Übersichten HNO 2014 · 62:271–275 DOI 10.1007/s00106-013-2812-2 Online publiziert: 16. März 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
Redaktion
P.K. Plinkert, Heidelberg B. Wollenberg, Lübeck
Die atypische oder auch nichttuberkulöse Mykobakteriose ist eine seltene Ursache der zervikalen Lymphadenitis, welche erstmalig in den 1950er-Jahren beschrieben wurde [15]. Atypische mykobakterielle Organismen wurden damals bei Patienten entdeckt, bei denen primär eine Tuberkulose angenommen wurde, die jedoch nicht auf die damals etablierte antituberkulöse Therapie reagierten. Seitdem gilt die komplette chirurgische Exzision als Therapie der Wahl, obwohl ein primär medikamentös-konservatives Vorgehen in der Literatur immer wieder diskutiert wird. Atypische Mykobakterien werden im angloamerikanischen Raum auch als „mycobacteria other than tuberculosis“ (MOTT) oder „nontuberculosis mycobacteria“ (NTM) bezeichnet. Seit mehr als 60 Jahren wir die Einteilung nach Runyon verwendet, der das Pigmentierungsverhalten (lichtabhängig oder lichtunabhängig) und die Wachstumsgeschwindigkeit zugrunde liegt (. Tab. 1). Heutzutage spielen aber auch molekularbiologische und genetische Analysen eine immer größere Rolle, durch die immer wieder neue Spezies entdeckt werden. Zurzeit sind über 160 verschiedene Spezies bekannt – eine zervikofaziale Lymphadenitis wird jedoch in 70–90% der Fälle von Bakterien des M.-avium-intrazellulare-Komplexes hervorgerufen [21]. Die Infektion mit atypischen Mykobakterien als Ursache einer zervikalen Lymphadenitis ist mit einer Inzidenz von 1,8 Fällen pro 100.000 Einwohner insgesamt selten [6]. Aufgrund der schwierigen
T. van Bremen1 · E. Biesinger2 · F. Göke3 · S. Keiner1 · F. Bootz1 · A. Schröck1 1 Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde/-Chirurgie, Universitätsklinikum Bonn 2 HNO-Zentrum Traunstein 3 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn
Management der zervikalen atypischen Mykobakteriose im Kindesalter Diagnostik und fehlenden Meldepflicht kann jedoch von einer höheren Rate ausgegangen werden. Atypische Mykobakterien sind weltweit vorkommend, sehr umweltstabil und leben in Erdböden, Gewässern oder im Tierreich [20]. Als Eintrittspforten dienen die Haut und die Mundschleimhaut, Tonsillen oder das Zahnfleisch. Aus diesem Grund weisen Kinder in etwa 90% der Fälle einen zervikofazialen Befall auf [4]. Einzelne Fallserien beschreiben auch einen nichtzervikalen Befall mit einer Inzidenz von bis zu 10%, bezogen auf die zervikale atypische Mykobakteriose [8]. Die häufigsten Lokalisationen sind hierbei die Regio inguinalis und die Axilla.
bei dem entsprechenden klinischen Befund in Erwägung gezogen werden. Die Bestimmung lymphotroper Viren und Protozoen (Ebstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus, Herpesvirus, Toxoplasmose, Röteln- und Adenoviren, Bartonellen) schließt andere mögliche infektiöse Erkrankungen aus. Der Quantiferon- oder Tuberkulin-Test kann zum Ausschluss einer Infektion mit typischen Mykobakterien eingesetzt werden, hat für die Diagnose einer atypischen Mykobakteriose jedoch keine diagnostische Bedeutung [7, 19]. Die Bildgebung (MRT/Sonographie) gibt wichtige Hinweise zur Größe und Ausdehnung der Lymphome und kann
Klinik und Diagnostik Das typische Erkrankungsalter bei immunkompetenten Kindern liegt zwischen 12 Monaten und 5 Jahren [13, 17]. Die Kinder sind i. d. R. in einem guten Allgemein-und Ernährungszustand und präsentieren beim Erstkontakt eine indolente, derbe, unilaterale Lymphadenitis. Erst in fortgeschrittenen Stadien kommt es zu Hautrötungen, perkutanen Fistelbildungen und Funktionseinschränkung durch Mitbeteiligung umgebener Strukturen (. Abb. 1). Sofern Patienten in einem höheren Alter erkranken, sollte eine Immundefizienz abgeklärt werden. Die Diagnostik einer zervikalen Mykobakteriose stellt sich insgesamt als schwierig dar. Grundsätzlich sollte diese Differenzialdiagnose bei einer therapierefraktären unklaren Lymphadenitis colli und
Abb. 1 8 Typischer Befund einer rechtszervikalen atypischen Mykobakteriose mit perkutaner Perforation bei einem 14 Monate alten Mädchen. Z. n. Inzision und Drainage HNO 4 · 2014
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Übersichten kettenreaktion (PCR) und Sondenhybridisierung als molekularbiologisches Diagnostikum weist bei atypischen Mykobakterien eine hohe Sensitivität (96,4–100%) bei einer Spezifität von 75% auf [14] und kann innerhalb weniger Tage zur Diagnose führen.
Therapie
Abb. 2 8 MRT-Befund bei ausgedehnter atypischer Mykobakteriose der Halsweichteile. a Axiale Aufnahme, b koronare Aufnahme: inhomogene Raumforderung mit kräftigem Gadoliniumkontrastmittel-Enhancement mit einer 5,5×2,8 cm großen transversalen und 6 cm großen kraniokaudalen Ausdehnung. (Mit freundl. Genehmigung der radiologischen Gemeinschaftspraxis Dr. Viermetz in Traunstein)
Die Behandlung der zervikalen atypischen Mykobakteriose wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Sie setzt sich aus der chirurgischen Exzision, der medikamentösen Therapie, der Kombination beider Therapieform und der Observation zusammen. Es fehlen kontrollierte randomisierte Studien, die klar den Nutzen einer bestimmten Behandlungsform herausstellen.
Chirurgischer Ansatz
Abb. 3 8 a Operationssitus nach Exstirpation des Lymphknotenkonglomerats. Der M. sternocleidomastoideus und N. accessorius mussten aufgrund der Tumorausdehnung entfernt werden, b Operationspräparat mit Hautspindel (maximaler Durchmesser von 8 cm)
mögliche Einschmelzungsherde darstellen, erlaubt aber keine genaue Diagnose und dient in erster Linie zur Planung bei einem operativen Vorgehen (. Abb. 2, [7]). Insgesamt liegen anamnestisch, klinisch und radiologisch unspezifische Befunde vor. Zur weiteren histopathologischen und mikrobiologischen Aufarbeitung kann Material durch eine Feinnadelpunktion oder im Rahmen der Resektion gewonnen werden. Histologisch können in über 90% der Fälle säurefeste Stäbchen und nekrotisierende Granulome nachgewiesen werden [7]. Andere Erreger, wie die der Katzenkrankheit oder der Toxoplasmose zeigen jedoch teils ähnliche histo-
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logische Befunde mit einschmelzender, granulomatöser Entzündung und verkäsenden Nekrosen. Die klassischen Färbemethoden (Ziehl-Neelsen bzw. AuraminFärbung) erlauben keine Differenzierung zwischen Mykobakterien der M.-tuberculosis-Gruppe und atypischen Mykobakterien. Der Nachweis spezifischer Bakterien mit einem dazugehörigen Antibiogramm gelingt nur durch eine mikrobiologische Kultur. Atypische Mykobakterien weisen ein sehr langsames Wachstumsmuster auf, sodass erste Ergebnisse frühestens nach 2–3 Wochen vorliegen. Der Nachweis von spezifischen atypischen Mykobakterien gelingt außerdem nur in 40–60% der Fälle [1]. Die Verwendung der Polymerase-
Die chirurgische Exzision wird seit Jahren als Therapie der Wahl angesehen, mit ihr können Heilungsraten von >90% erreicht werden [2, 5, 7, 16, 17]. Neben der definitiven Therapie gewinnt man bei diesem Vorgehen auch das für eine Sicherung der Diagnose notwendige Gewebe. Eine frühe chirurgische Intervention ist notwendig, um spätere Komplikation, wie den Befall von Nerven, Muskeln oder der Haut zu verhindern. Bei bis zu 10% kommt es zu Revisionsoperationen [2]. Als Komplikation von ausgedehnten Exzisionen können am Hals Narben, Wundinfektionen oder Nervenlähmungen auftreten. Insbesondere beim ausgedehnten infiltrativen submandibulären Befall besteht das Risiko einer permanenten oder temporären Parese des R. marginalis des N. facialis. In der Literatur liegen sehr unterschiedliche Daten vor, bei denen temporäre Paresen bei 2–33% und permanente Paresen von 0,2–8% dokumentiert wurden [2, 3]. Es liegen zahlreiche Studienergebnisse vor, bei denen eine Inzision und Drainage von zervikalen Lymphomen durchgeführt wurde. Eine initial unklarer abszedierende Lymphadenitis wurde operativ inzidiert und erst später eine Infektion mit atypischen Mykobakterien nachgewiesen. Trotz zusätzlicher antibiotischer Therapie kann nur in etwa 16% der Fälle eine Heilung erzielt werden [17]. In der Literatur werden hohe Rezidivraten von 70–
Zusammenfassung · Abstract 80% angeführt, die häufig mehrere Revisionsoperationen notwendig machen [2], sodass man bei einer unklaren zervikalen Raumforderung mit Einschmelzungsherden immer die komplette Exzision anstreben sollte (. Abb. 3).
Medikamentöser Ansatz In verschiedene Fallstudien wird immer wieder eine alleinige antibiotische Therapie diskutiert und einige positive Ergebnisse präsentiert [7, 10]. Es gibt jedoch keine randomisierten Studien mit genauen Definitionen über die Regime (Einfach-, Zweifach-, oder Dreifachtherapie), Dosis, Dauer und genaue Indikation, die einen Vorteil im Vergleich zum chirurgischen Vorgehen belegen. Unterschiedlichste Heilungsraten von 10–50% werden angegeben [7, 17]. Clarithromycin nimmt jedoch in der Behandlung neben Rifampicin und Ethambutol die wichtigste Rolle ein [18] – in einigen Einzelfallstudien ließ sich sogar ein gutes Ansprechen bei einer Monotherapie nachweisen [7, 10]. Lindenboom et al. [11] zeigen in der einzigen kontrollierten Studie den Vorteil der chirurgischen Exzision gegenüber der medikamentösen Therapie mit Clarithromycin und Rifampicin. Mit der chirurgischen Therapie wurden Heilungsraten von 96% im Vergleich zu 66% bei der medikamentösen Therapie erreicht. Im Rahmen der medikamentösen Behandlung wurden mehr Nebenwirkungen und Komplikationen im Vergleich zum chirurgischen Vorgehen (78 vs. 28%) beobachtet.
Kombinierter Ansatz In der Literatur wird immer wieder diskutiert, ob eine alleinige chirurgische Exzision ausreichend ist oder ob eine postoperative antimykobakterielle Therapie die Rezidivrate senkt. Fraser et al. [4] konnten an einer retrospektiven Studie mit 31 Patienten zeigen, dass durch eine postoperative Monotherapie mit Clarithromycin weniger Rezidive auftraten als durch eine alleinige operative Exzision. Bei sehr ausgedehnten Befunden oder bei einer disseminierten Manifestation ist eine komplette chirurgische Resektion nicht immer möglich. Insbesondere bei
sehr ausgedehnten Befunden im Bereich der Gl. parotis oder entlang des R. mandibulae besteht eine erhöhte Morbidität mit dem Risiko von Läsionen des N. facialis. In verschiedenen Studien und Einzelfallbeschreibungen wurde der Effekt der adjuvanten antimykobakteriellen Therapie untersucht. Durch eine Kombinationstherapie, die aus Clarithromycin, Ethambutol und/oder Rifampicin bestand, wurde nach einer medianen Behandlungsdauer von 7 Monaten eine Heilungsrate von 50% nach inkompletter Resektion erreicht [7].
Beobachtender Ansatz Die alleinige Beobachtung scheint ebenfalls eine Behandlungsoption darzustellen. Vor einigen Jahren lagen nur Einzelfallstudien vor, bei denen spontane Remissionen der zervikalen atypischen Mykobakteriose über einen Zeitraum von 8–27 Monaten beobachtet wurden [12]. Im Rahmen von 2 aktuelleren Untersuchungen wurde bei größeren Patientenkollektiven die Wait-and-see-Strategie untersucht. Lindenboom [9] wies bei 50 Kindern nach, dass eine antibiotische Therapie mit Clarithromycin und Rifampicin keine signifikant besseren Heilungsraten aufweist als die reine Beobachtung (36 vs. 40 Wochen bis zur Ausheilung). Zeharia et al. [22] wiesen in einer retrospektiven Studie an 92 Kindern bei 71% eine Remission nach 6 Monaten und eine komplette Ausheilung bei allen Patienten nach 12 Monaten nach. Daten zu Komplikationen wie Narben, Fistelbildungen oder sonstige Hautveränderungen liegen nicht vor.
Diskussion Die regionale Lymphadenitis mit Befall einzelner zervikaler Lymphknoten ist die häufigste Manifestationsform von Infektionen mit atypischen Mykobakterien im Kindesalter. Sie sollte frühzeitig als Differenzialdiagnose bei einer zervikalen Lymhadenopathie, welche nicht auf ein Antibiotikum anspricht, in Betracht gezogen werden. Die unspezifischen klinischen Zeichen und Laborparameter erschweren die Diagnostik und somit das therapeutische Management. Der behandelnde Arzt muss sich häufig ohne einen genauen mi-
HNO 2014 · 62:271–275 DOI 10.1007/s00106-013-2812-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 T. van Bremen · E. Biesinger · F. Göke · S. Keiner · F. Bootz · A. Schröck
Management der zervikalen atypischen Mykobakteriose im Kindesalter Zusammenfassung Die atypische Mykobakteriose ist eine seltene Ursache der zervikalen Lymphadenitis und betrifft in der Regel immunkompetente Kinder zwischen dem 1. und 5. Lebensjahr. Der typische klinische Befund äußert sich in einer unilateralen, indolenten, derben Halsschwellung. Die unspezifischen klinischen Zeichen und Laborparameter erschweren die Diagnostik und somit das therapeutische Management. Verschiedene Therapieformen, wie die Operation, die medikamentöse Therapie oder das abwartende Verhalten, werden in der Literatur diskutiert. Als Therapie der Wahl ist die komplette chirurgische Exzision etabliert. Es fehlen jedoch kontrollierte randomisierte Studien, die klar den Nutzen einer bestimmten Behandlungsform herausstellen. Schlüsselwörter Zervikale Lymphadenitis · Atypische Mykobakteriose · Nichttuberkulöse Lymphadenitis · Lymphknoten · Kind
Management of atypical cervical mycobacteriosis in childhood Abstract Atypical mycobacteriosis is a rare cause of cervical lymphadenitis that most frequently affects immunoincompetent children between the ages of 12 months and 5 years. The typical clinical manifestation is a painless unilateral cervical mass. The nonspecific clinical symptoms and laboratory parameters complicate diagnosis and, therefore, therapeutic management. Various therapeutic options, including surgery, antimycobacterial drug therapy and wait-and-scan approaches are discussed in the literature. Complete surgical excision has become the established treatment of choice. However, controlled randomized studies that clearly demonstrate the benefits of a particular type of therapy are lacking. Keywords Cervical lymphadenitis · Atypical mycobacteriosis · Nontuberculous lymphadenitis · Lymph nodes · Child
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Übersichten Tab. 1 Runyon-Klassifikation von atypischen Mykobakterien. (Nach Runyon 1959) Langsamwachsende atypische Mykobakterien I: Photochromogene atypische Mykobakterien (Pigmentbildung unter Licht) M. marinum M. kansasii II: Skotochromogene atypische Mykobakterien (Pigmentbildung ohne Licht) M. scrofulaceum M. szulgai III: Nichtchromogene atypische Mykobakterien (keine Pigmentbildung) M. ulcerans M.-avium-intracellulare-Komplex M. malmoense M. xenopi Schnellwachsende atypische Mykobakterien IV: Nichtchromogene atypische Mykobakterien („rapid growers“) M. chelonae M.-fortuitum-chelonae-Komplex M. smegmatis
krobiologischen Nachweis für eine Therapie entscheiden. Verschiedene Behandlungsoptionen werden in der Literatur diskutiert. Seit Jahren ist jedoch als Therapie der Wahl die chirurgische Exzision etabliert. Die komplette Exzision hat die höchsten Heilungsraten und die geringste Anzahl an Revisionsoperationen [2] und führt in vielen Fällen auch erst zur Diagnose. Eine frühe chirurgische Therapie schützt vor unerwünschten Komplikationen, da erhaltungswürdige Strukturen wie Nerven, Gefäße und Muskeln i. d. R. geschont werden können und eine ausgedehnte Narbenbildung somit verhindert werden kann. Bei ausgedehnten Befunden mit einem Befall von Nerven sollte jedoch auf ein sehr radikales Vorgehen verzichtet werden. Eine adjuvante medikamentöse Therapie mit Clarithromycin führt in vielen Fällen im Verlauf zum Ausheilen der Erkrankung. Verschiedene andere Therapieformen, wie die alleinige medikamentöse Therapie oder das abwartende Verhalten, werden als Alternative in der Literatur kontrovers diskutiert. Eine alleinige medikamentöse Behandlung scheint keine Alternative darzustellen, da in der Literatur über geringere Heilungsraten berichtet wird. Die häufig notwendige langfristige Therapie führt zu zahlreichen Nebenwirkungen, welche die Compliance erniedrigen und teils zu einem Abbruch der Therapie führen [12, 16]. Außerdem existieren keine randomisierten Studien mit genau-
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en Definitionen über die Wahl, Dosis und Dauer einer medikamentösen Therapie. In 2 neueren Studien von Zehaira und Lindenboom [9, 22] ließen sich gute Ergebnisse einer Wait-and-see-Strategie nachweisen. Das Abwarten und Beobachten einer Spontanheilung setzt eine hohe Akzeptanz und Toleranz der Eltern voraus, da sich der Heilungsprozess über viele Monate hinziehen kann. Auch können bei diesem Vorgehen Komplikationen wie Narbenbildung oder Fisteln entstehen, die ein nicht zufriedenstellendes ästhetisches Ergebnis hervorrufen können. Bei den beiden zitierten Studien liegen bisher auch keine Langzeitergebnisse zum Auftreten von späten Rezidiven aufgrund einer inkomplett abgeheilten atypischen Mykobakteriose vor. Es sind weitere Untersuchungen notwendig, in denen insbesondere ein rein chirurgisches Vorgehen mit der spontanen Heilung verglichen wird.
Fazit für die Praxis F Die atypische Mykobakteriose ist eine seltene Ursache einer zervikalen Lymphadenitis im Kindesalter. F Die unspezifische Klinik und Diagnostik führt häufig zu einer späten Diagnose, wodurch das therapeutische Management erschwert wird. F Es fehlen kontrollierte randomisierte Studien, die den Nutzen einer bestimmten Behandlungsform klar he-
rausstellen, die komplette chirurgische Exzision ist jedoch als effektive Behandlungsform etabliert. F Die Inzision eines abszedierenden Lymphknotens bei einem zervikalen Befall sollte aufgrund der hohen Rate an Rezidiven verhindert werden.
Korrespondenzadresse Dr. T. van Bremen Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde/-Chirurgie, Universitätsklinikum Bonn Bonn [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. T. van Bremen, E. Biesinger, F. Göke, S. Keiner, F. Bootz und A. Schröck geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Die atypische oder auch nichttuberkulöse Mykobakteriose ist eine seltene Ursache der zervikalen Lymphadenitis, welche erstmalig in den 1950er-Jahren beschrieben wurde [15]. Atypische mykobakterielle Organismen wurden damals bei Patienten entdeckt, bei denen primär eine Tuberkulose angenommen wurde, die jedoch nicht auf die damals etablierte antituberkulöse Therapie reagierten. Seitdem gilt die komplette chirurgische Exzision als Therapie der Wahl, obwohl ein primär medikamentös-konservatives Vorgehen in der Literatur immer wieder diskutiert wird. Atypische Mykobakterien werden im angloamerikanischen Raum auch als „mycobacteria other than tuberculosis“ (MOTT) oder „nontuberculosis mycobacteria“ (NTM) bezeichnet. Seit mehr als 60 Jahren wir die Einteilung nach Runyon verwendet, der das Pigmentierungsverhalten (lichtabhängig oder lichtunabhängig) und die Wachstumsgeschwindigkeit zugrunde liegt (. Tab. 1). Heutzutage spielen aber auch molekularbiologische und genetische Analysen eine immer größere Rolle, durch die immer wieder neue Spezies entdeckt werden. Zurzeit sind über 160 verschiedene Spezies bekannt – eine zervikofaziale Lymphadenitis wird jedoch in 70–90% der Fälle von Bakterien des M.-avium-intrazellulare-Komplexes hervorgerufen [21]. Die Infektion mit atypischen Mykobakterien als Ursache einer zervikalen Lymphadenitis ist mit einer Inzidenz von 1,8 Fällen pro 100.000 Einwohner insgesamt selten [6]. Aufgrund der schwierigen
T. van Bremen1 · E. Biesinger2 · F. Göke3 · S. Keiner1 · F. Bootz1 · A. Schröck1 1 Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde/-Chirurgie, Universitätsklinikum Bonn 2 HNO-Zentrum Traunstein 3 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn
Management der zervikalen atypischen Mykobakteriose im Kindesalter Diagnostik und fehlenden Meldepflicht kann jedoch von einer höheren Rate ausgegangen werden. Atypische Mykobakterien sind weltweit vorkommend, sehr umweltstabil und leben in Erdböden, Gewässern oder im Tierreich [20]. Als Eintrittspforten dienen die Haut und die Mundschleimhaut, Tonsillen oder das Zahnfleisch. Aus diesem Grund weisen Kinder in etwa 90% der Fälle einen zervikofazialen Befall auf [4]. Einzelne Fallserien beschreiben auch einen nichtzervikalen Befall mit einer Inzidenz von bis zu 10%, bezogen auf die zervikale atypische Mykobakteriose [8]. Die häufigsten Lokalisationen sind hierbei die Regio inguinalis und die Axilla.
bei dem entsprechenden klinischen Befund in Erwägung gezogen werden. Die Bestimmung lymphotroper Viren und Protozoen (Ebstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus, Herpesvirus, Toxoplasmose, Röteln- und Adenoviren, Bartonellen) schließt andere mögliche infektiöse Erkrankungen aus. Der Quantiferon- oder Tuberkulin-Test kann zum Ausschluss einer Infektion mit typischen Mykobakterien eingesetzt werden, hat für die Diagnose einer atypischen Mykobakteriose jedoch keine diagnostische Bedeutung [7, 19]. Die Bildgebung (MRT/Sonographie) gibt wichtige Hinweise zur Größe und Ausdehnung der Lymphome und kann
Klinik und Diagnostik Das typische Erkrankungsalter bei immunkompetenten Kindern liegt zwischen 12 Monaten und 5 Jahren [13, 17]. Die Kinder sind i. d. R. in einem guten Allgemein-und Ernährungszustand und präsentieren beim Erstkontakt eine indolente, derbe, unilaterale Lymphadenitis. Erst in fortgeschrittenen Stadien kommt es zu Hautrötungen, perkutanen Fistelbildungen und Funktionseinschränkung durch Mitbeteiligung umgebener Strukturen (. Abb. 1). Sofern Patienten in einem höheren Alter erkranken, sollte eine Immundefizienz abgeklärt werden. Die Diagnostik einer zervikalen Mykobakteriose stellt sich insgesamt als schwierig dar. Grundsätzlich sollte diese Differenzialdiagnose bei einer therapierefraktären unklaren Lymphadenitis colli und
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Übersichten kettenreaktion (PCR) und Sondenhybridisierung als molekularbiologisches Diagnostikum weist bei atypischen Mykobakterien eine hohe Sensitivität (96,4–100%) bei einer Spezifität von 75% auf [14] und kann innerhalb weniger Tage zur Diagnose führen.
Therapie
Abb. 2 8 MRT-Befund bei ausgedehnter atypischer Mykobakteriose der Halsweichteile. a Axiale Aufnahme, b koronare Aufnahme: inhomogene Raumforderung mit kräftigem Gadoliniumkontrastmittel-Enhancement mit einer 5,5×2,8 cm großen transversalen und 6 cm großen kraniokaudalen Ausdehnung. (Mit freundl. Genehmigung der radiologischen Gemeinschaftspraxis Dr. Viermetz in Traunstein)
Die Behandlung der zervikalen atypischen Mykobakteriose wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Sie setzt sich aus der chirurgischen Exzision, der medikamentösen Therapie, der Kombination beider Therapieform und der Observation zusammen. Es fehlen kontrollierte randomisierte Studien, die klar den Nutzen einer bestimmten Behandlungsform herausstellen.
Chirurgischer Ansatz
Abb. 3 8 a Operationssitus nach Exstirpation des Lymphknotenkonglomerats. Der M. sternocleidomastoideus und N. accessorius mussten aufgrund der Tumorausdehnung entfernt werden, b Operationspräparat mit Hautspindel (maximaler Durchmesser von 8 cm)
mögliche Einschmelzungsherde darstellen, erlaubt aber keine genaue Diagnose und dient in erster Linie zur Planung bei einem operativen Vorgehen (. Abb. 2, [7]). Insgesamt liegen anamnestisch, klinisch und radiologisch unspezifische Befunde vor. Zur weiteren histopathologischen und mikrobiologischen Aufarbeitung kann Material durch eine Feinnadelpunktion oder im Rahmen der Resektion gewonnen werden. Histologisch können in über 90% der Fälle säurefeste Stäbchen und nekrotisierende Granulome nachgewiesen werden [7]. Andere Erreger, wie die der Katzenkrankheit oder der Toxoplasmose zeigen jedoch teils ähnliche histo-
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logische Befunde mit einschmelzender, granulomatöser Entzündung und verkäsenden Nekrosen. Die klassischen Färbemethoden (Ziehl-Neelsen bzw. AuraminFärbung) erlauben keine Differenzierung zwischen Mykobakterien der M.-tuberculosis-Gruppe und atypischen Mykobakterien. Der Nachweis spezifischer Bakterien mit einem dazugehörigen Antibiogramm gelingt nur durch eine mikrobiologische Kultur. Atypische Mykobakterien weisen ein sehr langsames Wachstumsmuster auf, sodass erste Ergebnisse frühestens nach 2–3 Wochen vorliegen. Der Nachweis von spezifischen atypischen Mykobakterien gelingt außerdem nur in 40–60% der Fälle [1]. Die Verwendung der Polymerase-
Die chirurgische Exzision wird seit Jahren als Therapie der Wahl angesehen, mit ihr können Heilungsraten von >90% erreicht werden [2, 5, 7, 16, 17]. Neben der definitiven Therapie gewinnt man bei diesem Vorgehen auch das für eine Sicherung der Diagnose notwendige Gewebe. Eine frühe chirurgische Intervention ist notwendig, um spätere Komplikation, wie den Befall von Nerven, Muskeln oder der Haut zu verhindern. Bei bis zu 10% kommt es zu Revisionsoperationen [2]. Als Komplikation von ausgedehnten Exzisionen können am Hals Narben, Wundinfektionen oder Nervenlähmungen auftreten. Insbesondere beim ausgedehnten infiltrativen submandibulären Befall besteht das Risiko einer permanenten oder temporären Parese des R. marginalis des N. facialis. In der Literatur liegen sehr unterschiedliche Daten vor, bei denen temporäre Paresen bei 2–33% und permanente Paresen von 0,2–8% dokumentiert wurden [2, 3]. Es liegen zahlreiche Studienergebnisse vor, bei denen eine Inzision und Drainage von zervikalen Lymphomen durchgeführt wurde. Eine initial unklarer abszedierende Lymphadenitis wurde operativ inzidiert und erst später eine Infektion mit atypischen Mykobakterien nachgewiesen. Trotz zusätzlicher antibiotischer Therapie kann nur in etwa 16% der Fälle eine Heilung erzielt werden [17]. In der Literatur werden hohe Rezidivraten von 70–
Zusammenfassung · Abstract 80% angeführt, die häufig mehrere Revisionsoperationen notwendig machen [2], sodass man bei einer unklaren zervikalen Raumforderung mit Einschmelzungsherden immer die komplette Exzision anstreben sollte (. Abb. 3).
Medikamentöser Ansatz In verschiedene Fallstudien wird immer wieder eine alleinige antibiotische Therapie diskutiert und einige positive Ergebnisse präsentiert [7, 10]. Es gibt jedoch keine randomisierten Studien mit genauen Definitionen über die Regime (Einfach-, Zweifach-, oder Dreifachtherapie), Dosis, Dauer und genaue Indikation, die einen Vorteil im Vergleich zum chirurgischen Vorgehen belegen. Unterschiedlichste Heilungsraten von 10–50% werden angegeben [7, 17]. Clarithromycin nimmt jedoch in der Behandlung neben Rifampicin und Ethambutol die wichtigste Rolle ein [18] – in einigen Einzelfallstudien ließ sich sogar ein gutes Ansprechen bei einer Monotherapie nachweisen [7, 10]. Lindenboom et al. [11] zeigen in der einzigen kontrollierten Studie den Vorteil der chirurgischen Exzision gegenüber der medikamentösen Therapie mit Clarithromycin und Rifampicin. Mit der chirurgischen Therapie wurden Heilungsraten von 96% im Vergleich zu 66% bei der medikamentösen Therapie erreicht. Im Rahmen der medikamentösen Behandlung wurden mehr Nebenwirkungen und Komplikationen im Vergleich zum chirurgischen Vorgehen (78 vs. 28%) beobachtet.
Kombinierter Ansatz In der Literatur wird immer wieder diskutiert, ob eine alleinige chirurgische Exzision ausreichend ist oder ob eine postoperative antimykobakterielle Therapie die Rezidivrate senkt. Fraser et al. [4] konnten an einer retrospektiven Studie mit 31 Patienten zeigen, dass durch eine postoperative Monotherapie mit Clarithromycin weniger Rezidive auftraten als durch eine alleinige operative Exzision. Bei sehr ausgedehnten Befunden oder bei einer disseminierten Manifestation ist eine komplette chirurgische Resektion nicht immer möglich. Insbesondere bei
sehr ausgedehnten Befunden im Bereich der Gl. parotis oder entlang des R. mandibulae besteht eine erhöhte Morbidität mit dem Risiko von Läsionen des N. facialis. In verschiedenen Studien und Einzelfallbeschreibungen wurde der Effekt der adjuvanten antimykobakteriellen Therapie untersucht. Durch eine Kombinationstherapie, die aus Clarithromycin, Ethambutol und/oder Rifampicin bestand, wurde nach einer medianen Behandlungsdauer von 7 Monaten eine Heilungsrate von 50% nach inkompletter Resektion erreicht [7].
Beobachtender Ansatz Die alleinige Beobachtung scheint ebenfalls eine Behandlungsoption darzustellen. Vor einigen Jahren lagen nur Einzelfallstudien vor, bei denen spontane Remissionen der zervikalen atypischen Mykobakteriose über einen Zeitraum von 8–27 Monaten beobachtet wurden [12]. Im Rahmen von 2 aktuelleren Untersuchungen wurde bei größeren Patientenkollektiven die Wait-and-see-Strategie untersucht. Lindenboom [9] wies bei 50 Kindern nach, dass eine antibiotische Therapie mit Clarithromycin und Rifampicin keine signifikant besseren Heilungsraten aufweist als die reine Beobachtung (36 vs. 40 Wochen bis zur Ausheilung). Zeharia et al. [22] wiesen in einer retrospektiven Studie an 92 Kindern bei 71% eine Remission nach 6 Monaten und eine komplette Ausheilung bei allen Patienten nach 12 Monaten nach. Daten zu Komplikationen wie Narben, Fistelbildungen oder sonstige Hautveränderungen liegen nicht vor.
Diskussion Die regionale Lymphadenitis mit Befall einzelner zervikaler Lymphknoten ist die häufigste Manifestationsform von Infektionen mit atypischen Mykobakterien im Kindesalter. Sie sollte frühzeitig als Differenzialdiagnose bei einer zervikalen Lymhadenopathie, welche nicht auf ein Antibiotikum anspricht, in Betracht gezogen werden. Die unspezifischen klinischen Zeichen und Laborparameter erschweren die Diagnostik und somit das therapeutische Management. Der behandelnde Arzt muss sich häufig ohne einen genauen mi-
HNO 2014 · 62:271–275 DOI 10.1007/s00106-013-2812-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 T. van Bremen · E. Biesinger · F. Göke · S. Keiner · F. Bootz · A. Schröck
Management der zervikalen atypischen Mykobakteriose im Kindesalter Zusammenfassung Die atypische Mykobakteriose ist eine seltene Ursache der zervikalen Lymphadenitis und betrifft in der Regel immunkompetente Kinder zwischen dem 1. und 5. Lebensjahr. Der typische klinische Befund äußert sich in einer unilateralen, indolenten, derben Halsschwellung. Die unspezifischen klinischen Zeichen und Laborparameter erschweren die Diagnostik und somit das therapeutische Management. Verschiedene Therapieformen, wie die Operation, die medikamentöse Therapie oder das abwartende Verhalten, werden in der Literatur diskutiert. Als Therapie der Wahl ist die komplette chirurgische Exzision etabliert. Es fehlen jedoch kontrollierte randomisierte Studien, die klar den Nutzen einer bestimmten Behandlungsform herausstellen. Schlüsselwörter Zervikale Lymphadenitis · Atypische Mykobakteriose · Nichttuberkulöse Lymphadenitis · Lymphknoten · Kind
Management of atypical cervical mycobacteriosis in childhood Abstract Atypical mycobacteriosis is a rare cause of cervical lymphadenitis that most frequently affects immunoincompetent children between the ages of 12 months and 5 years. The typical clinical manifestation is a painless unilateral cervical mass. The nonspecific clinical symptoms and laboratory parameters complicate diagnosis and, therefore, therapeutic management. Various therapeutic options, including surgery, antimycobacterial drug therapy and wait-and-scan approaches are discussed in the literature. Complete surgical excision has become the established treatment of choice. However, controlled randomized studies that clearly demonstrate the benefits of a particular type of therapy are lacking. Keywords Cervical lymphadenitis · Atypical mycobacteriosis · Nontuberculous lymphadenitis · Lymph nodes · Child
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Übersichten Tab. 1 Runyon-Klassifikation von atypischen Mykobakterien. (Nach Runyon 1959) Langsamwachsende atypische Mykobakterien I: Photochromogene atypische Mykobakterien (Pigmentbildung unter Licht) M. marinum M. kansasii II: Skotochromogene atypische Mykobakterien (Pigmentbildung ohne Licht) M. scrofulaceum M. szulgai III: Nichtchromogene atypische Mykobakterien (keine Pigmentbildung) M. ulcerans M.-avium-intracellulare-Komplex M. malmoense M. xenopi Schnellwachsende atypische Mykobakterien IV: Nichtchromogene atypische Mykobakterien („rapid growers“) M. chelonae M.-fortuitum-chelonae-Komplex M. smegmatis
krobiologischen Nachweis für eine Therapie entscheiden. Verschiedene Behandlungsoptionen werden in der Literatur diskutiert. Seit Jahren ist jedoch als Therapie der Wahl die chirurgische Exzision etabliert. Die komplette Exzision hat die höchsten Heilungsraten und die geringste Anzahl an Revisionsoperationen [2] und führt in vielen Fällen auch erst zur Diagnose. Eine frühe chirurgische Therapie schützt vor unerwünschten Komplikationen, da erhaltungswürdige Strukturen wie Nerven, Gefäße und Muskeln i. d. R. geschont werden können und eine ausgedehnte Narbenbildung somit verhindert werden kann. Bei ausgedehnten Befunden mit einem Befall von Nerven sollte jedoch auf ein sehr radikales Vorgehen verzichtet werden. Eine adjuvante medikamentöse Therapie mit Clarithromycin führt in vielen Fällen im Verlauf zum Ausheilen der Erkrankung. Verschiedene andere Therapieformen, wie die alleinige medikamentöse Therapie oder das abwartende Verhalten, werden als Alternative in der Literatur kontrovers diskutiert. Eine alleinige medikamentöse Behandlung scheint keine Alternative darzustellen, da in der Literatur über geringere Heilungsraten berichtet wird. Die häufig notwendige langfristige Therapie führt zu zahlreichen Nebenwirkungen, welche die Compliance erniedrigen und teils zu einem Abbruch der Therapie führen [12, 16]. Außerdem existieren keine randomisierten Studien mit genau-
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en Definitionen über die Wahl, Dosis und Dauer einer medikamentösen Therapie. In 2 neueren Studien von Zehaira und Lindenboom [9, 22] ließen sich gute Ergebnisse einer Wait-and-see-Strategie nachweisen. Das Abwarten und Beobachten einer Spontanheilung setzt eine hohe Akzeptanz und Toleranz der Eltern voraus, da sich der Heilungsprozess über viele Monate hinziehen kann. Auch können bei diesem Vorgehen Komplikationen wie Narbenbildung oder Fisteln entstehen, die ein nicht zufriedenstellendes ästhetisches Ergebnis hervorrufen können. Bei den beiden zitierten Studien liegen bisher auch keine Langzeitergebnisse zum Auftreten von späten Rezidiven aufgrund einer inkomplett abgeheilten atypischen Mykobakteriose vor. Es sind weitere Untersuchungen notwendig, in denen insbesondere ein rein chirurgisches Vorgehen mit der spontanen Heilung verglichen wird.
Fazit für die Praxis F Die atypische Mykobakteriose ist eine seltene Ursache einer zervikalen Lymphadenitis im Kindesalter. F Die unspezifische Klinik und Diagnostik führt häufig zu einer späten Diagnose, wodurch das therapeutische Management erschwert wird. F Es fehlen kontrollierte randomisierte Studien, die den Nutzen einer bestimmten Behandlungsform klar he-
rausstellen, die komplette chirurgische Exzision ist jedoch als effektive Behandlungsform etabliert. F Die Inzision eines abszedierenden Lymphknotens bei einem zervikalen Befall sollte aufgrund der hohen Rate an Rezidiven verhindert werden.
Korrespondenzadresse Dr. T. van Bremen Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde/-Chirurgie, Universitätsklinikum Bonn Bonn [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. T. van Bremen, E. Biesinger, F. Göke, S. Keiner, F. Bootz und A. Schröck geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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