LHON-Mutation das pathogene Potenzial der primären Mutation modifizieren [18–21]. Bei den meisten LHON-Patienten liegen die krankheitsverursachenden Mutationen in allen Mitochondrien aller Körperzellen vor, was als Homoplasmie bezeichnet wird. In seltenen Fällen findet sich eine Mischung von mutierter und Wildtyp-mtDNA (Heteroplasmie), wobei das Mischverhältnis von Gewebe zu Gewebe variieren kann. Die mtDNA und damit auch die LHON-Mutationen werden ausschließlich von der Mutter weitergegeben (maternaler Erbgang), und zwar auf alle Nachkommen. De-novo-Mutationen sind bei LHON extrem selten [1, 22]. Dass die Familienanamnese bei einem Teil der Patienten negativ ausfällt, ist großteils wohl auf die deutlich verminderte Penetranz der LHON-Mutationen zurückzuführen.
Inkomplette Penetranz und Gender Bias !
Bei der LHON liegt eine unvollständige Penetranz vor, d. h. es erkranken keineswegs alle Familienmitglieder, welche die Mutation tragen [1]. In einer großen Studie mit 3000 Trägern der häufigsten 3 Mutationen waren nur 38 % der Männer und 10 % der Frauen klinisch betroffen [20]. Dies lässt sich nicht wie bei anderen mitochondrialen Erkrankungen mit der heteroplasmischen Verteilung der Mutation erklären, da bei den meisten LHON-Familien die Mutation homoplasmisch vorliegt [23]. Die unvollständige Penetranz der Mutationen, die Bevorzugung des männlichen Geschlechts und die interindividuelle und intrafamiliäre Variabilität lassen zusätzliche Manifestationsfaktoren vermuten, die bei Anwesenheit einer primären LHON-Mutation den Ausbruch der Erkrankung begünstigen. Diskutiert werden hier Toxineinwirkung [24, 25], Vitaminmangel, erhöhter Augendruck [26] und hormonelle [27] oder anatomische Faktoren wie die Papillengröße [28], wobei gesicherte Daten fehlen. In Einzelfallberichten gehen dem Krankheitsausbruch psychischer Stress, Kopftrauma, Narkosen oder Einnahme von Tuberkulostatika, antiretroviraler Medikamente oder oraler Vitamin-A-Säure-Präparate voraus [29–31]. Lediglich Zigarettenrauchen konnte in einer großen epidemiologischen Studie als gesicherter Risikofaktor für ein erhöhtes Erkrankungsrisiko nachgewiesen werden, für exzessiven Alkoholkonsum zeigt sich zumindest ein Trend [30]. Es gibt Hinweise, dass das Vorliegen eines bestimmten mitochondrialen Haplotyps und damit von bestimmmten haplotypspezifischen Polymorphismen die Penetranz mitbeeinflusst [20, 32, 33]. In einer Untersuchung von 159 kaukasischen LHON-Familien
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günstigen Verlaufs von der vorliegenden Mutation abhängt. Zur Diagnosestellung erforderlich ist neben ophthalmologischen Untersuchungen und der Erhebung einer ausführlichen Familienanamnese eine genetische Untersuchung der mitochondrialen DNA. Eine gesicherte kausale Therapie existiert bislang nicht, eine Therapieoption in der Frühphase der Erkrankung stellt die Gabe des Coenzym Q10-Abkömmlings Idebenone dar.
Übersicht
zeigte sich, dass das Vorliegen von Haplotyp J das Erkrankungsrisiko bei gleichzeitigem Vorliegen der Mutationen m.11778 G>A und m.14484T > C erhöht, für Träger von m.3460G > A wurde dies für Haplotyp K gezeigt [20]. Gleichzeitig konnte in einer Untersuchung an 40 m.11778G > A-positiven LHON-Patienten aus Südostasien kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer bestimmten Haplogruppe und dem Erkrankungsrisiko festgestellt werden [34]. Als weitere Risikofaktoren werden Veränderungen in Suszeptibilitätsgenen der nukleären DNA angenommen. In mehreren Linkage-Studien zeigten sich Hinweise auf das Vorliegen eines krankheitsmodifizierenden Locus, der in den meisten Fällen auf dem X-Chromosom lokalisiert war, wobei es bisher nicht gelungen ist, die entsprechenden Gene zu identifizieren [32, 35–37].
Klinische Aspekte
nen die wesentliche Rolle für den afferenten Schenkel des Reflexes zukommt, zu erklären ist [60–62].
Chronische Phase Die Sehunschärfe nimmt in dieser Phase weiter ab und erreicht nach 2–4 Monaten schließlich einen Nadir von 6/60 oder schlechter [58, 63–65]. In den meisten Fällen bleibt diese Sehschärfenherabsetzung für den Rest des Lebens so bestehen, in Abhängigkeit von der vorliegenden Mutation ist jedoch in einem Teil der Fälle eine Visusverbesserung im Verlauf möglich. Perimetrisch lässt sich ein großes absolutes Zentralskotom nachweisen. Wochen oder wenige Monate nach Beginn zeigt sich am Augenhintergrund bilateral eine zunächst temporal betonte, im Verlauf generalisierte Papillenabblassung als Zeichen einer Optikusatrophie, wobei die peripapilläre Mikroangiopathie im Verlauf verschwindet [66]. Nach Jahren besteht in einigen Fällen eine glaukomähnliche Papillenexkavation [67].
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Alter bei Erkrankungsbeginn Die Krankheit beginnt typischerweise in der 2. oder 3. Dekade, kann jedoch grundsätzlich in jedem Lebensalter auftreten [38– 48]. Der älteste bisher publizierte Patient, der positiv für die Mutation m.11778G > A war, erkrankte im Alter von 81 Jahren [49]. In einer großen Fallserie war der Beginn des Sehverlusts bei 95 % der Patienten vor dem 50. Lebensjahr [50]. Es besteht kein Zusammenhang zwischen Geschlecht oder Erkrankungsalter und Vorliegen einer bestimmten LHON-Mutation.
Präsymptomatische Phase Interessanterweise zeigt auch ein Teil der nicht betroffenen Mutationsträger Fundusveränderungen wie eine leichtgradige peripapilläre Mikroangiopathie. Daneben kann eine leichtgradige Dyschromatopsie für Rot-Grün bestehen. Mitunter finden sich grenzwertig auffällige Befunde im Elektroretinogramm und bei den visuell evozierten Potenzialen als Zeichen einer subklinischen Beeinträchtigung des Sehnervs [51–54].
Akute Erkrankung Die Erkrankung beginnt meist auf einem Auge mit einer akuten schmerzlosen Herabsetzung der Sehschärfe mit zentralem Gesichtsfeldausfall, wobei in den meisten Fällen binnen weniger Wochen oder Monaten auch das 2. Auge befallen wird. Ein simultaner Beginn auf beiden Augen liegt in 25 % der Fälle vor. Zu beachten ist bei diesen Zahlen allerdings, dass eine einseitige Visusminderung von Patienten z. T. lange nicht bemerkt wird. Im Vorfeld berichtet eine Reihe von Patienten von einer vermehrten Blendempfindlichkeit. Außerdem kommt es bereits in der Frühphase zu einer Farbsinnstörung, die sich im Verlauf verstärkt. Ein charakteristisches Zeichen in der akuten Phase ist ein zunehmendes zentrales oder zentrozökales Skotom und eine zunehmende Dyschromatopsie, insbesondere entlang der Rot-GrünAchse [55]. Fundoskopisch zeigt sich in der Mehrzahl der Fälle in der akuten Phase eine peripapilläre Mikroangiopathie mit Tortuositas vasorum der zentralen retinalen Gefäße und Kapillarektasien, die Papille kann unscharf begrenzt oder prominent erscheinen [11, 56]. In 20 % der Fälle erscheint der Augenhintergrund normal [57–59]. Angiografisch zeigt sich keine Fluorescein-Leckage. Auffällig ist ein bei den meisten Patienten gut erhaltener Pupillenreflex, der möglicherweise durch die Aussparung der melanopsinenthaltenden fotosensitiven retinalen Ganglienzellen, de-
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Prognose !
Im Allgemeinen pendelt sich der Visus für den Rest des Lebens um einen Wert bei 0,1 ein. Eine partielle Erholung der Sehschärfe im weiteren Verlauf ist möglich und tritt am häufigsten bei Patienten mit der Mutation m.14484T > C und weniger häufig bei m.3460G > A auf, die Patienten mit der häufigsten Mutation m.11778G > A haben bez. einer Visusverbesserung im Verlauf die ungünstigste Prognose [3, 63, 68]. In der Literatur finden sich spontane Erholungsraten von 4–23 % für m.11778G > A-positive Patienten, 15–25% für m.3460G > A-positive Patienten und 37– 71 % für m.14484T > C-positive Patienten [4, 16, 59, 65, 69, 70]. Bei einem Teil der Patienten lässt sich im Verlauf die Ausbildung von Inseln mit besserer Sehschärfe im Gesichtsfeld oder ein Nachlassen der Dichte des Zentralskotoms nachweisen, worauf die beschriebenen Verbesserungen der Sehschärfe z. T. zurückzuführen sein können [58, 71, 72]. Daneben kommt, falls Patienten von einer Visusverbesserung im mittelfristigen Verlauf berichten, auch eine optimierte Adaptation an die Visuseinschränkung infrage [73–75]. Eine Erholung des Visus auf Normalsicht ist selten und in der Literatur finden sich hierzu nur Einzelfallberichte, meist zu m.14484T > C-positiven Patienten [46, 63, 65, 68, 69, 76].
Extraokuläre Beteiligung !
Bei den meisten Patienten beschränkt sich die Symptomatik auf die Herabsetzung der Sehschärfe und die Gesichtsfeldausfälle. Ein Teil der LHON-Patienten weist jedoch zusätzlich kardiale Auffälligkeiten (z. B. Präexzitationssyndrome) oder neurologische Symptome (z. B. Dystonie, Polyneuropathie, Tremor, epileptische Anfälle) auf [77–79]. Bemerkenswert sind Fallberichte eines kombinierten Auftretens von LHON und multiple-Sklerose-(MS-)ähnlichen Bildern [80, 81]. In diesem Fall können MS-typische Demyelinisierungsherde in der kraniellen MRT, die bei LHON sonst in den meisten Fällen bis auf eine Atrophie des N. opticus keinerlei Auffälligkeiten zeigt, nachgewiesen werden. Die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen LHON und dem MS-ähnlichen Bild sind noch unbekannt. Daneben sind seltene „LHON overlap syndromes“ mit einem Mischbild aus LHON und anderen, z. T. schwerwiegenden mitochondrialen Erkrankungen wie MELAS oder M. Leigh beschrieben worden [82, 83].
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Übersicht
!
Die Diagnosestellung erfolgt hauptsächlich auf Grundlage von ophthalmologischen und genetischen Untersuchungen. Neben einer ausführlichen Fundusuntersuchung auf Vorliegen einer peripapillären Mikroangiopathie (in der akuten Phase) sollte eine Untersuchung des Gesichtsfelds und der Farbwahrnehmung zur Detektion eines bei LHON typischerweise zentralen oder zentrozökalen Gesichtsfelddefekts bzw. einer Dyschromatopsie erfolgen. Eine Untersuchung der visuell evozierten Potenziale kann zum Nachweis einer Dysfunktion des N. opticus ergänzt werden. Daneben sollte eine ausführliche Familienanamnese bez. Sehstörungen, insbesondere bei maternalen Verwandten, erhoben werden, wobei sich allerdings bei bis zu 40 % der LHON-Patienten keine weiteren betroffenen Familienmitglieder finden lassen [50]. Nach Ausschluss potenziell behandelbarer Differenzialdiagnosen mittels kranieller MRT und Liquoruntersuchung sollte eine genetische Untersuchung der mtDNA i. S. einer Stufendiagnostik eingeleitet werden: Zunächst erfolgt eine Testung auf die 3 häufigsten primären Mutationen, danach ggf. der mitochondrialen Gene MT‑ND1–6, da in diesen die meisten selteneren bekannten LHON-Mutationen liegen. Bei weiterbestehendem Verdacht kann bei negativem Ergebnis als letzter Schritt eine Sequenzierung der gesamten mtDNA erfolgen. Diese genetischen Untersuchungen werden in einer Reihe von kommerziellen genetischen Labors angeboten.
nisch relevanten Effekt handelt, sollte in einer doppelblinden randomisierten Studie untersucht werden. An supportiven Maßnahmen steht neben einer raschen Versorgung mit vergrößernden Sehhilfen eine Vermeidung von potenziellen Noxen im Vordergrund. LHON-Patienten (und asymptomatische Mutationsträger) sollten nicht rauchen und nur moderat Alkohol konsumieren. Daneben sollte ein erhöhter Augendruck oder Vitamin-B12-Mangel aggressiv behandelt werden. Viele Patienten haben Probleme mit der Krankheitsverarbeitung bis hin zur Entwicklung einer Depression, die frühzeitig psychotherapeutisch und ggfs. auch mit antidepressiven Medikamenten behandelt werden sollte [87, 88].
Gentherapie !
Gentherapeutische Ansätze zeigten im LHON-Tiermodell ermutigende Ergebnisse, derzeit werden Patienten für eine Studie mit einer einmaligen intravitrealen Injektion der therapeutischen Sequenz mit einem Adenovirus als Vektor rekrutiert [89–93]. Weitere klinische Studien zur Überprüfung der Effektivität und Sicherheit am Menschen sind in naher Zukunft geplant [94].
Danksagung !
Diese Arbeit wurde unterstützt vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) über die Förderung des Deutschen Netzwerks für mitochondriale Erkrankungen (mitoNET, 01GM1113A).
Therapie und Prophylaxe !
Bislang existiert keine gesicherte kausale Therapie, wobei in klinischen Studien mehrere Wirkstoffe vielversprechende Ergebnisse gezeigt hatten. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (RHODOS – Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study) mit 85 LHON-Patienten konnte in der Subgruppenanalyse von Patienten im frühen Krankheitsverlauf eine Verbesserung der Sehschärfe durch eine Behandlung mit Idebenone, einem ZNS-gängigen Coenzym-Q10-Derivat mit potenziell günstiger Beeinflussung der Atmungskette und sehr guter antioxidativer Potenz, nachgewiesen werden [84]. Dieser Benefit blieb auch über mehrere Jahre nach Einnahme bestehen, wie in einer Follow-up-Studie (RHODOS‑OFU) gezeigt werden konnte [85]. Das Nichterreichen des primären Endpunkts für das Gesamtkollektiv in der RHODOS-Studie lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass ein positiver medikamentöser Effekt auf im Langzeitverlauf vollständig degenerierte Ganglienzellen physiologischerweise nicht mehr möglich ist. Die Annahme einer möglichen Wirksamkeit von Idebenone im frühen Krankheitsverlauf wird außerdem von den Ergebnissen einer großen, allerdings retrospektiven Studie von Carelli et al. gestützt [68]. Aus unserer Sicht stellt eine Behandlung mit Idebenone 900 mg/Tag bei sehr günstigem Nebenwirkungsprofil eine Behandlungsoption für LHONPatienten in den ersten 12 Monaten nach Krankheitsbeginn dar. Bislang ist Idebenone bzw. das Studienmedikament Catena® in Deutschland nicht offiziell zugelassen (Stand: 23.10.2013), wird den Patienten in Deutschland jedoch derzeit über ein sog. Named-Patient-Programm zugänglich gemacht. In einer sehr kleinen Open-Label-Studie kam es unter Behandlung mit der Substanz EPI-743, einem Para-Benzoquinon mit antioxidativer Wirkung, bei einem Teil der Patienten zu einer Verbesserung der Sehschärfe [86]. Ob es sich hier um einen kli-
Interessenkonflikt !
Thomas Klopstock hat Forschungsförderung erhalten von Bundesministerium für Bildung und Forschung, European Commission (7th Framework Programme), Deutsche Forschungsgemeinschaft, Santhera Pharmaceuticals Ltd, Actelion Pharmaceuticals Ltd, und H. Lundbeck A/S. Er ist Mitglied in wissenschaftlichen Beiräten bei pharmazeutischen Unternehmen (Santhera Pharmaceuticals Ltd, Actelion Pharmaceuticals Ltd) sowie bei gemeinnützigen Vereinen (Zentrum für Seltene Erkrankungen Bonn; Hoffnungsbaum e. V., Deutschland). Er erhielt Vortragshonorare und Reisekostenübernahmen von pharmazeutischen Unternehmen (Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG; Eisai Japan, Santhera Pharmaceuticals Ltd, Actelion Pharmaceuticals Ltd). Er ist seit 2011 Section Editor der Zeitschrift BMC Medical Genetics.
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Diagnosen
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