Leitthema Hautarzt DOI 10.1007/s00105-015-3644-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
Der Lupus erythematodes ist eine seltene Erkrankung mit breitem klinischem Spektrum, das von reiner Hautbeteiligung bis zu schwerer Systemmanifestation reicht [1]. Die Erkrankung basiert auf einem Toleranzverlust gegenüber körpereigenen Antigenen und ist durch gesteigerte Immunaktivierung und Autoantikörperbildung charakterisiert. Umweltfaktoren wie UV-Strahlung oder Infektionen können in genetisch prädisponierten Individuen die Manifestation eines Lupus erythematodes induzieren. Therapeutische Strategien zielen auf die Inhibition der gesteigerten Aktivität des Immunsystems und seiner Mediatoren. Die meisten Patienten mit der Diagnose eines Lupus erythematodes weisen eine Hautbeteiligung der Erkrankung auf. Diese kann allein oder in Kombination mit systemischen Manifestationen vorkommen. Die kutanen Erscheinungsformen eines Lupus erythematodes werden in akute, subakute und chronische Unterformen eingeteilt [2]. Akute Lupusveränderungen sind Exantheme, symmetrische, oft über dem Nasenrücken zusammenlaufende Erytheme der Wangen (Schmetterlingserythem) oder sukkulente Infiltrate (. Abb. 1). Der subakut kutane Lupus erythematodes (SCLE) ist durch anuläre, randständig schuppende oder psoriasiforme Infiltrate charakterisiert, die insbesondere an den der UV-Strahlung ausgesetzten Hautregionen auftreten und mit schmerzhaften Erosionen einhergehen können (. Abb. 2). Chronische Formen des kutanen Lupus erythematodes werden unterteilt in den chronisch diskoiden Lupus erythematodes (. Abb. 3), den profunden Lupus erythematodes (. Abb. 4), den Lupus erythematodes tumidus (. Abb. 5) und den Chilblain-Lupus (. Abb. 6; [3]). Zudem zeigen einzel-
C. Günther · S. Beissert Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Dresden, Dresden, Deutschland
Lupus erythematodes ne Patienten vaskulitische Läsionen, die bevorzugt an den Extremitäten entstehen. Zu diesen unspezifischen Lupus-assoziierten Hautveränderungen zählen ebenso die Livedo reticularis, periunguale Teleangiektasien oder das Raynaud-Syndrom [2]. Fast man alle kutanen Veränderungen zusammen, weisen 72–85 % der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes eine Hautbeteiligung auf [4]. Die Systemmanifestationen des Lupus erythematodes umfassen die inneren Organe, hauptsächlich Herz und Nieren, Gelenk- und Muskelbeschwerden, hämatologische Veränderungen, Autoantikörperbildung und eine neurologische Beteiligung. Die variable Symptomatik wird in den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) zusammengefasst. Werden hierbei in zeitlicher Variabilität 4 von 11 Kriterien erfüllt, ist die Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) wahrscheinlich [5]. Aktuelle Spezifizierungen (Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria) helfen bei der Diagnosestellung, indem sie insbesondere die immunologischen Kriterien erweitert definieren und die Wertigkeit einer Lupus-typischen Nierenbiospie für die Diagnosestellung eines SLE erhöhen [6]. Die in den SLE-Kriterien beschriebenen Hautveränderungen schließen das Schmetterlingserythem, die UV-induzierten Exantheme und die chronisch diskoiden Lupusläsionen ein, da diese häufig in Assoziation mit einem SLE vorkommen. Aber auch Patienten mit vorwiegender Hautbeteiligung im Sinne eines SCLE oder eines chronisch kutanen Lupus erythematodes erfüllen oft die ACR-Kriterien eines SLE, wenn sie entweder ausgeprägte photosensitive Hautveränderungen bzw. zuzüglich hämatologische Veränderungen, antinukleäre Antikörper, Lichtempfindlichkeit oder Gelenkbeteiligung aufweisen.
Pathogenese des Lupus erythematodes Dem klinisch variablen Spektrum der Erkrankung liegt eine multifaktorielle Genese zugrunde. Dies bedeutet, dass in genetisch prädisponierten Individuen durch verschiedene Provokationsfaktoren ein Lupus erythematodes induziert werden kann. DDDie genetische Prädisposition ist meist polygen. Monogene Formen des Lupus erythematodes sind sehr selten [7, 8]. Ihre molekulare Aufklärung ist jedoch entscheidend für das pathogenetische Verständnis. Wesentliche intrinsische Triggerfaktoren der Erkrankung sind weibliche Geschlechtshormone [9]. Dadurch wird die Prädisposition von Frauen für die Erkrankung erklärt. Zu den extrinsischen Provokationsfaktoren zählt vor allem die UVStrahlung, die von mehr als der Hälfte der Patienten als ein induzierender Faktor angegeben wird und sowohl kutane als auch systemische Erkrankungsschübe auslösen kann [10, 11]. Weiterhin können Kälteexposition oder virale Infektionen zu einem Schub der Erkrankung führen. Aktuelle Studien belegen ebenfalls einen Einfluss des Rauchens auf die Ausprägung des kutanen Lupus. Patienten, die rauchten,
Infobox 1 Wesentliche Mechanismen in der Pathogenese des Lupus erythematodes 55Defekte in der Beseitigung von extrazellulären Autoantigenen
55Defekte in der Beseitigung von intrazellulären Autoantigenen
55Gesteigerte Aktivierung des angeborenen Immunsystems
55Toleranzverlust und Aktivierung des adaptiven Immunsystems Der Hautarzt
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Abb. 2 8 Subakut kutaner Lupus erythematodes
Abb. 1 8 Akuter Lupus erythematodes
Abb. 4 8 Lupus erythematodes profundus Abb. 3 8 Chronisch diskoider Lupus erythematodes
Abb. 6 8 Chilblain-Lupus
Abb. 5 9 Lupus erythematodes tumidus
waren signifikant schwerer betroffen als Nichtraucher [12].
Defekte in Apoptose und Antigenelimination Die Pathogenese des Lupus erythematodes basiert auf einem Toleranzverlust des Immunsystems gegenüber körpereigenen Antigenen (. Infobox 1). Dieser
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kann durch eine gesteigerte Aktivierung des angeborenen und des adaptiven Immunsystems sowie Defekte in der Elimination zellintrinsischer und extrinsischer köpereigener Strukturen induziert werden [1]. Wesentlich sind hierfür Komplementdefekte, Einschränkungen der
Zusammenfassung · Abstract Fc-Rezeptor-vermittelten Phagozytose und Defekte der extrazellulären DNasen [13, 14]. Hinzu kommt, dass die Aktivierung proapoptotischer Signalwege in kutanen Lupus-erythematodes-Läsionen erhöht ist [15]. Folgerichtig akkumulieren in der Epidermis vermehrt apoptotische Keratinozyten nach UV-Bestrahlung und werden zudem auch verzögert eliminiert [16]. Diese Mechanismen bewirken, dass zellintrinsisches Material, speziell Nukleinsäuren und an diese gebundene Proteine, für eine immunologische Erkennung vermehrt zugänglich werden. Es kommt zu einer antigenspezifischen T-Zell-Aktivierung und Autoantikörperproduktion. Viele Autoantikörper bei SLE-Patienten sind gegen Nukleinsäure-bindende Proteine gerichtet (z. B. sm-Antikörper). Diese Autoantigene sind anschließend auch Zielstrukturen für bereits vorliegende Autoantikörper und eine nachfolgende Immunkomplexreaktion. Rosen et al. [17] zeigten, dass RNA-gebundene Proteine nach UV-Bestrahlung an der Oberfläche von Keratinozyten präsentiert und von Autoantikörpern erkannt werden, die eine nachfolgende Entzündung induzieren können.
Verstärkte Nukleinsäureerkennung
Die natürliche Infektabwehr gegen Viren basiert zu einem großen Teil auf der Erkennung von viralen Nukleinsäuren durch das angeborene Immunsystem. Da das Immunsystem nur unvollständig zwischen körpereigenen und körperfremden Nukleinsäuren unterscheiden kann, können auch körpereigene DNA oder RNA als Pathogen-assoziiertes Muster von Sensoren des angeborenen Immunsystems erkannt werden, wenn sie für die Sensoren zugänglich sind. Wesentlich hierfür sind die Toll-like-Rezeptoren (TLR), die extrazelluläre Nukleinsäuren auf der Zelloberfläche oder in Endosomen erkennen können (. Abb. 7). Liegen bei Lupus-erythematodes-Patienten Nukleinsäuren gebunden an Autoantikörper oder antimikrobielle Peptide vor, können diese von Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen und in den Endosomen von TLR erkannt werden [1]. Zudem kann RNA durch den auf der Zelloberfläche exprimierten TLR3 erkannt werden. Hierbei ist bezüglich der Photosensitivität der Lu-
Hautarzt DOI 10.1007/s00105-015-3644-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 C. Günther · S. Beissert
Lupus erythematodes Zusammenfassung Hintergrund. Der Lupus erythematodes ist eine Autoimmunerkrankung mit breitem Spektrum kutaner Manifestationsformen. Der pathogenetisch zugrunde liegende Toleranzverlust gegenüber körpereigenen Antigenen kann durch Störungen der Apoptose, der Elimination von Zellresten und gesteigerte Aktivierung des angeborenen sowie adaptiven Immunsystems bedingt sein. Die gesteigerte Aktivität des angeborenen Immunsystems kann durch Stimulation mit endogenen oder exogenen Nukleinsäuren, genetischen Varianten in Komponenten der Rezeptorkaskaden oder Störungen der Nukleinsäurerestriktion induziert werden. Das resultierende Entzündungsmilieu wird wesentlich durch TypI-Interferone bestimmt und ist durch eine Autoantikörperproduktion gekennzeichnet. Wesentliche Provokationsfaktoren des Lupus erythematodes sind UV-Strahlung und Infektionen. Therapie. Therapeutisch werden Glukokortikoide sehr wirksam eingesetzt. Zugelasse-
ne Alternativen für die Langzeittherapie sind Antimalariamedikamente und der B-Zell-Inhibitor Belimumab für Patienten mit systemischem Lupus erythematodes. Schlussfolgerung. Zukünftige Studien sollten stärker den Effekt neuer Therapien auf den kutanen Phänotyp analysieren, damit frühzeitig ein Einsatz bei kutaner Manifestation des Lupus möglich wird. Zudem sind neue Therapiestrategien erforderlich, die gezielt auf die pathogenetisch verantwortlichen Mechanismen individueller Subtypen des Lupus erythematodes gerichtet sind, um so den Behandlungserfolg innerhalb der heterogenen Patientenpopulation zu verbessern. Schlüsselwörter Pathogenese · Therapie · Autoimmunerkrankung · Nukleinsäuren · B-Zell-Inhibitor
Lupus erythematosus Abstract Background. Lupus erythematosus is an autoimmune disease with a broad spectrum of cutaneous manifestations. The pathogenesis of lupus is based on a loss of tolerance against self antigens and can be mediated by defects in apoptosis, defects in eliminating cellular remnants and increased activation of the innate as well as the adaptive immune system. The increased activation of the innate immune system can be mediated by sensing of endogenous or exogenous nucleic acids, genetic variants in the components of the receptor cascade or disturbances in restriction of self nucleic acids. The inflammatory milieu is characterized by type I interferon expression and autoantibody production. The main trigger factors of the disease are sun exposure and viral infections. Treatment. Lupus erythematosus is effectively treated by glucocorticosteroids. Ap-
pus-erythematodes-Patienten interessant, dass UVB bestrahlte RNA aufgrund einer durch die UV-Strahlung bedingten Konformationsänderung der RNA besonders gut durch TLR3 erkannt wird [18]. Die nach Ligation der TLRs induzierte Signaltransduktion führt zur Sekretion pro-
proved alternatives for long-term treatment are antimalarial agents and the B-cell inhibitor belimumab for patients with systemic lupus erythematosus. Conclusion. Future studies should more intensely analyse the effect of novel therapies on cutaneous manifestations to allow early detection of cutaneous lupus. Furthermore novel therapeutic strategies which specifically target the responsible pathogenetic mechanisms of the individual subtypes of lupus erythematosus are needed to improve the therapeutic success for this heterogeneous patient population. Keywords Pathogenesis · Treatment · Autoimmune diseases · Nucleic acids · B-cell inhibitor
inflammatorischer Zytokine durch die Zellen. Plasmazytoide dendritische Zellen sezernieren besonders hohe Mengen des Zytokins Interferon-α, während myeloische dendritische Zellen und Monozyten Tumornekrosefaktor-α(TNF-α) sezernieren können [19–21]. Insbesondere InterDer Hautarzt
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Leitthema lung verstärkt, da sich in der DNA der Patientenzellen, die vermehrt Ribonukleotide enthält, erhöhte primäre UV-induzierte Pyrimidindimere ausbilden.
Verstärkung der intrazellulären Interferonsekretion
Abb. 7 8 Mechanismen der Nukleinsäureerkennung mit Bedeutung für die Pathogenese des Lupus erythematodes. Nukleinsäuren im Extrazellulärraum können, wenn sie nicht durch RNasen bzw. DNasen abgebaut werden, in Kombination mit antimikrobiellen Peptiden (LL37) oder Autoantikörpern von Toll-like-Rezeptoren (TLR) auf der Zelloberfläche oder im Endosom erkannt werden und je nach Zelltyp zur Typ-I-Interferon- oder TNF-α-Sekretion führen. Intrazelluläre Defekte in der Nukleinsäurerestriktion führen zu zellulärem Stress und zur Erkennung akkumulierender Nukleinsäuren durch DNA-Sensoren wie cGas (zyklische Guanin-Adenin-Synthase) und ebenfalls zur Typ-I-Interferonexpression
feron-α, das zur großen Gruppe der TypI-Interferone gehört, spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Autoimmunität. Typ-I-Interferone dienen primär der viralen Abwehr. Sie wirken immunstimulatorisch und aktivierend auf die meisten Zellen des Körpers. Diese Immunaktivierung durchbricht die natürliche Toleranz und kann bei chronischer Präsenz zu Autoimmunität führen [1].
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Interferon-α spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Autoimmunität Neben der Erkennung durch TLRs verfügt das angeborene Immunsystem über Sensoren im Zytosol, die intrazelluläre Nukleinsäuren im Rahmen der immunologischen Abwehr erkennen können [22]. Interessanterweise stellt UV-bestrahlte DNA eine besonders immunogene Struktur dar. Vermehrte Induktion von 8-OHG-Läsionen in freier DNA infolge UV-Strahlung machte diese resistent gegenüber einem Abbau durch die intrazytoplasmatische DNase TREX1 („three prime exonuclease 1“). Die nicht adäquat eliminierte DNA konnte von Sensoren des angeborenen Immunsystems erkannt werden und führte so zu einer Typ-IInterferonproduktion durch die mit bestrahlter DNA injizierte Zelle [23]. Rele-
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vant wird die intrazelluläre Nukleinsäureerkennung auch dann, wenn die Mechanismen zur Restriktion der Nukleinsäuren in der Zelle gestört sind (. Abb. 2). Defekte in der intrazellulären DNase TREX1 führen zu einer intrazellulären Ansammlung von DNA, die über spezifische DNA-Sensoren (cGas) erkannt wird und eine Typ-I-Interferonproduktion induziert [24–26]. Mutationen in diesem Enzym sind ein starker Risikofaktor für die Ausprägung eines Lupus erythematodes [27, 28]. Die zellintrinsische Störung der TREX1-Defizienz betrifft alle Zellen des Körpers und führt so zu einer latenten Immunstimulation, die das Risiko erhöht, einen Lupus erythematodes zu entwickeln. In ähnlicher Weise bedingen Mutationen in dem nukleären Enzym RNaseH2 ein erhöhtes Risiko, an einem Lupus erythematodes zu erkranken [29]. Die RNaseH2 ist dafür verantwortlich, fehlerhaft in der DNA eingebaute Ribonukleotide zu entfernen. Wird diese Funktion nicht korrekt erfüllt, kommt es zu zellulärem Stress und einem erhöhten Anfall an Nukleinsäuren in der Zelle, die die Sensoren des angeborenen Immunsystems latent stimulieren können. Daraus resultierte eine verstärkte Typ-I-Interferonproduktion in viral stimulierten und UV-bestrahlten Patientenfibroblasten. Die zelluläre Stressreaktion wird zusätzlich durch UV-Strah-
Die Bedeutung der Typ-I-Interferonproduktion für den SLE wird auch unterstrichen durch eine starke genetische Assoziation von Varianten in IRF5 („IFN regulatory factor 5“) mit dem SLE [30], die durch eine Verstärkung der Signaltransduktion zur höheren Typ-I-Interferonproduktion führen. Zudem sind Polymorphismen in weiteren Genen beschrieben, die für Proteine der gemeinsamen TLR und Typ-I-Interferon-Signalkaskade kodieren [31]. Auch Patienten, die durch funktionell verstärkende Mutationen in dem Adaptorprotein STING („stimulator of interferon genes“) eine erhöhte basale Typ-I-Interferonproduktion aufweisen, zeigten eine Lupus-artige Vaskulitis der Akren und Autoimmunphänomene [32]. Zudem wurde seit Beginn der therapeutischen Interferongabe beobachtet, dass Autoimmunität und die Induktion eines Lupus erythematodes Begleiteffekte dieser Behandlung sein können.
Stimulation des adaptiven Immunsystems Die gesteigerte Interferonproduktion induziert in der Haut die Expression spezifischer Chemokine wie CXCL10 oder CXCL9 [33]. Diese induzieren eine Migration von CXCR3+- T-Zellen und pDC in die Haut. Andere Zytokine und Chemokine wie TNF-α, CXCL12, CCL20, CCL27 ergänzen das proinflammatorische Milieu in der Haut und führen zu den typischen histopathologischen Entzündungszeichen des Lupus erythematodes [34, 35]. Durch die Entzündung kommt es auch zur Freisetzung sog. Schaden-assoziierter molekularer Strukturen („myeloidrelated protein-8 und -14“), die die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen induzieren [36]. Unterstützt wird diese Kaskade durch genetische Varianten in Proteinen, die an der Antigenpräsentation und Lymphozytenstimulation beteiligt sind und zur gesteigerten T- und B-Zell-Aktivie-
Tab. 1 Medikamente zur Therapie des Lupus erythematodes Substanz Prednisolonäquivalent
Dosierung 0,3–2 mg/kg KG/Tag
Hydroxychloroquin Chloroquin Methotrexat Belimumab
6,0–6,5 mg/kg Ideal-KG/Tag 3,5–4 mg/kg Ideal-KG/Tag 20–30 mg/1-mal wöchentlich 10 mg/kg KG/Woche 0, 2, 4, 8, 12 …
Kommentar Zeitlich limitierte Gabe aufgrund induzierter Nebenwirkungen First-line-Systemtherapie Alternative Antimalariatherapie Zugelassen für SLE
KG Körpergewicht, SLE systemischer Lupus erythematodes.
rung führen. In der Folge kommt es zur Autoantiköperproduktion [30, 37]. Diese können sich an der Basalmembranzone oder den kutanen Gefäßen ablagern und über Antikörper-vermittelte Zytotoxizität oder Immunkomplexreaktionen zu einer Verstärkung der Entzündung führen.
Therapeutische Optionen zur Therapie der kutanen Lupusmanifestationen Basis der Therapie des kutanen Lupus erythematodes sind der Sonnenschutz und topische Glukokortikoide. Letztere können im Interesse einer nebenwirkungsärmeren Behandlung in weniger schweren Fällen und besonders bei Läsionen im Gesicht durch topische Calcineurininhibitoren („off label use“) ersetzt werden.
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Sonnenschutz und topische Glukokortikoide sind die Basis der Therapie des kutanen Lupus erythematodes Bei Zeichen einer systemischen Manifestation oder unzureichenden Ansprechens der topischen Steroidtherapie erfolgt die Behandlung mit Antimalariapräparaten (. Tab. 1). Diese interferieren mit Nukleinsäuren und verhindern so eine durch Nukleinsäuren induzierte Immunstimu lation [38]. Die meisten Patienten sprechen auf diese Therapie gut an [39]. Alternativ können immunsuppressive Medikamente wie Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Retinoide, Dapson oder Thalidomid im „off label use“ eingesetzt werden [39]. Erfüllen die Patienten die ACRKriterien für einen SLE, kann gemäß der Zulassung Belimumab infundiert werden [40]. Das Medikament inhibiert den
B-Zell-Stimulator Blys und reduziert dadurch die B-Zell-Aktivierung und Autoantikörperproduktion. Auch kutane Symptome bei SLE-Patienten können dadurch gelindert werden [40, 41]. Unter B-ZellDepletion mit Rituximab bei SLE-Patienten zeigte sich ebenfalls ein Ansprechen der kutanen Symptomatik [42]. Kutane Symptome können ergänzend zur immunsuppressiven Standardtherapie in therapierefraktären Fällen auch mittels TNF-α-Antagonisten, Thalidomid oder Lenalidomid behandelt werden [43–46]. Ebenfalls bestehen sehr gute Erfahrungen zur Therapie der kutanen Symptomatik mit der Gabe von intravenösen Immunglobulinen [47]. Zu beachten ist, dass letztgenannte Therapien für den Lupus erythematodes nicht zugelassen sind. Aufgrund der limitierten Zulassungssituation und der begrenzten Effektivität der verfügbaren Therapeutika bei einigen Patienten ist es erforderlich, neue Therapiemöglichkeiten für den Lupus erythematodes zu entwickeln und diese auch speziell für die Behandlung der kutanen Symptomatik zu analysieren. In der Entwicklung befinden sich Inhibitoren der Jak-Stat-Signalkaskade, der TLRs [31] sowie IFN-γ(NCT01164917) und IFN-αInhibitoren. Gerade Letztere erscheinen aufgrund der pathogenetischen Bedeutung der Typ-I-Interferone als spezifische Intervention. Am aussichtsreichsten werden die ersten Studien mit IFN-Rezeptorantagonisten bewertet [48, 49]. Die Entwicklung neuer Medikamente für den Lupus erythematodes wird dadurch erschwert, dass das klinische Bild sehr variabel ist und bei den einzelnen Patienten auf verschiedenen Pathomechanismen beruhen kann. Deshalb wird es im Interesse einer gezielten therapeu-
tischen Intervention zukünftig vor allem erforderlich sein, die Patienten hinsichtlich ihrer genetischen Prädisposition und daraus resultierender Krankheitspathogenese zu definieren.
Fazit für die Praxis 55Der Lupus erythematodes ist eine komplexe Autoimmunerkrankung mit breitem klinischem Spektrum. 55Die einzelnen Manifestationsformen können durch verschiedene Pathomechanismen verursacht werden, die auf einer genetischen Prädisposition und dem Einfluss von Umweltfaktoren beruhen. 55Die Therapieindikation wird aufgrund des Ausprägungsgrades der klinischen Hautmanifestation und der systemischen Symptomatik gestellt. 55Im Interesse einer gezielten therapeutischen Intervention wird zukünftig eine Subklassifizierung der Lupuserythematodes-Patienten hinsichtlich der zugrunde liegenden Pathomechanismen wertvoll sein.
Korrespondenzadresse PD Dr. C. Günther Klinik und Poliklinik für Dermatologie Universitätsklinikum Dresden Fetscherstraße 74, 01307 Dresden [email protected] Danksagung. C. Günther erhielt eine Förderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (GU1212/1-1 und GU 1212/1-2).
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. C. Günther und S. Beissert geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigten oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.
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Der Lupus erythematodes ist eine seltene Erkrankung mit breitem klinischem Spektrum, das von reiner Hautbeteiligung bis zu schwerer Systemmanifestation reicht [1]. Die Erkrankung basiert auf einem Toleranzverlust gegenüber körpereigenen Antigenen und ist durch gesteigerte Immunaktivierung und Autoantikörperbildung charakterisiert. Umweltfaktoren wie UV-Strahlung oder Infektionen können in genetisch prädisponierten Individuen die Manifestation eines Lupus erythematodes induzieren. Therapeutische Strategien zielen auf die Inhibition der gesteigerten Aktivität des Immunsystems und seiner Mediatoren. Die meisten Patienten mit der Diagnose eines Lupus erythematodes weisen eine Hautbeteiligung der Erkrankung auf. Diese kann allein oder in Kombination mit systemischen Manifestationen vorkommen. Die kutanen Erscheinungsformen eines Lupus erythematodes werden in akute, subakute und chronische Unterformen eingeteilt [2]. Akute Lupusveränderungen sind Exantheme, symmetrische, oft über dem Nasenrücken zusammenlaufende Erytheme der Wangen (Schmetterlingserythem) oder sukkulente Infiltrate (. Abb. 1). Der subakut kutane Lupus erythematodes (SCLE) ist durch anuläre, randständig schuppende oder psoriasiforme Infiltrate charakterisiert, die insbesondere an den der UV-Strahlung ausgesetzten Hautregionen auftreten und mit schmerzhaften Erosionen einhergehen können (. Abb. 2). Chronische Formen des kutanen Lupus erythematodes werden unterteilt in den chronisch diskoiden Lupus erythematodes (. Abb. 3), den profunden Lupus erythematodes (. Abb. 4), den Lupus erythematodes tumidus (. Abb. 5) und den Chilblain-Lupus (. Abb. 6; [3]). Zudem zeigen einzel-
C. Günther · S. Beissert Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Dresden, Dresden, Deutschland
Lupus erythematodes ne Patienten vaskulitische Läsionen, die bevorzugt an den Extremitäten entstehen. Zu diesen unspezifischen Lupus-assoziierten Hautveränderungen zählen ebenso die Livedo reticularis, periunguale Teleangiektasien oder das Raynaud-Syndrom [2]. Fast man alle kutanen Veränderungen zusammen, weisen 72–85 % der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes eine Hautbeteiligung auf [4]. Die Systemmanifestationen des Lupus erythematodes umfassen die inneren Organe, hauptsächlich Herz und Nieren, Gelenk- und Muskelbeschwerden, hämatologische Veränderungen, Autoantikörperbildung und eine neurologische Beteiligung. Die variable Symptomatik wird in den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) zusammengefasst. Werden hierbei in zeitlicher Variabilität 4 von 11 Kriterien erfüllt, ist die Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) wahrscheinlich [5]. Aktuelle Spezifizierungen (Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria) helfen bei der Diagnosestellung, indem sie insbesondere die immunologischen Kriterien erweitert definieren und die Wertigkeit einer Lupus-typischen Nierenbiospie für die Diagnosestellung eines SLE erhöhen [6]. Die in den SLE-Kriterien beschriebenen Hautveränderungen schließen das Schmetterlingserythem, die UV-induzierten Exantheme und die chronisch diskoiden Lupusläsionen ein, da diese häufig in Assoziation mit einem SLE vorkommen. Aber auch Patienten mit vorwiegender Hautbeteiligung im Sinne eines SCLE oder eines chronisch kutanen Lupus erythematodes erfüllen oft die ACR-Kriterien eines SLE, wenn sie entweder ausgeprägte photosensitive Hautveränderungen bzw. zuzüglich hämatologische Veränderungen, antinukleäre Antikörper, Lichtempfindlichkeit oder Gelenkbeteiligung aufweisen.
Pathogenese des Lupus erythematodes Dem klinisch variablen Spektrum der Erkrankung liegt eine multifaktorielle Genese zugrunde. Dies bedeutet, dass in genetisch prädisponierten Individuen durch verschiedene Provokationsfaktoren ein Lupus erythematodes induziert werden kann. DDDie genetische Prädisposition ist meist polygen. Monogene Formen des Lupus erythematodes sind sehr selten [7, 8]. Ihre molekulare Aufklärung ist jedoch entscheidend für das pathogenetische Verständnis. Wesentliche intrinsische Triggerfaktoren der Erkrankung sind weibliche Geschlechtshormone [9]. Dadurch wird die Prädisposition von Frauen für die Erkrankung erklärt. Zu den extrinsischen Provokationsfaktoren zählt vor allem die UVStrahlung, die von mehr als der Hälfte der Patienten als ein induzierender Faktor angegeben wird und sowohl kutane als auch systemische Erkrankungsschübe auslösen kann [10, 11]. Weiterhin können Kälteexposition oder virale Infektionen zu einem Schub der Erkrankung führen. Aktuelle Studien belegen ebenfalls einen Einfluss des Rauchens auf die Ausprägung des kutanen Lupus. Patienten, die rauchten,
Infobox 1 Wesentliche Mechanismen in der Pathogenese des Lupus erythematodes 55Defekte in der Beseitigung von extrazellulären Autoantigenen
55Defekte in der Beseitigung von intrazellulären Autoantigenen
55Gesteigerte Aktivierung des angeborenen Immunsystems
55Toleranzverlust und Aktivierung des adaptiven Immunsystems Der Hautarzt
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Leitthema
Abb. 2 8 Subakut kutaner Lupus erythematodes
Abb. 1 8 Akuter Lupus erythematodes
Abb. 4 8 Lupus erythematodes profundus Abb. 3 8 Chronisch diskoider Lupus erythematodes
Abb. 6 8 Chilblain-Lupus
Abb. 5 9 Lupus erythematodes tumidus
waren signifikant schwerer betroffen als Nichtraucher [12].
Defekte in Apoptose und Antigenelimination Die Pathogenese des Lupus erythematodes basiert auf einem Toleranzverlust des Immunsystems gegenüber körpereigenen Antigenen (. Infobox 1). Dieser
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kann durch eine gesteigerte Aktivierung des angeborenen und des adaptiven Immunsystems sowie Defekte in der Elimination zellintrinsischer und extrinsischer köpereigener Strukturen induziert werden [1]. Wesentlich sind hierfür Komplementdefekte, Einschränkungen der
Zusammenfassung · Abstract Fc-Rezeptor-vermittelten Phagozytose und Defekte der extrazellulären DNasen [13, 14]. Hinzu kommt, dass die Aktivierung proapoptotischer Signalwege in kutanen Lupus-erythematodes-Läsionen erhöht ist [15]. Folgerichtig akkumulieren in der Epidermis vermehrt apoptotische Keratinozyten nach UV-Bestrahlung und werden zudem auch verzögert eliminiert [16]. Diese Mechanismen bewirken, dass zellintrinsisches Material, speziell Nukleinsäuren und an diese gebundene Proteine, für eine immunologische Erkennung vermehrt zugänglich werden. Es kommt zu einer antigenspezifischen T-Zell-Aktivierung und Autoantikörperproduktion. Viele Autoantikörper bei SLE-Patienten sind gegen Nukleinsäure-bindende Proteine gerichtet (z. B. sm-Antikörper). Diese Autoantigene sind anschließend auch Zielstrukturen für bereits vorliegende Autoantikörper und eine nachfolgende Immunkomplexreaktion. Rosen et al. [17] zeigten, dass RNA-gebundene Proteine nach UV-Bestrahlung an der Oberfläche von Keratinozyten präsentiert und von Autoantikörpern erkannt werden, die eine nachfolgende Entzündung induzieren können.
Verstärkte Nukleinsäureerkennung
Die natürliche Infektabwehr gegen Viren basiert zu einem großen Teil auf der Erkennung von viralen Nukleinsäuren durch das angeborene Immunsystem. Da das Immunsystem nur unvollständig zwischen körpereigenen und körperfremden Nukleinsäuren unterscheiden kann, können auch körpereigene DNA oder RNA als Pathogen-assoziiertes Muster von Sensoren des angeborenen Immunsystems erkannt werden, wenn sie für die Sensoren zugänglich sind. Wesentlich hierfür sind die Toll-like-Rezeptoren (TLR), die extrazelluläre Nukleinsäuren auf der Zelloberfläche oder in Endosomen erkennen können (. Abb. 7). Liegen bei Lupus-erythematodes-Patienten Nukleinsäuren gebunden an Autoantikörper oder antimikrobielle Peptide vor, können diese von Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen und in den Endosomen von TLR erkannt werden [1]. Zudem kann RNA durch den auf der Zelloberfläche exprimierten TLR3 erkannt werden. Hierbei ist bezüglich der Photosensitivität der Lu-
Hautarzt DOI 10.1007/s00105-015-3644-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 C. Günther · S. Beissert
Lupus erythematodes Zusammenfassung Hintergrund. Der Lupus erythematodes ist eine Autoimmunerkrankung mit breitem Spektrum kutaner Manifestationsformen. Der pathogenetisch zugrunde liegende Toleranzverlust gegenüber körpereigenen Antigenen kann durch Störungen der Apoptose, der Elimination von Zellresten und gesteigerte Aktivierung des angeborenen sowie adaptiven Immunsystems bedingt sein. Die gesteigerte Aktivität des angeborenen Immunsystems kann durch Stimulation mit endogenen oder exogenen Nukleinsäuren, genetischen Varianten in Komponenten der Rezeptorkaskaden oder Störungen der Nukleinsäurerestriktion induziert werden. Das resultierende Entzündungsmilieu wird wesentlich durch TypI-Interferone bestimmt und ist durch eine Autoantikörperproduktion gekennzeichnet. Wesentliche Provokationsfaktoren des Lupus erythematodes sind UV-Strahlung und Infektionen. Therapie. Therapeutisch werden Glukokortikoide sehr wirksam eingesetzt. Zugelasse-
ne Alternativen für die Langzeittherapie sind Antimalariamedikamente und der B-Zell-Inhibitor Belimumab für Patienten mit systemischem Lupus erythematodes. Schlussfolgerung. Zukünftige Studien sollten stärker den Effekt neuer Therapien auf den kutanen Phänotyp analysieren, damit frühzeitig ein Einsatz bei kutaner Manifestation des Lupus möglich wird. Zudem sind neue Therapiestrategien erforderlich, die gezielt auf die pathogenetisch verantwortlichen Mechanismen individueller Subtypen des Lupus erythematodes gerichtet sind, um so den Behandlungserfolg innerhalb der heterogenen Patientenpopulation zu verbessern. Schlüsselwörter Pathogenese · Therapie · Autoimmunerkrankung · Nukleinsäuren · B-Zell-Inhibitor
Lupus erythematosus Abstract Background. Lupus erythematosus is an autoimmune disease with a broad spectrum of cutaneous manifestations. The pathogenesis of lupus is based on a loss of tolerance against self antigens and can be mediated by defects in apoptosis, defects in eliminating cellular remnants and increased activation of the innate as well as the adaptive immune system. The increased activation of the innate immune system can be mediated by sensing of endogenous or exogenous nucleic acids, genetic variants in the components of the receptor cascade or disturbances in restriction of self nucleic acids. The inflammatory milieu is characterized by type I interferon expression and autoantibody production. The main trigger factors of the disease are sun exposure and viral infections. Treatment. Lupus erythematosus is effectively treated by glucocorticosteroids. Ap-
pus-erythematodes-Patienten interessant, dass UVB bestrahlte RNA aufgrund einer durch die UV-Strahlung bedingten Konformationsänderung der RNA besonders gut durch TLR3 erkannt wird [18]. Die nach Ligation der TLRs induzierte Signaltransduktion führt zur Sekretion pro-
proved alternatives for long-term treatment are antimalarial agents and the B-cell inhibitor belimumab for patients with systemic lupus erythematosus. Conclusion. Future studies should more intensely analyse the effect of novel therapies on cutaneous manifestations to allow early detection of cutaneous lupus. Furthermore novel therapeutic strategies which specifically target the responsible pathogenetic mechanisms of the individual subtypes of lupus erythematosus are needed to improve the therapeutic success for this heterogeneous patient population. Keywords Pathogenesis · Treatment · Autoimmune diseases · Nucleic acids · B-cell inhibitor
inflammatorischer Zytokine durch die Zellen. Plasmazytoide dendritische Zellen sezernieren besonders hohe Mengen des Zytokins Interferon-α, während myeloische dendritische Zellen und Monozyten Tumornekrosefaktor-α(TNF-α) sezernieren können [19–21]. Insbesondere InterDer Hautarzt
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Leitthema lung verstärkt, da sich in der DNA der Patientenzellen, die vermehrt Ribonukleotide enthält, erhöhte primäre UV-induzierte Pyrimidindimere ausbilden.
Verstärkung der intrazellulären Interferonsekretion
Abb. 7 8 Mechanismen der Nukleinsäureerkennung mit Bedeutung für die Pathogenese des Lupus erythematodes. Nukleinsäuren im Extrazellulärraum können, wenn sie nicht durch RNasen bzw. DNasen abgebaut werden, in Kombination mit antimikrobiellen Peptiden (LL37) oder Autoantikörpern von Toll-like-Rezeptoren (TLR) auf der Zelloberfläche oder im Endosom erkannt werden und je nach Zelltyp zur Typ-I-Interferon- oder TNF-α-Sekretion führen. Intrazelluläre Defekte in der Nukleinsäurerestriktion führen zu zellulärem Stress und zur Erkennung akkumulierender Nukleinsäuren durch DNA-Sensoren wie cGas (zyklische Guanin-Adenin-Synthase) und ebenfalls zur Typ-I-Interferonexpression
feron-α, das zur großen Gruppe der TypI-Interferone gehört, spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Autoimmunität. Typ-I-Interferone dienen primär der viralen Abwehr. Sie wirken immunstimulatorisch und aktivierend auf die meisten Zellen des Körpers. Diese Immunaktivierung durchbricht die natürliche Toleranz und kann bei chronischer Präsenz zu Autoimmunität führen [1].
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Interferon-α spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Autoimmunität Neben der Erkennung durch TLRs verfügt das angeborene Immunsystem über Sensoren im Zytosol, die intrazelluläre Nukleinsäuren im Rahmen der immunologischen Abwehr erkennen können [22]. Interessanterweise stellt UV-bestrahlte DNA eine besonders immunogene Struktur dar. Vermehrte Induktion von 8-OHG-Läsionen in freier DNA infolge UV-Strahlung machte diese resistent gegenüber einem Abbau durch die intrazytoplasmatische DNase TREX1 („three prime exonuclease 1“). Die nicht adäquat eliminierte DNA konnte von Sensoren des angeborenen Immunsystems erkannt werden und führte so zu einer Typ-IInterferonproduktion durch die mit bestrahlter DNA injizierte Zelle [23]. Rele-
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vant wird die intrazelluläre Nukleinsäureerkennung auch dann, wenn die Mechanismen zur Restriktion der Nukleinsäuren in der Zelle gestört sind (. Abb. 2). Defekte in der intrazellulären DNase TREX1 führen zu einer intrazellulären Ansammlung von DNA, die über spezifische DNA-Sensoren (cGas) erkannt wird und eine Typ-I-Interferonproduktion induziert [24–26]. Mutationen in diesem Enzym sind ein starker Risikofaktor für die Ausprägung eines Lupus erythematodes [27, 28]. Die zellintrinsische Störung der TREX1-Defizienz betrifft alle Zellen des Körpers und führt so zu einer latenten Immunstimulation, die das Risiko erhöht, einen Lupus erythematodes zu entwickeln. In ähnlicher Weise bedingen Mutationen in dem nukleären Enzym RNaseH2 ein erhöhtes Risiko, an einem Lupus erythematodes zu erkranken [29]. Die RNaseH2 ist dafür verantwortlich, fehlerhaft in der DNA eingebaute Ribonukleotide zu entfernen. Wird diese Funktion nicht korrekt erfüllt, kommt es zu zellulärem Stress und einem erhöhten Anfall an Nukleinsäuren in der Zelle, die die Sensoren des angeborenen Immunsystems latent stimulieren können. Daraus resultierte eine verstärkte Typ-I-Interferonproduktion in viral stimulierten und UV-bestrahlten Patientenfibroblasten. Die zelluläre Stressreaktion wird zusätzlich durch UV-Strah-
Die Bedeutung der Typ-I-Interferonproduktion für den SLE wird auch unterstrichen durch eine starke genetische Assoziation von Varianten in IRF5 („IFN regulatory factor 5“) mit dem SLE [30], die durch eine Verstärkung der Signaltransduktion zur höheren Typ-I-Interferonproduktion führen. Zudem sind Polymorphismen in weiteren Genen beschrieben, die für Proteine der gemeinsamen TLR und Typ-I-Interferon-Signalkaskade kodieren [31]. Auch Patienten, die durch funktionell verstärkende Mutationen in dem Adaptorprotein STING („stimulator of interferon genes“) eine erhöhte basale Typ-I-Interferonproduktion aufweisen, zeigten eine Lupus-artige Vaskulitis der Akren und Autoimmunphänomene [32]. Zudem wurde seit Beginn der therapeutischen Interferongabe beobachtet, dass Autoimmunität und die Induktion eines Lupus erythematodes Begleiteffekte dieser Behandlung sein können.
Stimulation des adaptiven Immunsystems Die gesteigerte Interferonproduktion induziert in der Haut die Expression spezifischer Chemokine wie CXCL10 oder CXCL9 [33]. Diese induzieren eine Migration von CXCR3+- T-Zellen und pDC in die Haut. Andere Zytokine und Chemokine wie TNF-α, CXCL12, CCL20, CCL27 ergänzen das proinflammatorische Milieu in der Haut und führen zu den typischen histopathologischen Entzündungszeichen des Lupus erythematodes [34, 35]. Durch die Entzündung kommt es auch zur Freisetzung sog. Schaden-assoziierter molekularer Strukturen („myeloidrelated protein-8 und -14“), die die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen induzieren [36]. Unterstützt wird diese Kaskade durch genetische Varianten in Proteinen, die an der Antigenpräsentation und Lymphozytenstimulation beteiligt sind und zur gesteigerten T- und B-Zell-Aktivie-
Tab. 1 Medikamente zur Therapie des Lupus erythematodes Substanz Prednisolonäquivalent
Dosierung 0,3–2 mg/kg KG/Tag
Hydroxychloroquin Chloroquin Methotrexat Belimumab
6,0–6,5 mg/kg Ideal-KG/Tag 3,5–4 mg/kg Ideal-KG/Tag 20–30 mg/1-mal wöchentlich 10 mg/kg KG/Woche 0, 2, 4, 8, 12 …
Kommentar Zeitlich limitierte Gabe aufgrund induzierter Nebenwirkungen First-line-Systemtherapie Alternative Antimalariatherapie Zugelassen für SLE
KG Körpergewicht, SLE systemischer Lupus erythematodes.
rung führen. In der Folge kommt es zur Autoantiköperproduktion [30, 37]. Diese können sich an der Basalmembranzone oder den kutanen Gefäßen ablagern und über Antikörper-vermittelte Zytotoxizität oder Immunkomplexreaktionen zu einer Verstärkung der Entzündung führen.
Therapeutische Optionen zur Therapie der kutanen Lupusmanifestationen Basis der Therapie des kutanen Lupus erythematodes sind der Sonnenschutz und topische Glukokortikoide. Letztere können im Interesse einer nebenwirkungsärmeren Behandlung in weniger schweren Fällen und besonders bei Läsionen im Gesicht durch topische Calcineurininhibitoren („off label use“) ersetzt werden.
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Sonnenschutz und topische Glukokortikoide sind die Basis der Therapie des kutanen Lupus erythematodes Bei Zeichen einer systemischen Manifestation oder unzureichenden Ansprechens der topischen Steroidtherapie erfolgt die Behandlung mit Antimalariapräparaten (. Tab. 1). Diese interferieren mit Nukleinsäuren und verhindern so eine durch Nukleinsäuren induzierte Immunstimu lation [38]. Die meisten Patienten sprechen auf diese Therapie gut an [39]. Alternativ können immunsuppressive Medikamente wie Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Retinoide, Dapson oder Thalidomid im „off label use“ eingesetzt werden [39]. Erfüllen die Patienten die ACRKriterien für einen SLE, kann gemäß der Zulassung Belimumab infundiert werden [40]. Das Medikament inhibiert den
B-Zell-Stimulator Blys und reduziert dadurch die B-Zell-Aktivierung und Autoantikörperproduktion. Auch kutane Symptome bei SLE-Patienten können dadurch gelindert werden [40, 41]. Unter B-ZellDepletion mit Rituximab bei SLE-Patienten zeigte sich ebenfalls ein Ansprechen der kutanen Symptomatik [42]. Kutane Symptome können ergänzend zur immunsuppressiven Standardtherapie in therapierefraktären Fällen auch mittels TNF-α-Antagonisten, Thalidomid oder Lenalidomid behandelt werden [43–46]. Ebenfalls bestehen sehr gute Erfahrungen zur Therapie der kutanen Symptomatik mit der Gabe von intravenösen Immunglobulinen [47]. Zu beachten ist, dass letztgenannte Therapien für den Lupus erythematodes nicht zugelassen sind. Aufgrund der limitierten Zulassungssituation und der begrenzten Effektivität der verfügbaren Therapeutika bei einigen Patienten ist es erforderlich, neue Therapiemöglichkeiten für den Lupus erythematodes zu entwickeln und diese auch speziell für die Behandlung der kutanen Symptomatik zu analysieren. In der Entwicklung befinden sich Inhibitoren der Jak-Stat-Signalkaskade, der TLRs [31] sowie IFN-γ(NCT01164917) und IFN-αInhibitoren. Gerade Letztere erscheinen aufgrund der pathogenetischen Bedeutung der Typ-I-Interferone als spezifische Intervention. Am aussichtsreichsten werden die ersten Studien mit IFN-Rezeptorantagonisten bewertet [48, 49]. Die Entwicklung neuer Medikamente für den Lupus erythematodes wird dadurch erschwert, dass das klinische Bild sehr variabel ist und bei den einzelnen Patienten auf verschiedenen Pathomechanismen beruhen kann. Deshalb wird es im Interesse einer gezielten therapeu-
tischen Intervention zukünftig vor allem erforderlich sein, die Patienten hinsichtlich ihrer genetischen Prädisposition und daraus resultierender Krankheitspathogenese zu definieren.
Fazit für die Praxis 55Der Lupus erythematodes ist eine komplexe Autoimmunerkrankung mit breitem klinischem Spektrum. 55Die einzelnen Manifestationsformen können durch verschiedene Pathomechanismen verursacht werden, die auf einer genetischen Prädisposition und dem Einfluss von Umweltfaktoren beruhen. 55Die Therapieindikation wird aufgrund des Ausprägungsgrades der klinischen Hautmanifestation und der systemischen Symptomatik gestellt. 55Im Interesse einer gezielten therapeutischen Intervention wird zukünftig eine Subklassifizierung der Lupuserythematodes-Patienten hinsichtlich der zugrunde liegenden Pathomechanismen wertvoll sein.
Korrespondenzadresse PD Dr. C. Günther Klinik und Poliklinik für Dermatologie Universitätsklinikum Dresden Fetscherstraße 74, 01307 Dresden [email protected] Danksagung. C. Günther erhielt eine Förderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (GU1212/1-1 und GU 1212/1-2).
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. C. Günther und S. Beissert geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigten oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.
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Der Hautarzt
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