Herzschr Elektrophys 13:121–129 (2002) DOI 10.1007/s00399-002-0348-3
E. Schulze-Bahr G. Mönnig D. Etzrodt H. Fenge H. Funke P. Seiler H. Wedekind G. Breithardt W. Haverkamp
Eingegangen: 17. Juni 2002 Akzeptiert: 25. Juli 2002
Dr. med. Eric Schulze-Bahr ()) Gerold Mönnig · Dörte Etzrodt Hartmut Fenge · Petra Seiler Horst Wedekind · Günter Breithardt Wilhelm Haverkamp AG „Genetics of Arrhythmias“ Molekular-Kardiologie Institut für Arterioskleroseforschung an der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster Domagkstr. 3 48149 Münster, Germany Tel.: ++49-2 51-83 5 29 82 Fax: ++49-2 51-83-5 29 80 E-Mail: [email protected] Eric Schulze-Bahr · Gerold Mönnig Horst Wedekind · Günter Breithardt Wilhelm Haverkamp Medizinische Klinik und Poliklinik C (Kardiologie/Angiologie) des Universitätsklinikums Münster (UKM) Harald Funke Institut für Klinische Chemie – Labormedizin – des Universitätsklinikums Münster (UKM) Hartmut Fenge Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde (Kinderkardiologie) des Universitätsklinikums Münster (UKM)
Das QT-Intervall
Angeborene QT-Syndrome Diagnostik und Genetik
Long QT-syndromes: diagnosis and genetics n Summary The long-QT syndrome (LQTS) is a familiar disease characterized by abnormal myocardial repolarization and a high risk of sudden cardiac death. As a hallmark of the disease, the heart-rate corrected QT interval is intrinsically prolonged. Recent advances in molecular genetics have elicited that various inborn defects in cardiac ion channel genes regulating cardiac ion currents underlie this propensity to develop malignant ventricular arrhythmias. Meanwhile, a widespread locus and allelic genetic heterogeneity in LQTS is evident, thus, complicating the power of DNA diagnostic tools. The following review will briefly summarize clinical and genetic aspects of LQTS. n Key words Long QT-syndrome – genetics – diagnostics n Zusammenfassung Angeborene QT-Syndrome sind familiäre Erkrankungen, die durch eine abnorme, verlängerte ventrikuläre Repolarisation und ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod gekennzeichnet sind. Das QT-Intervall ist typischerweise verlängert, ohne dass eine äußere Ursache hierfür gefunden werden kann. Durch die Erkenntnisse in der Molekulargenetik wurde klar, dass es sich bei den angeborenen QT-Syndromen um Dysfunktionen kardialer Ionenkanäle, die wichtige myozelluläre Ionenströme kontrollieren, handelt. Die ausgeprägte genetische Heterogenität der Erkrankung macht eine molekulargenetische Diagnostik aufwendig und kompliziert. Im Folgenden werden die klinischen und genetischen Aspekte der QT-Intervallverlängerung zusammengefasst. n Schlüsselwörter Langes QT-Syndrom – Genetik– Diagnostik tungen II, aVF oder V5 des Oberflächen-EKGs bestimmt. Die Festlegung des Beginns der Q-Zacke ist in der Regel unproblematisch; bei Fehlen der Q-Zacke wird alternativ der Beginn der R-Zacke verwendet werden. Die Bestim-
mung des Endes der T-Welle kann jedoch erschwert sein, wenn n eine niedrige T-Wellenamplitude, n eine verbreiterte T-Welle, n eine biphasische oder gekerbte T-Welle,
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Das QT-Intervall ist definiert als das elektrokardiographische Zeitintervall vom Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle und wird typischerweise in den Ablei-
BEITRAG ZUM THEMENSCHWERPUNKT
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n oder eine angrenzende U-Welle vorliegen.
(> 110 ms), z. B. bei Schenkelblockierung oder einer ventrikulären Präexzitation, ist das QT-Intervall als Parameter für die Einschätzung des Repolarisation ungeeignet. Aufgrund der Frequenzabhängigkeit des QT-Intervalls (d. h. der inversen Beziehung zur Herzfrequenz) sind verschiedene, mathematische Formeln entwickelt worden, die den Effekt der Herzfrequenz auf die QT-Dauer korrigieren wollen und auf eine Herzfrequenz von 60/min normieren (sog. frequenzkorrigiertes QT-Intervall; QTc-Intervall). Es sind derzeit über 30 Formeln bzw. Regressionsgleichungen bekannt (Malik, 2002). Die am haufigsten verwendeten sind die Bazett-Formel (Bazett, 1920) und die Friederich-Formel (englisch: „Fridericia“) (Friederich, 1920) (s. u.). Zusätzlich werden zur QTc-Ermittlung Nomogramme im klinischen Alltag eingesetzt (Erwachsene: z. B. nach (Karjalainen et al., 1994), Kinder: z. B. nach (Rautaharju et al., 1992)). Für das QTc-Intervall wird häufig die Maßeinheit Millisekunden (ms) verwendet, obgleich diese Einheit für einige der verwendeten Formeln physikalisch falsch ist (QTc nach Bazett = ms1/2, QTc nach Friederich = ms1/3). Eine einheitliche Festlegung des oberen Normwertes für das QTcIntervalls besteht nicht, wodurch eine Abgrenzung zum Langen QTSyndrom (LQTS) erschwert ist. Einige Autoren schlagen als erhöhte QTc-Werte den Bereich > 440 ms1/2 vor (Garson, 1993; Molnar et al., 1996). In einigen (de Bruyne et al., 1999; Karjalainen and Viitasalo, 1995), nicht jedoch allen (Dekker et al., 1994; Goldberg et al., 1991) kardiovaskulären Studien wurde über ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod bei diesem QTc-Werten > 440 ms1/2 berichtet. Das CPMP (Committee for Proprietary Medicine Products) gibt geschlechtsspezifische, obere Normwerte an (Männer: 450 ms1/2, Frauen: 470 ms1/2) (Committee for
In solchen Fällen sollte eine Tangentiale längs der absteigenden Schenkels der T-Welle eingezeichnet werden und der Schnittpunkt mit der isoelektrischen Linie als Ende der T-Welle (Tend) bestimmt werden. In Ableitung II finden sich erfahrungsgemäß selten U-Wellen, weswegen hier die Abgrenzung der T-Welle oft gut möglich ist. In den Brustwandableitungen muss aufgrund von U-Wellen u. U. auf eine benachbarte Ableitung bei der Bestimmung des QT-Intervalls ausgewichen werden. Zusätzlich kann es innerhalb der Ableitungen zu erheblichen Unterschieden in der Dauer des QT-Intervalls kommen (sog. QT-Dispersion; Differenz QTmax–QTmin, normal: 40–60 ms; (Day et al., 1990)), weswegen einige Autoren die Bestimmung des maximalen QT-Intervalls innerhalb aller Ableitungen vornehmen (Woosley and Sale, 1993). Die Normwerte des (nicht-frequenzkorrigierten) QT-Intervalls für Erwachsene sind 240–400 ms. Diese Zeitdauer spiegelt indirekt die Dauer des kardialen Aktionspotenzials wieder: der QRS-Komplex umfasst die Depolarisation im His-Purkinje-System und Ventrikel, das JT-Intervall die Repolarisationsdauer. Die Morphologie der T-Welle, die zusätzlich zum QT-Intervall Hinweise auf eine Erregungsrückbildungsstörung geben kann, ist Ausdruck einer unterschiedlichen, transmuralen Erregungsrückbildung, die von normalerweise von epikardial nach endokardial verläuft. Zusätzlich gibt es noch zeitliche Unterschiede in der regionalen Erregungsrückbildung (typischerweise von apikal nach basal verlaufend). Die Ermittlung des QT-Intervalls ist zur Errechnung des QTc-Intervalls im Rahmen der Diagnosestellung angeborener LQTS relevant. Bei Vorliegen einer QRS-Verbreiterung
Proprietary Medicinal Products (CPMP), 1997). Ein QTc-Intervall > 460 ms1/2 gilt allgemein bei Erwachsenen, insbesondere aber bei Frauen, als verlängert, ein Intervall < 420 ms1/2 wird als normal eingestuft. Der Wertebereich von 420–460 ms1/2 ist ein sog. Grauwertebereich. Ein verlängertes QTc-Intervall ist nicht automatisch gleichbedeutend mit dem Vorliegen eines LQTS (s. u., sog. Diagnosekriterien nach Schwartz), sondern kann beispielweise transient in der Perinatalphase vorkommen. Bei Kindern und Erwachsenen ist es zunächst ein klinischer Indikator für ein erhöhtes kardiales Risiko. Nach Ausschluss anderer Ursachen einer QT-Verlängerung (siehe Abb. 1) ist ein verlängertes QTc-Intervall hinweisend für ein angeborenes LQTS: die Rate einer falschpositiven Diagnose eines LQTS liegt im QTc-Bereich > 460 ms1/2 bei ca. 5%, die Rate einer falschpositiven Diagnose bei QTc-Werten < 420 ms1/2 bei ca. 2% (Ackerman, 1998; Garson et al., 1993). Im Grauwertbereich sind mitunter ca. 5–10% Mutationsträger/LQTSPatienten zu erwarten (Vincent et al., 1992), wobei über den genauen Anteil nur wenige Erkenntnisse vorliegen. Die klinische Differenzierung zu Gesunden kann bei Patienten mit QTc-Werten im Grauwertebereich somit erheblich erschwert sein. Bei diesen Patienten ist die wiederholte Durchführung von 12-Kanal-EKGs sinnvoll, um eine mögliche Dynamizität des QT-Intervalls und der Repolarisation zu erfassen. Hierbei ist die mitunter bestehende Variabilität des QT-Intervalls, z. B. tageszeitlich oder in Abhängigkeit des Tonus des autonomen Nervensystemes, zu berücksichtigen, die, wie in zwei Holter-EKG-Studien gezeigt wurde, zirkadian bei einem Individuum bis zu 95 ms betragen kann (Molnar et al., 1996). In einer Veröffentlichung des Internationalen LQTS Registers wurde berichtet, dass 10% aller Familienmit-
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Abb. 1 Ursachen einer Verlängerung des QT-Intervalls
glieder mit einem normalen QTcIntervall (< 440 ms1/2) einen Herzstillstand erlitten (Moss et al., 1991). Garson und Koautoren erwähnten ebenfalls, dass ca. 6% aller betroffenen Kinder ein normales QTc-Intervall haben (Garson et al., 1993). Hier sind unter der Zuhilfenahme der molekulargenetischen Diagnostik zukünftig weitere, wichtige Ergebnisse zu erwarten, die eine eindeutigere, diagnostische Zuordnung erlauben sollen. Die gebräuchlichste Umrechnung des QT-Intervalls in das QTc-Intervall erfolgt bei Erwachsenen meistens anhand folgender Formeln: 1. Bazett-Formel zur Berechnung des QTc-Intervall (Bazett, 1920) QTc-Intervall (in ms1/2) = QT/RR-Intervall1/2 = QT × [HF/60]1/2 2. Friederich-Formel zur Berechnung des QTc-Intervall (Friederich, 1920)
QTc-Intervall (in ms1/3) = QT/RR-Intervall1/3 = QT × [HF/60]1/3 Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet, die für einen Frequenzbereich von 60–100/min adäquate Werte liefert. Bei niedrigen Herzfrequenzen führt die Bazett-Formel zu einer Unterschätzung des QTc-Intervalls (d. h. die Werte sind formelbedingt zu kurz bzw. überkorrigiert), bei hohen Herzfrequenzen zu einer Überschätzung des QTcIntervalls (d. h. die Werte sind zu lang bzw. unterkorrigiert) (Malik, 2001), weshalb bei ausgeprägter Bradykardie oder Tachykardie die QTc-Berechnung mittels der Friederich-Formel erfolgen kann. Die Berechnung des QTc- (und auch des JTc)-Intervalls bei Kindern erfolgt ebenso nach oben genannten Formel und wird in einem gesonderten Kapitel dieses Supplements besprochen. In einigen Fällen bestehen Zusammen-
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hänge zwischen schweren Verlaufsformen des LQTS und plötzlichem Kindstod. In einer prospektiven Studie von Schwartz et al. (1998) wurde über 34 Kindstodesfälle (von ca. 34 000 Neugeborenen) in einem Beobachtungszeitraum von einem Jahr berichtet, wobei 24 Fälle dem plötzlichen Kindstod („sudden infant death syndrome“; SIDS) zugerechnet wurden (Schwartz et al., 1998). In der Hälfte dieser Todesfälle wurde im NeugeborenenEKG ein QTc-Intervall jenseits der 95. Perzentile gemessen, was als weiterer Hinweis auf eine Assoziation eines verlängerten QTc-Intervalls mit SIDS gedeutet wurde (Schwartz et al., 1998). Hieran anschließende, molekulargenetische Untersuchungen (Ackerman et al., 2001; Priori et al., 2000; Schwartz et al., 2001; Wedekind et al., 2001) an SIDS-Proben konnten belegen, dass Mutationen in Ionenkanalgenen (LQTS-Genen) in einer kleinen Untergruppe von SIDS identifiziert werden können und dass zumindest ein Teil dieser Opfer des plötzlichen Kindtods (etwa 5–10%) vermutlich durch eine schwere Verlausform einer erblichen Herzrhythmusstörung verstorben sind. Neben den familiären Formen mit einer QT-Intervallverlängerung gibt es auch seltene Familien, die durch ein verkürztes QTIntervall auffallen (kurzes QTSyndrom) und autosomal dominant vererbt wird. Obgleich es sich hierbei um eine ausgesprochene Rarität handelt, ist die Kenntnis dieser Variante von Bedeutung, da die Patienten ebenfalls durch polymorphe, ventrikuläre Tachyarrhythmien und Kammerflimmern bedroht zu sein scheinen. Eine genetische Ursache für das familiäre kurze QT-Syndrom ist unbekannt. Differenziert werden müssen andere Ursachen der QT-Intervallverkürzung (z. B. Hyperkaliämie, Hyperkalziämie oder Digitalis-Medikation).
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Angeborene QT-Syndrome: Die klinische Diagnose
(Haverkamp et al., 1997; Haverkamp et al., 1999; Schulze-Bahr et al., 1996; Schulze-Bahr et al., 2000 a; Schulze-Bahr et al., 2000 b). Aufgrund der gewonnenen pathophysiologischen Erkenntnisse erscheint eine molekulargenetisch (oder gar elektrophysiologisch) orientierte Nosologie der Erkrankung möglich (siehe unten). Die Inzidenz des LQTS beträgt ca. 1 : 7000 bis 1 : 10 000 Lebendgeburten; die Familienanamese ist dabei in ca. 60% positiv für ein weiteres, betroffenes Familienmitglied (Ackerman, 1998). Die Diagnose eines LQTS beruht auf klinischen Parametern und wird typischerweise nach den sog. Schwartz-Kriterien durchgeführt, die zuletzt 1993 aktualisiert wurden (Schwartz et al., 1993) (Abb. 3). Hier werden klinische Parameter, Familienanamnese und EKG-Veränderungen zu einem PunkteScore zusammengefasst, anhand dessen eine Diagnosewahrscheinlichkeit ermittelt wird. In diesen wie auch in andere Diagnosekriterien ist die Wertigkeit eines Mutationsnachweises in LQTS-Genen noch nicht integriert. Zusätzlich weist der Score noch einige Schwachstellen, z. B. in der Erfassung asymptomatischer Patienten, erkrankter Kindern oder unter Berücksichtigung der mittlerweile bekannten Genotyp-Phänotyp-Daten, auf. Aus diesen Gründen werden die Schwartz-Kriterien noch nicht einheitlich angewandt und derzeit überarbeitet. Alternativ werden zwei weitere Diagnosekriterien für das LQTS angewandt, wonach die Diagnose „LQTS“ als gesichert gilt, n wenn klinische Symptome bestehen und das QTc > 450 ms1/2 oder wenn ohne Symptome bei einem QTc > 470 ms1/2 (Berthet et al., 1999; Donger et al., 1997); n wenn ein QTc > 460 ms1/2 unabhängig von klinischen Symptomen gemessen wird oder wenn Bradykardie, T-Wellen-Alternans, Torsade de pointes oder
Die klinische Diagnose eines QTSyndroms bei einem Patienten basiert auf der gezielten Anamnese, dem elektrokardiographischen Befund, klinischen Symptomen und der Familienanamnese. Neben den elektrokardiographischen Veränderungen der Repolarisation, die neben einer Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe oben) auch gekerbte oder biphasische T-Wellen (Zhang et al., 2000), hohe U-Wellen oder einen T-Wellen-Alternans einschließen, können bei Patienten mit LQTS im EKG sog. Spitzenumkehrtachykardien (Torsade-de-pointes) aufgezeichnet werden, die entweder selbstlimitierend sind oder in Kammerflimmern degenerieren können. Diese schnellen, ventrikulären Tachykardien verursachen die klinisch im Vordergrund stehenden Symptome Synkope oder Kreislaufstillstand und führen unbehandelt zu einer 10-Jahresmortalität von 50%. Ein Teil der LQTS-Patienten wird fälschlicherweise wegen einer „Epilepsie“ behandelt (Hördt et al., 1995), weil im Rahmen der ventrikulären Tachykardien hypoxischbedingte Myoklonien entstehen können, die klinisch ein verwechselbares Bild hervorrufen. Etwa 60% aller Patienten sind bei Erstvorstellung symptomatisch; innerhalb der asymptomatischen Patienten mit LQTS (ca. 40% nach Ackerman (1998). Eigenen Erfahrungen nach ist der Anteil asymptomatischer Patienten deutlich höher [W. H.], oft handelt es sich zu 3/4 um ein neu diagnostiziertes LQTS im Rahmen einer systematischen Familienuntersuchung und nur bei 1/4 der Patienten um einen zufällig erhobenen, elektrokardiographischen Befund (Ackerman, 1998). Es werden familiäre Formen (autosomal dominant oder rezessiv) und sporadische Formen des LQTS (siehe unten) unterschieden
eine Synkope in Zusammenhang mit einem QTc > 440 ms1/2 auftritt (Moss et al., 1991). Zusätzlich sollte im Rahmen einer Diagnosestellung eines angeborenen LQTS immer eine äußere (reversible) Ursache für eine Verlängerung des QTc-Intervalls (sog. erworbenes LQTS) ausgeschlossen werden. Bei letzerem können mitunter mehrere Faktoren gleichzeitig vorhanden sein, die zusammen zu einer Reduktion der myokardialen Repolarisationsreserve führen (Roden, 1998) und ab einem kritischen Schwellenwert eine QT-Verlängerung verursachen, die sich klinisch ähnlich äußert wie eine angeborenes LQTS. Diese Differenzierung ist insofern von klinischer Wichtigkeit, da der primäre, therapeutische Ansatz in einer Stabilisation der Repolarisation durch eine Noxenvermeidung besteht.
Angeborene QT-Syndrome: Die genetische Diagnose Mit der Identifizierung der LQTSGene wurde das pathophysiologische Verständnis der myokardialen Repolarisation als auch das diagnostische Spektrum der Erkrankung erheblich erweitert (Schulze-Bahr et al., 1996; Schulze-Bahr et al., 2000 a; SchulzeBahr et al., 2000 b). Derzeit sind sechs LQTS-verursachende Gene bekannt. überhinaus Darüber hinaus besteht eine weitere, genetische Heterogenität (z. B. LQT4-Locus, Gen noch unbekannt). Nach derzeitigem Verständnis ist das angeborenen QT-Syndrom ausschließlich eine Erkrankung kardial relevanter Ionenkanäle (englische Synonyme: „ion channel disorder“, „ionopathy“, „channelopathy“). Alle bislang identifizierten LQTS-Mutationen wurden in Genen gefunden, die a-(Haupt-) oder b-(Neben-) Untereinheiten
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Abb. 2 Ursachen und relative Häufigkeit angeborener QT-Syndrome
von Ionenkanälen kodieren. Vereinfachend werden Kaliumkanalabhängige Unterformen des LQTS (LQT1, -2, -5, und -6, betreffen die auswärts gerichteten Kaliumgleichrichterströme IKr und IKs) von der natriumkanalabhängigen Unterform (LQT3, betrifft den einwärts gerichteten Natriumdepolarisationsstrom INa) differenziert. Es besteht demnach eine ausgesprochene Locusheterogenität. In den bekannten LQTS-Genen können derzeit bei ca. 60–70% aller Patienten mit familiärem LQTS ursächliche Mutationen identifiziert werden (sog. Mutationsdetektionsrate). Die Mutationen können zufällig innerhalb des gesamten Gens verteilt sein (allelische Heterogenität). Meistens wird in einer Familie nur eine einzige (spezifische) Genmutation gefunden. Mit den PCR-basierten Mutations-Scree-
ning-Methoden werden jedoch längere Insertionen/Deletionen nicht erfasst, so dass hier eine zusätzliche Dunkelziffer an genetischen Faktoren möglicherweise besteht, die nicht abgeschätzt werden kann. Ferner werden die überwiegend unbekannten Promotorbereiche der Gene (sog. genregulatorische Sequenzen) nicht analysiert, die ebenfalls potenziell Genmutationen enthalten können. Für die autosomal dominant vererbten Formen des LQTS sind Mutationen in allen LQTS-Genen gefunden worden. Bei den autosomal rezessiv vererbten Formen werden solche mit Innenohrschwerhörigkeit (Jervell und Lange-Nielsen-Syndrome, LQT1- und LQT5-Gen) von den sehr seltenen Formen mit einem ausschließlich kardialen Phänotyp (Unterformen des LQT2- und LQT3-Gens) un-
terschieden. Auch in sporadischen (d. h. nichtfamiliären) Formen des LQTS wurden Genmutationen identifiziert. Es handelt sich überwiegend um Neumutationen in den LQT1-3-Genen. Die rezessiv vererbten Verlaufsformen sind, durch das Vorliegen von zwei Genmutationen beim Patienten bedingt, oft schwerer im klinischen Verlauf. Eigene Untersuchungen legen nahe, dass Mutationen in Genen der b-Untereinheiten (LQT5 und -6) eher mit einem milden, klinischen Phänotyp assoziiert sind (Schulze-Bahr et al., 2001). Die derzeitigen, relativen Häufigkeiten der einzelnen LQTS-Unterformen können Abbildung 2 entnommen werden. Die Möglichkeit der genetischen Diagnostik der LQTS-Syndrome ist mittlerweile ein in einigen, spezialisierten Zentren etabliertes Laborverfahren, wobei immer der Zu-
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Abb. 3 LQTS-Diagnosekriterien nach Schwartz
Abb. 4 Mögliche Indikationen für eine genetische Diagnostik
sammenhang mit der Klinik (und phänotypischen Ausprägung) des Patienten, der diagnostischen und/ oder therapeutischen Indikation (Konsequenz) gesehen werden sollte. Für Genotypisierungen ist ein schriftliches Einverständnis des Patienten nach vorheriger Aufklärung unbedingt erforderlich. Hiernach erfolgt eine venöse Blutentnahme von 10–20 ml EDTABlut (Kinder: 1–5 ml, je nach Al-
ter), welche in einem wattierten Umschlag auf dem normalen (ungekühlten) Postversand das Labor erreichen kann. Die genomische DNA des Patienten wird dann aus den Blut-Leukozyten isoliert. Durch eine zusätzliche Angabe klinischer Daten (z. B. der Familienanamnese, der T-Wellenmorphologie oder der klinischen Triggersituation beim Ereignis; (Schwartz et al., 2000; Zhang et al., 2000))
ist es aufgrund der eigenen Erfahrungen oft möglich, den LQTSSubtyp gezielt vorherzusagen und den Genotyp zu ermitteln, um den erheblichen Analyseumfang zu begrenzen die genotypischen EKG-Veränderungen). In der Studie von Zhang und Koautoren (2000) wurden ST-Streckenveränderungen unter Berücksichtigung des Genotyps analysiert; in 387 LQT-Patienten (LQT1: 179, LQT2: 148, LQT3: 60) fanden sich insgesamt 10 verschiedene EKG-Subtypen mit Repolarisationsveränderungen. Das EKG von LQT1-Patienten war häufig gekennzeichnet durch eine breitbasige oder normale T-Welle, das „LQT2-EKG“ durch biphasische oder niedrigamplitudige T-Wellen (mit aszendierendem ST-Segment) und das „LQT3-EKG“ durch ein relativ langes, isoelektrisches ST-Segment mit einer normalen, asymmetrischen oder biphasischen T-Welle (Zhang et al., 2000). Dennoch sind für eine effiziente Genotypisierung von LQTS-Patienten semiautomatisierte Hochdurchsatztechnologien im Labor erforderlich, weil der Analyseumfang pro Patient auf der Basis der derzeitig bekannten Gene bis zu 25 000 Basenpaare/Patient betragen kann. Neben den klinischen Kriterien kann in geeigneten Familien eine Vorselektion der zu untersuchenden Gene mittels einer Kosegregationsanalyse (sog. Mikrosatelliten-PCR) erfolgen. Da jedoch oft nur einzelne Proben einer betroffenen Familie zu Analysezwecken eingesandt werden, ist die genetische LQTSDiagnostik aufgrund der ausgeprägten Locus- und allelischen Heterogenität der Erkrankung weiterhin sehr aufwendig und personalintensiv. Allein die Labornettokosten (Chemikalien) betragen daher zwischen 500–750 1 pro Patient. Ist eine Genmutation bei einem betroffenen Familienmitglied bekannt, so ist der weitere Analyseaufwand für andere Familienmitglieder gering, weil in der
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Regel nur der veränderte Zielbereich (Mutationsbereich) untersucht wird. Die Indikationen zu einem molekulargenetischen Screening auf das Vorhandensein von Mutationen in LQTS-Genen sind derzeit nicht etabliert (siehe Abb. 4) und können sich aus diagnostischen und/oder therapeutischen Gründen ergeben, z. B. n Ermittlung des genetischen Trägerstatus (unabhängig vom Krankheitsstatus) bei Mitgliedern einer Familie, in der eine LQTS-Unterform (+ Mutation) bekannt ist, n Differenzierung von Individuen mit QTc-Werten im sog. Grauwertebereich, n Pränatal (bei ausdrücklichem Elternwunsch), n Postmortal (bei plötzlichen Kindstod-Fällen, Todesfällen mit nichtwegweisendem Obduktionsbefund oder Badeopfern). Die klinische Bedeutung und die Wertigkeit einer Routine-Genotypisierung bei Patienten mit angeborenem LQTS ist derzeit noch nicht gesichert, insbesondere dann, wenn die klinische Diagnose aufgrund typischer, klinischer Befunde feststeht. Aufgrund der Berichte des Internationalen Registers stehen bestimmte Genotypen mit bestimmten Triggersituationen für Tachyarrhythmien in Verbindung (z. B., LQT1 – Schwimmen, LQT2 – plötzliche, akustische Geräusche, LQT3 –
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nächtliche Episoden) (Schwartz et al., 2000), so dass sich möglicherweise zukünftig spezifische Empfehlungen und Verhaltensmaßnahmen für den Alltag bereits genotypisierter Patienten erfolgte Genotypisierung anknüpfenergeben können. Darüber hinaus sind die verschiedenen Genotypen mit einer unterschiedlichen, therapeutischen Effektivität von Beta-Rezeptorenblockern als auch Schwere und Häufigkeit kardialer Ereignisse verbunden (Moss et al., 2000), was die führung Notwendigkeit einer Genotypisierung sinnvoll erscheinen lässt. Eine genotypspezifische Therapie, die auf eine Wiederherstellung des gestörten, elektrophysiologischen Milieus abzielt, ist derzeit noch nicht etabliert, was in dem noch unvollständigen Verständnis der Pathogenese vieler LQTS-Mutationen zu sehen ist. In einer kürzlich veröffentlichten Studie mit 250 genotypisierten Kindern (117 LQTS+, QTc: 480 ± 31 ms1/2; 133 LQTS-, QTc: 420 ± 21 ms1/2) berichteten Allan und Koautoren über den Einfluss von EKG und DNA-Diagnostik als Screening-Methoden zur Detektion von LQTS bei Kindern. Unter der Annahme, dass mit den derzeitigen molekulargenetischen Techniken ca. 50% aller Betroffenen erfasst (d. h. positiv genotypisiert) werden, würden in einer Gruppe von 106 Kindern (LQTSPrävalenz: 1 : 5000) 200 Kinder ein LQTS haben. Davon wären ca. 100 mittels Genotypisierung identifi-
ziert worden. Die gleiche Anzahl von Kindern (n = 100) würde aufgrund von PCR- und sequenzierungsbasierten Fehlern durch die DNA-Polymerase als falsch positiv klassifiziert (falsch positiv angenommene Rate: 0,01%) (Allan et al., 2001), wenn das gesamte Kollektiv untersucht würde. Anhand der Daten wurde geschätzt, dass bei einem Cut-off-Wert des QTcIntervalls über 440 ms1/2 die Detektionsrate (DR) bei ca. 92% läge, die Rate Falsch-Positiver (FPR) bei ca. 18%; bei QTc-Werten > 460 ms1/2 läge die DR bei ca. 78%, FPR bei ca. 3% und bei QTc-Werten > 480 ms1/2 ergäbe sich ein DR bei ca. 56%, eine FPR von nur noch 0,2% (Allan et al., 2001). Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass eine DNA-Diagnostik bei Kindern eine klinische LQTS-Diagnose sinnvoll unterstützen kann, jedoch als generelle Screening-Methode bei gesunden Kindern deshalb ungeeignet ist, weil dieses im Grauwertbereich von 420–460 ms1/2 mit einer hohen falsch-positiven Rate verbunden sein kann (Allan et al., 2001).
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n Danksagung Unterstützt durch die Fondation Leducq, Paris, die AlfriedKrupp von Halbach Stiftung, Essen, und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB556-TP A1). Hervorragende technische Assistenz bei der Genotypisierung von LQTS-Patienten durch Ellen SchulzeBahr, Simone Helms, Marielies Hesse und Susana Pereira.
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E. Schulze-Bahr G. Mönnig D. Etzrodt H. Fenge H. Funke P. Seiler H. Wedekind G. Breithardt W. Haverkamp
Eingegangen: 17. Juni 2002 Akzeptiert: 25. Juli 2002
Dr. med. Eric Schulze-Bahr ()) Gerold Mönnig · Dörte Etzrodt Hartmut Fenge · Petra Seiler Horst Wedekind · Günter Breithardt Wilhelm Haverkamp AG „Genetics of Arrhythmias“ Molekular-Kardiologie Institut für Arterioskleroseforschung an der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster Domagkstr. 3 48149 Münster, Germany Tel.: ++49-2 51-83 5 29 82 Fax: ++49-2 51-83-5 29 80 E-Mail: [email protected] Eric Schulze-Bahr · Gerold Mönnig Horst Wedekind · Günter Breithardt Wilhelm Haverkamp Medizinische Klinik und Poliklinik C (Kardiologie/Angiologie) des Universitätsklinikums Münster (UKM) Harald Funke Institut für Klinische Chemie – Labormedizin – des Universitätsklinikums Münster (UKM) Hartmut Fenge Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde (Kinderkardiologie) des Universitätsklinikums Münster (UKM)
Das QT-Intervall
Angeborene QT-Syndrome Diagnostik und Genetik
Long QT-syndromes: diagnosis and genetics n Summary The long-QT syndrome (LQTS) is a familiar disease characterized by abnormal myocardial repolarization and a high risk of sudden cardiac death. As a hallmark of the disease, the heart-rate corrected QT interval is intrinsically prolonged. Recent advances in molecular genetics have elicited that various inborn defects in cardiac ion channel genes regulating cardiac ion currents underlie this propensity to develop malignant ventricular arrhythmias. Meanwhile, a widespread locus and allelic genetic heterogeneity in LQTS is evident, thus, complicating the power of DNA diagnostic tools. The following review will briefly summarize clinical and genetic aspects of LQTS. n Key words Long QT-syndrome – genetics – diagnostics n Zusammenfassung Angeborene QT-Syndrome sind familiäre Erkrankungen, die durch eine abnorme, verlängerte ventrikuläre Repolarisation und ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod gekennzeichnet sind. Das QT-Intervall ist typischerweise verlängert, ohne dass eine äußere Ursache hierfür gefunden werden kann. Durch die Erkenntnisse in der Molekulargenetik wurde klar, dass es sich bei den angeborenen QT-Syndromen um Dysfunktionen kardialer Ionenkanäle, die wichtige myozelluläre Ionenströme kontrollieren, handelt. Die ausgeprägte genetische Heterogenität der Erkrankung macht eine molekulargenetische Diagnostik aufwendig und kompliziert. Im Folgenden werden die klinischen und genetischen Aspekte der QT-Intervallverlängerung zusammengefasst. n Schlüsselwörter Langes QT-Syndrom – Genetik– Diagnostik tungen II, aVF oder V5 des Oberflächen-EKGs bestimmt. Die Festlegung des Beginns der Q-Zacke ist in der Regel unproblematisch; bei Fehlen der Q-Zacke wird alternativ der Beginn der R-Zacke verwendet werden. Die Bestim-
mung des Endes der T-Welle kann jedoch erschwert sein, wenn n eine niedrige T-Wellenamplitude, n eine verbreiterte T-Welle, n eine biphasische oder gekerbte T-Welle,
H&E 348
Das QT-Intervall ist definiert als das elektrokardiographische Zeitintervall vom Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle und wird typischerweise in den Ablei-
BEITRAG ZUM THEMENSCHWERPUNKT
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Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie, Band 13, Heft 3 (2002) © Steinkopff Verlag 2002
n oder eine angrenzende U-Welle vorliegen.
(> 110 ms), z. B. bei Schenkelblockierung oder einer ventrikulären Präexzitation, ist das QT-Intervall als Parameter für die Einschätzung des Repolarisation ungeeignet. Aufgrund der Frequenzabhängigkeit des QT-Intervalls (d. h. der inversen Beziehung zur Herzfrequenz) sind verschiedene, mathematische Formeln entwickelt worden, die den Effekt der Herzfrequenz auf die QT-Dauer korrigieren wollen und auf eine Herzfrequenz von 60/min normieren (sog. frequenzkorrigiertes QT-Intervall; QTc-Intervall). Es sind derzeit über 30 Formeln bzw. Regressionsgleichungen bekannt (Malik, 2002). Die am haufigsten verwendeten sind die Bazett-Formel (Bazett, 1920) und die Friederich-Formel (englisch: „Fridericia“) (Friederich, 1920) (s. u.). Zusätzlich werden zur QTc-Ermittlung Nomogramme im klinischen Alltag eingesetzt (Erwachsene: z. B. nach (Karjalainen et al., 1994), Kinder: z. B. nach (Rautaharju et al., 1992)). Für das QTc-Intervall wird häufig die Maßeinheit Millisekunden (ms) verwendet, obgleich diese Einheit für einige der verwendeten Formeln physikalisch falsch ist (QTc nach Bazett = ms1/2, QTc nach Friederich = ms1/3). Eine einheitliche Festlegung des oberen Normwertes für das QTcIntervalls besteht nicht, wodurch eine Abgrenzung zum Langen QTSyndrom (LQTS) erschwert ist. Einige Autoren schlagen als erhöhte QTc-Werte den Bereich > 440 ms1/2 vor (Garson, 1993; Molnar et al., 1996). In einigen (de Bruyne et al., 1999; Karjalainen and Viitasalo, 1995), nicht jedoch allen (Dekker et al., 1994; Goldberg et al., 1991) kardiovaskulären Studien wurde über ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod bei diesem QTc-Werten > 440 ms1/2 berichtet. Das CPMP (Committee for Proprietary Medicine Products) gibt geschlechtsspezifische, obere Normwerte an (Männer: 450 ms1/2, Frauen: 470 ms1/2) (Committee for
In solchen Fällen sollte eine Tangentiale längs der absteigenden Schenkels der T-Welle eingezeichnet werden und der Schnittpunkt mit der isoelektrischen Linie als Ende der T-Welle (Tend) bestimmt werden. In Ableitung II finden sich erfahrungsgemäß selten U-Wellen, weswegen hier die Abgrenzung der T-Welle oft gut möglich ist. In den Brustwandableitungen muss aufgrund von U-Wellen u. U. auf eine benachbarte Ableitung bei der Bestimmung des QT-Intervalls ausgewichen werden. Zusätzlich kann es innerhalb der Ableitungen zu erheblichen Unterschieden in der Dauer des QT-Intervalls kommen (sog. QT-Dispersion; Differenz QTmax–QTmin, normal: 40–60 ms; (Day et al., 1990)), weswegen einige Autoren die Bestimmung des maximalen QT-Intervalls innerhalb aller Ableitungen vornehmen (Woosley and Sale, 1993). Die Normwerte des (nicht-frequenzkorrigierten) QT-Intervalls für Erwachsene sind 240–400 ms. Diese Zeitdauer spiegelt indirekt die Dauer des kardialen Aktionspotenzials wieder: der QRS-Komplex umfasst die Depolarisation im His-Purkinje-System und Ventrikel, das JT-Intervall die Repolarisationsdauer. Die Morphologie der T-Welle, die zusätzlich zum QT-Intervall Hinweise auf eine Erregungsrückbildungsstörung geben kann, ist Ausdruck einer unterschiedlichen, transmuralen Erregungsrückbildung, die von normalerweise von epikardial nach endokardial verläuft. Zusätzlich gibt es noch zeitliche Unterschiede in der regionalen Erregungsrückbildung (typischerweise von apikal nach basal verlaufend). Die Ermittlung des QT-Intervalls ist zur Errechnung des QTc-Intervalls im Rahmen der Diagnosestellung angeborener LQTS relevant. Bei Vorliegen einer QRS-Verbreiterung
Proprietary Medicinal Products (CPMP), 1997). Ein QTc-Intervall > 460 ms1/2 gilt allgemein bei Erwachsenen, insbesondere aber bei Frauen, als verlängert, ein Intervall < 420 ms1/2 wird als normal eingestuft. Der Wertebereich von 420–460 ms1/2 ist ein sog. Grauwertebereich. Ein verlängertes QTc-Intervall ist nicht automatisch gleichbedeutend mit dem Vorliegen eines LQTS (s. u., sog. Diagnosekriterien nach Schwartz), sondern kann beispielweise transient in der Perinatalphase vorkommen. Bei Kindern und Erwachsenen ist es zunächst ein klinischer Indikator für ein erhöhtes kardiales Risiko. Nach Ausschluss anderer Ursachen einer QT-Verlängerung (siehe Abb. 1) ist ein verlängertes QTc-Intervall hinweisend für ein angeborenes LQTS: die Rate einer falschpositiven Diagnose eines LQTS liegt im QTc-Bereich > 460 ms1/2 bei ca. 5%, die Rate einer falschpositiven Diagnose bei QTc-Werten < 420 ms1/2 bei ca. 2% (Ackerman, 1998; Garson et al., 1993). Im Grauwertbereich sind mitunter ca. 5–10% Mutationsträger/LQTSPatienten zu erwarten (Vincent et al., 1992), wobei über den genauen Anteil nur wenige Erkenntnisse vorliegen. Die klinische Differenzierung zu Gesunden kann bei Patienten mit QTc-Werten im Grauwertebereich somit erheblich erschwert sein. Bei diesen Patienten ist die wiederholte Durchführung von 12-Kanal-EKGs sinnvoll, um eine mögliche Dynamizität des QT-Intervalls und der Repolarisation zu erfassen. Hierbei ist die mitunter bestehende Variabilität des QT-Intervalls, z. B. tageszeitlich oder in Abhängigkeit des Tonus des autonomen Nervensystemes, zu berücksichtigen, die, wie in zwei Holter-EKG-Studien gezeigt wurde, zirkadian bei einem Individuum bis zu 95 ms betragen kann (Molnar et al., 1996). In einer Veröffentlichung des Internationalen LQTS Registers wurde berichtet, dass 10% aller Familienmit-
E. Schulze-Bahr et al. Angeborene QT-Syndrome
Abb. 1 Ursachen einer Verlängerung des QT-Intervalls
glieder mit einem normalen QTcIntervall (< 440 ms1/2) einen Herzstillstand erlitten (Moss et al., 1991). Garson und Koautoren erwähnten ebenfalls, dass ca. 6% aller betroffenen Kinder ein normales QTc-Intervall haben (Garson et al., 1993). Hier sind unter der Zuhilfenahme der molekulargenetischen Diagnostik zukünftig weitere, wichtige Ergebnisse zu erwarten, die eine eindeutigere, diagnostische Zuordnung erlauben sollen. Die gebräuchlichste Umrechnung des QT-Intervalls in das QTc-Intervall erfolgt bei Erwachsenen meistens anhand folgender Formeln: 1. Bazett-Formel zur Berechnung des QTc-Intervall (Bazett, 1920) QTc-Intervall (in ms1/2) = QT/RR-Intervall1/2 = QT × [HF/60]1/2 2. Friederich-Formel zur Berechnung des QTc-Intervall (Friederich, 1920)
QTc-Intervall (in ms1/3) = QT/RR-Intervall1/3 = QT × [HF/60]1/3 Am häufigsten wird die Korrekturformel nach Bazett angewendet, die für einen Frequenzbereich von 60–100/min adäquate Werte liefert. Bei niedrigen Herzfrequenzen führt die Bazett-Formel zu einer Unterschätzung des QTc-Intervalls (d. h. die Werte sind formelbedingt zu kurz bzw. überkorrigiert), bei hohen Herzfrequenzen zu einer Überschätzung des QTcIntervalls (d. h. die Werte sind zu lang bzw. unterkorrigiert) (Malik, 2001), weshalb bei ausgeprägter Bradykardie oder Tachykardie die QTc-Berechnung mittels der Friederich-Formel erfolgen kann. Die Berechnung des QTc- (und auch des JTc)-Intervalls bei Kindern erfolgt ebenso nach oben genannten Formel und wird in einem gesonderten Kapitel dieses Supplements besprochen. In einigen Fällen bestehen Zusammen-
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hänge zwischen schweren Verlaufsformen des LQTS und plötzlichem Kindstod. In einer prospektiven Studie von Schwartz et al. (1998) wurde über 34 Kindstodesfälle (von ca. 34 000 Neugeborenen) in einem Beobachtungszeitraum von einem Jahr berichtet, wobei 24 Fälle dem plötzlichen Kindstod („sudden infant death syndrome“; SIDS) zugerechnet wurden (Schwartz et al., 1998). In der Hälfte dieser Todesfälle wurde im NeugeborenenEKG ein QTc-Intervall jenseits der 95. Perzentile gemessen, was als weiterer Hinweis auf eine Assoziation eines verlängerten QTc-Intervalls mit SIDS gedeutet wurde (Schwartz et al., 1998). Hieran anschließende, molekulargenetische Untersuchungen (Ackerman et al., 2001; Priori et al., 2000; Schwartz et al., 2001; Wedekind et al., 2001) an SIDS-Proben konnten belegen, dass Mutationen in Ionenkanalgenen (LQTS-Genen) in einer kleinen Untergruppe von SIDS identifiziert werden können und dass zumindest ein Teil dieser Opfer des plötzlichen Kindtods (etwa 5–10%) vermutlich durch eine schwere Verlausform einer erblichen Herzrhythmusstörung verstorben sind. Neben den familiären Formen mit einer QT-Intervallverlängerung gibt es auch seltene Familien, die durch ein verkürztes QTIntervall auffallen (kurzes QTSyndrom) und autosomal dominant vererbt wird. Obgleich es sich hierbei um eine ausgesprochene Rarität handelt, ist die Kenntnis dieser Variante von Bedeutung, da die Patienten ebenfalls durch polymorphe, ventrikuläre Tachyarrhythmien und Kammerflimmern bedroht zu sein scheinen. Eine genetische Ursache für das familiäre kurze QT-Syndrom ist unbekannt. Differenziert werden müssen andere Ursachen der QT-Intervallverkürzung (z. B. Hyperkaliämie, Hyperkalziämie oder Digitalis-Medikation).
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Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie, Band 13, Heft 3 (2002) © Steinkopff Verlag 2002
Angeborene QT-Syndrome: Die klinische Diagnose
(Haverkamp et al., 1997; Haverkamp et al., 1999; Schulze-Bahr et al., 1996; Schulze-Bahr et al., 2000 a; Schulze-Bahr et al., 2000 b). Aufgrund der gewonnenen pathophysiologischen Erkenntnisse erscheint eine molekulargenetisch (oder gar elektrophysiologisch) orientierte Nosologie der Erkrankung möglich (siehe unten). Die Inzidenz des LQTS beträgt ca. 1 : 7000 bis 1 : 10 000 Lebendgeburten; die Familienanamese ist dabei in ca. 60% positiv für ein weiteres, betroffenes Familienmitglied (Ackerman, 1998). Die Diagnose eines LQTS beruht auf klinischen Parametern und wird typischerweise nach den sog. Schwartz-Kriterien durchgeführt, die zuletzt 1993 aktualisiert wurden (Schwartz et al., 1993) (Abb. 3). Hier werden klinische Parameter, Familienanamnese und EKG-Veränderungen zu einem PunkteScore zusammengefasst, anhand dessen eine Diagnosewahrscheinlichkeit ermittelt wird. In diesen wie auch in andere Diagnosekriterien ist die Wertigkeit eines Mutationsnachweises in LQTS-Genen noch nicht integriert. Zusätzlich weist der Score noch einige Schwachstellen, z. B. in der Erfassung asymptomatischer Patienten, erkrankter Kindern oder unter Berücksichtigung der mittlerweile bekannten Genotyp-Phänotyp-Daten, auf. Aus diesen Gründen werden die Schwartz-Kriterien noch nicht einheitlich angewandt und derzeit überarbeitet. Alternativ werden zwei weitere Diagnosekriterien für das LQTS angewandt, wonach die Diagnose „LQTS“ als gesichert gilt, n wenn klinische Symptome bestehen und das QTc > 450 ms1/2 oder wenn ohne Symptome bei einem QTc > 470 ms1/2 (Berthet et al., 1999; Donger et al., 1997); n wenn ein QTc > 460 ms1/2 unabhängig von klinischen Symptomen gemessen wird oder wenn Bradykardie, T-Wellen-Alternans, Torsade de pointes oder
Die klinische Diagnose eines QTSyndroms bei einem Patienten basiert auf der gezielten Anamnese, dem elektrokardiographischen Befund, klinischen Symptomen und der Familienanamnese. Neben den elektrokardiographischen Veränderungen der Repolarisation, die neben einer Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe oben) auch gekerbte oder biphasische T-Wellen (Zhang et al., 2000), hohe U-Wellen oder einen T-Wellen-Alternans einschließen, können bei Patienten mit LQTS im EKG sog. Spitzenumkehrtachykardien (Torsade-de-pointes) aufgezeichnet werden, die entweder selbstlimitierend sind oder in Kammerflimmern degenerieren können. Diese schnellen, ventrikulären Tachykardien verursachen die klinisch im Vordergrund stehenden Symptome Synkope oder Kreislaufstillstand und führen unbehandelt zu einer 10-Jahresmortalität von 50%. Ein Teil der LQTS-Patienten wird fälschlicherweise wegen einer „Epilepsie“ behandelt (Hördt et al., 1995), weil im Rahmen der ventrikulären Tachykardien hypoxischbedingte Myoklonien entstehen können, die klinisch ein verwechselbares Bild hervorrufen. Etwa 60% aller Patienten sind bei Erstvorstellung symptomatisch; innerhalb der asymptomatischen Patienten mit LQTS (ca. 40% nach Ackerman (1998). Eigenen Erfahrungen nach ist der Anteil asymptomatischer Patienten deutlich höher [W. H.], oft handelt es sich zu 3/4 um ein neu diagnostiziertes LQTS im Rahmen einer systematischen Familienuntersuchung und nur bei 1/4 der Patienten um einen zufällig erhobenen, elektrokardiographischen Befund (Ackerman, 1998). Es werden familiäre Formen (autosomal dominant oder rezessiv) und sporadische Formen des LQTS (siehe unten) unterschieden
eine Synkope in Zusammenhang mit einem QTc > 440 ms1/2 auftritt (Moss et al., 1991). Zusätzlich sollte im Rahmen einer Diagnosestellung eines angeborenen LQTS immer eine äußere (reversible) Ursache für eine Verlängerung des QTc-Intervalls (sog. erworbenes LQTS) ausgeschlossen werden. Bei letzerem können mitunter mehrere Faktoren gleichzeitig vorhanden sein, die zusammen zu einer Reduktion der myokardialen Repolarisationsreserve führen (Roden, 1998) und ab einem kritischen Schwellenwert eine QT-Verlängerung verursachen, die sich klinisch ähnlich äußert wie eine angeborenes LQTS. Diese Differenzierung ist insofern von klinischer Wichtigkeit, da der primäre, therapeutische Ansatz in einer Stabilisation der Repolarisation durch eine Noxenvermeidung besteht.
Angeborene QT-Syndrome: Die genetische Diagnose Mit der Identifizierung der LQTSGene wurde das pathophysiologische Verständnis der myokardialen Repolarisation als auch das diagnostische Spektrum der Erkrankung erheblich erweitert (Schulze-Bahr et al., 1996; Schulze-Bahr et al., 2000 a; SchulzeBahr et al., 2000 b). Derzeit sind sechs LQTS-verursachende Gene bekannt. überhinaus Darüber hinaus besteht eine weitere, genetische Heterogenität (z. B. LQT4-Locus, Gen noch unbekannt). Nach derzeitigem Verständnis ist das angeborenen QT-Syndrom ausschließlich eine Erkrankung kardial relevanter Ionenkanäle (englische Synonyme: „ion channel disorder“, „ionopathy“, „channelopathy“). Alle bislang identifizierten LQTS-Mutationen wurden in Genen gefunden, die a-(Haupt-) oder b-(Neben-) Untereinheiten
E. Schulze-Bahr et al. Angeborene QT-Syndrome
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Abb. 2 Ursachen und relative Häufigkeit angeborener QT-Syndrome
von Ionenkanälen kodieren. Vereinfachend werden Kaliumkanalabhängige Unterformen des LQTS (LQT1, -2, -5, und -6, betreffen die auswärts gerichteten Kaliumgleichrichterströme IKr und IKs) von der natriumkanalabhängigen Unterform (LQT3, betrifft den einwärts gerichteten Natriumdepolarisationsstrom INa) differenziert. Es besteht demnach eine ausgesprochene Locusheterogenität. In den bekannten LQTS-Genen können derzeit bei ca. 60–70% aller Patienten mit familiärem LQTS ursächliche Mutationen identifiziert werden (sog. Mutationsdetektionsrate). Die Mutationen können zufällig innerhalb des gesamten Gens verteilt sein (allelische Heterogenität). Meistens wird in einer Familie nur eine einzige (spezifische) Genmutation gefunden. Mit den PCR-basierten Mutations-Scree-
ning-Methoden werden jedoch längere Insertionen/Deletionen nicht erfasst, so dass hier eine zusätzliche Dunkelziffer an genetischen Faktoren möglicherweise besteht, die nicht abgeschätzt werden kann. Ferner werden die überwiegend unbekannten Promotorbereiche der Gene (sog. genregulatorische Sequenzen) nicht analysiert, die ebenfalls potenziell Genmutationen enthalten können. Für die autosomal dominant vererbten Formen des LQTS sind Mutationen in allen LQTS-Genen gefunden worden. Bei den autosomal rezessiv vererbten Formen werden solche mit Innenohrschwerhörigkeit (Jervell und Lange-Nielsen-Syndrome, LQT1- und LQT5-Gen) von den sehr seltenen Formen mit einem ausschließlich kardialen Phänotyp (Unterformen des LQT2- und LQT3-Gens) un-
terschieden. Auch in sporadischen (d. h. nichtfamiliären) Formen des LQTS wurden Genmutationen identifiziert. Es handelt sich überwiegend um Neumutationen in den LQT1-3-Genen. Die rezessiv vererbten Verlaufsformen sind, durch das Vorliegen von zwei Genmutationen beim Patienten bedingt, oft schwerer im klinischen Verlauf. Eigene Untersuchungen legen nahe, dass Mutationen in Genen der b-Untereinheiten (LQT5 und -6) eher mit einem milden, klinischen Phänotyp assoziiert sind (Schulze-Bahr et al., 2001). Die derzeitigen, relativen Häufigkeiten der einzelnen LQTS-Unterformen können Abbildung 2 entnommen werden. Die Möglichkeit der genetischen Diagnostik der LQTS-Syndrome ist mittlerweile ein in einigen, spezialisierten Zentren etabliertes Laborverfahren, wobei immer der Zu-
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Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie, Band 13, Heft 3 (2002) © Steinkopff Verlag 2002
Abb. 3 LQTS-Diagnosekriterien nach Schwartz
Abb. 4 Mögliche Indikationen für eine genetische Diagnostik
sammenhang mit der Klinik (und phänotypischen Ausprägung) des Patienten, der diagnostischen und/ oder therapeutischen Indikation (Konsequenz) gesehen werden sollte. Für Genotypisierungen ist ein schriftliches Einverständnis des Patienten nach vorheriger Aufklärung unbedingt erforderlich. Hiernach erfolgt eine venöse Blutentnahme von 10–20 ml EDTABlut (Kinder: 1–5 ml, je nach Al-
ter), welche in einem wattierten Umschlag auf dem normalen (ungekühlten) Postversand das Labor erreichen kann. Die genomische DNA des Patienten wird dann aus den Blut-Leukozyten isoliert. Durch eine zusätzliche Angabe klinischer Daten (z. B. der Familienanamnese, der T-Wellenmorphologie oder der klinischen Triggersituation beim Ereignis; (Schwartz et al., 2000; Zhang et al., 2000))
ist es aufgrund der eigenen Erfahrungen oft möglich, den LQTSSubtyp gezielt vorherzusagen und den Genotyp zu ermitteln, um den erheblichen Analyseumfang zu begrenzen die genotypischen EKG-Veränderungen). In der Studie von Zhang und Koautoren (2000) wurden ST-Streckenveränderungen unter Berücksichtigung des Genotyps analysiert; in 387 LQT-Patienten (LQT1: 179, LQT2: 148, LQT3: 60) fanden sich insgesamt 10 verschiedene EKG-Subtypen mit Repolarisationsveränderungen. Das EKG von LQT1-Patienten war häufig gekennzeichnet durch eine breitbasige oder normale T-Welle, das „LQT2-EKG“ durch biphasische oder niedrigamplitudige T-Wellen (mit aszendierendem ST-Segment) und das „LQT3-EKG“ durch ein relativ langes, isoelektrisches ST-Segment mit einer normalen, asymmetrischen oder biphasischen T-Welle (Zhang et al., 2000). Dennoch sind für eine effiziente Genotypisierung von LQTS-Patienten semiautomatisierte Hochdurchsatztechnologien im Labor erforderlich, weil der Analyseumfang pro Patient auf der Basis der derzeitig bekannten Gene bis zu 25 000 Basenpaare/Patient betragen kann. Neben den klinischen Kriterien kann in geeigneten Familien eine Vorselektion der zu untersuchenden Gene mittels einer Kosegregationsanalyse (sog. Mikrosatelliten-PCR) erfolgen. Da jedoch oft nur einzelne Proben einer betroffenen Familie zu Analysezwecken eingesandt werden, ist die genetische LQTSDiagnostik aufgrund der ausgeprägten Locus- und allelischen Heterogenität der Erkrankung weiterhin sehr aufwendig und personalintensiv. Allein die Labornettokosten (Chemikalien) betragen daher zwischen 500–750 1 pro Patient. Ist eine Genmutation bei einem betroffenen Familienmitglied bekannt, so ist der weitere Analyseaufwand für andere Familienmitglieder gering, weil in der
E. Schulze-Bahr et al. Angeborene QT-Syndrome
Regel nur der veränderte Zielbereich (Mutationsbereich) untersucht wird. Die Indikationen zu einem molekulargenetischen Screening auf das Vorhandensein von Mutationen in LQTS-Genen sind derzeit nicht etabliert (siehe Abb. 4) und können sich aus diagnostischen und/oder therapeutischen Gründen ergeben, z. B. n Ermittlung des genetischen Trägerstatus (unabhängig vom Krankheitsstatus) bei Mitgliedern einer Familie, in der eine LQTS-Unterform (+ Mutation) bekannt ist, n Differenzierung von Individuen mit QTc-Werten im sog. Grauwertebereich, n Pränatal (bei ausdrücklichem Elternwunsch), n Postmortal (bei plötzlichen Kindstod-Fällen, Todesfällen mit nichtwegweisendem Obduktionsbefund oder Badeopfern). Die klinische Bedeutung und die Wertigkeit einer Routine-Genotypisierung bei Patienten mit angeborenem LQTS ist derzeit noch nicht gesichert, insbesondere dann, wenn die klinische Diagnose aufgrund typischer, klinischer Befunde feststeht. Aufgrund der Berichte des Internationalen Registers stehen bestimmte Genotypen mit bestimmten Triggersituationen für Tachyarrhythmien in Verbindung (z. B., LQT1 – Schwimmen, LQT2 – plötzliche, akustische Geräusche, LQT3 –
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nächtliche Episoden) (Schwartz et al., 2000), so dass sich möglicherweise zukünftig spezifische Empfehlungen und Verhaltensmaßnahmen für den Alltag bereits genotypisierter Patienten erfolgte Genotypisierung anknüpfenergeben können. Darüber hinaus sind die verschiedenen Genotypen mit einer unterschiedlichen, therapeutischen Effektivität von Beta-Rezeptorenblockern als auch Schwere und Häufigkeit kardialer Ereignisse verbunden (Moss et al., 2000), was die führung Notwendigkeit einer Genotypisierung sinnvoll erscheinen lässt. Eine genotypspezifische Therapie, die auf eine Wiederherstellung des gestörten, elektrophysiologischen Milieus abzielt, ist derzeit noch nicht etabliert, was in dem noch unvollständigen Verständnis der Pathogenese vieler LQTS-Mutationen zu sehen ist. In einer kürzlich veröffentlichten Studie mit 250 genotypisierten Kindern (117 LQTS+, QTc: 480 ± 31 ms1/2; 133 LQTS-, QTc: 420 ± 21 ms1/2) berichteten Allan und Koautoren über den Einfluss von EKG und DNA-Diagnostik als Screening-Methoden zur Detektion von LQTS bei Kindern. Unter der Annahme, dass mit den derzeitigen molekulargenetischen Techniken ca. 50% aller Betroffenen erfasst (d. h. positiv genotypisiert) werden, würden in einer Gruppe von 106 Kindern (LQTSPrävalenz: 1 : 5000) 200 Kinder ein LQTS haben. Davon wären ca. 100 mittels Genotypisierung identifi-
ziert worden. Die gleiche Anzahl von Kindern (n = 100) würde aufgrund von PCR- und sequenzierungsbasierten Fehlern durch die DNA-Polymerase als falsch positiv klassifiziert (falsch positiv angenommene Rate: 0,01%) (Allan et al., 2001), wenn das gesamte Kollektiv untersucht würde. Anhand der Daten wurde geschätzt, dass bei einem Cut-off-Wert des QTcIntervalls über 440 ms1/2 die Detektionsrate (DR) bei ca. 92% läge, die Rate Falsch-Positiver (FPR) bei ca. 18%; bei QTc-Werten > 460 ms1/2 läge die DR bei ca. 78%, FPR bei ca. 3% und bei QTc-Werten > 480 ms1/2 ergäbe sich ein DR bei ca. 56%, eine FPR von nur noch 0,2% (Allan et al., 2001). Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass eine DNA-Diagnostik bei Kindern eine klinische LQTS-Diagnose sinnvoll unterstützen kann, jedoch als generelle Screening-Methode bei gesunden Kindern deshalb ungeeignet ist, weil dieses im Grauwertbereich von 420–460 ms1/2 mit einer hohen falsch-positiven Rate verbunden sein kann (Allan et al., 2001).
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n Danksagung Unterstützt durch die Fondation Leducq, Paris, die AlfriedKrupp von Halbach Stiftung, Essen, und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB556-TP A1). Hervorragende technische Assistenz bei der Genotypisierung von LQTS-Patienten durch Ellen SchulzeBahr, Simone Helms, Marielies Hesse und Susana Pereira.
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