Leitthema: Lungenrundherde Radiologe 2014 · 54:462–469 DOI 10.1007/s00117-013-2605-3 Online publiziert: 17. Mai 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
C. Schaefer-Prokop1, 2 · H. Prosch3 · M. Prokop1 1 Abteilung Radiologie, Meander Medisch Centrum, Amersfoort 2 Abteilung Radiologie und Nuklearmedizin, Radboudumc, Nijmegen 3 Abteilung Radiologie und Nuklearmedizin, AKH Wien, Wien
Bronchialkarzinomscreening Was haben wir für die Praxis bisher gelernt?
Warum Bronchialkarzinomscreening? Bronchialkarzinome sind weltweit Todesursache Nummer eins. Mit 15% ist die 5-Jahres-Überlebensrate für das Bronchialkarzinom deutlich geringer als für Kolon-, Mamma- oder Prostatakarzinome, deren 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 64 und 99% liegen. Dies liegt v. a. daran, dass nur eine kleine Minderheit der Bronchialkarzinome (10 mm), die einer sofortigen Abklärung mittels Biopsie oder Resektion zugeführt werden. In die gleiche Kategorie fallen Herde, die bei Kontrolle eine Verdopplungszeit von unter 400 Tagen aufweisen. Diese Kategorie entspricht einem positiven Screeningbefund. Dieser Ansatz führt zu viel weniger klinisch abklärungsbedürftigen Befunden als der Ansatz des NLST, da hier ein Großteil der Differenzierung bereits im Rahmen des Screeningprogramms erfolgt.
Perifissurale Herde Aufgrund der Screeningergebnisse konnte eine Subgruppe glatt begrenzter kleiner solider Herde identifiziert werden, die eine so hohe Wahrscheinlichkeit haben, benigne zu sein, dass eine Kontrolle nicht notwendig ist. Diese sogenannten perifis-
Zusammenfassung · Abstract suralen Herde (engl. „perifissural opacities“, PFO) haben Kontakt mit einer Fissur oder sind nicht mehr als 15 mm davon entfernt (. Abb. 2). Sie besitzen eine charakteristische Form, und sind oval, linsenförmig oder dreieckig, immer glatt berandet und oft in Kontakt mit einer Vene oder einem interlobulären Septum [12]. Histologisch handelt bei es sich perifissuralen Herden um kleine intrapulmonale Lymphknoten. Im Rahmen reaktiver Veränderungen können diese temporär auch deutlich wachsen, werden dann aber wieder kleiner [13]. Perifissurale Herde verursachten in den Screeningstudien bis zu 20% der Kontrolluntersuchungen. Daher reduziert die Klassifikation dieser Herde als nicht suspekt und nicht kontrollbedürftig die Anzahl der Kontroll-CTs erheblich. Vor Kurzem haben McWilliams et al. [14] ein Rechenmodell vorgestellt, das die Malignitätswahrscheinlichkeit von Rundherden berechnet, die im Rahmen eines Screeningprogramms gefunden werden. Grundlage sind die CT-Morphologie des Rundherdes und demographische Fakten. Der wichtigste Prädiktor ist die Herdgröße: das Malignitätsrisiko eines nichtspikulierten Rundherdes steigt von ca. 0,3% für 5-mm-Herde auf 1,8% für 8-mm-Herde und 3,3% für 10-mm-Herde. Spikulation erhöht das Risiko um den Faktor 2,5, während weibliches Geschlecht und Oberlappenlokalisation das Risiko jeweils um den Faktor 1,8 bzw. 1,9 erhöhen. Mithilfe dieses Modells kann das Zeitintervall der Kontrollen individuell adaptiert werden. Mehr Daten und Studienergebnisse zu diesem Ansatz müssen jedoch noch erhoben werden.
Subsolide Lungenrundherde Subsolide Lungenrundherde weisen eine CT-Dichte auf, die geringer ist als die solider Weichteile. Die Bedeutung subsolider Herde in der Entwicklung von Adenokarzinomen hat sich erst in den letzten Jahren durch die Ergebnisse der Screeningsstudien verdeutlicht. Gegenüber im Screening entdeckten soliden Lungenrundherden weisen subsolide Herde ein fast 5-mal höheres Krebsrisiko auf [15]. Die Prävalenz solider maligner Herde beträgt ca. 1% bei Früherkennungsuntersuchungen; die
Radiologe 2014 · 54:462–469 DOI 10.1007/s00117-013-2605-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 C. Schaefer-Prokop · H. Prosch · M. Prokop
Bronchialkarzinomscreening. Was haben wir für die Praxis bisher gelernt? Zusammenfassung Klinisches/methodisches Problem. Das Bronchialkarzinom ist die häufigste tumorassoziierte Todesursache und hat nur dann eine gute Prognose, wenn es in einem sehr frühen Stadium erkannt wird. Methodische Innovationen. Der amerikanische National Lung Screening Trial (NLST) konnte zum ersten Mal nachweisen, dass durch Low-dose-CT-Screening eine signifikante Reduktion der Bronchialkarzinommortalität um 20% möglich ist. Bewertung. Drei deutlich kleinere und daher statistisch weniger untermauerte europäische Studien konnten jedoch nicht annähernd die positiven Ergebnisse der NLST-Studie bestätigen. Die Ergebnisse der größten europäischen NELSON-Studie werden in den nächsten 2 Jahren erwartet. Daneben gibt es auch noch eine Reihe noch nicht eindeutig oder befriedigend beantworteter Fragen wie die Definition der geeigneten Screeningpopulation, das Management der in Sceening-CTs gefundenen Rundherde, das Ausmaß der Überdiagnose sowie das Risiko der kumulativen Strahlenbelastung.
Empfehlung für die Praxis. Der Erfolg des NLST veranlasste verschiedene vorwiegend amerikanische Fachgesellschaften, eine positive Empfehlung zur Durchführung des Lungenkrebsscreenings in einer Risikopopulation auszusprechen. Potenziell widersprüchliche Ergebnisse der europäischen Studien sowie eine Reihe noch zu optimierender Aspekte rechtfertigen jedoch Vorsicht und fordern eine gepoolte Analyse der europäischen Studien, um zu einem statistisch fundierten Ergebnis zu kommen und eine hohe Effektivität eines Screenings bzgl. des eingesetzten Strahlenrisikos, psychischer und physischer Patientenbelastung und des finanziellen Aufwands zu gewährleisten. Schlüsselwörter Bronchialkarzinommortalität · Screeningpopulation · Rundherde · Überdiagnose · Kumulative Strahlenbelastung
Lung cancer screening. What have we learnt for the practice so far? Abstract Clinical/methodical issue. Lung cancer is the most frequent cause of tumor-associated death and only has a good prognosis if detected at a very early tumor stage. Methodical innovations. For the first time the American National Lung Screening Trial (NLST) could prove that low-dose computed tomography (CT) screening is able to reduce lung cancer mortality by 20%. Performance. To date, however, three much smaller and therefore statistically underpowered European trials could not confirm the positive results of the NLST. The results of the largest European trial NELSON are expected within the next 2 years. In addition, there are a number of open or not yet satisfactorily answered questions, such as the definition of the appropriate screening population, the management of nodules detected by screening, the effects of over-diagnosis and the risk of cumulative radiation exposure.
Practical recommendations. The success of the NLST prompted several predominantly American professional societies to issue a positive recommendation about the implementation of lung cancer screening in a population at risk. However, potentially conflicting results of European studies and a number of not yet optimized issues justify caution and call for a pooled analysis of European studies in order to provide statistically sound results and to ensure a high efficiency of screening with respect to the radiation applied, mental and physical patient burden and, last but not least, the financial efforts. Keywords Lung cancer mortality · Screening population · Nodules · Overdiagnosis · Cumulative radiation exposure
Der Radiologe 5 · 2014
| 465
Leitthema: Lungenrundherde
Abb. 1 9 Durch die Verwendung dedizierter Softwarepakete lassen sich die Volumina gefundener Rundherde genau bestimmen und so bei Verlaufskontrollen über die Bestimmung der Zunahme des Volumens das Malignitätsrisiko der Rundherde mit hoher Sicherheit abschätzen. In der niederländischbeligischen NELSON-Studie und anderen europäischen Screeningstudien werden solche Softwarepakete für die Risikoeinschätzung eingesetzt
Abb. 2 9 Perifissurale Herde (Pfeile) entsprechen kleinen intrapulmonalen Rundherden und finden sich im Screening bei bis zu 20% der Untersuchungen. Perifissurale Herde sind oval, linsen- oder dreieckförmig konfiguriert und finden sich auf oder weniger als 15 mm entfernt von der Pleura
466 |
Der Radiologe 5 · 2014
Prävalenz subsolider maligner Herde ist noch nicht bekannt, aber wahrscheinlich niedriger. Subsolide Malignome wachsen in der Regel deutlich langsamer als solide [23] und haben eine ausgezeichnete 5-Jahres-Überlebensrate [2]. Aufgrund ihres langsamen Wachstums, aber höheren Malignitätsrisikos stellen subsolide Läsionen eine wachsende klinische Herausforderung dar: Management und Kontrolle der subsoliden Herde hängen von der Anwesenheit und Größe einer soliden Komponente ab. Je größer der solide Anteil, desto höher das Malignitätsrisiko. Die Größe des soliden Anteils bestimmt das Kontrollintervall. Bei einem soliden Anteil unter 50 mm3 (4,5 mm Durchmesser) wird für die Kontrolle dieser Herde ein langes Zeitintervall (ca. ein Jahr) empfohlen. Eine Kontrolle über mindestens 3 Jahre erscheint erforderlich. Einige Autoren schlagen eine lebenslange Kontrolle vor [16]. Auch morphologische Kriterien wie bläschenartige Lufteinschlüsse oder die fokale Wandverdickung einer zystischen Läsion sind als suggestiv für Malignität identifiziert worden und erfordern daher besondere Aufmerksamkeit und eine engere Kontrolle.
Strahlenbelastung Screening wird in Niedrigdosistechnik durchgeführt. Allerdings findet sich in der Literatur keine gute Definition, was dies wirklich bedeutet. Für die ersten Studien wurde eine Effektivdosis 1000) erkannt, ergeben sich dadurch ein sehr hohes Risiko für das Vorliegen einer ernsthaften kardiovaskulären Erkrankung und ein gegenüber kalkfreien Individuen etwa 9-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko innerhalb der folgenden 2 Jahre [19]. Screeninguntersuchungen des Thorax sind auch dazu geeignet, COPD in einem frühen Stadium zu identifizieren [20] und zwischen emphysem- und bronchopathiedominanten Phänotypen zu differenzieren. Klappenverkalkungen sind ein starker Prädiktor einer Aortenstenose. Es ist zu vermuten, dass durch die Kombination mehrerer Zielorgane der Nutzen derartiger Screeninguntersuchen erheblich erhöht werden kann. Allerdings ist die Datenlage noch spärlich.
Überdiagnose Diagnose und Resektion von Läsionen, die im Rahmen des Screenings entdeckt werden, führen nicht notwendigerweise zu einer Reduktion der tumorassoziierten Mortalität. Dies hängt mit dem sehr unterschiedlichen biologischen Verhalten der Lungentumoren zusammen: Manche wachsen sehr schnell und metastasieren früh; andere wachsen sehr langsam und erreichen möglicherweise nie ein Stadium, welches zum Tod des Patienten führt. Letzteres Phänomen wird als Überdiagnose („overdiagnosis“) bezeichnet. Wie groß das Problem der Überdiagnose tatsächlich ist, wird in der Literatur nicht einheitlich bewertet: die Zahlen variieren zwischen 5 und 50% [21, 22]. Die prospektive Differenzierung zwischen schnell wachsenden tödlichen und langsam wachsenden, möglicherweise niemals bedrohlichen, indolenten Tumoren bleibt schwierig, jedoch wissen wir bereits, dass viele subsolide Lungenrundherde ein langsameres Wachstum zeigen als solide Tuomoren. Neben histologischen Kriterien spielen wahrscheinlich genetische Faktoren eine Rolle. Ob CT-morphologische Kriterien eine ausreichende Differenzierung erlauben, muss noch geprüft werden. Eine schnelle Tumorverdopplungszeit ist jedoch ein deutliches Zeichen eines gefährlichen Tumors. Um das Problem der Überdiagnose zu reduzieren, wurden der Einsatz größerer Kontrollintervalle vorgeschlagen sowie eine bessere Definition von Risikogruppen und eine bessere Selektion, welche Läsionen zu kontrollieren sind und welche nicht [23]. Abschließende Antworten liegen noch nicht vor.
Implementierung eines Screeningprogramms Angesichts der positiven Empfehlungen amerikanischer Fachgesellschaften wird die Diskussion über Lungenkrebsscreeningprogramme auch in Europa in den nächsten Jahren zunehmen. Der Umfang eines solchen Programms hat einen starken Einfluss darauf, was bei seiner Organisation zu berücksichtigen ist. Wichtige Punkte sind die Definition der Risikogruppe, die CT-Akquisition und DatenDer Radiologe 5 · 2014
| 467
Leitthema: Lungenrundherde Ursprung des Tumors
Tumor nachweisbar
Tumor symptomatisch
Tumorcharakteristik
aggressiv
indolent
a
Zeit
Tumorcharakteristik
aggressiv
indolent
b
Zeit
Abb. 3 8 Einfluss der Screeningintervalle auf die Überdiagnose. Lungenkarzinome zeigen ein unterschiedlich aggressives Verhalten. Bei einigen Patienten wachsen die Tumoren sehr schnell und das Intervall zwischen dem Entstehen des Tumors und dem Zeitpunkt, ab dem der Tumor nachweisbar wird oder sich durch klinische Symptome manifestiert, ist sehr kurz (aggressive Tumoren). Bei anderen Patienten wachsen die Tumoren so langsam, dass das Intervall zwischen dem Ursprung des Tumors und dem Zeitpunkt, ab dem er nachweisbar wird, relativ lange ist (indolente Tumoren). a Sind die Intervalle zwischen 2 Screeninguntersuchungen (gestrichelte Linien) lange, werden v. a. indolente Tumoren detektiert, welche die Prognose des Patienten nicht beeinflussen würden (Überdiagnose). b Kürzere Intervalle erhöhen die Wahrscheinlichkeit, aggressivere Tumoren zu detektieren, erhöhen aber auch die kumulative Strahlendosis und die Gesamtkosten. (Adaptiert nach [27])
auswertung, Kontrolluntersuchungen, die Abklärung mittels Biopsie, Bronchoskopie oder chirurgischer Behandlung (z. B. videoassistierte Thorakoskopie [VATS]) und ggf. begleitende psychosoziale Aspekte [8, 24]. Von einer einmaligen Screeninguntersuchung ist abzuraten. Alle Empfehlungen richten sich auf das Etablieren eines Screeningprogramms. Entscheidend ist, ob man ein lokales Screeningprogramm oder ein breit angelegtes Bevölkerungsscreening plant. Unterstützende Software wird unerlässlich, um eine große Untersuchungszahl in akzeptabler Zeit und kosteneffektiv auswerten zu können (. Abb. 1). Die Suche nach kleinen Rundherden erfordert hohe Konzentration und ist stark ermüdend. Automatische Detektionssoftwarepakete verbessern die Sensitivität, variieren aber deutlich untereinander hinsichtlich Sensitivität und Rate falsch-positi-
468 |
Der Radiologe 5 · 2014
ver Befunde [25]. Computergestützte Systeme sind auch für die automatische Registrierung von Kontroll- und Ausgangsscans vorteilhaft. Die Volumetrie ist einfachen Messungen des Durchmessers stark überlegen, um die Wachstumsschnelligkeit eines Rundherdes zu beurteilen. Auch hier existieren erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Softwarepaketen. Bei Kontrollen sollte daher stets die gleiche Software eingesetzt werden [10]. Ebenso existieren bereits Ansätze, um automatische Vorschläge zur Klassifikation und zum Management von Rundherden zu machen. Inwiefern eigens geschultes nichtmedizinisches Personal einen Teil der Auswertung übernehmen kann, wird diskutiert und in Studien z. B. in England erprobt [6]. Wichtig ist auch ein adäquates Erwartungsmanagement: Bronchialkarzinome zeigen ein breites Spektrum unterschied-
lichen biologischen Verhaltens (schnell und langsam wachsende Typen). Es wird sich daher niemals vermeiden lassen, dass besonders aggressive und schnellwachsende Tumoren sich als Intervallkarzinome manifestieren. Anzahl und Intervalle von Kontrolluntersuchungen spielen hier eine große Rolle (. Abb. 3). Das letzte Wort bzgl. des optimalen Kompromisses zwischen organisatorischem, finanziellem und Strahlenaufwand einerseits und Sensitivität andererseits ist noch nicht gefunden. Das Management gefundener Rundherde basiert z. Z. noch erheblich auf Expertenmeinung [16, 26]: Richtlinien, z. B. der Fleischner Society, versuchen das Management zu harmonisieren und zu standardisieren. Wir wissen aber bereits heute, dass diese in ihrer (notwendigen) Simplifizierung den Anforderungen nicht optimal gerecht werden und dementsprechend auch nicht generell akzeptiert sind. Beinah täglich werden neue Studienergebnisse publiziert. Idealerweise formiert sich ein engagiertes interdisziplinäres Team aus Pulmologen, Radiologen, Chirurgen, Radiotherapeuten und Onkologen, das sich mit den schnell fortschreitenden Techniken zur Detektion, Aufarbeitung und Behandlung kleiner Lungenherde vertraut macht.
Fazit für die Praxis F Der Erfolg des NLST veranlasste verschiedene amerikanische Fachgesellschaften, eine positive Empfehlung zur Durchführung des Lungenkrebsscreening auszusprechen. Potenziell widersprüchliche Ergebnisse der europäischen Studien rechtfertigen jedoch Vorsicht und fordern eine gepoolte Analyse aller europäischen Studien, um zu einem statistisch fundierten Ergebnis zu kommen. F Die Implementierung eines finanziell realistischen und durch eine positive Nutzen-Risiko-Analyse charakterisierten Screeningprogramms ist eine Herausforderung und erfordert ein eingespieltes interdisziplinäres Team. F Fragen zur Definition von Zielgruppen, Rundherdmanagement, Anzahl und Intervall von CT-Untersuchungen
und der Rolle einer computerunterstützten Auswertung sind noch nicht abschließend beantwortet, werden aber z. Z. international intensiv erforscht. In diesem Zusammenhang erscheint der Einsatz einiger gut kontrollierter prospektiver Sceeningprogramme unter Berücksichtigung der bisherigen Ergebnisse durchaus sinnvoll. Um diese auch in den Augen der Bevölkerung sinnvoll und erfolgreich zu gestalten, ist ein adäquates Erwartungsmanagement unerlässlich.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Schaefer-Prokop Abteilung Radiologie, Meander Medisch Centrum, Amersfoort, Niederlande cornelia.schaeferprokop@ gmail.com
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. C. Schaefer-Prokop weist auf folgende Beziehungen hin: Referententätigkeit für Bracco, Bayer Vital AG. M. Prokop weist auf folgende Beziehungen hin: Referententätigkeit für Bracco, Bayer Vital AG, Toshiba; Drittmittel: Toshiba. H. Prosch gibt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle angewandten Verfahren stehen im Einklang mit den ethischen Normen der verantwortlichen Kommission für Forschung am Menschen (institutionell und national) und mit der Deklaration von Helsinki von 1975 in der revidierten Fassung von 2008. Alle Patienten wurden erst nach erfolgter Aufklärung und Einwilligung in die Studie eingeschlossen.
Literatur 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A (2013) Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 63:11–30 2. Vazquez M, Carter D, Brambila E et al (2009) Solitary and multiole resected adenocarcinomas after CT screening for lung cancer: histopathologic features and their prognostic implications. Lung Cancer 64:148–154 3. Frost JK, Ball WC Jr, Levin ML et al (1984) Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Johns Hopkins study. Am Rev Respir Dis 130:549–554 4. Oken MM, Hocking WG, Kvale PA et al (2011) PLCO project team. Screening by chest radiograph and lung cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) randomized trial. JAMA 306:1865–1873 5. National Lung Screening Trial Research team (2011) Reduced lung cancer mortality with lowdose computed tomographic screening. N Engl J Med 365:395–409
6. Saghir Z, Dirksen A, Ashraf H et al (2012) CT screening for lung cancer brings forward early disease. The randomised Danish Lung Cancer Screening Trial: status after five annual screening rounds with low-dose CT. Thorax 67:296–301 7. Pastorino U, Rossi M, Rosato V et al (2012) Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers: 5-year results of the MILD trial. Eur J Cancer Prev 21:308–315 8. Bach PB, Mirkin JN, Oliver TK et al (2012) Benefits and harms of CT screening for lung cancer: a systematic review. JAMA 307:2418–2429 9. Lung Cancer Mortality Reduction Act. http://www. gpo.gov/fdsys/pkg/BILLS-112hr1394ih/pdf/BILLS112hr1394ih.pdf 10. Hoop B de, Gietema H, Ginneken B van et al (2009) A comparison of six software packages for evaluation of solid lung nodules using semi-automated volumetry: what is the minimum increase in size to detect growth in repeated CT examinations. Eur Radiol 19:800–888 11. Klaveren RJ van, Oudkerk M, Prokop M et al (2009) Management of lung nodules detected by volume CT scanning. N Engl J Med 361:2221–2229 12. Xu DM, Zaag-Loonen HJ van der, Oudkerk M et al (2009) Smooth or attached solid indeterminate nodules detected at baseline CT screening in the NELSON study: cancer risk during 1 year of followup. Radiology 250:264–272 13. Hoop B de, Ginneken B van, Gietema H, Prokop M (2012) Pulmonary perifissural nodules on CT scans: rapid growth is not a predictor of malignancy. Radiology 265:611–616 14. McWilliams A, Tammemagi MC, Mayo JR et al (2013) Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT. N Engl J Med 369:910–919 15. Henschke CI, Yankelevitz DF, Mirtcheva R et al (2002) CT screening for lung cancer: frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules. AJR Am J Roentgenol 178:1053–1057 16. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H et al (2013) Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society. Radiology 266:304– 317 17. Hall EJ, Brenner DJ (2008) Cancer risks from diagnostic radiology. Br J Radiol 81:362–378 18. Mets OM, Jong PA de, Prokop M (2012) Computed tomographic screening for lung cancer: an opportunity to evaluate other diseases. JAMA 308:1433– 1434 19. Jacobs PC, Prokop M, Graaf Y van der et al (2010) Comparing coronary artery calcium and thoracic aorta calcium for prediction of all-cause mortality and cardiovascular events on low-dose non-gated computed tomography in a high-risk population of heavy smokers. Atherosclerosis 209:455–462 20. Mets OM, Buckens CF, Zanen P et al (2011) Identification of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer screening computed tomographic scans. JAMA 306:1775–1781 21. Welch HG, Black WC (2010) Overdiagnosis in cancer. J Natl Cancer Inst 102:605–613 22. Yankelevitz DF, Kostis WJ, Henschke CI et al (2003) Overdiagnosis in chest radiographic screening for lung carcinoma: frequency. Cancer 97:1271–1275 23. Esserman LJ, Thompson IM Jr, Reid B (2013) Overdiagnosis and overtreatment in cancer: an opportunity for improvement. JAMA 310:797–798 24. Field JK, Oudkerk M, Perdersen JH, Duffy SE (2013) Prospects for population screening and diagnosis of lung cancer. Lancet 382:732–741
25. Ginneken B van, Schaefer-Prokop CM, Prokop M (2011) Computer-aided diagnosis: how to move from the laboratory to the clinic. Radiology 261:719–732 26. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: lung cancer screening. http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/lung_screening.pdf 27. Patz EF, Goodman PC, Bepler G (2000) Screening for lung cancer. N Engl J Med 343:1627–1633
Kommentieren Sie diesen Beitrag auf springermedizin.de 7 Geben Sie hierzu den Bei-
tragstitel in die Suche ein und nutzen Sie anschließend die Kommentarfunktion am Beitragsende.
Der Radiologe 5 · 2014
| 469
C. Schaefer-Prokop1, 2 · H. Prosch3 · M. Prokop1 1 Abteilung Radiologie, Meander Medisch Centrum, Amersfoort 2 Abteilung Radiologie und Nuklearmedizin, Radboudumc, Nijmegen 3 Abteilung Radiologie und Nuklearmedizin, AKH Wien, Wien
Bronchialkarzinomscreening Was haben wir für die Praxis bisher gelernt?
Warum Bronchialkarzinomscreening? Bronchialkarzinome sind weltweit Todesursache Nummer eins. Mit 15% ist die 5-Jahres-Überlebensrate für das Bronchialkarzinom deutlich geringer als für Kolon-, Mamma- oder Prostatakarzinome, deren 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 64 und 99% liegen. Dies liegt v. a. daran, dass nur eine kleine Minderheit der Bronchialkarzinome (10 mm), die einer sofortigen Abklärung mittels Biopsie oder Resektion zugeführt werden. In die gleiche Kategorie fallen Herde, die bei Kontrolle eine Verdopplungszeit von unter 400 Tagen aufweisen. Diese Kategorie entspricht einem positiven Screeningbefund. Dieser Ansatz führt zu viel weniger klinisch abklärungsbedürftigen Befunden als der Ansatz des NLST, da hier ein Großteil der Differenzierung bereits im Rahmen des Screeningprogramms erfolgt.
Perifissurale Herde Aufgrund der Screeningergebnisse konnte eine Subgruppe glatt begrenzter kleiner solider Herde identifiziert werden, die eine so hohe Wahrscheinlichkeit haben, benigne zu sein, dass eine Kontrolle nicht notwendig ist. Diese sogenannten perifis-
Zusammenfassung · Abstract suralen Herde (engl. „perifissural opacities“, PFO) haben Kontakt mit einer Fissur oder sind nicht mehr als 15 mm davon entfernt (. Abb. 2). Sie besitzen eine charakteristische Form, und sind oval, linsenförmig oder dreieckig, immer glatt berandet und oft in Kontakt mit einer Vene oder einem interlobulären Septum [12]. Histologisch handelt bei es sich perifissuralen Herden um kleine intrapulmonale Lymphknoten. Im Rahmen reaktiver Veränderungen können diese temporär auch deutlich wachsen, werden dann aber wieder kleiner [13]. Perifissurale Herde verursachten in den Screeningstudien bis zu 20% der Kontrolluntersuchungen. Daher reduziert die Klassifikation dieser Herde als nicht suspekt und nicht kontrollbedürftig die Anzahl der Kontroll-CTs erheblich. Vor Kurzem haben McWilliams et al. [14] ein Rechenmodell vorgestellt, das die Malignitätswahrscheinlichkeit von Rundherden berechnet, die im Rahmen eines Screeningprogramms gefunden werden. Grundlage sind die CT-Morphologie des Rundherdes und demographische Fakten. Der wichtigste Prädiktor ist die Herdgröße: das Malignitätsrisiko eines nichtspikulierten Rundherdes steigt von ca. 0,3% für 5-mm-Herde auf 1,8% für 8-mm-Herde und 3,3% für 10-mm-Herde. Spikulation erhöht das Risiko um den Faktor 2,5, während weibliches Geschlecht und Oberlappenlokalisation das Risiko jeweils um den Faktor 1,8 bzw. 1,9 erhöhen. Mithilfe dieses Modells kann das Zeitintervall der Kontrollen individuell adaptiert werden. Mehr Daten und Studienergebnisse zu diesem Ansatz müssen jedoch noch erhoben werden.
Subsolide Lungenrundherde Subsolide Lungenrundherde weisen eine CT-Dichte auf, die geringer ist als die solider Weichteile. Die Bedeutung subsolider Herde in der Entwicklung von Adenokarzinomen hat sich erst in den letzten Jahren durch die Ergebnisse der Screeningsstudien verdeutlicht. Gegenüber im Screening entdeckten soliden Lungenrundherden weisen subsolide Herde ein fast 5-mal höheres Krebsrisiko auf [15]. Die Prävalenz solider maligner Herde beträgt ca. 1% bei Früherkennungsuntersuchungen; die
Radiologe 2014 · 54:462–469 DOI 10.1007/s00117-013-2605-3 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 C. Schaefer-Prokop · H. Prosch · M. Prokop
Bronchialkarzinomscreening. Was haben wir für die Praxis bisher gelernt? Zusammenfassung Klinisches/methodisches Problem. Das Bronchialkarzinom ist die häufigste tumorassoziierte Todesursache und hat nur dann eine gute Prognose, wenn es in einem sehr frühen Stadium erkannt wird. Methodische Innovationen. Der amerikanische National Lung Screening Trial (NLST) konnte zum ersten Mal nachweisen, dass durch Low-dose-CT-Screening eine signifikante Reduktion der Bronchialkarzinommortalität um 20% möglich ist. Bewertung. Drei deutlich kleinere und daher statistisch weniger untermauerte europäische Studien konnten jedoch nicht annähernd die positiven Ergebnisse der NLST-Studie bestätigen. Die Ergebnisse der größten europäischen NELSON-Studie werden in den nächsten 2 Jahren erwartet. Daneben gibt es auch noch eine Reihe noch nicht eindeutig oder befriedigend beantworteter Fragen wie die Definition der geeigneten Screeningpopulation, das Management der in Sceening-CTs gefundenen Rundherde, das Ausmaß der Überdiagnose sowie das Risiko der kumulativen Strahlenbelastung.
Empfehlung für die Praxis. Der Erfolg des NLST veranlasste verschiedene vorwiegend amerikanische Fachgesellschaften, eine positive Empfehlung zur Durchführung des Lungenkrebsscreenings in einer Risikopopulation auszusprechen. Potenziell widersprüchliche Ergebnisse der europäischen Studien sowie eine Reihe noch zu optimierender Aspekte rechtfertigen jedoch Vorsicht und fordern eine gepoolte Analyse der europäischen Studien, um zu einem statistisch fundierten Ergebnis zu kommen und eine hohe Effektivität eines Screenings bzgl. des eingesetzten Strahlenrisikos, psychischer und physischer Patientenbelastung und des finanziellen Aufwands zu gewährleisten. Schlüsselwörter Bronchialkarzinommortalität · Screeningpopulation · Rundherde · Überdiagnose · Kumulative Strahlenbelastung
Lung cancer screening. What have we learnt for the practice so far? Abstract Clinical/methodical issue. Lung cancer is the most frequent cause of tumor-associated death and only has a good prognosis if detected at a very early tumor stage. Methodical innovations. For the first time the American National Lung Screening Trial (NLST) could prove that low-dose computed tomography (CT) screening is able to reduce lung cancer mortality by 20%. Performance. To date, however, three much smaller and therefore statistically underpowered European trials could not confirm the positive results of the NLST. The results of the largest European trial NELSON are expected within the next 2 years. In addition, there are a number of open or not yet satisfactorily answered questions, such as the definition of the appropriate screening population, the management of nodules detected by screening, the effects of over-diagnosis and the risk of cumulative radiation exposure.
Practical recommendations. The success of the NLST prompted several predominantly American professional societies to issue a positive recommendation about the implementation of lung cancer screening in a population at risk. However, potentially conflicting results of European studies and a number of not yet optimized issues justify caution and call for a pooled analysis of European studies in order to provide statistically sound results and to ensure a high efficiency of screening with respect to the radiation applied, mental and physical patient burden and, last but not least, the financial efforts. Keywords Lung cancer mortality · Screening population · Nodules · Overdiagnosis · Cumulative radiation exposure
Der Radiologe 5 · 2014
| 465
Leitthema: Lungenrundherde
Abb. 1 9 Durch die Verwendung dedizierter Softwarepakete lassen sich die Volumina gefundener Rundherde genau bestimmen und so bei Verlaufskontrollen über die Bestimmung der Zunahme des Volumens das Malignitätsrisiko der Rundherde mit hoher Sicherheit abschätzen. In der niederländischbeligischen NELSON-Studie und anderen europäischen Screeningstudien werden solche Softwarepakete für die Risikoeinschätzung eingesetzt
Abb. 2 9 Perifissurale Herde (Pfeile) entsprechen kleinen intrapulmonalen Rundherden und finden sich im Screening bei bis zu 20% der Untersuchungen. Perifissurale Herde sind oval, linsen- oder dreieckförmig konfiguriert und finden sich auf oder weniger als 15 mm entfernt von der Pleura
466 |
Der Radiologe 5 · 2014
Prävalenz subsolider maligner Herde ist noch nicht bekannt, aber wahrscheinlich niedriger. Subsolide Malignome wachsen in der Regel deutlich langsamer als solide [23] und haben eine ausgezeichnete 5-Jahres-Überlebensrate [2]. Aufgrund ihres langsamen Wachstums, aber höheren Malignitätsrisikos stellen subsolide Läsionen eine wachsende klinische Herausforderung dar: Management und Kontrolle der subsoliden Herde hängen von der Anwesenheit und Größe einer soliden Komponente ab. Je größer der solide Anteil, desto höher das Malignitätsrisiko. Die Größe des soliden Anteils bestimmt das Kontrollintervall. Bei einem soliden Anteil unter 50 mm3 (4,5 mm Durchmesser) wird für die Kontrolle dieser Herde ein langes Zeitintervall (ca. ein Jahr) empfohlen. Eine Kontrolle über mindestens 3 Jahre erscheint erforderlich. Einige Autoren schlagen eine lebenslange Kontrolle vor [16]. Auch morphologische Kriterien wie bläschenartige Lufteinschlüsse oder die fokale Wandverdickung einer zystischen Läsion sind als suggestiv für Malignität identifiziert worden und erfordern daher besondere Aufmerksamkeit und eine engere Kontrolle.
Strahlenbelastung Screening wird in Niedrigdosistechnik durchgeführt. Allerdings findet sich in der Literatur keine gute Definition, was dies wirklich bedeutet. Für die ersten Studien wurde eine Effektivdosis 1000) erkannt, ergeben sich dadurch ein sehr hohes Risiko für das Vorliegen einer ernsthaften kardiovaskulären Erkrankung und ein gegenüber kalkfreien Individuen etwa 9-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko innerhalb der folgenden 2 Jahre [19]. Screeninguntersuchungen des Thorax sind auch dazu geeignet, COPD in einem frühen Stadium zu identifizieren [20] und zwischen emphysem- und bronchopathiedominanten Phänotypen zu differenzieren. Klappenverkalkungen sind ein starker Prädiktor einer Aortenstenose. Es ist zu vermuten, dass durch die Kombination mehrerer Zielorgane der Nutzen derartiger Screeninguntersuchen erheblich erhöht werden kann. Allerdings ist die Datenlage noch spärlich.
Überdiagnose Diagnose und Resektion von Läsionen, die im Rahmen des Screenings entdeckt werden, führen nicht notwendigerweise zu einer Reduktion der tumorassoziierten Mortalität. Dies hängt mit dem sehr unterschiedlichen biologischen Verhalten der Lungentumoren zusammen: Manche wachsen sehr schnell und metastasieren früh; andere wachsen sehr langsam und erreichen möglicherweise nie ein Stadium, welches zum Tod des Patienten führt. Letzteres Phänomen wird als Überdiagnose („overdiagnosis“) bezeichnet. Wie groß das Problem der Überdiagnose tatsächlich ist, wird in der Literatur nicht einheitlich bewertet: die Zahlen variieren zwischen 5 und 50% [21, 22]. Die prospektive Differenzierung zwischen schnell wachsenden tödlichen und langsam wachsenden, möglicherweise niemals bedrohlichen, indolenten Tumoren bleibt schwierig, jedoch wissen wir bereits, dass viele subsolide Lungenrundherde ein langsameres Wachstum zeigen als solide Tuomoren. Neben histologischen Kriterien spielen wahrscheinlich genetische Faktoren eine Rolle. Ob CT-morphologische Kriterien eine ausreichende Differenzierung erlauben, muss noch geprüft werden. Eine schnelle Tumorverdopplungszeit ist jedoch ein deutliches Zeichen eines gefährlichen Tumors. Um das Problem der Überdiagnose zu reduzieren, wurden der Einsatz größerer Kontrollintervalle vorgeschlagen sowie eine bessere Definition von Risikogruppen und eine bessere Selektion, welche Läsionen zu kontrollieren sind und welche nicht [23]. Abschließende Antworten liegen noch nicht vor.
Implementierung eines Screeningprogramms Angesichts der positiven Empfehlungen amerikanischer Fachgesellschaften wird die Diskussion über Lungenkrebsscreeningprogramme auch in Europa in den nächsten Jahren zunehmen. Der Umfang eines solchen Programms hat einen starken Einfluss darauf, was bei seiner Organisation zu berücksichtigen ist. Wichtige Punkte sind die Definition der Risikogruppe, die CT-Akquisition und DatenDer Radiologe 5 · 2014
| 467
Leitthema: Lungenrundherde Ursprung des Tumors
Tumor nachweisbar
Tumor symptomatisch
Tumorcharakteristik
aggressiv
indolent
a
Zeit
Tumorcharakteristik
aggressiv
indolent
b
Zeit
Abb. 3 8 Einfluss der Screeningintervalle auf die Überdiagnose. Lungenkarzinome zeigen ein unterschiedlich aggressives Verhalten. Bei einigen Patienten wachsen die Tumoren sehr schnell und das Intervall zwischen dem Entstehen des Tumors und dem Zeitpunkt, ab dem der Tumor nachweisbar wird oder sich durch klinische Symptome manifestiert, ist sehr kurz (aggressive Tumoren). Bei anderen Patienten wachsen die Tumoren so langsam, dass das Intervall zwischen dem Ursprung des Tumors und dem Zeitpunkt, ab dem er nachweisbar wird, relativ lange ist (indolente Tumoren). a Sind die Intervalle zwischen 2 Screeninguntersuchungen (gestrichelte Linien) lange, werden v. a. indolente Tumoren detektiert, welche die Prognose des Patienten nicht beeinflussen würden (Überdiagnose). b Kürzere Intervalle erhöhen die Wahrscheinlichkeit, aggressivere Tumoren zu detektieren, erhöhen aber auch die kumulative Strahlendosis und die Gesamtkosten. (Adaptiert nach [27])
auswertung, Kontrolluntersuchungen, die Abklärung mittels Biopsie, Bronchoskopie oder chirurgischer Behandlung (z. B. videoassistierte Thorakoskopie [VATS]) und ggf. begleitende psychosoziale Aspekte [8, 24]. Von einer einmaligen Screeninguntersuchung ist abzuraten. Alle Empfehlungen richten sich auf das Etablieren eines Screeningprogramms. Entscheidend ist, ob man ein lokales Screeningprogramm oder ein breit angelegtes Bevölkerungsscreening plant. Unterstützende Software wird unerlässlich, um eine große Untersuchungszahl in akzeptabler Zeit und kosteneffektiv auswerten zu können (. Abb. 1). Die Suche nach kleinen Rundherden erfordert hohe Konzentration und ist stark ermüdend. Automatische Detektionssoftwarepakete verbessern die Sensitivität, variieren aber deutlich untereinander hinsichtlich Sensitivität und Rate falsch-positi-
468 |
Der Radiologe 5 · 2014
ver Befunde [25]. Computergestützte Systeme sind auch für die automatische Registrierung von Kontroll- und Ausgangsscans vorteilhaft. Die Volumetrie ist einfachen Messungen des Durchmessers stark überlegen, um die Wachstumsschnelligkeit eines Rundherdes zu beurteilen. Auch hier existieren erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen Softwarepaketen. Bei Kontrollen sollte daher stets die gleiche Software eingesetzt werden [10]. Ebenso existieren bereits Ansätze, um automatische Vorschläge zur Klassifikation und zum Management von Rundherden zu machen. Inwiefern eigens geschultes nichtmedizinisches Personal einen Teil der Auswertung übernehmen kann, wird diskutiert und in Studien z. B. in England erprobt [6]. Wichtig ist auch ein adäquates Erwartungsmanagement: Bronchialkarzinome zeigen ein breites Spektrum unterschied-
lichen biologischen Verhaltens (schnell und langsam wachsende Typen). Es wird sich daher niemals vermeiden lassen, dass besonders aggressive und schnellwachsende Tumoren sich als Intervallkarzinome manifestieren. Anzahl und Intervalle von Kontrolluntersuchungen spielen hier eine große Rolle (. Abb. 3). Das letzte Wort bzgl. des optimalen Kompromisses zwischen organisatorischem, finanziellem und Strahlenaufwand einerseits und Sensitivität andererseits ist noch nicht gefunden. Das Management gefundener Rundherde basiert z. Z. noch erheblich auf Expertenmeinung [16, 26]: Richtlinien, z. B. der Fleischner Society, versuchen das Management zu harmonisieren und zu standardisieren. Wir wissen aber bereits heute, dass diese in ihrer (notwendigen) Simplifizierung den Anforderungen nicht optimal gerecht werden und dementsprechend auch nicht generell akzeptiert sind. Beinah täglich werden neue Studienergebnisse publiziert. Idealerweise formiert sich ein engagiertes interdisziplinäres Team aus Pulmologen, Radiologen, Chirurgen, Radiotherapeuten und Onkologen, das sich mit den schnell fortschreitenden Techniken zur Detektion, Aufarbeitung und Behandlung kleiner Lungenherde vertraut macht.
Fazit für die Praxis F Der Erfolg des NLST veranlasste verschiedene amerikanische Fachgesellschaften, eine positive Empfehlung zur Durchführung des Lungenkrebsscreening auszusprechen. Potenziell widersprüchliche Ergebnisse der europäischen Studien rechtfertigen jedoch Vorsicht und fordern eine gepoolte Analyse aller europäischen Studien, um zu einem statistisch fundierten Ergebnis zu kommen. F Die Implementierung eines finanziell realistischen und durch eine positive Nutzen-Risiko-Analyse charakterisierten Screeningprogramms ist eine Herausforderung und erfordert ein eingespieltes interdisziplinäres Team. F Fragen zur Definition von Zielgruppen, Rundherdmanagement, Anzahl und Intervall von CT-Untersuchungen
und der Rolle einer computerunterstützten Auswertung sind noch nicht abschließend beantwortet, werden aber z. Z. international intensiv erforscht. In diesem Zusammenhang erscheint der Einsatz einiger gut kontrollierter prospektiver Sceeningprogramme unter Berücksichtigung der bisherigen Ergebnisse durchaus sinnvoll. Um diese auch in den Augen der Bevölkerung sinnvoll und erfolgreich zu gestalten, ist ein adäquates Erwartungsmanagement unerlässlich.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Schaefer-Prokop Abteilung Radiologie, Meander Medisch Centrum, Amersfoort, Niederlande cornelia.schaeferprokop@ gmail.com
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. C. Schaefer-Prokop weist auf folgende Beziehungen hin: Referententätigkeit für Bracco, Bayer Vital AG. M. Prokop weist auf folgende Beziehungen hin: Referententätigkeit für Bracco, Bayer Vital AG, Toshiba; Drittmittel: Toshiba. H. Prosch gibt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle angewandten Verfahren stehen im Einklang mit den ethischen Normen der verantwortlichen Kommission für Forschung am Menschen (institutionell und national) und mit der Deklaration von Helsinki von 1975 in der revidierten Fassung von 2008. Alle Patienten wurden erst nach erfolgter Aufklärung und Einwilligung in die Studie eingeschlossen.
Literatur 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A (2013) Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 63:11–30 2. Vazquez M, Carter D, Brambila E et al (2009) Solitary and multiole resected adenocarcinomas after CT screening for lung cancer: histopathologic features and their prognostic implications. Lung Cancer 64:148–154 3. Frost JK, Ball WC Jr, Levin ML et al (1984) Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Johns Hopkins study. Am Rev Respir Dis 130:549–554 4. Oken MM, Hocking WG, Kvale PA et al (2011) PLCO project team. Screening by chest radiograph and lung cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) randomized trial. JAMA 306:1865–1873 5. National Lung Screening Trial Research team (2011) Reduced lung cancer mortality with lowdose computed tomographic screening. N Engl J Med 365:395–409
6. Saghir Z, Dirksen A, Ashraf H et al (2012) CT screening for lung cancer brings forward early disease. The randomised Danish Lung Cancer Screening Trial: status after five annual screening rounds with low-dose CT. Thorax 67:296–301 7. Pastorino U, Rossi M, Rosato V et al (2012) Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers: 5-year results of the MILD trial. Eur J Cancer Prev 21:308–315 8. Bach PB, Mirkin JN, Oliver TK et al (2012) Benefits and harms of CT screening for lung cancer: a systematic review. JAMA 307:2418–2429 9. Lung Cancer Mortality Reduction Act. http://www. gpo.gov/fdsys/pkg/BILLS-112hr1394ih/pdf/BILLS112hr1394ih.pdf 10. Hoop B de, Gietema H, Ginneken B van et al (2009) A comparison of six software packages for evaluation of solid lung nodules using semi-automated volumetry: what is the minimum increase in size to detect growth in repeated CT examinations. Eur Radiol 19:800–888 11. Klaveren RJ van, Oudkerk M, Prokop M et al (2009) Management of lung nodules detected by volume CT scanning. N Engl J Med 361:2221–2229 12. Xu DM, Zaag-Loonen HJ van der, Oudkerk M et al (2009) Smooth or attached solid indeterminate nodules detected at baseline CT screening in the NELSON study: cancer risk during 1 year of followup. Radiology 250:264–272 13. Hoop B de, Ginneken B van, Gietema H, Prokop M (2012) Pulmonary perifissural nodules on CT scans: rapid growth is not a predictor of malignancy. Radiology 265:611–616 14. McWilliams A, Tammemagi MC, Mayo JR et al (2013) Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT. N Engl J Med 369:910–919 15. Henschke CI, Yankelevitz DF, Mirtcheva R et al (2002) CT screening for lung cancer: frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules. AJR Am J Roentgenol 178:1053–1057 16. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H et al (2013) Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society. Radiology 266:304– 317 17. Hall EJ, Brenner DJ (2008) Cancer risks from diagnostic radiology. Br J Radiol 81:362–378 18. Mets OM, Jong PA de, Prokop M (2012) Computed tomographic screening for lung cancer: an opportunity to evaluate other diseases. JAMA 308:1433– 1434 19. Jacobs PC, Prokop M, Graaf Y van der et al (2010) Comparing coronary artery calcium and thoracic aorta calcium for prediction of all-cause mortality and cardiovascular events on low-dose non-gated computed tomography in a high-risk population of heavy smokers. Atherosclerosis 209:455–462 20. Mets OM, Buckens CF, Zanen P et al (2011) Identification of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer screening computed tomographic scans. JAMA 306:1775–1781 21. Welch HG, Black WC (2010) Overdiagnosis in cancer. J Natl Cancer Inst 102:605–613 22. Yankelevitz DF, Kostis WJ, Henschke CI et al (2003) Overdiagnosis in chest radiographic screening for lung carcinoma: frequency. Cancer 97:1271–1275 23. Esserman LJ, Thompson IM Jr, Reid B (2013) Overdiagnosis and overtreatment in cancer: an opportunity for improvement. JAMA 310:797–798 24. Field JK, Oudkerk M, Perdersen JH, Duffy SE (2013) Prospects for population screening and diagnosis of lung cancer. Lancet 382:732–741
25. Ginneken B van, Schaefer-Prokop CM, Prokop M (2011) Computer-aided diagnosis: how to move from the laboratory to the clinic. Radiology 261:719–732 26. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: lung cancer screening. http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/lung_screening.pdf 27. Patz EF, Goodman PC, Bepler G (2000) Screening for lung cancer. N Engl J Med 343:1627–1633
Kommentieren Sie diesen Beitrag auf springermedizin.de 7 Geben Sie hierzu den Bei-
tragstitel in die Suche ein und nutzen Sie anschließend die Kommentarfunktion am Beitragsende.
Der Radiologe 5 · 2014
| 469
