中 枢 性 降 圧 薬clonidineの

交感 神 経 作 動薬 との

相 互 作 用 に よ る作 用 様 式 の 解 析 小

要 約:Clonidine低

澤 光，植 松 利 男 東北大学薬学部薬品作用学教室* (昭和49年5月16日)

用 量 投 与 に よ り麻 酔 ラ ッ ト血 圧 は ， 一 過 性 の 昇 圧 作 用 と持 続 性 降 圧 作 用 か

ら な る 二 相 性 の 血 圧 反 応 を 示 し た ．90分 後 に 同 用 量 のclonidineを

投 与 す る と， さ らに は 降圧

は み ら れ ず ， 二 峰 性 の 昇 圧 作 用 の み み ら れ る こ と ， 脊 髄 ラ ッ トで は 昇 圧 作 用 の み 観 察 さ れ る こ と と ， 一 方 降 圧 作 用 は 遅 れ て あ ら わ れ る こ と ，guanethidineお

よびhexamethonium処

理

後 に な お 降 圧 が み られ る 反 面 ， 二 峰 性 の 昇 圧 が 認 め ら れ る こ と な ど か ら ， 低 用 量 のclonidine の血 圧 作 用 は ，末 梢作 用 に 基 因 す る二 峰 性 の 昇 圧作 用 と，遅 れ てあ らわ れ る 中枢 に基 因 す る 持 続 性 降 圧 作 用 の 合 成 さ れ た も の と 考 え ら れ る ．末 梢 性 の 二 峰 性 昇 圧 作 用 は ，nialamide処 よ り増 強 さ れ ，NAの

作 用 に は 増 強 な い し 影 響 を 与 え ず ，indirect

の 作 用 を 抑 制 す るcocaine，imipramine， ridolな

比 較 的 低 用 量 のchlorpromazineお

ど の 処 理 に よ り抑 制 さ れ る こ と か ら ， 一 つ は 直 接 的

α-mimetic作

る 血 圧 反 応 は ， 二 峰 性 の 昇 圧 作 用 の み 示 し ，cocaine，imipramineお

よ びhalope 用量投与に よ

よ びguanethidine前

理 に よ り抑 制 さ れ る こ とか ら ， 末 梢 性

の 昇 圧 作 用 と 中 枢 性 昇 圧 作 用 の 合 成 さ れ た も の と 考 え られ る ． 従 っ てclonidineは 中 枢 に 対 し ，partial 量 で は α-mimetic作

amine

用 に基 づ き， 遅 れ

て あ ら わ れ る も う一 つ の 峰 は 間 接 作 用 に 基 づ く も の と 考 え ら れ る ．Clonidine高 処 理 に よ り増 強 さ れ ， 脊 髄 ラ ッ トお よびreserpine処

理に

sympathomimetic

交感神経

agonistと し て 働 き ， 低 用 量 で は α-lytic作 用 に よ り抑 制 効 果 を ， 高 用 用 に よ り興 奮 効 果 を 示 す と 考 え ら れ る ．Clonidineに 対 し てTyな ど

は 血 圧 反 転 作 用 お よ び 摘 出 輸 精 管 に お い て 収 縮 の 停 止 作 用 を 示 し た が ， そ れ ら はpropranol 処 理 に よ り消 失 す る こ と か ら ， β-mimetic効 用2)に

基 因 す る と 考 え ら れ る ．Clonidineは

果 と考 え ら れ ，clonidineの

α-receptor保

護作

交 感 神 経 終 末 に 影 響 を お よぼ さ な い 用 量 で 選 択 的

に 交 感 神経 中枢 を 抑 制 す る と考 え られ る ．

緒 Clonidineはimidazole骨

格 を 有 す るguanidine系

な く， き わ め て 少 量(5∼30ug/kg)の

言 化 合物 で あ るが ， 交 感神 経 終 末 部 に お け る遮 断 作用 は

投 与 に よ り一 過 性 の 昇 圧 後 に 持 続 的 降 圧 作 用 を 示 す ユ ニ ー クな 作 用 様 式

を も つ 降 圧 薬 と し てHoefke，Kobinger1)に

よ り開 発 さ れ た ． そ の 作 用 機 序 の 解 明 に 関 す る 数 多 く の 研 究 が お こ

な わ れ て い る が ， ま だ 不 明 の 点 が 少 な くな い ． Clonidine投

与 直 後 に み られ る 昇 圧 作 用 は 血 管 系 の ア ドレ ナ リン α 受 容 体 に 対 す る 直 接 作 用 で あ る こ と2・3)，

ま た そ の 後 の 引 き 続 い て み ら れ る 持 続 的 降 圧 作 用 は 中 枢 作 用 に 基 因 し4-6)， で あ り5)， し か も α・adrenergicstimulantactionに

そ の 作用 部位 は 延 髄 の血 管 運 動 中 枢

よ る 血 管 運 動 中 枢 の 抑 制 作 用 に よ る こ と7，8)な ど が 報 告 さ

れている。 Morpurgo9)は

比 較 的 大 量(50mg/kgi．p．)のclonidine投

与 に よ りマ ウス が激 しい 攻 撃 的 行動 を 示 す な

ど 中 枢 性 交 感 神 経 興 奮 症 状 を 呈 し ， し か もそ れ がchlorpromazine，haloperidol，reserpineで

抑 制 さ れ る と報

告 して い る ． そ こ でclonidineは

間 接 作 用 も 有 す る の で は な い か と考 え ，低 用 量(0．1mg/kg)お

よ び 高 用 量(1mg/kg)

の 血 圧 反 応 に お け る 諸 種 薬 物 と の 相 互 作 用 を 観 察 す る こ と に よ り， さ ら に 摘 出 輸 精 管 を 用 い て ，clonidineの 用 様 式 の 解 明 を行 な っ た ．

*X980仙

台市 荒 巻 字青 葉

作

実 実 験 に 使 用 し た 動 物 はWistar系

ラ ッ ト(雄

験

材

料

性 ，300∼3509)お

よ び モ ル モ ッ ト(雄

性 ，350∼5009)で

あ

る．

Clonidinehydrochloride白

色 結 晶 ， 水 に 易溶

実 験 に 使 用 した 薬 物 はclonidinehydrochloride(BoehringerSohnA。G―)，norepinephrine(Noradrenalin，

三 共 ，NAと

略)，tyraminehydrochloride(第

isoproterenolhydrochloride(Proternol-L，

一 化 学 ，Tyと

略)，dopaminehydrochloride，L-

日 研 化 学)，ephedrinehydrochloride(山

田 製 薬)，metham-

phetaminehydrochloride，phentolaminemesylate(Regitine，Ciba)，phenoxybenzaminehydrochloride， tolazolinehydrochloride(lmidaline，

山 之 内)，hexamethoniumbromide(Methobromine，

guanethidinesulfate(lsmeline，Ciba)，chlorpromazinehydrochloride(Wintermin， ridol(Serenace，

大 日本)，imipraminehydrochloride(Tofranil，

nialamidehydrochloride(台 α一chloralose(和

，藤 沢)，reserpine(ApoPlone，

糖 プ ア イ ザ ー)，cocainehydrochloride，propranolol(lnderal．

光 純 薬)，urethane(半

験

方

第 一)， ，1．C．工．)，

井 化 学)，pentobarbitalsodium(Nembutal，Abbott)な

実 1．

山 之 内)， 塩 野 義)，halope-

どで あ る ．

法

ラ ッ ト血 圧 a-Chloralose(80mg/kgi．v．)・urethane(500mg/kgi．v．)麻

酔 下 ラ ッ トの 頸 動 脈 圧 を 水 銀 マ ノ メ ー タ ー

を 介 し て キ モ グ ラ フ に 描 記 し た ， 薬 物 は 外 頸 静 脈 に 挿 入 し た ポ リエ チ レ ン カ ニ ュ ― レ か ら0．5ml/kgの

生理食

塩 液 に 溶解 して静 注 した ． 脊 髄 ラ ッ トは ， エ ー テ ル 麻 酔 下 ラ ッ トのC、 ∼C2に

おい て 脊 髄 を破 壊 し ，人 工 呼 吸 を施 し，両 側 迷 走 神 経 を

頸 部 で 切 断 し ，作 製 した ， ReserPine処

理 ラ ッ トは ， 実 験 開 始18時 間 前 に ラ ッ トの 鼠 険 部 にreserpine5mg/kg皮

前 に さ ら に1mg/kg腹 2．

下 注 射 し ，4時

間

腔 内注 射 した ．

摘 出 モ ル モ ッ ト輸 精 管 標 本 成 熟 雄 性 セ ル モ ッ トを 撲 殺 し ， 輸 精 管 を 摘 出 し ，Tyrode液

力 を か け ， そ の 収 縮 をFDピ 電 ，RM・5)に

を 満 た し たMagnus装

ッ ク ア ッ プ ， 圧 歪 計 プ リ ア ン プ(日

置 に 懸 垂 し ，19の 介 し て ポ リ グ ラ フ(日

張 本光

記録 した ．

除 神 経 標 本 はpentobarbitalsodium(30mg/kgi．P．)麻 る神 経 節 を 含 め て 除 去 し ，1週 Reserpine処

1．Clonidine高

酔 モ ル モ ッ トの 下 腹 神 経 を ， 臓 器 に 近 接 し て い

間 後 に使用 した ，

理 標 本 は 上 記 ラ ッ トの 場 合 と 同 じ 処 理 を 行 な っ た ．

実

1)未

本 光 電 ，RP・5)を

用 量(1m9/kgi．v．)投

処 理 お よ びhexamethonium処

未 処 理 ラ ッ ト 血 圧 に 対 しclonidineは hexamethonium5mg/kgi，v．

成

績

与 に よ る血 圧 反 応 理 に よ るclonidineの

作用

著 明 な 二 峰性 の 昇 圧 作用 を示 し ， 降 圧 作用 は 認 め られ な か っ た ．

後 に お い て も 同 様 な 反 応 が み ら れ た(Fi9．1)

血 圧 と は 対 照 的 に 徐 脈(317→234beats/min)が 昇 圧 作 用 は 影 響 さ れ ず ，Tyに

験

。 な お 図 に は示 さな か っ たが ，

み ら れ た ―Sympathomi皿eticaminesOこ

よ る血 圧反 転 が認 め られ た ．

対 し て は ，NAの

Fig. 1.

2)Reserpine処 Reserpine処 Reserpine処

Effect of clonidine on blood pressure in normal (upper) and hexamethonium treated (lower) rats. (a-chloralose, urethane anesthesia) NA: noradrenaline 5 ug/kg i.v., Ty: tyramine 1 mg/kg i.v., Cl : clonidine 1 mg/kg i.v., C6: hexamethonium 5 mg/kg i.v. 理 ， 副 腎 摘 除 お よ び 脊 髄 ラ ッ ト血 圧 に 対 す るclonidineの 理 に よ りclonidineは

理 に よ り ，NAの

昇 圧 作 用 は 著 明 に み ら れ る が ，Tyは

副 腎 摘 除 ラ ッ トに お い てclonidineの

Fig. 2.

作用

， 未 処 理 ラ ッ トに 比 べ ， 持 続 時 間 の 短 縮 さ れ た 昇 圧 作 用 を 示 し た ． き わ め て 抑 制 さ れ た(Fig・2a)．

昇 圧 作 用 は 影 響 さ れ な か っ た(Fig．2b)―

Effects of clonidine on blood pressure in reserpinized (a), adrenalectomized (b) and spinal (c) rats. (a-chloralose, urethane anesthesia) (a) and (b) ; NA: noradrenaline 5 pg/kg i.v., Ty: tyramine 1 mg/kg i.v., Cl : clonidine 1 mg/kg i.v. (c) ; NA: 1 pg/kg i.v., Ty: 0.2 mg i.v., Cl: clonidine 0.1 mg/kg i.v. (left) and 1 mg/kg i.v. (right)

脊 髄 ラ ッ トに お い てNAお

よ びTyの

昇 圧 作 用 は 著 し く増 強 さ れ る ．Clonidineに

れ る が ， 高 用 量 投 与 に よ る 二 峰 性 の 昇 圧 作 用 は み ら れ ず(Fig．2cright)， の 作 用(Fi9・2cleft)に 3)guanethidine処

Guanethidine5mg/kgi・v．Y`よ Clonidineは120分

Fig. 4.

りNAの

．

作用 昇 圧 作 用 は 増 強 さ れ ，Tyの

以 上 持 続 す る 著 明 な 昇 圧 作 用 を 示 し ，Tyに

Fig. 3.

先 に 投 与 し た 低 用 量(0．1m9/kgi．v．)

比 べ む し ろ 抑 制 さ れ た 昇 圧 作 用 を 示 し た(Fig．2c) 理 に よ るclonidineの

つ い て は同 じ現 象 が み ら

は 抑 制 さ れ た(Fig．3upper)。

よ る 血 圧 反 転 が み ら れ ，clonidineの

Effects of clonidine on blood pressure in the guanethidine treated (a-chloralose, urethane anesthesia) NA: noradrenaline 5 pg/kg i.v., Ty: tyramine 1 mg/kg i.v., Gua: guanethidine 5 mg/kg i.v., Cl : clonidine 1 mg/kg i.v., Phen: phentolamine 5mg/kg i.v.

持 続 的昇

rat .

Effects of clonidine on blood pressure in the cocaine treated rat. (a-chloralose , urethane anesthesia) NA: noradrenaline 5 pg/kg i.v., Ty: tyramine 1 mg/kg i.v., Coc: cocaine 2 mg/ kg i.v., Cl : clonidine 1 mg/kg i.v.

圧 作 用 はphentolamine(2・5m9/kgi・v・)，Phenoxybenzamine(5m9/kgi・v．)お kgi・v・)な

よ びtoIazoline(5m9/

ど の α 遮 断 薬 に よ り完 全 に 抑 制 さ れ た(Fig．310wer)．

4)Cocaine処

理 に よ るclonidineの

Cocaine2mg/kgi．v． 170mmHgの

作用

に よ りNAの

血 圧 レ ベ ル を 保 ち ，120分

昇 圧 作 用 は 増 強 さ れ ，Tyの 以 上 持 続 し ，Tyに

は 抑 制 され た ．Clonidineの

昇 圧 作用 は

よ る 血 圧 反 転 現 象 が 著 明 に み ら れ た ．NAの

場合は

ほ と ん ど影 響 さ れ ず ， わ ず か に 降 圧 相 が み ら れ た(Fig．4)． 5)Imipramine2mg/kgi．v．

に よ るclonidineの

Imipramine2mg/kgi．v． per)．Clonidineの 現 象 がTyのadrenergicβ

基 づ くの で は な い か と 考 え ，propranolol(1mg/kgi．v．)処

Effects of clonidine on blood pressure in the imipramine treated (a-chloralose, urethane anesthesia) NA: noradrenaline 5 kg/kg i.v., Ty: tyramine 1 mg/kg i.v., IMP: impramine 2 pg/kg i.v., Cl: clonidine 1 mg/kg i.v., Prop: propranolol 1 mg/kg i.v.

用 量(0．1mg/kgi．v．)投

処 理 お よ びnialamide処

Clonidine投

は 著 し く抑 制 さ れ た(Fig．5up・

よ る血 圧反 転 現 象 も認 め られ た ―こ の

血 圧 反 転 作 用 は 消 失 し ， わ ず か に 昇 圧 作 用 が み られ た(Fi9．510wer)．

Fig. 5.

1)未

昇 圧 作 用 は 増 強 さ れ ，Tyの 場 合 と 同 様 は 持 続 し ，Tyに

一mimeticactionに

理 し た と こ ろ ，Tyの

2，Clonidine低

に よ りNAの

昇 圧 作 用 はcocaineの

作用

与 によ る 血 圧反 応

理 に よ るclonidineの

与 に よ りNA5μg/kgi．v．

が み ら れ ，90分 以 上 持 続 し た ．90分

後o`，

rat.

作用

に 相 当 す る 昇 圧 の 後 ，や や 遅 れ て 著 明 な 降 圧 作 用(140→70皿mH9) さ ら に 同 用 量 のclonidineを

投 与 した が ， もは や それ 以下 に は 降 圧

は 認 め られ ず ， 二 峰 性 の 昇 圧 作 用 の み み られ た(Fi9・6upper)．nialamide20m9/kgi．p．4時

間 後clonidine

投 与 に よ り未 処 理v`比 べ ， 降 圧 速 度 の 遅 延 作 用 が み られ ，go分 後 の 昇 圧 作 用 の 持 続 が 延 長 した(Fig・6b)． 2)Clonidine連

続 投与 に よ る血 圧反 応

Clonidineを20∼30分

間 隔 で 連 続 投 与 す る と ，Fig．6に

み られ る 二 峰性 の 昇 圧作 用 は 得 られず ，だ んだ ん 肩

の と れ た よ う な 昇 圧 を 示 す と と も に 血 圧 レ ベ ル が 上 昇 し た ．Clonidine連 と こ ろ ， し だ い にTyの め ら れ た(Fig．7)． (1mg/kgi．v．)に

昇 圧 作 用 は 抑 制 さ れ ， つ い に はclonidine高

な お こ の 反 転 現 象 はTyの よ りみ ら れ た ．

続 投 与 に お け るTyの

作用 を検 討 した

用 量 投 与 後 に み られ る血 圧反 転 現 象 が 認

ほ か にmethamphetamine(1mg/kgi．v．)お

よ びephedrine

Fig. 6.

Effects of clonidine on blood pressure in normal (lower) rats. (a-chloralose, urethane anesthesia) Cl : clonidine 0.1 mg/kg i.v., nialamide 20 mg/kg

Fig. 7.

(upper)

and nialamide

i.p. 4 hours

before

Effects of clonidine on blood pressure in the rat. (a-chloralose, anesthesia) Cl : clonidine 0.1 mg/kg i.v. repeatedly between 20 and 30 min, Ty: tyramine 1 mg/kg i.v.

3)Guanethidineお Guanethidineお そ の 後 にclonidineを

よ びhethamethonium処

理 に よ るclonidineの

よ びhexamethonium各5mg/kgi．v．

treated

urethane

作用

に よ り20∼30mmHgの

降 圧 作用 がみ られ る ．

投 与 す る と 二 峰 性 の 昇 圧 作 用 が と も に み ら れ ， 連 続 投 与 に よ り単 峰 性 の 昇 圧 と な っ た ．

未 処 理 の 場 合 に 較 べ ， 血 圧 レ ベ ル の 上 昇 が 早 く現 わ れ た ． な お 両 薬 物 は と もに 使 用 し た 用 量 で は ，clonidineの 降 圧 作 用 が さ ら に 認 め られ る こ と か ら ， 交 感 神 経 の 遮 断 は 十 分 で な か っ た と い う結 果 が 示 さ れ た(Fig．8)― 4)Cocaineお Cocaine2mg/kgi．v．

よ びimipramine処

理 に よ るclonidineの

作用

に よ り初 期 に 一 過 性 の 昇 圧 後y`20mmHg程

度 の 比 較 的 持 続 す る 降 圧 作 用 が み られ

Fig. 8.

た ．Cocaine処

Effects of clonidine on blood pressure in guanethidine (upper) and hexame thonium (lower) treated rats. (a-chloralose, urethane anesthesia) Cl: clonidine 0.1 mg/kg i.v. repeatedly in 30 min, Gua: guanethidine 5 mg/ kg i.v., C6: hexamethonium 5 mg/kg i.v. 理20分

後clonidineを

連 続 投 与 す る と ， 始 め 大 き く， しだ い に 小 さ く な る ， 肩 の とれ た 単 峰 性

の 昇 圧 作 用 が み ら れ ， し か も 降 圧 作 用 は 認 め ら れ な か っ た(Fig．9upper)．Imipramine2mg/kgi．v．20分 10∼20mmH9程

度 の 降 圧 作 用 が み られ る ． そ の 後 にclonidine連

くな る単 峰 性 の 昇 圧 作 用 が み ら れ ，cocaineの どcocaineと

後

続 投 与 に よ り， 始 め 小 さ く， し だ い に 大 き

場 合 と 対 照 的 で あ っ た が ，clonidineの

降 圧 作用 が み られ な い な

類 似 の 作 用 が 示 さ れ た(Fi9．910wer)，

Fig. 9.

Effects of clonidine on blood pressure in cocaine (upper) and imipramine (lower) treated rats. (a-chloralose, urethane anesthesia) Cl : clonidine 0.1 mg/kg i.v. repeatedly, Coc: cocaine 2 mg/kg i.v., IMP: imipramine 2 mg/kg i.v. 20 min before

5)Chlorpromazineお

よ びhaloperidol処

ChlorprolnazineO．25mg/kgi．v．

理 に よ るclonidineの

作用

に よ り著 明 な 降 圧 作 用 が み ら れ る ． こ の 用 量 で はNAの

昇圧 作 用 は 影

響 さ れ ず ，Tyは

著 し く抑 制 さ れ ，clonidineは

肩 の とれ た 昇 圧作 用 を示 し， さ ら には 降 圧 作用 は認 め られ な か

っ た(Fig．10upper)． 中 枢 に お け るdopamineの 用 は 影 響 さ れ な い が ，dopamineば

選 択 的 拮 抗 作 用 薬 とい わ れ るhaloperidollmg/kgi・v・ か りで な く ，Tyの

に よ りNAの

昇 圧 作 用 も抑 制 さ れ た ．Clonidineは

昇圧作

昇 圧作 用 お よび 降

圧 作 用 と もYom． ． 抑 制 さ れ た(Fig―1010wer)，

Fig. 10.

Effects of clonidine on blood pressure in chlorpromazine (upper) and haloperidol (lower) treated rats. (a-chloralose, urethane anesthesia) NA: noradrenaline 5 pg/kg i.v., Ty: tyramine 1 mg/i.v., DA: dopamine 1 mg/kg i.v., CPZ : chlorpromazine 0.25 mg/kg i.v., Halo: haloperidol l mg/kg i.v.

Fig. 11.

Effects of clonidine vas deferens. NA: noradrenaline, W : wash out

on normal

(upper)

Ty: tyramine,

and reserpinized

Cl: clonidine,

Phen:

(lower) guinea-pig phentolamine,

3．

摘 出 モ ル モ ッ ト輸 精 管 標 本 に お け るclonidi皿eの 1)未

処 理 お よ びreserpine処

作用

理 輸 精 管 に 対 す るclonidineの

未 処 理 輸 精Yom． ．;対 し ，clonidineはTy類

作用

似 の 収 縮 作 用 を 示 し ， 洗 浪 後90分

完 全 に は 消 失 しな か っ た(Fi9・11a)．Clonidineは

以 上 に わ た りそ の 収 縮 作 用 は

自 身 収 縮 作 用 を 示 す と と もYom． ，NAの

収縮 に対 して 競合 的 拮

抗 作用 を示 した ． Reserpine処 bationの

理 の 輸 精 管 に 対 し て は ，clonidineは

律 動 的 収 縮 を 著 明 に 抑 制 し た が ，5分

繰 返 しに よ り律 動 的 収 縮 の 回 復 が しだ い に み ら れ る よ うに な っ た ．

mine(5×10―5g/ml)に

Fig. 12.

Fig. 13.

ま た そ の 律 動 的 収 縮 はphentola-

よ り完 全 に 抑 制 さ れ た(Fi9」1b)．phentolamine以

Effects of clonidine vas deferens. NA: noradrenaline, Cl: clonidine

on normal

(upper)

Ty: tyramine,

間NAのincu・

外 にphenoxybenzamine5×

and denervated

M: methamphetamine,

(lower) guinea-pig E: ephedrine,

Effects of clonidine on cocaine (upper) and guanethidine (lower) guinea-pig vas deferens. NA: noradrenaline, Ty: tyramine, Cl: clonidine, Coc: cocaine, Gua: guanethidine

treated

10―6g/m1)で

も 完 全Vim． ． 抑 制 さ れ た が ，tolazoline(10―4g/ml)で

2)Clonidineの

収 縮 作 用 に 対 す るTy，methamphetamineお

Clonidine(5x10一59/ml)の

除 神 経 標 本 に お い て ，clonidineの

(Fig．12c)．NAは

と にclonidineの

律 動 的 収 縮 の 停 止 作 用 は み られ な い が ， 除 神 経 標 本

濃 度 で 停 止 作 用 が 認 め ら れ た ．Reserpine処

よ びguanethidine処

Cocaine(5×10-5g/ml)前

理 標 本 に お い て は ，NAお

ま たpropranolol(10-6g/ml)前

理 に よ るclonidineの

処 理 に よ りNAの

増 強 さ れ た(Fig．13a)．

強(scaleout)，Tyの

よ びTyは

処 理 に よ りclonidineの

律動的

そ れ に 対 し ，guanethidine(5x10―59/m1)処

抑 制 作 用 が み ら れ る が ，clonidineは

C玉onidineの

作用

収 縮 作 用 は 著 し く増 強 さ れ(scaleout)，Tyは

考

clonidine低

も み ら れ た(Fig．12

どに よる停 止 作用 は 認め られ な か っ た

停 止 作用 はみ られ な か った ―

3)Cocaineお

clonidineは

よ びephedrine(5x10―59/ml)で

収縮 を 停止 しな か っ た ．

収 縮 に 対 す るTyの

影響

完 全 な 停 止 作 用 を 示 し た(Fig・12a)．

収 縮 作 用 は み ら れ る が ，Tyな

未 処 置 輸 精 管 に お い て は ，clonidineの

も に お い て は10-6g/m1の

よ びephedrineの

律 動 的 収 縮 に 対 しTy(5×10一59/ml)は

同 様 な こ と は 皿ethamphetamine(5x10―59/ml)お b)．

は ま っ た く影 響 さ れ な か っ た ．

抑 制 され ，

理 に よ りNAの

著 しい増

影 響 さ れ な か っ た(Fig・13b)． 察

低 用 量 お よ び 高 用 量 投 与 に よ り血 圧 反 応 な ら び に 諸 種 薬 物 との 相 互 作 用 に 相 異 が み ら れ た ．

用 量 投 与 に よ りみ ら れ る 二 相 性 の 血 圧 反 応 は ，90分 後 に さ ら に 投 与 し た と き に み ら れ る よ う な 末 梢

性2，3)の 二 峰 性 昇 圧 作 用 と 遅 れ て あ ら わ れ て 来 る 中 枢 性 交 感 神 経 抑 制 作 用1。)に よ る 降 圧 作 用 の 合 成 さ れ た も の で あ る と い う こ と は ，guanethidineあ

る い はhexamethonium処

理 に よ り，末 梢 に お い て交 感 神 経 系 を あ る程

度 遮 断 し て お く と ， 二 峰 性 の 昇 圧 作 用 が み ら れ る こ とか ら 十 分 考 え ら れ る ．Morpurgo9)は

高 用 量 のclonidine

投 与 に よ り マ ウ ス が 中 枢 性 交 感 神 経 興 奮 症 状 を 示 す と 報 告 し て い る が ， 高 用 量 のclonidine投

与 に よ りラッ ト

血 圧 反 応 は 二 峰 性 の 昇 圧 の み 示 し ， 下 降 性 の 反 応 が み ら れ な い こ と ， 脊 髄 ラ ッ トお よ びreserpine処 は 昇 圧 作 用 の 持 続 が 抑 制 さ れ る こ と ，guanethidine，cocaineお

よ びimipramine処

理 ラ ッ トで

理 に よ り著 し く昇 圧 反 応

の 増 強 が み ら れ る こ と な ど か ら ， 末 梢 の 交 感 神 経 系 は ，clonidine低

用 量 投 与 に よ り中 枢 よ り抑 制 作 用 を ， 高 用

量 投 与 に よ り興 奮 作 用 を 受 け て い る と 考 え ら れ る ．Guanethidineは

交 感 神 経 遮 断 作 用ll)に よ り降 圧 作 用 が み ら

れ る が ， 処 理 後clonidine低

用 量 投 与 に よ り さ ら に 降 圧 作 用 が 認 め られ る こ と か ら ， ラ ッ トに お い て は 遮 断 作

用 は 比 較 的 弱 く， そ れ に 対 し てNAの

昇 圧 作 用 が 著 し く増 強 さ れ ，Tyが

の 取 り込 み 阻 害 作 用12-14)は 強 い と 考 え られ る ．Cocaineお

抑 制 さ れ る こ と か ら ，catecholamine

よ びimipramineもcatecholamineの

害 作 用 を 有 す る こ と は す で に 報 告 さ れ て お り15・16)，い ず れ も ， 高 用 量 のclonidine投 の 興 奮 の結 果 ，

も た ら さ れ る 未 梢 交 感 神 経 終 末 部 か ら 遊 離 さ れ たNAの

の 昇 圧 作 用 を 増 強 す る と考 え ら れ る ．Cocaineお

よ びimipramineに

取 り込 み 阻 与 に よ り中 枢 交 感 神 経 系

取 り込 み 阻 害 作 用 に よ り ，clonidine つ い ては ，中 枢 に おけ る作 用機 構 も考 慮

せ ね ば な らな い ． Clonidine低

用 量 投 与 に よ り交 感 神 経 は 抑 制 さ れ る こ と ， そ れ に 基 因 す る 降 圧 作 用 がcocaine，imipramine

処 理 に よ り 消 失 す る こ と ， 高 用 量 投 与 に よ り 中 枢 性 交 感 神 経 の 興 奮 が 起 こ る こ と な ど か ら ，clonidineは で はinvitroで

み ら れ る よ う に 交 感 神 経 中 枢 に 対 し α 遮 断 作 用 に よ り抑 制 作 用 を 示 し ， 高 用 量 で は

よ り興 奮 作 用 を 示 す な ど ，partialagonistと

し て 作 用 す る と 考 え る ． ま たclonidine高

低用量 α作用に

用 量 投 与 後 な お著 しい

徐 脈 が み られ ，そ れ が 迷走 神 経 切 断 後 に も認 め られ る こ とか ら，心 臓 を支 配 して い る交 感 神 経 中 枢 は 前 記 の とは 別 に 存 在 し ， α 作 用Yom．よ り抑 制 す る と考 え ら れ る ． つ ま り主 と し て 血 管 系 を 支 配 す る 血 管 運 動 中 枢 と 心 臓 を 支 配 す る 心 臓 運 動 中 枢 の 存 在 が 考 え ら れ ， α 作 用 に よ り前 者 は 興 奮 し ， 後 者 は 抑 制 す る と考 え る ． こ れ らYom． ． 関 し ては 今 後 さ ら に 検 討 す る ． な おimipramineな お よ びBriantらIB)に

ど の 抗 うつ 病 薬 とclonidineと

の 拮 抗 作 用 は ，VanSpaningら17)

よ っ て す で に 報 告 さ れ て お り， そ の 作 用 機 構 は 不 明 だ が ， 臨 床 に お け る 併 用 は さ け る べ ぎ

で あ る と述 べ て い る ． Clonidine低

用 量 投 与 後 に もみ られ る二 峰 性 の昇 圧 作 用 は

を 要 す る ．Finchら19)は

ラ ッ ト血 圧 に お い てangiotensinが

α 受 容 体 に対 す る 直接 作 用 の み に よる のか 検 討 二 峰 性 の 昇圧 作 用 を示 し，遅 れ て あ らわ れ る峰 は

間 接 的 作 用 に よ る と 報 告 し て い る ． ま たangiotensinの

交 感 神 経 終 末 部 か ら のcatecholamine遊

る い は 遊 離 促 進 作 用 が 報 告 さ れ て い る20・2D．Clonidine低 ramineお

よ びchlorpromazineな

ど の 取 り込 み 阻 害 薬 に よ り抑 制 さ れ る こ と ，invitroに

処 理 に よ り抑 制 さ れ る こ と ，inε ∫如 に お い て 遊 離 促 進 と 思 わ れ る 作 用22)な どangiotensinと え ら れ る ．Clonidineに そ れ がguanethidine類

関 し て は 逆 に 神 経 刺 激 に よ るcatecholamineの

最 後 にclonidineとTyと

regulationY'．

本 論 文 要 旨 は 第24回

介 し て の 間 接 的 作 用 が 考 え ら れ る ． しか し こ の 間 接 的 作

の相 互 作 用 に つ い て ， 本 実 験 で 示 され た血 圧 反 転 現 象 お よ び輸 精 管 に おい てみ よ る α 受 容 体 の 保 護 作 用2)の

・mimeticに

働 い た 結 果 と考 え る ．

日本 薬 理 学 会 北 部 会(1973，

た めTyに

よる大 量 に 放 出 さ れ た過 剰 の

き わ め て 高 用 量 のNAに

み ら れ るauto-

盛 岡)に

おい て 発表 し た もの で あ る ． 稿 を終 るに 臨み ，

結 晶 を 提 供 さ れ た 日本 ベ ー リ ン ガ ー 社 に 感 謝 の 意 を 表 す る ． 文

12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21) 22) 23) 24) 25) 26)

はpostsynapticmembrane

よる 抑 制反 応 と同 じ原 理 と考 え られ る．

clonidinehydrochlorideの

1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11)

の類 似 の作 用 が 考

降 圧 作用 に どの よ うな 意義 が あ るの か今 後 検 討 す る ．

ら れ た 収 縮 の 停 止 現 象 は ，clonidineに catecholamineがadrenergicβ

お い てreserpine

遊 離 抑 制 作 用 が 報 告 さ れ て い る23^一25)．

似 作 用 に 基 づ く の か ど うか わ か ら な い が ，clonidineに

に 対 す る 直 接 的 作 用 以 外 にpresynapticmembraneを 用 が 果 し てclonidineの

離作 用 ， あ

用 量 投 与 に よ る 二 峰 性 の 昇 圧 作 用 がcocaine，imip-

献

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Abstract-Hikaru

OZAWA

maceutical

Institute,

central

hypotensive

Folia

a

of

delayed by

clonidine

inhibited

by

clonidine by

and

a

and

of

a

guinea-pig

vas

the

of of

Interaction

vas

induced

deferens

treatment phentolamine

with

by

with

or the

phenoxybenzamine,

Phar

of

clonidine,

sympathomimetic

a

agents.

and

treated

with

and

was

clonidine

was

potentiated

not

by by

and

recovered also

by

inhibited but

at

by

seen vas

pretreatment treatment

tolazoline.

was

in

this

a

high

with with ƒ¿-adrenergic

to The

was with

it The

cocaine,

in the

due

contraction

possible ƒÀ isolated inhibited

norepineph in

contraction

of

blocking

re

injec

disappeared

but

of

poten

after

tyramine.

but

was dose

inhibited

tyramine,

deferens.

clonidine,

markedly

level

incubation vitro,

of

of

longer

action

but

by

dose no

dose

of

a high by

duration low

depressor

guanethidine,

produced

clonidine,

same

injection

released

guinea-pig

was

by

was

was

the

which

a

response,

the

of

sustained

catecholamines

inhibition

of

comprises

short

of

pressor

contrast,

also

was reversal

of

of

duration

which of

injection

Furthermore,

peaks,

pressure

response

second

peaks

In

two

pressure

when

and

action

hypertension

injections

level.

imipramine, blood

two

imipramine.

only

of

A

repeated

propranolol-pretreated

guanethidine, and

with

This

clonidine

of

pressure

onset

only

pressure

amounts

tyramine or

showed

or

blood

contracted

Pharmacology,

mode various

blood

a quick rat.

first

blood

cocaine

greater

between denervated

with

biphasic

and

cocaine

preparation.

reserpinized,

the

occurred

clonidine,

much

deferens

reserpinized

the

of

While

Chemical

The

interaction

a-chloralose-urethanized after

with

Japan).

(1975).

response

rats.

dose

action

the

of

980,

drug

hypotension

with

pressor

the

showed

elevation

spinal

high

273.284

min

pretreatment

Sendai

clonidine

tachyphylaxis

gradual

pretreatment

-mimetic

rine.

in

UEMATSUDepartment

by

lasting

90

exhibited

serpinized

in

long

former,

one, with

tion

of

administered

depressor

analyzed 71,

dose of

the

together

tiated

low

onset

followed

a

japon. a

Toshio University,

agent,

pharmacol

Injection

and

Tohoku

not

by

the the pre

agents,