Acta Clinica Belgica International Journal of Clinical and Laboratory Medicine

ISSN: 1784-3286 (Print) 2295-3337 (Online) Journal homepage: http://www.tandfonline.com/loi/yacb20

Mecanismes De La Thrombose Arterielle Et Veineuse M. Kraytman To cite this article: M. Kraytman (1975) Mecanismes De La Thrombose Arterielle Et Veineuse, Acta Clinica Belgica, 30:3, 167-173, DOI: 10.1080/17843286.1975.11716992 To link to this article: http://dx.doi.org/10.1080/17843286.1975.11716992

Published online: 21 May 2016.

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MECANISMES DE LA THROMBOSE ARTERIELLE ET VEINEUSE

M. KRA YTMAN*

Owren (34) remarqu ait recemment qu'une phrase extraite d'un discours de Winston Churchill caracterisait assez bien Ia thrombose : «C'est un probleme entoure de mystere au cceur d'une enigme ... ». Les incertitudes, les inconnues abondent , qui suscitent des explications, des hypotheses egalement nombreuses et parfois contradictoires. Citer tous les points litigieux et toutes les solutions proposees est impossible au cours de cette courte revue. Un choix s' impose : il ne diminue en rien Ia valeur et !'interet des et udes ou des theories qui ne seront pas mentionnees ici. Pour Ia majorite des auteurs, les mecanismes fondamentaux de l'hemostase et de Ia throm bose sont identiques. Seules diflerent les circonstances d'apparition et Ia localisation du thrombus (24). L'hemostase est !'ensemble des phenomenes phys iologiques qui ass urent spon tanement !'arret d'un saignement provoque par une breche vasculaire: le thrombus siege dans ce cas a l'exterieur du vaisseau lese. La thrombose se caracterise essentiellement par Ia formation d'un thrombus al'interieur d'un vaisseau, sans qu'il y ait eu un traumatisme prealable. Puisque les mecanismes fond amentaux quj aboutissent a Ia form ation d'un thrombus sont identiques dans l'hemostase et dans Ia thrombose, un bref rappel des phenomenes hemostatiques normaux nous aidera acom prendre les pro/

* Hopital Brugmann, Service de Mectecine (Prof. P.P. Lambert), Place Van Gehuchten, 4, 1020 Bruxelles.

cessus de Ia thrombose. II restera a expliquer pourquoi ces mecanismes sont mis en jeu dans Ia thrombose en !'absence d'effraction vasculaire. Le mai ntien d'une hemostase normale requiert !'i ntervention de trois facteurs : 1) l'integrite de !'endothelium vasculaire; 2) des plaquettes normales, en nombre et en quantite; 3) un equilibre rigoureux des facteurs plasmatiques intervenant dans Ia coagulat ion . Les plaquettes circu lantes n'adherent pas a !'endothelium normal. La creation d'une breche vascu laire est rap idement sui vie de !'ad hesion des plaquettes aux stru ctures so us-endotheliales : mic'·Jfibrilles, membrane basale et surtout fibres de collagene du tissu conjonctif ( 14, 15, 20, 22). Dans un second stade, les plaquettes sub issen t un accolement reciproque. s'agregent les un es aux au tres. Cette phase de l'hemostase, parfois appelee «hemostase primaire» (26) est rapidement sui vie de !'apparition d'un caillot de fibrin e. Rappelons brievement que Ia formation de fibrin e resulte de !'action proteolytique de Ia thrombine sur le fibrinogene. La thrombine est elle-meme le produit de Ia transform ation d'un pro-enzy me, Ia prothrombine. La transform ation de Ia prothrombine en thrombine peu t se realiser par l'intermediaire de deux mecanismes, l'un dit «intrinsequ e», !'autre «extrinseq ue». Dans le mecanisme intrinseque (fig. 1), tous les facteurs sont presents dans le sang circulant; le contact du sang avec une surface non·endothelialisee active le facteur XII et declenche une serie de reactions enzymatiques qui aboutit a Ia conversion de Ia prothrombine en thrombine. Dans le systeme Aero Clinica Be/gica . 30. 3 (1975)

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THROMBOSE ARTER/ELL£ ET VEl NEUSE CONTAC T SURFACE"

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MEC AN IS ME" EXT R!NSEQUE DE LA C OAG ULATION

extrinseque (fig. 2), Ia generation de Ia thrombine est obtenue par l'action de facteurs tissulaires penetrant dans Je sang circulant. La formation de Ia thrombine est en 6Quilibre avec un systeme inhibiteur d'anti-thrombines qui laisse disponible une quantite de thrombine suffisante pour transformer le tibrinogene en tibrine, sans extension dangereuse de Ia coagulation (2). Dans l'hemostase normale, l'agregat plaquettaire qui, te premier, avait colmate Ia breche, va etre consolide par un reseau de tibrine. En effet, le collagene, qui provoque !'adhesion et l'agregation des plaquettes, active aussi le facteur XII (50), declenchant ainsi le mecanisme intrinseque de coagulation. Le traumatisme libere des facteurs tissulaires qui vont activer le mecanisme extrinseque. Les plaquettes agregees liberent egalement des facteurs favorisant Ia coaActa Clinica Belgica, 30, 3 (1975)

gulation : le facteur plaquettaire 3, ainsi que le C.P.F.A. (contact product forming activity) et Ie C.I.C.A. (collagen induced coagulant activity) qui, au contact de I'A.D.P. ou du collagene, declenchent le mecanisme intrinseque en activant le facteur XI ou les facteurs XII et XI (46). La thrombine qui apparait va, d'une part agreger de nouvelles plaquettes et, d'autre part transformer le fibrinogene en tibrine. L'importance de Ia formation de thrombine dans Ia stabilisation de I'agregat plaquettaire initial est bien ill us tree par une experience de Stuart et Thomas (42). L'infusion d'ADP a des lapins provoque, apres 15 secondes, une chute de 84 % du taux des plaquettes circulantes; celle-ci est transitoire, le taux des plaquettes se normalisant apres deux minutes. Par contre, !'infusion de thrombine est suivie d'une chute plaquettaire

THR OMBOSE AR TER/ELL£ ET V£/NEUS£

irreversible. La thrombine a provoque !'apparition d'agregats plaquettaires entoures d'un anneau protecteur de fibrine qui empeche Ia desag regation des plaquettes. Nous venons d'examiner Jes mecanismes de J'hemostase mis en jeu par un traumatisme vascul ai re. Dans Ia thrombose, le phenomene de J'agregation plaquettaire est egalement primordial, mais le stimulus qui Je declenche est different. De plus, Je stimulus est different selon qu' il s'agi.t d'une thrombose arterielle ou d'une thrombose vei neuse. Considerons d'abord Ia th rombose arterielle. Le thrombus qui apparait dans une artere est blanc, forme essentiellement d'un ag regat plaquettaire, de fibrin e et de quelques leucocytes . Comment l'agregation plaquettaire a-t-elle pu se produire dans un vaisseau en !'absence de breche? On admet generalement que l'ag regation est declenchee dans ce cas par une anomalie de !'endothelium mettant a nu les structures sousendotheliales. La lesion endotheliale Ia plus frequente est une plaque d'atherome ulceree (7, 10, 25, 39). Le contact des plaquettes avec Jes structures sous-endotheliales declenche Ia sequence de reactions que nous avons decrites pour l'hemostase : adhesion des plaquettes a !'endothelium lese, reaction de release, agregation des plaquettes et consolidation de J'agregat plaquettaire par Ia form ation de tibrine. Ce thrombus plaquettaire tend arester mural, accole a Ia paroi par le nux sanguin rapide (10, 39). II peut cependant etre occlusif s'il se developpe dans une artere de petit calibre, une coronaire ou une cerebrale par ex em pie (18). Mais d'autres agents sont capables d'agreger les plaquettes. L'adrenaline et, dans une moindre mesure, Ia noradrenaline, provoquent l'agregation plaquettaire in vitro (32); de plus, !'adrenaline potentialise J'agregation plaquettaire par I'A.D.P. (29). Le taux des catecholamines circulantes pourrait done influencer Ia taille du thrombus plaquettaire apparu au niveau d'une lesion endotheliale ou pourrai t meme determiner sa form ation. On,.e. ntrevoit ainsi une relation possible entre le «stress», le taux augmente de catecholamines circulantes et les accidents arteriels

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occl usifs myocardiques dus a des thrombi plaquettaires (16). La formation d'un thrombus plaquettaire arteriel, peut aussi etre favorisee par Ia turbulence du courant sanguin . Une irregularite de Ia paroi arterielle (5), un retrecissement (5, 11) ou une coudure brusque (30) du vaisseau transforment le nu x sanguin , normalement laminaire, en un flu x turbulent. Ces zo nes de turbulence favorisent, par un effet mecanique, le release d'A DP plaquettaire et erythrocytaire et constituent des sites de fi xation des plaq uettes a Ia paroi vasculaire (47). Dive rs auteurs (3, 4) ont par ailleurs signale une hyperadhesivite pl aq uettaire chez des malades atteints d' infarctus myocardique; ce phenomene pourrait toutefois etre secondaire a Ia thrombose elle-meme ou au stress qui l'accompag ne. La frequence des infarctus myocardiques peut etre abaissee par !'administration d'un regime pauvre en graisses saturees et riche en graisses poly-insaturees (28). Un tel regime diminue l'agregabilite plaquettaire (1 9). Des travaux recents mettent aussi en evidence une augmentation de J'agregation plaquettai re dans l'atherosclerose et le diabete. Elle serait provoquee par un facteur plas matique, peut-etre de nature lipo-proteique (51). Nous venons d'exposer le mecanisme de formation d'un thrombus arteriel, ou les structures sous-endotheliales mises a nu par une lesion atherosclereuse de !'intima constituent ge neralement le stimulus de l'agregation plaquettaire. La form ation d'un thrombus dans une veine profonde semble bien obeir a d'autres mecanismes. L'as pect et Ia composition du thrombus veineux different de ceux d'un thrombus arteriel. Le thrombus veineux est une masse rouge composee de plaquettes, de fibrine, de globules blancs et de globules rouges distribues au hasard : il ressemble au caillot qui se form e dans un tube de verre (10). L'examen attentif d'un thrombus veineux rouge revele cependant qu'il est sou vent «attache» aun thrombus blanc compose de plaquettes et de tibrine et !'on admet que l'agregation des plaquettes constitue, dans le thrombus veineux comme dans Je thrombus Acta Clinica Belgica, 30, 3 (1975)

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arteriel, l'evenement initial. Mais Ie stimulus de cette agregation n'est pas le meme que dans une artere. L'intima veineuse oil le thrombus est apparu ne montre guere d'alterations, meme au microscope electronique (34, 40). Que) peut etre alors !'agent provoquant Ia reaction de release plaquettaire en !'absence de contact avec le collagene? Les thrombi veineux prennent naissance, de fayon preferentielle, au ni veau des valvules des veines des membres inferieurs c'est-a-di re dans des regions de stase sanguine oD apparaissent des zones de turbulence (2 7, 40). Mais le ralentissement du courant sanguin ne suffit pas, alui seul , a provoquer Ia formation d'un thrombus dans une veine dont Ia paroi est normale (48). Selon une hypothese seduisante, c'est Ia generation locale de thrombine, favorisee par Ia stase, qui provoquerait l'agregation plaquettaire et Ia formation de fibrin e (10, 40, 43). II faut des tors expliquer Ia form ation de thrombine. On a montre ex pe.rimentalement que l'injection intra-veineuse d'acides gras satures (6), de serum (48) ou d'endotoxines (44) activait le mecanisme intrinseque de coagulation et provoqu.ait des thromboses veineuses dans des zones de stase. Chez l'homme, I' activation des facteurs plasmatiques de coagulation pourrait survenir en dehors du reseau veineux , au ni vea u du collagene des plaques atheromateuses ulcerees de l'aorte descendante ou de ses branches. Les facteurs procoagulants actives dans le reseau arteriel systemique sont normalement emportes et dilues par le courant sanguin . En cas de ralentissement circulatoire, ces facteurs actives pourraient stagner dans les zones de stase veineuse et · y declencheraient les reactions enzymatiques du mecanisme intrinseque de coagulation , aboutissant a Ia formation de thrombine. Cette hypothese rend compte de Ia concomitance des lesions d'atherome et des thromboses des veines profondes dans des groupes d'ages identiques (8, 43). Ainsi done, selon cette conception , !'activation serait systemique, Ia generation de thrombine locale, Ia stase ne jouant qu'un role «permissif». La thrombine, grace a son action agregante, va provoquer Ia formation d'un thrombus piaActa C/inica Belgica, 30, 3 (1975)

THROMBOSE ARTER /ELL£ ET VEl NEUSE

quettai re, rapidement consolide par un reseau de tibrine. La retraction de ce th ro mbus exprime du serum riche en th ro mbine. Ce serum , trop lenteme nt elim ine, contribue a!'apparition de nouvelles couches de plaquettes ag regees et de nouveaux depots de tibrine, qui dev ient !'element predominant du thrombus. Celui -ci peut finir par obstruer Ia veine et etre sui vi de Ia propagatio n de Ia thrombose dans le sens retrograde du courant sanguin (40). La stase empeche egalement l'intervention de mecanismes physiologiques qui normalement s'opposent ii une acc umulation locale de fac teurs procoagulants acti ves. On sait en effe t que le tissu reticulo-endothelial et le parenchyme hepatique debarrassent le sang des formes acti vees de certains facteurs de coagulation (10). L'elimination hepatique est retardee en cas de stase veineuse (10). D'autres mecanismes favorisant Ia thrombose vei neuse peuvent etre evoques, qui creent un etat que l'on qualifie parfois d'«hypercoagulabilite». Le terme commode, mais vague, d'hypercoagulabilite recouvre differentes anomalies eventuelles (38, 41). Theoriquement , une hypercoagulabilite pourrait etre due a une augmentation du taux de facteurs de coagulation . Ce phenomene a ete signale chez des patients presentant une thrombose veineuse (36, 37), ainsi que dans Ia grossesse (35), le post-partum (9), Ia periode post-operatoire (1 2), toutes circonstances ou Ia frequence des thromboses veineuses est elevee. On doit cependant remarquer que les taux sa nguins normaux des facteurs de coag ulation sont deja de loin superieurs aux concentrations necessaires a une coag ulation effi cace. Des tendances hemorragiques n'apparaissent que pour des taux plas matiques inferieurs a 15% de Ia concentration normale (10). De plus, il faut distinguer entre Ia concentration d'un facteur de coagulation et son acti vi te. Cette difference est bien demontree par les experiences de Wessler et Yin (49). L'infusion de 630 unites de facteur X non active dans une veine jugulaire isolee de lapin n'y provoque pas Ia formation de thrombus, en depit de Ia stase qui y regne. Par contre,

THROMBOSE ARTER/ELL£ ET VEINEUSE

!'infusion de 5 unites de facteur X active suffit a produire une thrombose. Une autre cause poss ible d'hypercoag ulabilite doi t etre signalee. La form ation de Ia thrombine est en equilibre avec divers inhibiteurs plasmatiques naturels. La diminution de ces antithrombines pourrait favori ser Ia thrombose. On a decrit des families atteintes d'un deficit hered itaire d'une de ces anti-thrombines, l'anti-thrombine HI , et ou !'existence de thromboses veineuses recidivantes est constante (13). De tels cas sont" rares. Bea ucoup plus nombreuses sont les observations de patientes so us contraception orale aux cestrogenes qui entraine une predisposition a Ia thrombose veineuse (45) et chez lesquelles le taux d'anti-thrombine III est souvent reduit (2 1). On a aussi suggere qu'une hypercoagulabilite pourrait res ulter d'un desequilibre , local ou general, entre le systeme de Ia coagulation et celui de Ia fibrinolyse, une diminution de l'activ ite tibrinolytique favorisant Ia croissance d'un thrombus (I). Divers auteurs ont signale une telle diminution dans le sang de patients atteints de thrombose veineuse (23, 31 ). Cependant, il est difticile de dire si ces anomalies du systeme tibrinolytique n'etaient pas liees a!'existence d'affections concomitan tes connues pour alterer ce systeme : l'obesite (33) ou l' insuftisance cardiaque (38). II faut aussi souligner que Ia freq uence des thromboses veineuses augmente avec !'age, sans qu'il ait ete decrit une diminution de l'activite tibrinol ytique sanguine en fonction de l'age (38). En!in, ni !'augmentation du taux plasmatique des facteurs de coagulation, ni Ia reduction des facteurs fibrinol ytiques ne sont capables de declencher aelles seules Ia reaction de release et l'agregation plaq uettaires (34, 38). On le voit, les causes d'une hypercoagulabi lite peuvent etre diverses et il n'existe pas un test biologique unique permettant Ia prevision de !'accident thrombotique (41). Nous avons done vu que les plaquettes jouaient un role important dans Ia pathogenie d'une thrombose, arterielle ou veineuse. Dans Ia thrombose arterielle, c'est !'interaction entre les plaquettes et le collagene, au niveau d'une plaque atheromateuse ulceree, qui est l'etape ini-

171 tiale. Dans Ia th rombose veineuse, !'acti vation du mecanisme intrinseque et !'apparition de thrombine dans des regions de stase provoquent l'ag regation des plaquettes. La mise en evidence des mecanismes pathogeniques differents de Ia th rombose arterielle et de Ia thrombose veineuse n'a pas qu 'un interet th eorique, elle a aussi des conseq uences pratiques . Elle permet de resoudre d'apparents paradoxes cliniques. Puisqu'un agregat plaquettaire peut suffire a obstruer completement une artere du calibre des corona ires, on comprend qu 'un infarctus myocardique puisse survenir chez des patients atteints de deficit congenital d'un des facteurs plasmatiques de Ia coagulation (38). On comprend aussi que les hemophiles A ou B, dont le mecanisme intrin seque de Ia coagulation est deficient , ne fassent pas de thrombose veineuse (28). In versement , on s'explique les cas de thrombo-embolie veine use parfois signales dans le deficit en facteur VII , ou seul le mecanisme extrinseque de coagulation est anormal, le systeme intrinseque restant fon ctionnel (I 7). Entin, Ia difference des mecanismes pathogeniques explique les resultats, a premiere vue discordants, des anticoagulants et des drogues antiplaquettaires dans le traitement et Ia prevention de Ia thrombose arterielle et veineuse (43). RESUME Le phenomene de l'agregation pl aquett ai re joue un role pri mordi al dans Ia path ogenic de Ia thrombose, mais le stimulus qui le declenche serait different selon qu'i l s'agi t d' une thrombose arterielle ou d' une th rombose veineuse. Dans Ia thrombose arterielle, c'est essentiellement !'interaction entre les plaquettes et !'endoth elium lese - generalement au niveau d'une pl aque atheromateuse ulceree- qui constitu e le stimulu s de l'agregatio n plaquettaire. D ans Ia thrombose veineuse, qui survient en !'absence d'alterations endotheliales, !'activ ation du mecanisme intrinseque de coag ulation et !'apparit ion de thrombine dans des regions de stase veineuse provoqueraient l'agregation des plaquettes . Dans les deu x cas, l'agregat pl aquettaire est rapidement co nsolide par un resea u de fibrine.

MOTS-CLES Agregation plaquett aire - Thrombose arterielle - Thrombose vei neuse.

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172 SAMENV ATTING rol bij het De trombocyten agg regatie speelt een belangrijke atie ontstaan van de trombose. De oorzaak van de aggreg arteeen Bij ose. tromb der atie lokalis de hangt echter af van intera kriele trombose wordt de aggregatie verwekt door de alter meest esie, heella endot een en laatjes bloedp tie tussen de veineuze hoogte van een geulcereerde atheroomplaa t. Bij een eel trombose, die voorkomt zonder Jaesie va n het endoth e~ e hanism gsmec stollin leidt de aktiva tie van het intrinsiek tot stase, ze veineu n va zones in ine, tromb van n a het ontsta het tromde trombocytenaggregatie. In beide gevall en wordt n fibrin e. bocyte naggregaat vlug versterkt door de vorming va TREFWOORDEN Veineuze Trombocytenaggregatie - Arteri ele trombose trombose. SUMMARY pathogePlatelet aggregation plays an important role in the to planesis of vascular thrombosis, althou gh the stimulus bosis. throm s venou and l arteria in telet aggregation differs tion In arteries, platelets aggregate follow ing the interac in ures, struct ial dothel suben d expose and' between platelets ation fola ruptured atherosclerotic plaq ue. In veins, aggreg lation lows the activation of the intrinsic mechanism of coagu blood ed retard of areas in bin and the generation of throm stabi flow . In both cases, the platelet aggregate is rapidly lised by fibrin . KEY-WORDS s throm Platelet aggreg ation - Arteri al thrombosis - Venou bosis. BIBLIOGRAPHIE lysis. I. ASTRUP, T.- The biological signifi cance of fibrino Lancet, II, 565, 1956. coagul a2. BENNETT, B. and DOUGLAS, A.S. - Blood 1973. 3, 2. atol., Haem tion mechanism. C/in. RITS3. BOUVIER, C.A ., ROSNER , P., BERTHOUD , S., AnoE.SER, HAUS et J.R. , CHARD, J., SCHERRER us du • malies du comportement plaquettaire dans !'infarct myocarde. Cardiologia, 50, 232, 1967. platelet 4. BYGDEMAN , S. and WELS , R. - Studies of on in rculati -ci micro and ity viscos blood s, adhes ivenes 10, Res., sc/er. Athero e,}. patients with thrombotic diseas 33, 1969. ry 5. CHAPMAN, I. - Morphogenesis of occluding corona artery thrombosis. Arch. Pathol., 80, 256, 1965. , E.D.6. CONNOR, W.E., HOAK , J.C. and WARNER nary Pulmo : In tion. forma bus Fatty acid and throm (Ed.), , Stein M. and a asahar A.A.S e, Diseas ic Embol pp. 50-58, New York, Grune & Stratton , 1965. Acta C/inlca Belgica, 30, 3 (1975)

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Acta Clinica Belgica, 30, 3 (19 75)