Leitthema Anaesthesist 2014 DOI 10.1007/s00101-014-2392-x © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

T. Metterlein1 · F. Schuster2 · B.M. Graf1 · M. Anetseder3 1 Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Regensburg 2 Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Würzburg 3 Klinik für Anästhesie und operative Intensivmedizin, Krankenhaus Landshut Achdorf, Landshut

Redaktion

B. Zwißler, München

Von maligner Hyperthermie (MH) Betroffene sind im Alltag meist symptomfrei. Die MH-Diagnostik erfolgt erst aufgrund des begründeten Verdachts infolge eines Narkosezwischenfalls. Umso wichtiger sind daher für den Anästhesisten Kenntnisse über das Krankheitsbild, assoziierte Erkrankungen, Pathomechanismus und Auslöser der MH, damit Narkosezwischenfälle möglichst effektiv vermieden werden können. Wegen des teilweise rapiden Verlaufs einer MHKrise sind die frühzeitige Diagnose und Therapie entscheidend für Morbidität und Mortalität.

Geschichte Bald nach Einführung der Äthernarkose wurde die Hyperthermie als schwere Komplikation einer Allgemeinanästhesie beobachtet. Der Zusammenhang zwischen Hyperthermie und Narkose wurde erstmals 1900 international publiziert [1]. Die klassische Symptomtrias „Hyperthermie, Tachykardie und Tachypnoe“ beschrieb Burford 1940 (nach [2]). Denborough et al. [3] gelang 1960 der Nachweis der hereditären Ursache für das Hyperthermiesyndrom. Seitdem gilt die maligne Hyperthermie (MH) als eigenständiges Krankheitsbild im Zusammenhang mit Allgemeinanästhesien. Ein wesentlicher Fortschritt in der MH-Forschung gelang Hall et al. [4]1966 mit dem Nachweis eines MH-ähnlichen Krankheitsbilds bei englischen Landrasseschweinen. Gegen Ende der 1970er Jahre zählte die MH zu einer der häufigsten durch Allgemeinanästhesien bedingten Todesursachen [5]. Der entscheidende Durchbruch in der Therapie der MH gelang erst

Maligne Hyperthermie nach der Einführung des Hydantoinderivats Dantrolen. Ursprünglich als Antibiotikum synthetisiert wurde es erst später von Harrison [6] zur Behandlung der MH empfohlen. Dank der seit 1979 verfügbaren i.v.-applizierbaren Form konnte die Letalität der MH von über 70% auf heute deutlich unter 10% gesenkt werden. Ebenfalls in den 1970er Jahren wurde ein Test zur Identifizierung von MHAnlageträgern entwickelt. Nach Exposition isolierter Muskelbündel mit Koffein oder Halothan konnten bei Patienten mit MH-Anamnese im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant stärkere Kontrakturen nachgewiesen werden [7]. In abgewandelter Form wird diese pathologische Reaktion bis heute weltweit zur MH-Diagnostik eingesetzt. Im Jahr 1983 wurde in Lund, Schweden, die European Malignant Hyperpyrexia Group (EMHG) gegründet. Ziel dieser Organisation war und ist es, die Terminologie und Diagnostik der MH in Europa zu vereinheitlichen sowie gemeinsame Forschungsvorhaben zu initiieren [8]. Mit ähnlicher Zielsetzung wurde 1985 in den Vereinigten Staaten die Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS) gegründet.

Epidemiologie Fakten und Zahlen Die Gesamtprävalenz mit MH-Veranlagung wird aufgrund genetischer Untersuchungen heute auf unter 1:3000 geschätzt [9]. Betroffene sind im Alltag häufig symptomfrei; selten sind Muskelschmerzen und erhöhte Kreatinkinase(CK)-Konzentrationen im Serum Ursache weiterführender neuromuskulärer Untersuchungen [9]. Aufgrund der geringen Pe-

netranz entwickelt nicht jeder Patient mit MH-Veranlagung bei Kontakt mit einer Triggersubstanz eine klinisch manifeste MH-Episode. Die MH-Diagnostik erfolgt meist erst aufgrund eines begründeten Verdachts infolge eines Narkosezwischenfalls. Ein anästhesieunabhängiges Auslösen von MH-Symptomen ist beschrieben, kann aber als extrem selten bezeichnet werden [10, 11, 12]. Als gesichert gilt, dass die Veranlagung zur MH unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit und dem Geschlecht des Patienten auftritt. Betroffen kann jede Altersgruppe von Neugeborenen bis ins hohe Lebensalter sein. Jedoch entwickeln Kinder und Jugendliche sowie Männer etwas häufiger eine MH-Episode, ohne dass dafür genauere Ursachen bekannt sind [2, 15]

Assoziierte Erkrankungen Etwa 40% der MH-veranlagten Individuen weisen erhöhte CK-Werte im Serum als Anzeichen einer Myopathie auf, die allerdings wegen ihrer geringen Spezifität nicht für den Nachweis einer MHDisposition nutzbar sind. Bei 30–50% der Patienten mit MH-Veranlagung werden unspezifische histopathologische Veränderungen in der Skelettmuskulatur nachgewiesen. Gelegentlich werden in diesen Biopsaten neuromuskuläre Veränderungen detektiert [5]. Daher ist es sinnvoll, im Rahmen der Abklärung einer unklaren neuromuskulären Erkrankung und bei Narkosezwischenfällen mit MH-Verdacht die neuromuskuläre und die MHDiagnostik parallel durchzuführen. Spezifische Mutationen lassen sich bei ca. 5% der Menschen mit MH-Veranlagung nachweisen. Von einer engen Assoziation zur MH kann immer dann ausDer Anaesthesist 2014 

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Abb. 1 8 Schematische Darstellung der intrazellulären Kalziumfreisetzung der Skelettmuskelzelle. a Übersicht, b Detail. (Modifiziert nach[90], Details s. Text)

gegangen werden, wenn sich bei diesen Myopathien Mutationen im Gen für den Ryanodinrezeptorsubtyp 1 (RYR1) oder den Dihydropyridinrezeptor (CACNA1S) nachweisen lassen. Hierzu zählen in erster Linie für das RYR1 die „central core disease“ (CCD), das King-Denborough-Syndrom oder die „multiminicore disease“ (MMD), seltener die „nemaline rod myopathy“ oder für das CACNA1S die hypokaliämische periodische Paralyse. Andere Myopathien, wie die Osteogenesis imperfecta, das Noonan-Syndrom, „Brody disease“, „McArdle disease“ oder der Carnitin-Palmitoyltransferase-II-Mangel können zwar MH-ähnliche Symptome während einer Narkose verursachen, eine strenge pathogenetische Assoziation zur MH scheint jedoch nicht zu bestehen. Grundsätzlich ist auch bei diesen Myopa­ thien der Einsatz von Succinylcholin kontraindiziert.

Auslöser Der MH liegt eine unkontrollierte Erhöhung der intrazellulären Kalzium(Ca)Konzentration im Skelettmuskel aufgrund eines genetischen Defekts des Dihydropyridin-Ryanodin-Rezeptorkomplexes zugrunde. Bei genetischer Veranlagung können volatile Inhalationsanästhetika (Halothan, Enfluran, Isofluran, Desfluran, Sevofluran und Diäthyläther) und depolarisierende Muskelrelaxanzien (Succinylcholin) zur Entwicklung einer MHEpisode führen. Halothan wird die höchs-

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te Triggerpotenz zugeschrieben [26]. Für Isofluran, Desfluran und Sevofluran sind fulminante MH-Krisen ebenso beschrieben worden [27, 28]. Bei dem geringsten Verdacht auf eine MH-Veranlagung sind Inhalationsanästhetika somit absolut kontraindiziert. Als gesichert gilt auch, dass der Verlauf einer durch volatile Anästhetika induzierten Episode durch die zusätzliche Gabe von Succinylcholin dramatisch verstärkt wird. Neben den klassischen Triggersubstanzen werden in Benzindämpfen enthaltene halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie Amphetamine, Ecstacy und exzessiver Alkoholkonsum als potenzielle Auslöser beschrieben [11, 29, 30]. In vitro konnte zudem für weitere Stoffgruppen eine den klassischen Triggersubstanzen vergleichbare Reaktion nachgewiesen werden. Das Konservierungsmittel 4-Chlor-m-Kresol induziert Kontrakturen in isolierten Muskelbündeln von Patienten mit MH-Veranlagung [31]. Kresole sind in einer Vielzahl von Präparaten wie z. B. Insulin und Heparin als Konservierungsstoff enthalten. Dass diese ein klinisch relevantes Gefährdungspotenzial darstellen, ist unwahrscheinlich, da die experimentell eingesetzten Konzentrationen deutlich über den klinisch verwendeten Dosierungen liegen [32]. Gleiches gilt für das in der MH-Diagnostik verwendete Koffein. Ein Gefährdungspotenzial für MH-Patienten im Alltag ist daher nahezu auszuschließen. Unter Laborbedingungen konnten

Ondansetron, Statine und Fluorchinolone nur in unphysiologischer Dosierung Kontrakturen der Skelettmuskulatur oder einen Laktatanstieg auslösen [33, 34, 35]. Des Weiteren kann bei MH-veranlagten Schweinen physischer oder psychischer Stress (z. B. bei Viehtransporten oder im Schlachthof) eine MH-Episode bewirken. Dies wird als „porcines stress syndrome“ bezeichnet. Diese Beobachtungen führten zu der Vermutung, dass auch bei Patienten mit MH-Veranlagung extreme Stresssituationen MH-Symptome auslösen können. Die Theorie vom „humanen Stresssyndrom“ konnte allerdings bis dato nicht abschließend belegt werden [36]. Als Ursache für die Sensibilität gegenüber physischem und psychischem Stress wird ein Einfluss des sympatho­ adrenergen Systems auf den Stoffwechsel von Muskelzellen vermutet. Allerdings beeinflussen sowohl das Ausschalten der sympathischen Stimulation über eine totale Spinalanästhesie wie auch die externe Zufuhr von Katecholaminen den klinischen Verlauf einer MH-Episode nicht signifikant [37]. In den letzten Jahren wurden wiederholt Kasuistiken über stressinduzierte Rhabdomyolysen veröffentlicht. Körperliche Anstrengung in großer Hitze führt bei den Betroffenen zu einem Muskelzellzerfall. Häufig ist bei diesen Patienten auch eine MH-Veranlagung nachzuweisen [38]. Daher wird MH-Patienten von extremer körperlicher Belastung, insbesondere in großer Hitze, abgeraten [39].

Zusammenfassung · Abstract Einen weiteren Einfluss auf die Entstehung einer MH-Episode scheint die Temperatur zu haben. Durch die Erhöhung der Körperkerntemperatur auf 41°C konnte bei veranlagten Mäusen oder Schweinen eine MH-Episode generiert werden [40, 41]. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass dagegen eine milde Hypothermie (32°–35°C) den MH-Beginn verzögert und das Ausmaß einer MH-Episode vermindert. Eine moderate Hypothermie (28°–32°C) verhindert sogar das Auslösen einer MH durch Gabe von Halo­than und Succinylcholin [42]. Dem entspricht ebenfalls die klinische Beobachtung von vermehrten MH-Episoden bei febrilen Patienten [43]. Weiterhin ist das Auslösen einer MH durch aggressives Erwärmen an der Herz-Lungen-Maschine beschrieben [44].

Pathomechanismus Der exakte Pathomechanismus, über den die chemisch unterschiedlichen Substanzen eine MH-Episode induzieren, ist nicht im Detail bekannt. Für volatile Anästhetika und Chlorkresol konnte eine mutationsabhängige Ca-Freisetzung ins Zytosol nachgewiesen werden [45]. Der exakte Mechanismus für Succinylcholin als Trigger ist bis heute nicht geklärt. Gesichert ist allerdings, dass eine massiv erhöhte intrazelluläre Ca-Konzentration letztendlich das pathologische Korrelat einer MH-Episode darstellt [5, 46]. Dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) kommt als Hauptregulator des intrazellulären Ca-Haushalts eine zentrale Rolle bei der MH zu. Triggersubstanzen verlängern die Öffnungszeit der sarkoplasmatischen Ca-Kanäle (Ryanodinrezeptoren) und erhöhen durch einen gesteigerten Ca-Einstrom aus dem SR den intrazellulären Ca-Spiegel [5, 50]. Kalzium induziert eine anhaltende Aktivierung der Myofilamente und führt damit zur persistierenden Kontraktur des Muskels und dem Verbrauch energiereicher Phosphate mit dem klinischen Bild des Rigors sowie konsekutiver Wärmeproduktion. Initial erfolgt die Energieproduktion aerob über einen maximal gesteigerten Sauerstoffverbrauch und entsprechende Kohlendioxidproduktion, klinisch messbar als Hypoxämie und Hy-

Anaesthesist 2014 · [jvn]:[afp]–[alp]  DOI 10.1007/s00101-014-2392-x © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 T. Metterlein · F. Schuster · B.M. Graf · M. Anetseder

Maligne Hyperthermie Zusammenfassung Die maligne Hyperthermie (MH) ist eine seltene hereditäre, meist subklinische Myopathie. Triggersubstanzen wie volatile Anästhetika und das depolarisierende Muskelrelaxans Succinylcholin können bei prädisponierten Patienten eine potenziell letale Stoffwechselsteigerung auslösen. Ursächlich hierfür ist eine Dysregulation des myoplasmatischen Kalzium(Ca)-Haushalts. Mutationen im Dihydropyridin-Ryanodin-Rezeptorkomplex im Zusammenspiel mit den Triggersubstanzen sind für eine unkontrollierte Ca-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum verantwortlich. Diese führt zur Aktivierung des kontraktilen Apparats und einer massiven Steigerung des zellulären Energieumsatzes. Das Erschöpfen der zellulären Energiereserven endet im lokalen Muskelzelluntergang mit konsekutivem Herz-Kreislauf-Versagen. Das klinische Bild einer MH-Episode

ist sehr variabel. Hypoxie, Hyperkapnie und Herzrhythmusstörungen sind frühe Symptome, während der namensgebende Temperaturanstieg oft erst später auftritt. Entscheidend für den Verlauf einer MH-Episode ist die frühzeitige gezielte Therapie. Nach Einführung des Hydantoinderivats Dantrolen konnte die vormals hohe Letalität fulminanter MHVerläufe auf weit unter 10% gesenkt werden. Eine MH-Veranlagung kann mithilfe des invasiven In-vitro-Kontrakturtests (IVCT) oder der Mutationsanalyse nachgewiesen werden. Weniger aufwendige Diagnoseverfahren befinden sich in Entwicklung. Schlüsselwörter Intraoperative Komplikationen ·   Ryanodinrezeptor · Hypermetabolismus ·   Mutation · Dantrolen

Malignant hyperthermia Abstract Malignant hyperthermia (MH) is a rare hereditary, mostly subclinical myopathy. Trigger substances, such as volatile anesthetic agents and the depolarizing muscle relaxant succinylcholine can induce a potentially fatal metabolic increase in predisposed patients caused by a dysregulation of the myoplasmic calcium (Ca) concentration. Mutations in the dihydropyridine ryanodine receptor complex in combination with the trigger substances are responsible for an uncontrolled release of Ca from the sarcoplasmic reticulum. This leads to activation of the contractile apparatus and a massive increase in cellular energy production. Exhaustion of the cellular energy reserves ultimately results in local muscle cell destruction and subsequent cardiovascular failure. The clinical picture of MH episodes

perkapnie. Nach Erschöpfen der Sauerstoffreserve kommt es zum anaeroben Zellstoffwechsel mit Produktion von Laktat. Die hieraus resultierende Acidose in Kombination mit der intrazellulären CaÜberladung resultiert letztendlich in der Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung. Fehlender Energienachschub bedingt den Zelltod und das klinische Bild einer Rhabdomyolyse mit CK-Anstieg und Hyperkaliämie (. Abb. 1, 2).

is very variable. Early symptoms are hypoxia, hypercapnia and cardiac arrhythmia whereas the body temperature rise, after which MH is named, often occurs later. Decisive for the course of MH episodes is a timely targeted therapy. Following introduction of the hydantoin derivative dantrolene, the previously high mortality of fulminant MH episodes could be reduced to well under 10%. An MH predisposition can be detected using the invasive in vitro contracture test (IVCT) or mutation analysis. Few elaborate diagnostic procedures are in the developmental stage. Keywords Intraoperative complications · Ryanodine   receptor · Hypermetabolism · Mutation ·   Dantrolene

Klinische Symptome Das klinische Erscheinungsbild einer MH-Episode ist sehr variabel. Ausgehend von Anzahl und Schwere der Symptome können verschiedene Verlaufsformen unterschieden werden. Fulminante MH-Krisen treten nur in etwa 6% der Fälle auf [5]. Wesentlich häufiger sind abortive Formen mit geringerer Ausprägung bis hin zum Fehlen einzelner Symptome. Mitunter entwickeln sich postopeDer Anaesthesist 2014 

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Abb. 2 9 Schematische Darstellung der intrazellulären Kalziumregulation in normalem (a) und Maligne-Hyperthermie(MH) disponiertem (b) Skelettmuskel. (Modifiziert nach [90]; Details s. Text)

rativ nur ungewöhnliche Muskelschmerzen und ein moderater CK-Anstieg auf. Die ersten Anzeichen einer MH-Episode können zu Beginn, während und selten auch nach einer Allgemeinanästhesie zu verzeichnen sein [51]. Früher wurde eine Narkose fast regelhaft mit den beiden potenten Triggern Halothan und Succinylcholin eingeleitet. Entsprechend wurde häufiger ein fulminanter Verlauf beobachtet. Seit dem regelmäßigen Verzicht auf Succinylcholin und der Verwendung weniger potenter volatiler Trigger wird eine MH mitunter erst nach mehrstündigem unauffälligem Narkoseverlauf klinisch apparent [52, 53, 54]. Wird sie nicht adäquat therapiert, mündet sie meist in einer fulminanten MH-Krise [54].

Fulminante Maligne-Hyperthermie-Krise Das klinische Erscheinungsbild einer fulminanten MH-Krise ist eindrucksvoll und kann durch alle bekannten Triggersubstanzen ausgelöst werden. Bei etwa 40–80% der MH-veranlagten Patienten kommt es nach Gabe von Succinylcholin zu einem M.-masseter-Spasmus [46]. Dieser kann isoliert oder im Rahmen eines generalisierten Rigors auftreten.

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Bei einer MH-Krise ist regelhaft ein massiver Anstieg der Kohlenstoffdioxid(CO2)-Produktion zu beobachten [38]. Dieser führt zur Hyperkapnie beim beatmeten bzw. zur gesteigerten Atmung beim spontan atmenden Patienten. Anstiege des arteriellen Kohlensäurepartialdrucks (paCO2) bzw. des endtidalen Kohlenstoffdioxiddrucks (etCO2) trotz aggressiver Beatmung auf über 60 mmHg sind bei MH-Krisen regelhaft beschrieben worden [55]. Die Sauerstoffausschöpfung der Muskulatur steigt, während die peripher- und zentralvenöse Sauerstoffsättigung fällt. Aufgrund des nichtzudeckenden Sauerstoffbedarfs entsteht eine ausgeprägte Zyanose [5]. Hypoxämie und sympathoadrenerge Stimulation führen gelegentlich initial zu einem Blutdruckanstieg; in mehr als 80% aller MH-Krisen auch zu tachykarden Herzrhythmusstörungen [56]. Allerdings werden diese als differenzialdiagnostisch vieldeutiges Symptom häufig erst retrospektiv der MH-Episode zugeordnet. Eine anfängliche Tachykardie geht oft in eine supraventrikuläre oder ventrikuläre Tachyarrhythmie über [5]. Das myokardiale Pumpversagen mündet schließlich in einer therapierefraktären Hypotension.

Die namensgebende Hyperthermie ist ein eher spätes Symptom. Differenzialdiagnostisch und prognostisch ist die Geschwindigkeit des Temperaturanstiegs von größerer Bedeutung als das effektiv erreichte Temperaturmaximum. Rasante Temperaturanstiege mit über 1°C in 5 min sind dokumentiert [2]. Laborchemisch imponiert eine kombinierte Acidose mit erhöhtem paCO2, negativem Basenüberschuss und erniedrigtem arteriellen Sauerstoffpartialdruck (paO2). Eine Laktatämie ist früh nachweisbar. Im Serum zeigt sich im Verlauf ein massiver Anstieg der Kalium-, CK- und Myoglobinkonzentration sowie der Transaminasen. Ein deutlich erhöhter Myoglobinspiegel ist letztlich klinisch am bierbraunen oder colafarbenen Urin zu erkennen [46]. Durch die Myoglobinurie droht ein akutes Nierenversagen. Komplizierend können sich zudem Verbrauchskoagulopathie, hypoxiebedingtes Leberversagen sowie Hirn- und Lungenödem entwickeln ([5]; . Abb. 3; 4).

Abortive Formen der Malignen-Hyperthermie-Episode Abortive Verläufe sind häufiger, aber klinisch weit weniger eindeutig. Aufgrund der Stoffwechselsteigerung kommt es zu

Abb. 3 8 Narkoseprotokoll eines Maligne-Hyperthermie-Zwischenfalls bei einem 61-jährigen Patienten zur Osteosynthese der Tibia. Auslösen einer MH-Episode nach etwa 2 h durch Isofluran. Kausale und supportive Therapie entsprechend den aktuellen Empfehlungen

einem frühen, jedoch mitunter initial nur mäßigen Anstieg der CO2-Produktion. Ein Anstieg der endexspiratorischen CO2-Konzentration oder eine gesteigerte Atmung des spontan atmenden Patienten ist ein sensitives Frühzeichen einer beginnenden MH-Episode [38]. Ein krisenhafter Anstieg bleibt u. U. aus. Um dem erhöhten Substratbedarf Rechnung zu tragen, kommt es zu einer Steigerung der Herzfrequenz, ohne dass sich eine relevante Tachyarrhythmie entwickelt. Der Laktatwert und die CK-Konzentration im Serum steigen nur langsam an [56]. Wird die Allgemeinanästhesie rechtzeitig beendet, erfolgt meist die spontane Rückbildung der Symptome, ohne dass der Verdacht auf eine MH-Episode ge-

stellt wird. Da Übergänge von abortiven in fulminante Verläufe beschrieben sind, sollte allerdings schon beim ersten Verdacht eine konsequente Therapie eingeleitet werden [46].

Differenzialdiagnostische Erwägungen Differenzialdiagnostisch muss bei einer im Rahmen von Allgemeinanästhesien entstehenden Temperaturerhöhung an eine verminderte Wärmeabgabe oder eine verstärkte exogene Wärmezufuhr gedacht werden. Des Weiteren kann eine Hyperthermie zentralnervöser Genese wie beim malignen neuroleptischen Syndrom oder dem Serotoninsyndrom sein und durch

gesteigerte Muskelarbeit verursacht werden [25]. Im Rahmen einer Sepsis oder Thyreotoxikose sowie als Reaktion auf Medikamente oder Drogen (Kokain, Ecstacy) sind ebenso Temperaturanstiege beschrieben [57]. Als Gründe für einen Anstieg des etCO2 kommt neben einer Hypoventilation die exogene CO2-Zufuhr bei laparoskopischen Eingriffen oder eine zu flache Narkose infrage [2].

Therapie Wegen des teilweise rapiden Verlaufs einer MH-Krise ist die frühzeitige Diagnose und Therapie entscheidend für Morbidität und Mortalität. Zur Gewährleistung eines reibungslosen Ablaufs der Der Anaesthesist 2014 

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Abb. 4 8 Symptomverlauf einer fulminanten MH-Episode bei einem 8-jährigen Kind, das während einer Allgemeinanästhesie die MH-Triggersubstanzen Isofluran und Succinylcholin erhielt. Zeitlicher Verlauf der Parameter Herzfrequenz (HF), Kohlenstoffdioxid (CO2) und Temperatur (a) sowie der Kreatinkinase (CK, b). Tachykardie und Hyperkapnie gehen dem Temperaturanstieg voraus. (Nach [2])

therapeutischen Maßnahmen hat sich ein Stufenschema bewährt. Von der EMHG und der Deutschen Gesellschaft für Anästhesie und Intensivmedizin (DGAI) wurden innerhalb der letzten Jahre aktualisierte Fassungen einer Therapieempfehlung veröffentlicht [60, 61]. Diese sind im Folgenden in übersichtlicher Form zusammengefasst. Grundsätzlich gilt, dass die konsequente Behandlung einer MH-Krise personalintensiv ist. Um Verzögerungen zu vermeiden, sollte, so bald wie möglich, zusätzliches ärztliches und pflegerisches Personal hinzugezogen werden.

Sofortmaßnahmen Schon beim ersten Verdacht auf eine MHEpisode muss die Triggerzufuhr sofort unterbrochen werden. Um eine versehentliche weitere Applikation zu vermeiden und aufgrund möglicher Leckagen wird der Verdampfer vom Beatmungsgerät entfernt. Zum zügigen „Auswaschen“ des zirkulierenden Narkosegases und um eine Rückatmung zu vermeiden, wird der maximal mögliche Frischgasfluss eingestellt. Um dem erhöhten Sauerstoffbedarf Rechnung zu tragen, wird mit einer inspiratorischen Sauerstoffkonzentration (FIO2) von 100% beatmet. Es sollte versucht werden, die etCO2-Konzentration auf Normalwerte zu bringen. Dazu ist die Steigerung des Atemminutenvolumens bis auf das 4-Fache nötig. Ein Auswechseln des Narkose-

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geräts ist wegen des unnötigen Zeitverlusts in der Akutphase nicht sinnvoll [62]. Die Narkose muss beendet oder als triggerfreie Anästhesie weitergeführt werden. Grundsätzlich ist das Fortsetzen des operativen Eingriffs möglich, allerdings sollte die zügige Beendigung desselben angestrebt werden.

Kausaler Ansatz Die kausale Therapie der MH erfolgt mit Dantrolen. Das Hydantoinderivat hemmt am Ryanodinrezeptor die Ca-Freisetzung aus dem SR. Die aktive Ca-Aufnahme in das SR wird nicht beeinflusst. Die möglichst frühe Gabe von Dantrolen ist entscheidend für die Prognose. Initial erfolgt die Bolusgabe von 2,5 mg/ kgKG. Bis zum Sistieren der Symptome wird die Initialdosis alle 5–10 min wiederholt. Führt die Verabreichung von 10 mg/ kgKG zu keiner Besserung der Symptomatik, ist die Verdachtsdiagnose MH zu überdenken. Nach der Akutversorgung wird eine 24-h-Erhaltungsdosis empfohlen, um das „Wiederaufflammen“ von Symptomen zu verhindern. Hierbei werden abhängig von der initialen Therapie entweder 5 mg/kgKG/24 h (nach initialer Gabe von bis zu 5 mg/kgKG) oder 10 mg/ kgKG/24 h (nach initialer Gabe von über 5 mg/kgKG) infundiert [63]. Eine Injektionsflasche enthält 20 mg schwer lösliches Dantrolennatrium und 3 g Mannitol als Trockensubstanz. Für die

adäquate Initialtherapie mit 2,5 mg/kgKG Dantrolen sind bei einem Durchschnittspatienten von 80 kg insgesamt 200 mg Trockensubstanz (10 Injektionsflaschen) nötig. Dantrolen sollte in jeder operativen Einheit mit mindestens 2,5 mg/kgKG unmittelbar bereitstehen, und der kurzfristige Zugriff auf mindestens 10 mg/kgKG Dantrolen aus nahe liegenden OP-Bereichen sollte möglich sein. Bei weit auseinander liegenden OP-Bereichen empfiehlt sich die Bevorratung an mehreren Orten [2]. Dantrolen kann aufgrund seines alkalischen pH-Werts (pH 9,5) und der hohen Osmolarität bei paravasaler Injektion zu Gewebsnekrosen führen. Durch die Hemmung der sarkoplasmatischen Ca-Freisetzung ist die Entstehung einer protrahierten, jedoch meist nichtbeatmungspflichtigen Muskelschwäche möglich. Weitere potenzielle Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerz und Schwindel sind im Notfall vernachlässigbar [64]. Während Schwangerschaft und Stillzeit sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bekannt. Mit Ryanodex™ (Fa. Lyotropic Therapeutics Inc., Ashland, VA, USA) und Azumolene™ (Fa. Lanospharma Laboratories Co. Ltd., Nan’an Chongqing, China) wurden hydrophile Dantrolenaufbereitungen entwickelt [65]. In tierexperimentellen Studien war die therapeutische Wirkung von Ryanodex™ und Azumolene™ vergleichbar mit der von Dantrolen. So-

wohl die Präparation wie auch die Applikation erfolgten jedoch deutlich schneller [66]. Ryanodex™ und Azumolene™ könnten deshalb zukünftig ein vielversprechendes Präparat in der Therapie einer akuten MH-Episode sein.

Symptomatischer Ansatz Zur Vermeidung möglicher Komplikationen ist neben der kausalen Therapie eine zielgerichtete symptomatische Behandlung entscheidend. Hier steht an oberster Stelle die Aufrechterhaltung einer ausreichenden Gewebsoxygenierung durch zügige Stabilisierung der Kreislaufsituation mit Volumen- und Vasopressorgaben. Zur gezielten Steuerung der Therapie sollte die Überwachung des Patienten erweitert werden. Die Anlage einer arteriellen Kanüle dient der intensiven Kreislaufüberwachung und ermöglicht regelmäßige Blutgasanalysen. Zur frühzeitigen Therapiekontrolle können pHWert, paO2, paCO2 und negativer Basenüberschuss sowie Laktatwerte herangezogen werden. Ist die Korrektur der metabolischen Acidose mithilfe einer gesteigerten Ventilation nicht möglich, erfolgt die i.v.-Gabe von Natriumbikarbonat oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan(TRIS)-Puffer [60]. Eine Hyperkaliämie wird mit Glucose/Insulin i.v. behandelt. Kardiale Arrhythmien sind in der Regel unter kausaler Therapie mit Dantrolen reversibel [5]. Bei persistierenden tachykarden Rhythmusstörungen stehen mit β-Rezeptoren-Blockern und Amiodaron potente Antiarrhythmika zur Verfügung. Eine Bedarfstachykardie sollte allerdings nicht unterdrückt werden. Auf den Einsatz von Ca-Antagonisten in Kombination mit Dantrolen sollte wegen der Gefahr der Entwicklung schwerer Hyperkaliämien verzichtet werden [67]. Ebenso sind Digitalispräparate aufgrund der Erhöhung des myoplasmatischen CaSpiegels kontraindiziert [2]. Die Hyperthermie wird durch die kausale Therapie am besten therapiert, sekundäre temperatursenkende Maßnahmen können über gekühlte Infusionslösungen, konvektive Verfahren oder Kühlmatten erfolgen. Bei sehr hohen Temperaturen kann mithilfe von Magen- und

Blasenspülungen mit kaltem Wasser gekühlt werden [2]. Nach erfolgreicher Akutbehandlung muss der Patient mindestens 24 h intensivmedizinisch überwacht werden. Im Rahmen einer MH-Krise kommt es regelhaft zur Rhabdomyolyse. Zur Vermeidung eines akuten Nierenversagens wird eine forcierte Diurese mit ausreichender Flüssigkeitssubstitution angestrebt [68]. Gegebenenfalls muss die Ausscheidung durch Gabe eines Schleifendiuretikums auf 1–2 ml/kgKG/h gesteigert werden. Der Therapiekontrolle dient die regelmäßige Bestimmung der Muskelenzyme CK und Myoglobin im Serum [5]. Bei schweren Verläufen kommt es aufgrund des Schockgeschehens zur Freisetzung von Gewebsthromboplastin. Um die Entstehung einer disseminierten intravasalen Gerinnung mit Verbrauchskoagulopathie zu verhindern, werden frühzeitig eine „Low-dose“-Heparinisierung und eine engmaschige Kontrolle der Gerinnungsparameter angestrebt [2]. Die Schaffung eines zentralvenösen Zugangs ist nicht vorrangiges Ziel. Im Rahmen der weiteren intensivmedizinischen Behandlung können darüber jedoch eine gezielte Katecholamintherapie und Dantrolengaben erfolgen. Magnesium als physiologischer CaAntagonist konnte zwar im Zellmodell die intrazelluläre Ca-Konzentration senken, ein Einfluss auf den klinischen Verlauf einer MH-Episode ist allerdings nicht nachgewiesen. Es besteht somit keine Indikation für eine adjuvante Therapie der MH-Krise mit Magnesium [69]. Bei Unsicherheiten oder Fragen während der akuten Behandlung steht eine rund um die Uhr ärztlich besetzte MHHotline am Bezirkskrankenhaus Günzburg (BKH Günzburg, +49 8221-9628940 und 08221-9600, [70]) zur Verfügung. Darüber hinaus gibt es Ansprechpartner in allen deutschen MH-Zentren (Adressen unter http://www.emhg.org). Für den klinischen Alltag kann auch die „MH app“ mit relevanten Informationen zur Therapie empfohlen werden. Nach einem vermuteten MH-Zwischenfall muss der Patient über den Verdacht einer MH-Veranlagung und die sich daraus ergebenden Risiken für die gesamte Familie informiert werden. In jedem

Fall ist die weitere Betreuung in einem speziellen MH-Zentrum (http://www. emhg.org) anzustreben.

Diagnostik Zur Diagnose einer MH-Disposition stehen heute als biometrisches Testverfahren der In-vitro-Kontrakturtest und die genetische Mutationsanalyse zur Verfügung. Beides sind aufwendige Verfahren. Ein generelles präoperatives Screening ist daher nicht möglich. Die Diagnostik beschränkt sich auf Personen mit verdächtiger Anamnese im Rahmen einer Allgemeinanästhesie, bei persistierender CK-Erhöhung im Serum und bei anhaltenden neuromuskulären Beschwerden. Wird eine Veranlagung zur MH nachgewiesen, ist aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs eine Untersuchung aller direkten Verwandten zu empfehlen. Wichtige Informationen zur MH-Diagnostik können auch über die EMHG-Website (http://www.emhg. org) abgerufen werden.

In-Vitro-Kontraktur-Test Allgemeines

Nach zahlreichen wissenschaftlichen Vorarbeiten zur Diagnose einer MH-Veranlagung veröffentlichte schließlich die EMHG 1984 einheitliche Richtlinien zur MH-Diagnostik [8]. Der hierin beschriebene In-vitro-Kontrakturtest (IVCT) ist neben der mittlerweile oft hilfreichen Mutationsanalyse das derzeitige Standardverfahren in der MH-Diagnostik [71]. Die Untersuchung ist aufwendig, erfordert die Verwendung vitalen Muskelgewebes und bleibt daher nur wenigen zertifizierten Laboren vorbehalten. In Deutschland wird der IVCT in Günzburg, Leipzig und Würzburg angeboten.

Durchführung

In triggerfreier Allgemein- oder Regionalanästhesie erfolgt eine offene Muskelbiopsie aus dem M. quadriceps femoris. Daraus werden etwa 20 mm lange 100– 200 mg schwere Muskelbündel präpariert und vertikal in einer Kontrakturkammer in einen isometrischen Kraftaufnehmer eingespannt. Die Bündel werden elektrisch stimuliert und ihre Ruhespannung sowie Kontraktionskraft gemessen Der Anaesthesist 2014 

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3,0

200 150 100 50 20 15 12 10 8 6 4

PL 131,2 72,6

81,4

96,8

MinLoc 13,0

2

13,3

c

20 15 12 10 8 6 4

13,3

13,3

13,3

14,0

MinLoc 17,0

27,6 PL

0,5

1,0

2,0

3,0

17,0 17,6

17,8 10minPD

31,8

39,4 44,2

0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 32,0

MHN PL 89,1

93,7

128,4 128,4 107,0 130,5 120,0 165,4 BLmax

101,7 TWmax

50 20 15 12 10 8 6 4

83,7

MinLoc 9,1 21,9 PL

13,3 10minPD

1

0,0

20,9

27,4

Koffeingabe

2

d

Halothan (Vol.-%)

423,3 BLmax

Koffein (mmol)

200 150 100

Halothangabe

1

50

800 600 400 300

115,4 129,8

136,3 TWmax

14,6 10 minPD

329,5 TWmax

b

MHN

22,3 PL

203,1 200,8 157,9 215,4 185,7 167,5 136,3

MHS

1

0,0

Halothan (Vol.-%) 800 600 400 300

PL 317,8

2

Halothangabe

1

log F (mN)

149,8

log F (mN)

log F (mN)

200 150 100

800 600 400 300

MHS

log F (mN)

800 600 400 300

12,1 11,4 11,2

9,8 9,5 9,3 10,5

Koffeingabe 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 32,0

Koffein (mmol)

Abb. 5 8 Originalregistrierungen der Profile im In-Vitro-Kontraktur-Test nach Halothan- (a) und Koffeinexposition (b) bei Patienten mit (MHS) und ohne (MHN) MH-Veranlagung. Beim MHS-Patienten (oben) zeigt sich ein Anstieg der Grundspannung (Pfeil) nach Halothan- und auch nach Koffeingabe im Vergleich zum Patienten ohne MH-Veranlagung (unten)

(. Abb. 5). Jeweils 2 Muskelbündel werden mit steigenden Konzentrationen von Koffein bzw. Halothan inkubiert. Kommt es zu einer Kontraktur von über 2 mN bei Konzentrationen unter 2 Vol.-% Halothan oder 2 mM Koffein ist eine MHVeranlagung gesichert [8]. Reagieren die Muskelbündel auf beide Testsubstanzen mit einer relevanten Kontraktur, wird der Patient als „MH-susceptible“ (MHS) klassifiziert. Kommt es dagegen zu keiner pathologischen Kontraktur, liegt keine MHVeranlagung vor („MH non-susceptible“, MHN). Induziert nur Halothan oder Koffein eine Kontraktur, wird der Patient als „MH-equivocal“ (MHE) eingestuft, was in etwa 10–15% aller durchgeführten Tests vorkommt [2]. Die genaue Zuordnung von MHE-Individuen ist unbefriedigend, da eine MH-Veranlagung weder sicher angenommen noch ausgeschlossen werden kann. Aus Sicherheitsgründen

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werden MHE-Individuen klinisch allerdings wie MH-Veranlagte behandelt [72]. Der IVCT für die MH-Diagnostik ist bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen häufig unspezifisch positiv und weist auf eine Störung in metabolischen oder kontraktilen Zellkompartimenten des Skelettmuskels hin [16]. Beachtet werden muss, dass der IVCT keine absolute Sensitivität aufweist [73]. Eine europäische Multizenterstudie errechnete eine Sensitivität von 99% bei einer Spezifität von 94% ([72]; . Abb. 5).

Genetik Die Vermutung, dass ein Defekt des Ryanodinrezeptors auf Chromosom 19 für den MH-Phänotyp verantwortlich ist, konnte erstmals 1990 durch Kopplungs­ analysen bestätigt werden [76].

Das auf Chromosom 19 lokalisierte Gen für den Ryanodinrezeptor ist mit etwa 159.000 Basenpaaren, 106 Exons und 5038 Aminosäuren relativ groß und verfügt über mindestens 16 Polymorphismen [77, 78]. In mole­ku­largenetischen Untersuchungen an Individuen mit MH-Veranlagung konnten inzwischen verschiedene Mutationen dieses Gens nachgewiesen werden. Weiter können Genmutationen anderer zellulärer Strukturen wie dem Dihydropyridinrezeptor einer MHVer­anlagung zugrunde liegen. Insgesamt sind inzwischen mehr als 185 Mutationen bekannt, bei denen ein Zusammenhang mit einer MH-Veranlagung wahr­ scheinlich ist [79, 80]. Die EMHG hat 2001 erstmalig Richtlinien zur MH-Diagnostik auf molekulargenetischer Ebene veröffentlicht [81]. Die Anzahl der als kausativ klassifizierten Mutationen ist inzwischen auf 31 angestie-

gen [79]. Zurzeit kann bei etwa 50% aller Individuen mit MH-Veranlagung eine Mutation nachgewiesen werden [82, 83]. Großer Vorteil der genetischen Diagnostik ist die im Vergleich zum IVCT verhältnismäßig leichte Durchführbarkeit. Im Anschluss an den positiven IVCT wird bei dem Betroffenen nach einer kausalen MH-Mutation gesucht. Gelingt der Nachweis einer bekannten Mutation bei der getesteten Person, genügt für dessen Familienangehörige die gezielte Suche nach der gleichen Mutation. Wird diese Mutation bei einem Verwandten gefunden, ist eine MH-Disposition gesichert, ohne dass ein IVCT durchgeführt werden muss. Gelingt dieser Nachweis bei den Verwandten nicht, kann die MH-Veranlagung nicht sicher ausgeschlossen werden und ein IVCT sollte durchgeführt werden.

Ausblick Die genetische Diagnostik einer MH-Veranlagung hat in den letzten beiden Jahrzehnten enorme Fortschritte erzielt. In Entwicklung befindliche „screening plots“ mit gleichzeitiger Suche nach den häufigsten Mutationen für eine MH-Veranlagung sollten den erheblichen Kostenaufwand in Zukunft deutlich reduzieren helfen. Aufgrund der Vielfalt der genetischen Veränderungen ist allerdings vorerst nicht damit zu rechnen, dass die genetische Diagnostik den IVCT gänzlich ablösen wird. Verschiedene Forschungsgruppen arbeiten daher weiter an der Entwicklung alternativer Ansätze zur MH-Diagnostik. Die intrazelluläre Ca-Freisetzung in isolierten Muskelzellen oder B-Lymphozyten, die ebenfalls über den Typ-1-Ryanodin-Rezeptor verfügen, ist bei MHVeranlagung erhöht. Eine Messung der intrazellulären Ca-Konzentration ist prinzipiell möglich, allerdings aufwendig und noch nicht ausreichend validiert [84]. Ein weiterer Weg ist die lokale i.m.Stoffwechsel-Messung. Die direkte Injektion geringer Mengen von MH-Triggersubstanzen in den Muskel führt bei Individuen mit Veranlagung im Vergleich zu Gesunden zu einer stärkeren lokalen Stoffwechselsteigerung und damit einem lokalen CO2- und Laktatanstieg. Diese können über spezielle Sonden gemessen und beurteilt werden [85, 86, 87].

Narkoseführung bei MaligneHyperthermie-Veranlagung Aufgrund des potenziell letalen Ausgangs müssen Patienten mit bekannter oder vermuteter MH-Veranlagung im Prämedikationsgespräch identifiziert werden. Die gezielte Anamnese umfasst neben früheren Narkosezwischenfällen auch Symptome neuromuskulärer Erkrankungen wie Muskelschwäche, Muskelschmerzen, die in standardisierten Anästhesiefragebogen erfasst werden. Gegebenenfalls sind alte Narkoseprotokolle oder Arztbriefe anzufordern. Lokalanästhetika sind bei bekannter MH-Disposition problemlos einsetzbar; einer Regionalanästhesie ist daher der Vorzug zu geben. Ebenso ist eine Allgemeinanästhesie gefahrlos möglich, jedoch sind bestimmte Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen. Um jeglichen Kontakt mit Triggersubstanzen zu vermeiden, werden der Vapor vom Beatmungsgerät entfernt sowie der Atemkalk und die Beatmungsschläuche erneuert. Das gesamte System sollte vor der Narkose mit einem hohen Frischgasfluss dekontaminiert werden. Je nach Narkoseapparat sind dazu unterschiedliche Auswaschzeiten, die bis zu 70 min erreichen, zu berücksichtigen [60, 88]. Im Rahmen der Narkosevorbereitung sollte bei bekannter oder vermuteter MHVeranlagung eine präoperative Bestimmung muskelspezifischer Laborparameter (z. B. CK) erfolgen sowie ein neuromuskulärer Status erhoben werden [2]. Die prophylaktische Gabe von Dantrolen ist nicht indiziert. Bei der Auswertung der Unterlagen von über 2200 MHverdächtigen Patienten wurden nach triggerfreier Allgemeinanästhesie keine Anzeichen für eine MH-Reaktion gefunden [89]. Dem fraglichen therapeutischen Wert einer Dantrolenprophylaxe sind die möglichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerz gegenüberzustellen. Bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen kann die dantroleninduzierte Muskelrelaxation zudem zur Beeinträchtigung der Atmung beitragen [2]. Dantrolen muss im Bedarfsfall in ausreichender Menge (mindestens 2,5 mg/kgKG sofort und 10 mg/kgKG innerhalb kurzer Zeit) unmittelbar verabreichbar sein.

Um stressbedingte Einflüsse zu eliminieren, muss die Narkoseeinleitung in möglichst entspannter und ruhiger Atmosphäre stattfinden. Der Patient sollte ausreichend medikamentös prämediziert werden [46]. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften (Anxiolyse, Amnesie) sind Benzodiazepine, aber auch Opiate Mittel der Wahl. Auf Neuroleptika sollte wegen der Möglichkeit einer Symptomüberschneidung zum malignen neuroleptischen Syndrom verzichtet werden. Das Standard-Monitoring umfasst Elektrokardiogramm (EKG), nichtinvasive Blutdruckmessung und periphere Sauerstoffsättigung. Eine exspiratorische CO2-Messung ist wegen der hohen Sensitivität des CO2-Anstiegs als Frühsymptom obligat. Die Indikation zur invasiven Blutdruckmessung und zur Anlage eines zentralvenösen Katheters ist nach den gängigen anästhesiologischen Kriterien zu stellen. Zur Narkoseeinleitung und Aufrechterhaltung eignen sich alle i.v.-verabreichten Anästhetika [Propofol, Benzodiazepine, Barbiturate und Etomidat (nicht zur Aufrechterhaltung), [88]]. Bei der Verwendung von Ketamin müssen sympathikomimetische Nebenwirkungen entsprechend differenzialdiagnostisch beachtet werden [46]. Als Analgetika stehen alle gängigen Opiate oder Lachgas zur Verfügung. Eine Muskelrelaxierung ist mit allen nichtdepolarisierenden Relaxanzien möglich. Eine postoperative intensivmedizinische Überwachung ist bei unauffälligem Narkoseverlauf nicht nötig, allerdings sollte eine mindestens 4-stündige engmaschige Überwachung erfolgen. Aus medikolegalen Gründen und, um klinisch inapparente Verläufe aus­ zuschließen, sollte unmittelbar im An­ schluss und 6 h nach Beendigung der Narkose eine laborchemische Unter­ suchung des Serums auf Laktat, CK und Basenüberschuss erfolgen. Diese dient dem Ausschluss einer metabolischen Entgleisung und einer Rhabdomyolyse. Klinische Anzeichen einer hyper­metabolen Stoffwechselsituation sind engmaschig zu kontrollieren; post­operative MH-Krisen wurden in ein­zelnen Fallberichten beschrieben [51]. Eine spezifische TheraDer Anaesthesist 2014 

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Leitthema pie muss, wenn nötig, frühzeitig begonnen werden.

Fazit für die Praxis F Triggersubstanzen wie volatile Anästhetika und Succinylcholin können bei für MH prädisponierten Patienten eine potenziell letale Stoffwechselsteigerung auslösen. F Hypoxie, Hyperkapnie und Herzrhythmusstörungen sind frühe Symptome, während der namensgebende Temperaturanstieg oft erst später auftritt. F Eine MH-Veranlagung kann mithilfe des invasiven IVCT oder der Mutationsanalyse nachgewiesen werden. Weniger aufwendige Diagnoseverfahren befinden sich in Entwicklung. F Entscheidend für den Verlauf einer MH-Episode ist die frühzeitige gezielte Therapie.

Korrespondenzadresse PD Dr. T. Metterlein Klinik für Anästhesiologie,   Universitätsklinikum Regensburg Franz-Josef-Strauss Allee 11, 93051 Regensburg [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  T. Metterlein, F. Schuster, B.M. Graf und M. Anetseder geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

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