ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2015;90(Supl 1):29–34 ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA
ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA
Vol. 90
Marzo 2015
Extraordinario 1
Contenido Aflibercept: nuevas perspectivas en el abordaje de las enfermedades de la retina Introducción Papel del factor de crecimiento del endotelio vascular en las enfermedades de la retina Aflibercept. Una aproximación a la farmacología Nuevas perspectivas en el abordaje de la degeneración macular asociada a la edad Nuevas perspectivas en el abordaje de la oclusión de vena central de la retiniana Nuevas perspectivas en el abordaje del edema macular diabético. Tratamiento con aflibercept Manejo de aflibercept en la práctica clínica habitual
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Manejo de aflibercept en la práctica clínica habitual F. Cabrera López Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, España Profesor Asociado, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, España Sociedad Española de la Retina y Vítreo Red Temática de Investigación Cooperativa OFTARED, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
R E S U M E N
Palabras clave:
El aflibercept es un nuevo fármaco anti-factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
Aflibercept
que, a diferencia del ranibizumab y el bevacizumab, bloquea tanto al VEGF-A al VEGF-B y
Degeneración macular asociada a la
al factor de crecimiento placentario (PIGF). Además se une con mucha mayor fuerza y afi-
edad
nidad al VEGF-A165 humano que otros receptores endógenos del VEGF, lo que le confiere un
Edema macular diabético
efecto más prolongado y permite una menor frecuencia de inyecciones intravítreas facili-
Edema macular secundario a
litando la adopción de pautas fijas de tratamiento distintas a la mensual o de pautas indi-
oclusión de vena central de la retina
vidualizadas como el “treat and extend”.
Pacientes refractarios
El aflibercept está indicado para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascular (exudativa), de la alteración visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena central retiniana y de la alteración visual debida al edema macular diabético. En este capítulo se revisa el manejo de aflibercept en la práctica clínica habitual sobre la base de las especificaciones de su nueva ficha técnica, que incluye todas las indicaciones terapéuticas en las que su uso ha sido aprobado, y valorando las distintas alternativas y pautas de tratamiento tras las dosis de carga iniciales. © 2015 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Management of aflibercept in routine clinical practice A B S T R A C T
Keywords:
Aflibercept is a new anti-VEGF drug that, unlike ranibizumab and bevacizumab blocks both
Aflibercept
VEGF-A and placental growth factor. Moreover, it binds with much greater strength and
Age-related macular degeneration
affinity to human VEGF-A
Diabetic macular edema
more extended effect and allowing a lower frequency of intravitreal injections.33-35 This
Macular edema secondary to central
facilitates the adoption of fixed treatment regimens other than monthly or individual
retinal vein occlusions
regimens such as “treat and extend”. Aflibercept is indicated for the treatment of
Refractory patients
neovascular (exudative) age-related macular degeneration (ARMD), visual alteration due to
165
than other endogenous VEGF receptors, conferring it with a
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] 0365-6691/$ © 2015 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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macular edema secondary to central retinal vein occlusion (CRVO) and visual alteration due to diabetic macular edema (DME). The present article reviews the management of aflibercept in routine clinical practice, based on the specifications of its new core data sheet, which includes all the therapeutic indications in which its use has been approved and evaluating the distinct alternatives and treatment regimens after the initial loading doses. © 2015 Sociedad Española de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Uso de aflibercept en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad exudativa El uso del ranibizumab en el tratamiento degeneración macular asociada a la edad (DMAE) exudativa cambió de forma drástica su pronóstico y redujo significativamente la incidencia de ceguera legal por esta patología, de tal forma que los pacientes afectados pueden esperar una estabilización de su visión e incluso una mejoría1-3. El bevacizumab, que es un fármaco cuyo uso está aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, también se usa actualmente en el manejo de la DMAE exudativa fuera de indicación, y los resultados obtenidos con él son similares a los alcanzados con el ranibizumab4-7. Sin embargo, la necesidad de controles y tratamientos mensuales para mantener la mejoría en la función visual inicial demostrada en los estudios pivotales, implica una sobrecarga asistencial imposible de asumir en la práctica clínica habitual8,9, por lo que se han buscado pautas de tratamiento alternativas como la trimestral10-12 o la pro re nata (PRN)13-15. No obstante, estudios controlados y aleatorizados han demostrado que un intervalo de tratamiento con ranibizumab o bevacizumab superior al mensual16-18 conlleva unos peores resultados visuales a largo plazo5-7,10-12,19. Además, aunque la frecuencia de inyecciones es menor en la pauta PR, se siguen necesitando controles mensuales para evaluar la necesidad de retratamiento, y esto también supone una sobrecarga asistencial difícil de asumir20. En los estudios VIEW-1 y VIEW-2, el aflibercept administrado cada 8 semanas tras una dosis de carga inicial de 3 inyecciones demostró su no inferioridad al ranibizumab suministrado mensualmente durante el primer año de seguimiento21. Estos resultados, tanto funcionales como anatómicos, se mantenían en el segundo año siguiendo una pauta de tratamiento PRN “capada”, ya que el intervalo máximo sin recibir tratamiento se estableció en 3 meses. Con esta pauta, el 47,4% de los pacientes tratados con aflibercept se mantenían estables con un tratamiento trimestral proactivo durante el segundo año de seguimiento (3 dosis ), y el 41,5% lo hacía con una inyección predominantemente bimestral (4-5 dosis), mientras que solo el 10,2% necesitaba más de 7 dosis, frente al 18,1% del grupo tratado con ranibizumab. Además, los pacientes que recibieron aflibercept cada 8 semanas tras las dosis de carga durante el primer año, alcanzaron resultados visuales y anatómicos similares a los obtenidos por los pacientes que recibieron aflibercept o ranibizumab mensual,
pero con una media de 5 inyecciones menos en los 2 años. Esto hallazgos demuestran que los pacientes con DMAE exudativa necesitan menos inyecciones intravítreas si se usa aflibercept para su tratamiento21. Basándose en toda esta evidencia, la ficha técnica de EYLEA®22 establece que en la DMAE exudativa “se debe iniciar con una inyección mensual para las tres primeras dosis, seguido de una inyección cada dos meses durante el primer año, no siendo necesario realizar una monitorización entre inyecciones. Tras los primeros 12 meses de tratamiento con EYLEA®, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. En este caso, el programa de monitorización se determinará según criterio médico y puede ser más frecuente que el programa de administración de las inyecciones”. La evidencia y la práctica clínica también han demostrado que los regímenes de tratamiento variables reactivos (PRN), que son impredecibles y que requieren de monitorización mensual, son menos efectivos que las pautas de tratamiento proactivas con dosis fijas para mantener los resultados funcionales y anatómicos alcanzados inicialmente con las dosis de carga. Con una pauta de “treat and extend” durante el segundo año, que consiste en ir ampliando gradualmente en 2 semanas los intervalos de control y tratamiento hasta un máximo de 3 meses, siempre que no se aprecie exudación en la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la agudeza visual permanezca estable, parece que se podrían alcanzar y mantener los resultados visuales obtenidos en los estudios VIEW durante el primer año en un porcentaje importante de los pacientes, pero aún no se ha realizado ningún gran ensayo clínico controlado y aleatorizado que lo demuestre23,24. Por otro lado, los resultados de los estudios VIEW durante el primer año de seguimiento han demostrado que el tratamiento con aflibercept cada 2 meses tras una dosis de carga inicial de 3 inyecciones es equivalente al tratamiento mensual con ranibizumab21. Es razonable pensar que una pauta fija de aflibercept cada 2 meses durante el segundo año puede ser también efectiva para mantener la mejoría funcional y anatómica obtenida tras el primer año de tratamiento con un número de inyecciones (5 dosis) muy similar a la media de inyecciones de la pauta PRN “capada” (4,2 dosis), pero con un número mucho menor de visitas de control25. En todo caso, y mientras no seamos capaces de predecir cómo va a responder un paciente a la terapia, parece adecuado plantear un tratamiento de mantenimiento proactivo para maximizar los resultados obtenidos, incluso a riesgo de sobretratar a algunos pacientes (fig. 1).
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Esquema de administración durante el primer año de tratamiento
Enero
Febrero
D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
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Marzo D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Abril
Mayo
Junio
Julio
Agosto
Septiembre
Octubre
Noviembre
Diciembre
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D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
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D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Meses
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender 8 SEMANAS
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender 10 SEMANAS
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
Resultados visuales y anatómicos estables A partir del primer año de tratamiento en DMAE: Ejemplo de régimen de continuación proactivo
Extender hasta 12 SEMANAS
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
Aumentar el intervalo entre dosis y visitas de monitorización según los resultados visuales y anatómicos23
Figura 1. Esquema de administración de EYLEA®. DMAE: degeneración macular asociada a la edad.
Uso de aflibercept en el tratamiento del edema macular secundario a oclusión de la vena central de la retina Los estudios COPERNICUS y GALILEO han demostrado la eficacia de aflibercept en el tratamiento del edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina (OVCR) tras una pauta de inyección mensual durante los primeros 6 meses, seguida de una pauta PRN con monitorización mensual en los 6 meses siguientes. Tras este primer año de tratamiento, los pacientes incluidos en el estudio COPERNICUS continuaban con una pauta PRN, pero con control trimestral durante otros 12 meses, mientras que los incluidos en el estudio GALILEO seguían con una pauta PRN con control bimestral durante 6 meses más produciéndose en ambos casos un empeoramiento, tanto de los resultados funcionales como de los anatómicos que se habían obtenido inicialmente, más acusado en los pacientes del estudio COPERNICUS26,27. Estos resultados demuestran que la pauta PRN de aflibercet con controles y tratamientos trimestrales, y en menor medida bimestrales, no es suficiente para mantener la mejoría funcional y anatómica obtenida tras una pauta inicial de inyecciones mensuales fijas en una gran mayoría de los pacientes. Dichos resultados concuerdan con los obtenidos en el estudio CRUISE y en los estudios de extensión HORIZON y RETAIN28-31, que evaluaron el uso de ranibizumab intravítreo en el tratamiento del edema macular secundario a OVCR, y en los que la mejoría anatómica y funcional lograda tras un terapia inicial de inyecciones mensuales seguida de una pauta PRN mensual, también se perdía a partir del segundo año al pasar a una pauta PRN con intervalos de seguimiento mayores. Además se constató que es de vital importancia iniciar el
tratamiento anti-VEGF de forma precoz para poder conseguir los mejores resultados posibles. En conclusión, todos estos estudios demuestran que es necesario un tratamiento a largo plazo con los fármacos antiVEGF, con una pauta PRN de mantenimiento más estricta que la trimestral, para controlar el edema macular en muchos pacientes con OVCR. Dado que esto es muy difícil de llevar a cabo en la práctica clínica habitual por la sobrecarga asistencial que supone, una pauta de tratamiento fija bimestral o un régimen de “treat and extend” de aflibercept puede ser una alternativa válida para mantener a largo plazo la mejoría inicial obtenida con las inyecciones mensuales. Con la pauta “treat and extend”, una vez que la mejoría funcional y anatómica se ha estabilizado, los intervalos de control y tratamiento se van extendiendo de forma gradual sobre la base de los hallazgos clínicos y anatómicos. De esta forma se puede aplicar un tratamiento proactivo e individualizado para cada paciente que permita mantener la mejoría inicial sin la sobrecarga asistencial que supondría la monitorización mensual26,27. Basándose en todos estos datos, la ficha técnica de EYLEA®22 establece que en el edema macular secundario a OVCR “el tratamiento se debe administrar mensualmente y de forma continuada hasta que los resultados visuales y anatómicos sean estables durante tres evaluaciones mensuales consecutivas. A partir de ese momento deberá reconsiderarse la necesidad del tratamiento continuado. Si es necesario, el tratamiento puede continuarse, aumentando los intervalos entre dosis para mantener unos resultados visuales y anatómicos estables. Si el tratamiento se ha interrumpido, se monitorizarán los resultados visuales y anatómicos y se reanudará el tratamiento en caso de deterioro”. Esta posología permite suspender el tratamiento en los pacientes no respon-
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dedores tras las 3 dosis iniciales y continuar con él en los pacientes respondedores hasta alcanzar la estabilidad durante 3 meses, para luego ir incrementando los intervalos de control y tratamiento de forma gradual (fig. 2).
arterial, apnea del sueño, nefropatía, etc.) y en el que la exudación retiniana se suele tolerar mejor desde el punto de vista funcional en comparación con la DMAE o la OVCR, un esquema terapéutico más adecuado podría ser iniciar el tratamiento con dosis mensuales hasta conseguir estabilizar la agudeza visual y la desaparición del fluido en la OCT tras, al menos, 3 inyecciones consecutivas y, a partir de ese momento, comenzar con una pauta de “treat and extend” e ir aumentando los intervalos de control y tratamiento en 1 mes. Una vez conseguida la estabilidad, y en función del perfil de respuesta del paciente, se podrían incluso aumentar estos intervalos sin necesidad de tratamiento. De esta forma podríamos tener controlados a los pacientes de una forma individualizada sin someterlos a un sobretratamiento y, en consecuencia, a una sobreexposición innecesaria al fármaco (fig. 2).
Uso de aflibercept en el tratamiento del edema macular diabético Es la última indicación aprobada para el aflibercept y, por lo tanto, de la que, por el momento, se tiene menor experiencia en la práctica clínica en España. El estudio en fase II Da Vinci32 estableció la superioridad del tratamiento con aflibercept del edema macular diabético (EMD) frente a la terapia con láser tras 1 año de seguimiento. Posteriormente, los resultados de los estudios en fase III VIVID y VISTA33 tras 2 años de seguimiento han demostrado que la administración de 2 mg de aflibercept cada 8 semanas, después de 1 dosis mensual durante los primeros 5 meses, tiene una eficacia muy superior al tratamiento con láser y similar a la administración de 2 mg de aflibercept mensual, pero por supuesto con muchas menos dosis. Además, aflibercept también se mostró eficaz en disminuir la gravedad de la retinopatía diabética en 2 o más grados en aproximadamente el 30% de los pacientes. Este efecto positivo puede beneficiar a los pacientes en riesgo de pérdida grave de visión asociada a la aparición de una retinopatía proliferativa. Basándose en todos estos datos, la ficha técnica de EYLEA®22 establece que en el EMD “el tratamiento debe iniciarse con una inyección mensual para las cinco primeras dosis consecutivas, seguido de una inyección cada dos meses. No es necesario realizar una monitorización entre inyecciones. Tras los primeros 12 meses de tratamiento con EYLEA®, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. El programa de monitorización se determinará según criterio médico. Si los resultados visuales y anatómicos indican que el paciente no se beneficia del tratamiento continuado, se debe interrumpir el tratamiento con EYLEA®”. En la práctica clínica real, y teniendo en cuenta que el edema macular diabético es un cuadro sobre el que pueden influir múltiples factores (control metabólico, hipertensión
Uso de aflibercept en el tratamiento de pacientes refractarios a otros fármacos antifactor de crecimiento del endotelio vascular Algunos pacientes, tras una buena respuesta inicial al tratamiento con ranibizumab o bevacizumab, se vuelven resistentes a este, con reaparición de la exudación y pérdida de agudeza visual. El mecanismo de esta resistencia al tratamiento no es bien conocido, aunque una posibilidad es el desarrollo de una tolerancia o taquifilaxia al fármaco, que se manifiesta con una pérdida de respuesta a este tras su uso repetido. En otros casos se constata una ausencia de respuesta al tratamiento desde su inicio. Aflibercept ha resultado ser beneficioso en este tipo de pacientes refractarios al tratamiento con otros fármacos antiVEGF, no solo en casos de la DMAE exudativa (sobre todo en presencia de desprendimientos de epitelio pigmentario de gran tamaño), sino también de EMD y de edema macular secundario a OVCR, tal y como lo demuestran numerosas publicaciones en la bibliografía39-43. Esto ha convertido a aflibercept en el fármaco de rescate más utilizado en la práctica clínica habitual en este tipo de pacientes, y este cambio terapéutico se debe realizar lo antes
Ejemplo de pauta “Treat and extend”
Administrar mensualmente has que los resultados visuales y anatómicos son estables
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender 8 SEMANAS
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender 10 SEMANAS
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender hasta 12 SEMANAS
durante 3 evaluaciones mensuales MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
Figura 2. Administración de EYLEA®.
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
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posibles, para conseguir los mejores resultados funcionales y anatómicos posibles.
13.
Conflicto de intereses El autor colabora como consultor y participa en los Advisory Board de Bayer, Novartis, Alcon y Allergan.
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B I B L I O G R A F Í A
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1. Brown DM, Michels M, Kaiser PK, Heier JS, Sy JP, Ianchulev T; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology. 2009;116:57-65. 2. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, et al; MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-31. 3. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, et al; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-44. 4. Subramanian ML, Ness S, Abedi G, Ahmed E, Daly M, Feinberg E, et al. Bevacizumab vs ranibizumab for age-related macular degeneration: early results of a prospective double-masked, randomized clinical trial. Am J Ophthalmol. 2009;148:875-82. e1. 5. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364:1897-908. 6. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group, Martin DF, Maguire MG, Fine SL, Ying GS, Jaffe GJ, Grunwald JE, et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results. Ophthalmology. 2012;119:1388-98. 7. IVAN Study Investigators, Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, Downes SM, Lotery AJ, Wordsworth S, et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration: one-year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology. 2012;119:1399-411. 8. Brand CS. Management of retinal vascular diseases: a patient-centric approach. Eye (Lond). 2012;26 Suppl 2:S1-16. 9. Oishi A, Mandai M, Nishida A, Hata M, Matsuki T, Kurimoto Y. Remission and dropout rate of anti-VEGF therapy for age-related macular degeneration. Eur J Ophthalmol. 2011;21:777-82. 10. Abraham P, Yue H, Wilson L. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2. Am J Ophthalmol. 2010;150:315-24. 11. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, Yue H, Ianchulev T, Schneider S, et al. Randomized, double-masked, shamcontrolled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239-48. 12. Schmidt-Erfurth U, Eldem B, Guymer R, Korobelnik JF, Schlingemann RO, Axer-Siegel R, et al; EXCITE Study Group. Efficacy and safety of monthly versus quarterly ranibizumab
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22. 23.
24.
25.
26.
27.
33
treatment in neovascular age-related macular degeneration: the EXCITE study. Ophthalmology. 2011;118:831-9. Holz FG, Amoaku W, Donate J, Guymer RH, Kellner U, Schlingemann RO, et al; SUSTAIN Study Group. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology. 2011;118:663-71. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, Dubovy SR, Michels S, Feuer W, et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58. Oubraham H, Cohen SY, Samimi S, Marotte D, Bouzaher I, Bonicel P, et al. Inject and extend dosing versus dosing as needed: a comparative retrospective study of ranibizumab in exudative age-related macular degeneration. Retina. 2011;31:26-30. Rotsos T, Patel PJ, Chen FK, Tufain A. Initial clinical experience of ranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration. Clin Ophthalmol. 2010;4:1271-5. Michalova K, Wickremasinghe SS, Tan TH, Chang A, Harper CA, Downie JA, et al. Ranibizumab treatment for neovascular age-related macular degeneration: from randomized trials to clinical practice. Eye (Lond). 2009;23:1633-40. Singer MA, Awh CC, Sadda S, Freeman WR, Antoszyk AN, Wong P, et al. HORIZON: an open-label extension trial of ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119:1175-83. Boyer DS, Heier JS, Brown DM, Francom SF, Ianchulev T, Rubio RG. A Phase IIIb study to evaluate the safety of ranibizumab in subjects with neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009;116:1731-9. Lanzetta P, Mitchell P, Wolf F, Daniele V. Different antivascular endothelial growth factor treatments and regimens and their outcomes in neovascular age-related macular degeneration: a literature review. Br J Ophthalmol. 2013;0:1-11. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, et al; VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups. Intravitreal aflibercept (VEGF Trap-Eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119:2537-48. Ficha Técnica de Eylea. Agosto de 2014. Engelbert M, Zweifel SA, Freund KB. Long-term follow-up for type 1 (subretinal pigment epithelium) neovascularization using a modified “treat and extend” dosing regimen of intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy. Retina. 2010;30:1368-75. Gupta OP, Shienbaum G, Patel AH, Fecarotta C, Kaiser RS, Regillo CD. A treat and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration clinical and economic impact. Ophthalmology. 2010;117:2134-40. Schmidt-Erfurth U, Kaiser P, Korobelnik JF, Brown DM, Chong V, Nguyen QD, et al. Intravitreal Aflibercept Injection for Neovascular Age-related Macular Degeneration: Ninety-Sixe Week Results of the VIEW Studies. Ophthalmology. 2014;121:193-201. Heier JS, Clark WL, Boyer DS, Brown DM, Vitti R, Berliner AJ, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema due to central retinal vein occlusion two-year results from the COPERNICUS study. Ophthalmology. 2014;121(7):1414-20. Ogura Y, Roider J, Korobelnik JF, Holz FG, Simader C, SchmidtErfurth U, et al; GALILEO Study Group. Intravitreal aflibercept for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 18-month results of the phase 3 GALILEO study. Am J Ophthalmol. 2014;158:1032-8..
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28. Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, Li Z, Gray S, Saroj N, et al; CRUISE Investigators. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117:1124-33. 29. Brown DM, Campochiaro PA, Bhisitkul RB, Ho AC, Gray S, Saroj N, et al. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology. 2011;118:1594-602. 30. Heier JS, Campochiaro PA, Yau L, Li Z, Saroj N, Rubio RG, et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: long-term followup in the HORIZON trial. Ophthalmology. 2012;119:802-9. 31. Campochiaro PA, Sophie R, Pearlman J, Brown DM, Boyer DS, Heier JS, et al; RETAIN Study Group. Long-term outcomes in patients with retinal vein occlusion treated with ranibizumab the RETAIN study. Ophthalmology. 2014;121:209-19. 32. Do DV, Nguyen QD, Boyer D, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, Vitti R, et al; da Vinci Study Group. One-year outcomes of the DA VINCI study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2012;119:1658-65. 33. Korobelnik JF, Do DV, Schmidt-Erfurth U, Boyer DS, Holz FG, Heier JS, et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014;121:2247-54. 34. Chew EY, Davis MD, Danis RP, Lovato JF, Perdue LH, Greven C, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Eye Study Research Group. The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye Study. Ophthalmology. 2014;121:244351. 35. Forooghian F, Cukras C, Meyerle CB, Chew EY, Wong WT. Tachyphylaxis after intravitreal bevacizumab for exudative age-related macular degeneration. Retina. 2009;29:723-31.
36. Schaal S, Kaplan HJ, Tezel TH. Is there tachyphylaxis to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy in age-related macular degeneration? Ophthalmology. 2008;115:2199-205. 37. Binder S. Loss of reactivity in intravitreal anti-VEGF therapy: tachyphylaxis or tolerance? Br J Ophthalmol. 2012;96:1-2. 38. Gasperini JL, Fawzi AA, Khondkaryan A, Lam L, Chong LP, Eliott D, et al. Bevacizumab and ranibizumab tachyphylaxis in the treatment of choroidal neovascularisation. Br J Ophthalmol. 2012;96:14-20. 39. Bakall B, Folk JC, Boldt C, Sohn EH, Stone EM, Russell SR, et al. Aflibercept therapy for exudative age-related macular degeneration resistant to bevacizumab and ranibizumab. Am J Ophthalmol. 2013;156:15-22. 40. Chang AA, Li H, Broadhead GK, Hong T, Schlub TE, Wijeyakumar W, et al. Intravitreal aflibercept for treatment resistant neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2014;121:188-92. 41. Eadie JA, Ip MS, Kulkarni AD. Response to aflibercept as secondary therapy in patients with persistent retinal edema due to central retinal vein occlusion initially treated with bevacizumab or ranibizumab. Retina. 2014;34:2439-43. 42. Ho V, Yeh S, Olsen T, Olsen TW, Bergstrom CS, Yan J, et al. Short-term outcomes of aflibercept for neovascular agerelated macular degeneration in eyes previously treated with other vascular endothelial growth factor inhibitors. Am J Ophthalmol. 2013;156:23-8.e2. 43. Karth P, Moshfeghi DM, Len T. Aflibercept therapy for diabetic macular edema resistant to ranibizumab and bevacizumab. Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2014. Orlando, FL, USA; May 4-8, 2014. Abstracr No 1775.
ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA
Vol. 90
Marzo 2015
Extraordinario 1
Contenido Aflibercept: nuevas perspectivas en el abordaje de las enfermedades de la retina Introducción Papel del factor de crecimiento del endotelio vascular en las enfermedades de la retina Aflibercept. Una aproximación a la farmacología Nuevas perspectivas en el abordaje de la degeneración macular asociada a la edad Nuevas perspectivas en el abordaje de la oclusión de vena central de la retiniana Nuevas perspectivas en el abordaje del edema macular diabético. Tratamiento con aflibercept Manejo de aflibercept en la práctica clínica habitual
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Indexada en: PubMed/MEDLINE, Scopus, EMBASE/ Excerpta Medica, IBECS, IME, SCIELO, BIOSIS, SENIOR y COMPLUDOC
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Manejo de aflibercept en la práctica clínica habitual F. Cabrera López Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno Infantil de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, España Profesor Asociado, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, España Sociedad Española de la Retina y Vítreo Red Temática de Investigación Cooperativa OFTARED, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
R E S U M E N
Palabras clave:
El aflibercept es un nuevo fármaco anti-factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
Aflibercept
que, a diferencia del ranibizumab y el bevacizumab, bloquea tanto al VEGF-A al VEGF-B y
Degeneración macular asociada a la
al factor de crecimiento placentario (PIGF). Además se une con mucha mayor fuerza y afi-
edad
nidad al VEGF-A165 humano que otros receptores endógenos del VEGF, lo que le confiere un
Edema macular diabético
efecto más prolongado y permite una menor frecuencia de inyecciones intravítreas facili-
Edema macular secundario a
litando la adopción de pautas fijas de tratamiento distintas a la mensual o de pautas indi-
oclusión de vena central de la retina
vidualizadas como el “treat and extend”.
Pacientes refractarios
El aflibercept está indicado para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad neovascular (exudativa), de la alteración visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena central retiniana y de la alteración visual debida al edema macular diabético. En este capítulo se revisa el manejo de aflibercept en la práctica clínica habitual sobre la base de las especificaciones de su nueva ficha técnica, que incluye todas las indicaciones terapéuticas en las que su uso ha sido aprobado, y valorando las distintas alternativas y pautas de tratamiento tras las dosis de carga iniciales. © 2015 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Management of aflibercept in routine clinical practice A B S T R A C T
Keywords:
Aflibercept is a new anti-VEGF drug that, unlike ranibizumab and bevacizumab blocks both
Aflibercept
VEGF-A and placental growth factor. Moreover, it binds with much greater strength and
Age-related macular degeneration
affinity to human VEGF-A
Diabetic macular edema
more extended effect and allowing a lower frequency of intravitreal injections.33-35 This
Macular edema secondary to central
facilitates the adoption of fixed treatment regimens other than monthly or individual
retinal vein occlusions
regimens such as “treat and extend”. Aflibercept is indicated for the treatment of
Refractory patients
neovascular (exudative) age-related macular degeneration (ARMD), visual alteration due to
165
than other endogenous VEGF receptors, conferring it with a
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] 0365-6691/$ © 2015 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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macular edema secondary to central retinal vein occlusion (CRVO) and visual alteration due to diabetic macular edema (DME). The present article reviews the management of aflibercept in routine clinical practice, based on the specifications of its new core data sheet, which includes all the therapeutic indications in which its use has been approved and evaluating the distinct alternatives and treatment regimens after the initial loading doses. © 2015 Sociedad Española de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Uso de aflibercept en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad exudativa El uso del ranibizumab en el tratamiento degeneración macular asociada a la edad (DMAE) exudativa cambió de forma drástica su pronóstico y redujo significativamente la incidencia de ceguera legal por esta patología, de tal forma que los pacientes afectados pueden esperar una estabilización de su visión e incluso una mejoría1-3. El bevacizumab, que es un fármaco cuyo uso está aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, también se usa actualmente en el manejo de la DMAE exudativa fuera de indicación, y los resultados obtenidos con él son similares a los alcanzados con el ranibizumab4-7. Sin embargo, la necesidad de controles y tratamientos mensuales para mantener la mejoría en la función visual inicial demostrada en los estudios pivotales, implica una sobrecarga asistencial imposible de asumir en la práctica clínica habitual8,9, por lo que se han buscado pautas de tratamiento alternativas como la trimestral10-12 o la pro re nata (PRN)13-15. No obstante, estudios controlados y aleatorizados han demostrado que un intervalo de tratamiento con ranibizumab o bevacizumab superior al mensual16-18 conlleva unos peores resultados visuales a largo plazo5-7,10-12,19. Además, aunque la frecuencia de inyecciones es menor en la pauta PR, se siguen necesitando controles mensuales para evaluar la necesidad de retratamiento, y esto también supone una sobrecarga asistencial difícil de asumir20. En los estudios VIEW-1 y VIEW-2, el aflibercept administrado cada 8 semanas tras una dosis de carga inicial de 3 inyecciones demostró su no inferioridad al ranibizumab suministrado mensualmente durante el primer año de seguimiento21. Estos resultados, tanto funcionales como anatómicos, se mantenían en el segundo año siguiendo una pauta de tratamiento PRN “capada”, ya que el intervalo máximo sin recibir tratamiento se estableció en 3 meses. Con esta pauta, el 47,4% de los pacientes tratados con aflibercept se mantenían estables con un tratamiento trimestral proactivo durante el segundo año de seguimiento (3 dosis ), y el 41,5% lo hacía con una inyección predominantemente bimestral (4-5 dosis), mientras que solo el 10,2% necesitaba más de 7 dosis, frente al 18,1% del grupo tratado con ranibizumab. Además, los pacientes que recibieron aflibercept cada 8 semanas tras las dosis de carga durante el primer año, alcanzaron resultados visuales y anatómicos similares a los obtenidos por los pacientes que recibieron aflibercept o ranibizumab mensual,
pero con una media de 5 inyecciones menos en los 2 años. Esto hallazgos demuestran que los pacientes con DMAE exudativa necesitan menos inyecciones intravítreas si se usa aflibercept para su tratamiento21. Basándose en toda esta evidencia, la ficha técnica de EYLEA®22 establece que en la DMAE exudativa “se debe iniciar con una inyección mensual para las tres primeras dosis, seguido de una inyección cada dos meses durante el primer año, no siendo necesario realizar una monitorización entre inyecciones. Tras los primeros 12 meses de tratamiento con EYLEA®, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. En este caso, el programa de monitorización se determinará según criterio médico y puede ser más frecuente que el programa de administración de las inyecciones”. La evidencia y la práctica clínica también han demostrado que los regímenes de tratamiento variables reactivos (PRN), que son impredecibles y que requieren de monitorización mensual, son menos efectivos que las pautas de tratamiento proactivas con dosis fijas para mantener los resultados funcionales y anatómicos alcanzados inicialmente con las dosis de carga. Con una pauta de “treat and extend” durante el segundo año, que consiste en ir ampliando gradualmente en 2 semanas los intervalos de control y tratamiento hasta un máximo de 3 meses, siempre que no se aprecie exudación en la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la agudeza visual permanezca estable, parece que se podrían alcanzar y mantener los resultados visuales obtenidos en los estudios VIEW durante el primer año en un porcentaje importante de los pacientes, pero aún no se ha realizado ningún gran ensayo clínico controlado y aleatorizado que lo demuestre23,24. Por otro lado, los resultados de los estudios VIEW durante el primer año de seguimiento han demostrado que el tratamiento con aflibercept cada 2 meses tras una dosis de carga inicial de 3 inyecciones es equivalente al tratamiento mensual con ranibizumab21. Es razonable pensar que una pauta fija de aflibercept cada 2 meses durante el segundo año puede ser también efectiva para mantener la mejoría funcional y anatómica obtenida tras el primer año de tratamiento con un número de inyecciones (5 dosis) muy similar a la media de inyecciones de la pauta PRN “capada” (4,2 dosis), pero con un número mucho menor de visitas de control25. En todo caso, y mientras no seamos capaces de predecir cómo va a responder un paciente a la terapia, parece adecuado plantear un tratamiento de mantenimiento proactivo para maximizar los resultados obtenidos, incluso a riesgo de sobretratar a algunos pacientes (fig. 1).
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Esquema de administración durante el primer año de tratamiento
Enero
Febrero
D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Marzo D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
Abril
Mayo
Junio
Julio
Agosto
Septiembre
Octubre
Noviembre
Diciembre
D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
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D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
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D L M M J V S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31
Meses
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender 8 SEMANAS
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender 10 SEMANAS
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
Resultados visuales y anatómicos estables A partir del primer año de tratamiento en DMAE: Ejemplo de régimen de continuación proactivo
Extender hasta 12 SEMANAS
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
Aumentar el intervalo entre dosis y visitas de monitorización según los resultados visuales y anatómicos23
Figura 1. Esquema de administración de EYLEA®. DMAE: degeneración macular asociada a la edad.
Uso de aflibercept en el tratamiento del edema macular secundario a oclusión de la vena central de la retina Los estudios COPERNICUS y GALILEO han demostrado la eficacia de aflibercept en el tratamiento del edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina (OVCR) tras una pauta de inyección mensual durante los primeros 6 meses, seguida de una pauta PRN con monitorización mensual en los 6 meses siguientes. Tras este primer año de tratamiento, los pacientes incluidos en el estudio COPERNICUS continuaban con una pauta PRN, pero con control trimestral durante otros 12 meses, mientras que los incluidos en el estudio GALILEO seguían con una pauta PRN con control bimestral durante 6 meses más produciéndose en ambos casos un empeoramiento, tanto de los resultados funcionales como de los anatómicos que se habían obtenido inicialmente, más acusado en los pacientes del estudio COPERNICUS26,27. Estos resultados demuestran que la pauta PRN de aflibercet con controles y tratamientos trimestrales, y en menor medida bimestrales, no es suficiente para mantener la mejoría funcional y anatómica obtenida tras una pauta inicial de inyecciones mensuales fijas en una gran mayoría de los pacientes. Dichos resultados concuerdan con los obtenidos en el estudio CRUISE y en los estudios de extensión HORIZON y RETAIN28-31, que evaluaron el uso de ranibizumab intravítreo en el tratamiento del edema macular secundario a OVCR, y en los que la mejoría anatómica y funcional lograda tras un terapia inicial de inyecciones mensuales seguida de una pauta PRN mensual, también se perdía a partir del segundo año al pasar a una pauta PRN con intervalos de seguimiento mayores. Además se constató que es de vital importancia iniciar el
tratamiento anti-VEGF de forma precoz para poder conseguir los mejores resultados posibles. En conclusión, todos estos estudios demuestran que es necesario un tratamiento a largo plazo con los fármacos antiVEGF, con una pauta PRN de mantenimiento más estricta que la trimestral, para controlar el edema macular en muchos pacientes con OVCR. Dado que esto es muy difícil de llevar a cabo en la práctica clínica habitual por la sobrecarga asistencial que supone, una pauta de tratamiento fija bimestral o un régimen de “treat and extend” de aflibercept puede ser una alternativa válida para mantener a largo plazo la mejoría inicial obtenida con las inyecciones mensuales. Con la pauta “treat and extend”, una vez que la mejoría funcional y anatómica se ha estabilizado, los intervalos de control y tratamiento se van extendiendo de forma gradual sobre la base de los hallazgos clínicos y anatómicos. De esta forma se puede aplicar un tratamiento proactivo e individualizado para cada paciente que permita mantener la mejoría inicial sin la sobrecarga asistencial que supondría la monitorización mensual26,27. Basándose en todos estos datos, la ficha técnica de EYLEA®22 establece que en el edema macular secundario a OVCR “el tratamiento se debe administrar mensualmente y de forma continuada hasta que los resultados visuales y anatómicos sean estables durante tres evaluaciones mensuales consecutivas. A partir de ese momento deberá reconsiderarse la necesidad del tratamiento continuado. Si es necesario, el tratamiento puede continuarse, aumentando los intervalos entre dosis para mantener unos resultados visuales y anatómicos estables. Si el tratamiento se ha interrumpido, se monitorizarán los resultados visuales y anatómicos y se reanudará el tratamiento en caso de deterioro”. Esta posología permite suspender el tratamiento en los pacientes no respon-
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dedores tras las 3 dosis iniciales y continuar con él en los pacientes respondedores hasta alcanzar la estabilidad durante 3 meses, para luego ir incrementando los intervalos de control y tratamiento de forma gradual (fig. 2).
arterial, apnea del sueño, nefropatía, etc.) y en el que la exudación retiniana se suele tolerar mejor desde el punto de vista funcional en comparación con la DMAE o la OVCR, un esquema terapéutico más adecuado podría ser iniciar el tratamiento con dosis mensuales hasta conseguir estabilizar la agudeza visual y la desaparición del fluido en la OCT tras, al menos, 3 inyecciones consecutivas y, a partir de ese momento, comenzar con una pauta de “treat and extend” e ir aumentando los intervalos de control y tratamiento en 1 mes. Una vez conseguida la estabilidad, y en función del perfil de respuesta del paciente, se podrían incluso aumentar estos intervalos sin necesidad de tratamiento. De esta forma podríamos tener controlados a los pacientes de una forma individualizada sin someterlos a un sobretratamiento y, en consecuencia, a una sobreexposición innecesaria al fármaco (fig. 2).
Uso de aflibercept en el tratamiento del edema macular diabético Es la última indicación aprobada para el aflibercept y, por lo tanto, de la que, por el momento, se tiene menor experiencia en la práctica clínica en España. El estudio en fase II Da Vinci32 estableció la superioridad del tratamiento con aflibercept del edema macular diabético (EMD) frente a la terapia con láser tras 1 año de seguimiento. Posteriormente, los resultados de los estudios en fase III VIVID y VISTA33 tras 2 años de seguimiento han demostrado que la administración de 2 mg de aflibercept cada 8 semanas, después de 1 dosis mensual durante los primeros 5 meses, tiene una eficacia muy superior al tratamiento con láser y similar a la administración de 2 mg de aflibercept mensual, pero por supuesto con muchas menos dosis. Además, aflibercept también se mostró eficaz en disminuir la gravedad de la retinopatía diabética en 2 o más grados en aproximadamente el 30% de los pacientes. Este efecto positivo puede beneficiar a los pacientes en riesgo de pérdida grave de visión asociada a la aparición de una retinopatía proliferativa. Basándose en todos estos datos, la ficha técnica de EYLEA®22 establece que en el EMD “el tratamiento debe iniciarse con una inyección mensual para las cinco primeras dosis consecutivas, seguido de una inyección cada dos meses. No es necesario realizar una monitorización entre inyecciones. Tras los primeros 12 meses de tratamiento con EYLEA®, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. El programa de monitorización se determinará según criterio médico. Si los resultados visuales y anatómicos indican que el paciente no se beneficia del tratamiento continuado, se debe interrumpir el tratamiento con EYLEA®”. En la práctica clínica real, y teniendo en cuenta que el edema macular diabético es un cuadro sobre el que pueden influir múltiples factores (control metabólico, hipertensión
Uso de aflibercept en el tratamiento de pacientes refractarios a otros fármacos antifactor de crecimiento del endotelio vascular Algunos pacientes, tras una buena respuesta inicial al tratamiento con ranibizumab o bevacizumab, se vuelven resistentes a este, con reaparición de la exudación y pérdida de agudeza visual. El mecanismo de esta resistencia al tratamiento no es bien conocido, aunque una posibilidad es el desarrollo de una tolerancia o taquifilaxia al fármaco, que se manifiesta con una pérdida de respuesta a este tras su uso repetido. En otros casos se constata una ausencia de respuesta al tratamiento desde su inicio. Aflibercept ha resultado ser beneficioso en este tipo de pacientes refractarios al tratamiento con otros fármacos antiVEGF, no solo en casos de la DMAE exudativa (sobre todo en presencia de desprendimientos de epitelio pigmentario de gran tamaño), sino también de EMD y de edema macular secundario a OVCR, tal y como lo demuestran numerosas publicaciones en la bibliografía39-43. Esto ha convertido a aflibercept en el fármaco de rescate más utilizado en la práctica clínica habitual en este tipo de pacientes, y este cambio terapéutico se debe realizar lo antes
Ejemplo de pauta “Treat and extend”
Administrar mensualmente has que los resultados visuales y anatómicos son estables
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender 8 SEMANAS
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender 10 SEMANAS
Resultados visuales y anatómicos estables
Extender hasta 12 SEMANAS
durante 3 evaluaciones mensuales MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
Figura 2. Administración de EYLEA®.
MONITORIZAR Y ADMINISTRAR EYLEA®
ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2015;90(Supl 1):29–34
posibles, para conseguir los mejores resultados funcionales y anatómicos posibles.
13.
Conflicto de intereses El autor colabora como consultor y participa en los Advisory Board de Bayer, Novartis, Alcon y Allergan.
14.
B I B L I O G R A F Í A
15.
1. Brown DM, Michels M, Kaiser PK, Heier JS, Sy JP, Ianchulev T; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study. Ophthalmology. 2009;116:57-65. 2. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, et al; MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-31. 3. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, et al; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-44. 4. Subramanian ML, Ness S, Abedi G, Ahmed E, Daly M, Feinberg E, et al. Bevacizumab vs ranibizumab for age-related macular degeneration: early results of a prospective double-masked, randomized clinical trial. Am J Ophthalmol. 2009;148:875-82. e1. 5. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364:1897-908. 6. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group, Martin DF, Maguire MG, Fine SL, Ying GS, Jaffe GJ, Grunwald JE, et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results. Ophthalmology. 2012;119:1388-98. 7. IVAN Study Investigators, Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, Downes SM, Lotery AJ, Wordsworth S, et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration: one-year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology. 2012;119:1399-411. 8. Brand CS. Management of retinal vascular diseases: a patient-centric approach. Eye (Lond). 2012;26 Suppl 2:S1-16. 9. Oishi A, Mandai M, Nishida A, Hata M, Matsuki T, Kurimoto Y. Remission and dropout rate of anti-VEGF therapy for age-related macular degeneration. Eur J Ophthalmol. 2011;21:777-82. 10. Abraham P, Yue H, Wilson L. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2. Am J Ophthalmol. 2010;150:315-24. 11. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, Yue H, Ianchulev T, Schneider S, et al. Randomized, double-masked, shamcontrolled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239-48. 12. Schmidt-Erfurth U, Eldem B, Guymer R, Korobelnik JF, Schlingemann RO, Axer-Siegel R, et al; EXCITE Study Group. Efficacy and safety of monthly versus quarterly ranibizumab
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27.
33
treatment in neovascular age-related macular degeneration: the EXCITE study. Ophthalmology. 2011;118:831-9. Holz FG, Amoaku W, Donate J, Guymer RH, Kellner U, Schlingemann RO, et al; SUSTAIN Study Group. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology. 2011;118:663-71. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, Dubovy SR, Michels S, Feuer W, et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58. Oubraham H, Cohen SY, Samimi S, Marotte D, Bouzaher I, Bonicel P, et al. Inject and extend dosing versus dosing as needed: a comparative retrospective study of ranibizumab in exudative age-related macular degeneration. Retina. 2011;31:26-30. Rotsos T, Patel PJ, Chen FK, Tufain A. Initial clinical experience of ranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration. Clin Ophthalmol. 2010;4:1271-5. Michalova K, Wickremasinghe SS, Tan TH, Chang A, Harper CA, Downie JA, et al. Ranibizumab treatment for neovascular age-related macular degeneration: from randomized trials to clinical practice. Eye (Lond). 2009;23:1633-40. Singer MA, Awh CC, Sadda S, Freeman WR, Antoszyk AN, Wong P, et al. HORIZON: an open-label extension trial of ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119:1175-83. Boyer DS, Heier JS, Brown DM, Francom SF, Ianchulev T, Rubio RG. A Phase IIIb study to evaluate the safety of ranibizumab in subjects with neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2009;116:1731-9. Lanzetta P, Mitchell P, Wolf F, Daniele V. Different antivascular endothelial growth factor treatments and regimens and their outcomes in neovascular age-related macular degeneration: a literature review. Br J Ophthalmol. 2013;0:1-11. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, et al; VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups. Intravitreal aflibercept (VEGF Trap-Eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119:2537-48. Ficha Técnica de Eylea. Agosto de 2014. Engelbert M, Zweifel SA, Freund KB. Long-term follow-up for type 1 (subretinal pigment epithelium) neovascularization using a modified “treat and extend” dosing regimen of intravitreal antivascular endothelial growth factor therapy. Retina. 2010;30:1368-75. Gupta OP, Shienbaum G, Patel AH, Fecarotta C, Kaiser RS, Regillo CD. A treat and extend regimen using ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration clinical and economic impact. Ophthalmology. 2010;117:2134-40. Schmidt-Erfurth U, Kaiser P, Korobelnik JF, Brown DM, Chong V, Nguyen QD, et al. Intravitreal Aflibercept Injection for Neovascular Age-related Macular Degeneration: Ninety-Sixe Week Results of the VIEW Studies. Ophthalmology. 2014;121:193-201. Heier JS, Clark WL, Boyer DS, Brown DM, Vitti R, Berliner AJ, et al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema due to central retinal vein occlusion two-year results from the COPERNICUS study. Ophthalmology. 2014;121(7):1414-20. Ogura Y, Roider J, Korobelnik JF, Holz FG, Simader C, SchmidtErfurth U, et al; GALILEO Study Group. Intravitreal aflibercept for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 18-month results of the phase 3 GALILEO study. Am J Ophthalmol. 2014;158:1032-8..
34
ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2015;90(Supl 1):29–34
28. Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, Li Z, Gray S, Saroj N, et al; CRUISE Investigators. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117:1124-33. 29. Brown DM, Campochiaro PA, Bhisitkul RB, Ho AC, Gray S, Saroj N, et al. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology. 2011;118:1594-602. 30. Heier JS, Campochiaro PA, Yau L, Li Z, Saroj N, Rubio RG, et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: long-term followup in the HORIZON trial. Ophthalmology. 2012;119:802-9. 31. Campochiaro PA, Sophie R, Pearlman J, Brown DM, Boyer DS, Heier JS, et al; RETAIN Study Group. Long-term outcomes in patients with retinal vein occlusion treated with ranibizumab the RETAIN study. Ophthalmology. 2014;121:209-19. 32. Do DV, Nguyen QD, Boyer D, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, Vitti R, et al; da Vinci Study Group. One-year outcomes of the DA VINCI study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2012;119:1658-65. 33. Korobelnik JF, Do DV, Schmidt-Erfurth U, Boyer DS, Holz FG, Heier JS, et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014;121:2247-54. 34. Chew EY, Davis MD, Danis RP, Lovato JF, Perdue LH, Greven C, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Eye Study Research Group. The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye Study. Ophthalmology. 2014;121:244351. 35. Forooghian F, Cukras C, Meyerle CB, Chew EY, Wong WT. Tachyphylaxis after intravitreal bevacizumab for exudative age-related macular degeneration. Retina. 2009;29:723-31.
36. Schaal S, Kaplan HJ, Tezel TH. Is there tachyphylaxis to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy in age-related macular degeneration? Ophthalmology. 2008;115:2199-205. 37. Binder S. Loss of reactivity in intravitreal anti-VEGF therapy: tachyphylaxis or tolerance? Br J Ophthalmol. 2012;96:1-2. 38. Gasperini JL, Fawzi AA, Khondkaryan A, Lam L, Chong LP, Eliott D, et al. Bevacizumab and ranibizumab tachyphylaxis in the treatment of choroidal neovascularisation. Br J Ophthalmol. 2012;96:14-20. 39. Bakall B, Folk JC, Boldt C, Sohn EH, Stone EM, Russell SR, et al. Aflibercept therapy for exudative age-related macular degeneration resistant to bevacizumab and ranibizumab. Am J Ophthalmol. 2013;156:15-22. 40. Chang AA, Li H, Broadhead GK, Hong T, Schlub TE, Wijeyakumar W, et al. Intravitreal aflibercept for treatment resistant neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2014;121:188-92. 41. Eadie JA, Ip MS, Kulkarni AD. Response to aflibercept as secondary therapy in patients with persistent retinal edema due to central retinal vein occlusion initially treated with bevacizumab or ranibizumab. Retina. 2014;34:2439-43. 42. Ho V, Yeh S, Olsen T, Olsen TW, Bergstrom CS, Yan J, et al. Short-term outcomes of aflibercept for neovascular agerelated macular degeneration in eyes previously treated with other vascular endothelial growth factor inhibitors. Am J Ophthalmol. 2013;156:23-8.e2. 43. Karth P, Moshfeghi DM, Len T. Aflibercept therapy for diabetic macular edema resistant to ranibizumab and bevacizumab. Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2014. Orlando, FL, USA; May 4-8, 2014. Abstracr No 1775.
