[Morphology of salivary gland diseases].

Arch. Oto-Rhino-Laryng.,213, 111--208 (1976)

Archivesof Oto-Rhino-Laryngology 9 by Springer-Verlag 1976

Die Morphologie der Speicheldriisenerkrankungen*) **) G. Seifert und K. Donath Pathologisches Institut der Universit~itHamburg (Direktor: Professor Dr. G, Seifert)

The Morphology of the Diseases of the Salivary Glands Summary. The human salivary glands represent a functional system with manifold responsibilities and interactions to the organism. The major and minor salivary glands show a common construction schedule consisting of an acinar functional system for the production of an enzyme- and mucin-containing primary saliva and a ductal functional system with manifold secretory, resorptive and regulatory responsibilities for the transport and the definitive composition of the saliva. The cyclic AMP and calcium Jones localized in the glandular acini have an exceptional importance for the course of the secretory process. The neurohormonat control of the salivary secretion results by adrenergic and cholinergic transmitter substances. Moreover the secretory process shows a daily cycle combined with morphological alterations of the glandular cells (so called circadian structures). The fluid secretion of the salivary duct system (the output of sodium-, potassium- and chlorine-iones) represents an active energy-consumed transport process which will be regulated by several factors (autonomic nervous system, quantity of perfusion, hydrostatic pressure in the blood capillaries, transepithelial active transport by ATP-consumed pump systems). The striated ducts are the functional most important sector of the duct system for a rapid fluid- and electrolyte excretion. The terminal axons of the postganglionic sympathic and parasympathic neurits are characterized by spindle-shaped enlargements (varicosities) which contain neurosecretory granules. In the region of the acinar and intercalated duct cells a direct synaptic contact exists for the stimulation transmission, in the course of which the terminal axon contacts immediately with the effector cell by penetration of the basement membrane. The salivary glands form a part of the stabil tissues with reversible postmitotic cells in regard of the tissue regeneration. Under pathological conditions (inflammations, impediment of secretion fluid, radiation effects etc.) metaplasias * Mit Unterst/itzung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft(Speicheldr/isenregister) ** Herrn Prof. Dr. H. Bredt zum 70. Geburtstag gewidmet

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G. Seifert und K. Donath and proliferations of the duct system arise with development of indifferent duct formations analogous to the type of an embryonal salivary gland. The terminal zone between intercalated and striated ducts represents an indifferent zone with large regeneratory potency. A special behaviour shows the myoepithelial cells which are developed as well to the outside of primitive embryonic duct buds as differentiated intercalated and striated ducts. Morphologically three types of diseases can be classified ir~ the salivary glands: sialadenosis, sialadenitis and tumours. The sialadenosis is a "non-inflammatory disease of the salivary gland parenchyma, due t o disorders in glandular metabolism and glandular secretion and usually associated with recurrent, painless bilateral enlargement of salivary glands, especially of the parotid". Pathohistologically it is found an enlargement of the acini with filling of the cytoplasm by secretory granules. Ultrastructurally the alterations of the acinar cells correspond to a secretory stage characterized by a prolongated storage phase of the secretory granules as soon as an inhibition of protein synthesis and comparable to the findings after symphatolysis or food deprivation. The other ultrastructural changes (progressive transformations of myoepithelial cells, alterations of the vegetative nervous system) are reasons to believe that the sialadenosis represents a primary vegetative neuropathy with resulting disturbance of the secretory cycle. In sialadenitis the following main types can be distinguished: 1. Bacterial sialadenitis, 2. Viral sialadenitis (Parotitis epidemica, Cytomegaly, Coxsackievirus infections), 3. Radiation sialadenitis, 4. Electrolyt sialadenitis, 5. Kiittner's tumour of the submandibular gland and 6. Immunosialadenitis. The K/ittner's tumor represents a progressive inflammation of the salivary ducts with distinct alterations of the duct epithelias, development of lymph follicles, atrophy of parenchyma and formation of a sclerosis or cirrhosis of the salivary glands. The inflammatory process proceeding in four section phases is formed particularly by immunopathological reactions. Within the scope of the immuno defense the salivary glands are a special secretory immunological system. The synthesis of the secretory component takes place in the striated ducts, the excretion in the duct lumens together with the immunoglobuline A. Experimentally an allergic sialadenitis of immuno complex type and an autoallergic sialadenitis can be produced. The importance of the "Myoepithelial sialadenitis" (Sjbgren's syndrome) as an auto-immuno disease of the salivary glands based on morphological, serological and clinical findings. The morphological substrate is characterized by an extensive destruction of the glandular tissue with formation of myoepithelial islands. In the course of the disease alterations of the cell islands result with destruction of the cells of the intercalated ducts, proliferation of the myoepithelial cells, desintegration of the basement membrane and lymphocytic cell infiltration as soon as hyalinization. The inflammatory process must be distinguished to the epitheloid cellular sialadenitis in Heerfordt's syndrome differential diagnostically. In Sjtgren's syndrome several observations are published about the development of malignant immunoblastic lymphomas in the last time. In the salivary gland tumours four main categories - corresponding to the international classification of the W.H.O. -- can be classified: adenomas, acinic cell tumours, mucoepidermoid tumours and carcinomas. Under 2 600 surgical

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specimens examinated in the salivary gland register from 1965 to 1974 1 067 tumour cases (41%) were found. 929 of these cases (87%) were epithelial tumours, 89 (8%) non-epithelial tumours (hemangiomas etc.) and 49 (5%) metastases or periglandular tumours. 71,5% of the epithelial tumours could be classified as benign (51,5% pleomorphic adenomas, 20% monomorphic adenomas), 28,5% as malignant (2,5% acinic cell tumours, 6% mucoepidermoid tumours, 20% carcinomas). For the carcinomas the following distribution of frequency was registrated: 6,5% adenoid cystic carcinomas, 2% other adenocarcinomas, 2% epidermoid carcinomas, 4% carcinomas in pleomorphic adenomas and 5,5% other carcinomas (salivary duct carcinomas, clear cell carcinomas, anaplastic carcinomas). In regard of the cyto- and histogenesis a classification in two tumour groups is possible, namely in monomorphic and pleomorphic tumours. Monomorphic tumours are basal cell adenomas, onkocytomas, papillary cystadenolymphomas (Warthin's tumours), sebaceous gland tumours, clear cell tumours and acinic cell turnouts. The morphological, especially ultrastructural characteristics are demonstrated. A subclassification of the pleomorphic adenomas is proposed which considers not only the differentiation of the epithelial cells (salivary duct and myoepithelial cells, epidermoid cells, basal cells etc.) but also the quality (mucoid, chondroid, hyaline, fibrous, fascicular) and quantity of the stroma. The classic type of the pleomorphic adenoma (type 1 = 30%) shows a colored epithelial cell picture and a mucoid stroma (quote to the complete turnout about 30-50%). The type 2 (55%) is stroma-rich (80% of the complete turnout) with predominant mucoid stroma structure (37,5%). The types 3 and 4 are stromapoor (20-30% quote of stroma) and particularly differentiated more monomorphic. As prototype of the tumour cells poorly differentiated duct and myoepithelial cells are considered (75--90% of all cell types). The ultrastructural signs are characterized. In regard of the malignancy three tumour types must be considered isolated: 1. Benign pleomorphic adenomas with metastases, 2. Primary malignant pleomorphic adenomas and 3. Carcinomas in pleomorphic adenomas. The characteristics of the other tumours with pleomorphic differentiation are presented. The localization of the tumours constitutes an important indication for the prognosis (higher percentage of malignant tumours in the submandibular gland than in the parotid gland). Observations of double or multiple turnouts of the salivary glands are interesting for the pathogenesis and etiology. Experimentally salivary gland tumours can be produced by chemical cancerogens (cyclophosphamide, dimethylbenzanthracene), oncogenic viruses (Polyoma-virus, adeno-virus etc.) and radiation effects. In infancy the diseases of the salivary glands show another spectrum as well in regard of the inflammations as the tumours. The acquirement of criterias for the prognosis and therapy, the analysis of interactions between salivary glands and immuno system as soon as the clarification of possible correlations between salivary glands, pancreas and endocrine system are main points of interest on the prospective research. Zusammenfassung. Die Mundspeicheldr/isen des Menschen stellen ein funktionelles System mit vielffiltigen Aufgaben und Wechselwirkungen zum Organis-

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G. Seifert und K. Donath mus dar. Die groBen und kleinen Speicheldrfisen weisen ein gemeinsames Bauprinzip auf, welches aus einem acin~iren Funktionssystem zur Bildung eines enzym- und mucinhaltigen Prim/irspeichels und einem ductalen Funktionssystem mit vielf/iltigen sekretorischen, resorptiven und regulatorischen Aufgaben ffir den Transport und die endgfiltige Zusammensetzung des Speichels besteht. Das in den Drtisenacini lokalisierte cyclische AMP und Catcium-Ionen besitzen ffir den Ablauf des Sekretionsprozesses eine besondere Bedeutung. Die neurohormonale Steuerung der Speichelsekretion erfolgt durch adrenergische und cholinergische Ubertr/igersubstanzen. Aul3erdem zeigt der Sekretionsprozel3 eine Tagesrhythmik, die mit morphologischen Strukturver/inderungen (sog. Circadianstrukturen) der Drfisenzellen einhergeht. Die Flfissigkeitssekretion im Speichelgangsystem (Abgabe von Natrium-, Kalium- und Chlor-Ionen) stellt einen aktiven, energieverbrauchenden Transportvorgang dar, welcher von mehreren Faktoren (autonomes Nervensystem, Durchblutungsgr613e, hydrostatischer Druck in den Blutkapillaren, transepithelialer aktiver Stoffdurchtritt durch ATPverbrauchende Pumpsysteme) gesteuert wird. Die Streifenstficke sind der funktionell wichtigste Abschnitt des Gangsystem ffir eine rasche Flfissigkeits- und Elektrolytausscheidung. Die terminalen Axone der postganglion/iren sympathischen und parasympathischen Neuriten sind durch spindelf6rmige Auftreibungen (Varicosit/iten) gekennzeichnet, welche Neurosekret-Granula enthalten. Im Bereich der Acinus- und Schaltstfickzellen besteht ein unmittelbarer synaptischer Kontakt ffir die Reizfibermittlung, wobei das terminale Axon unter Durchdringung der Basalmembran direkt mit der Effektorzelle in Verbindung tritt. Die SpeicheldrfJsen geh6ren bezfiglich der Gewebsregeneration zu den stabilen Geweben mit reversiblen postmitotischen Zellen. Unter pathologischen Bedingungen (Entzfindungen, Sekretabfluf3behinderung, Strahleneinwirkung u. a.) kommt es zu Metaplasien und Proliferationen des Gangsystems mit Ausbildung indifferenter Gangformationen vom Typus einer embryonalen Speicheldrfise. Die Grenzzone zwischen Schalt- und Streifenstticken stellt eine Indifferenzzone mit starker regeneratorischer Potenz dar. Ein besonderes Verhalten zeigen die Myoepithelzellen, die sowohl an der Aul3enseite primitiver embryonaler Gangknospen als auch differenzierten Schalt- und Streifenstficke entwickelt sind. Morphologisch lassen sich in den Speicheldrtisen drei Krankheitsformen klassifizieren: Sialadenose, Sialadenitis und Tumoren. Die Sialadenose ist eine ,nicht-entzfindliche, parenchymatfse Speicheldrfisenerkrankung, die auf Stoffwechsel- und Sekretionsst6rungen des Drfisenparcnchyms beruht und meist mit einer rezidivierenden, schmerzlosen doppelseitigen Speicheldrfisenschwellung, besonders der Parotis einhergeht". Pathohistologisch findet sich eine Acinusvergr6f3erung mit Anffillung des Cytoplasma durch Sekretgranula. Ultrastrukturell entsprechen die Ver/inderungen an den Driisenacini einem Sekretionsstadium, das durch eine verl/ingerte Lagerungsphase der Sekretgranula und ein Sistieren der Proteinsynthese gekennzeichnet ist und experimenteU mit Befunden nach Sympathicolyse oder Nahrungsentzug verglichen werden kann. Die fibrigen ultrastrukturellen Ver/inderungen (regressive Umgestaltungen der Myoepithelzellen, Alterationen des vegetativen NervensYstems) sprechen daffir, dal3 bei der Sialadenose eine prim/ire vegetative Neuropathie mit einer daraus resultierenden St6rung des Sekretionscyclus vorliegt.


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Bei der Sialadenitis lassen sich folgende Hauptformen unterscheiden: I. Bakterielle Sialadenitis, 2. Virus-Sialadenitis (Parotitis epidemica, Cytomegalie, Coxsackie-Virusinfektionen), 3. Strahlen-Sialadenitis, 4. Elektrolyt-Sialadenitis, 5. Kiittner-Tumor der Submandibularis und 6. Immun-Sialadenitis. Beim KfittnerTumor liegt eine progressive Speichelgangentziindung mit ausgepr/igten Alterationen des Gangepithels, Ausbildung von Lymphfollikeln, Parenchymatrophie und Entwieklung einer Speicheldriisensklerose oder Speicheldriisencirrhose vor. Der in vier Teilphasen ablaufende Entziindungsprozel3 wird durch immunpathologische Reaktionen mitgestaltet. Im Rahmen der Immunabwehr stellen die Speicheldrfisen ein spezielles sekretorisches immunologisches System dar. Die Synthese der sekretorischen Komponente erfolgt in den Streifenst/ieken, die Abgabe in die Gangliehtungen zusammen mit dem Immunglobulin A. Experimentell lassen sich eine allergische Sialadenitis vom Immunkomplextyp und eine autoallergische Sialadenitis erzeugen. Die Deutung der ,,Myoepithelialen Sialadenitis" (Sj6gren-Syndrom) als Auto-Immunkrankheit der Speicheldriisen beruht auf morphologischen, serologischen und klinischen Befunden. Das morphologische Substrat ist durch eine weitgehende Zerst6rung des Driisengewebes unter Ausbildung von myoepithelialen Zellinseln gekennzeichnet. In den Zellinseln kommt es im Krankheitsablauf zu Strukturver/inderungen mit Aufl6sung der Schaltstfickzellen, Proliferation der Myoepithelzellen, Zerst6rung der Basalmembran, lymphocytiirer Zellinfiltration und Hyalinisierung. Differentialdiagnostisch mug dieser Entziindungsprozel3 von der epithelopidzelligen Sialadenitis beim Heerfordt-Syndrom abgegrenzt werden. Beim Sj6gren-Syndrom sind in letzter Zeit mehrere Beobachtungen fiber die Entwicklung von malignen immunoblastischen Lymphomen mitgeteilt worden. Bei den Speicheldrfisentumoren lassen sich entsprechend der internationalen Klassifikation der WHO vier Hauptgruppen unte~rscheiden: Adenome, Acinuszelltumoren, Mucoepidermoidtumoren und Carcinome. Unter 2600 Operationsprfiparaten, die im Rahmen des Speicheldrfisen-Registers von 1965-1974 zur Untersuchung gelangten, befanden sich 1067 Tumorf~ille(41%). Davon entfielen 929 F/ille (87%) auf die Gruppe der epithelialen Tumoren, 89 F~ille (8%) auf nicht-epitheliale Geschwfilste (Haemangiome u. a.) und 49 Fiille (5%) auf Metastasen oder periglandul/ire Tumoren. 71,5% der epithelialen Tumoren waren benigne (51,5% pleomorphe Adenome, 20% monomorphe Adenome), 28,5% maligne (2,5% Acinuszelltumoren, 6% Mucoepidermoidtumoren, 20% Carcinome). Ffir die Careinome ergab sich folgende H/iufigkeitsverteilung: 6,5% adenoidcystische Carcinome, 2% sonstige Adeno-Carcinome, 2% Plattenepithel-Carcinome, 4% Careinome in pleomorphen Adenomen und 5,5% sonstige Carcinome (Speichelgang-Careinome, hellzellige Carcinome, anaplastische Carcinome). Nach der Cyto- und Histogenese 1/il3t sich eine Klassifikation in zwei Turnorgruppen vornehmen, n/imlich in monomorphe und pleomorphe Tumoren. Zu den monomorphen Tumoren geh6ren Basalzelladenome, Onkocytome, papillfire Cystadenolymphome (Warthin-Tumoren), Talgdriisentumoren, hellzellige Tumoren und Acinuszelltumoren. Die morphologischen, insbesondere auch ultrastrukturellen Merkmale der einzelnen Tumoren werden dargelegt. Bei den pleomorphen Adenomen wird eine Subklassifikation vorgeschlagen, die sowohl die Differenzierung der Epithelzellen (Speichelgang- und Myoepithelzellen, Platten-

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G. Seifert und K. Donath epithelien, Basalzellen u. a.)als auch die Beschaffenheit (mucoid, chondroid, hyalin-fibrfs, fasciculiir) und Menge des Stromas berticksichtigt. Der klassische Typ des pleomorphen Adenoms (Typ 1 = 30%) zeigt ein buntes epitheliales Zellbild und besitzt ein mucoides Stroma (Anteil etwa 30-50% am Gesamttumor). Der Typ 2 (55%) ist stromareich (80% des Gesamttumors), wobei die mucoide Stromagestaltung (37,5%) iiberwiegt. Die Typen 3 und 4 sind stromaarm (20-30% Stromaanteil) und stellenweise mehr monomorph differenziert. Als Prototyp der Tumorzellen sind wenig differenzierte Gang- und Myoepithelzellen anzusehen (75--90% aller Zellformen). Die ultrastrukturellen Merkmale werden dargelegt. Im Hinblick auf die Malignit~it miissen drei Tumorformen isoliert betracht werden: 1. Benigne pleomorphe Adenome mit Metastasen, 2. Primfir maligne pleomorphe Adenome und 3. Carcinome in pleomorphen Adenomen. Die Charakteristica der sonstigen Tumoren mit pleomorpher Differenzierung (Mucoepidermoidtumoren, adenoid cystische Carcinome, SpeichelgangCarcinome u. a.) werden abgehandelt. Aus der Lokalisation ergeben sich wichtige Hinweise fiir die Prognose (h6herer Prozentsatz an malignen Tumoren in der Submandibularis als in der Parotis). Beobachtungen fiber Doppel- oder Mehrfachtumoren im Bereich der Speicheldrtisen sind von Interesse fiir die Pathogenese und Atiologie. Experimentell lassen sich Speicheldrtisentumoren durch chemische Cancerogene (Cyclophosphamid, Dimethylbenzanthrazen), onkogene Viren (Polyoma-Virus, Adeno-Viren u. a.) und Strahleneinwirkung erzeugen. Im Kindesalter zeigen die Speicheldrtisenkrankheiten ein anderes Spektrum sowohl in Bezug auf die Entztindungen als auch Tumoren. Fiir die zukiinftige Forschung stehen die Erarbeitung von Kriterien ftir die Prognose und Therapie, die Analyse der Wechselwirkungen zwischen Speicheldriisen und Immunsystem sowie die Aufkliirung m6glicher Korrelationen zwischen Speicheldrtisen, Pankreas und endokrinem System im Mittelpunkt des Interesses.

Inhaltsiibersieht I. FunktionelleMorphologiedes Speicheldriisengewebes 1. Acin~es Funktionssystem 2. Ductales Funktionssystem 3. Speicheldriisen-lnnervation 4. Die regeneratorische Potenz des Speicheldriisengewebes II. Sialadenosen 1. Morphologie 2. Pathogenese und Atiologie 3. Differentialdiagnose III. Sialadenitis 1. Bakterielle Sialadenitis 2. Virus-Sialadenitis a. Parotitis epidemica b. Cytomegalie 3. Strahlen-Sialadenitis

Die Morphologie der Speicheldriisenerkrankungen

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4. Elektrolyt-Sialadenitis 5. Kfittner-Tumor der Submandibularis 6. Immun-Sialadenitis a. ExperimenteUe Immun-Sialadenitis b. Myoepitheliale Sialadenitis (Sj6gren-Syndrom) c. Tumorbildungen und Immun-Sialadenitis IV. Speicheldrtisentumoren 1. Morphologische Klassifikation 2. Histo- und Cytogenese a. Monomorphe Tumoren Basalzelladenome Onkocytome Cystadenolymphome Talgdr/isentumoren Hellzellige Tumoren Acinuszelltumoren b. Pleomorphe Adenome c. Sonstige Tumoren mit pleomorpher Differenzierung Mucoepidermoidtumoren Adenoid-cystische Carcinome Speichelgangcarcinome Sonstige Carcinome 3. Topisehe Besonderheiten 4. Doppel- und Mehrfachtumoren im Bereich der Speicheldr/isen 5. Differentialdiagnose V. Besonderheiten der Speicheldriisenkrankheiten im Kindesalter VI. Zukiinftige Aspekte Literatur

Die Mundspeicheldrfisen des Menschen stellen ein funktionelles System mit vielf/iltigen Aufgaben und Wechselwirkungen zum Organismus dar (Lit.: Rauch, 1959; Burgen und Emmelin, 1961; Seifert, 1966; S chneyer und Schneyer, 1967; Shannon et al., 1974; Mason und Chisholm, 1975). Die Integration der Forschungsergebnisse, die mit verschiedenen Methoden (Morphologie, Physiologie, Biochemie, Radiologie, Nuclearmedizin u. a.) erzielt worden sind, hat zu einer Verbesserung der Diagnostik und Therapie der Speicheldrfisenkrankheiten wesentlich beigetragen. Unter den morphologischen Methoden kommt der Elektronenmikroskopie eine besondere Bedeutung zu, weiterhin auch der Histo- und Cytochemie, der Autoradiographie und der Gewebezfichtung. Weitere Fortschritte sind nicht nur durch neue Methoden zu erwarten, sondern auch durch einen vermehrten Einsatz der Statistik und Dokumentation, durch interdisziplin/ire Arbeitsgruppen, fiberregionale Forschungsschwerpunkte oder Referenzzentren bzw. Speicheldriisenregister. In der vorliegenden Abhandlung fiber die Morphologie der Speicheldrfisenerkrankungen sollen die aktuellen Aspekte der drei h/iufigsten Krankheitsformen der Speicheldrfisen (Sialadenose, Sialadenitis, Speicheldrfisentumoren) dargelegt werden, insbesondere die modernen Gesichtspunkte der Klassifikation, die pathogenetischen

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und/itiologischen Faktoren, die Beziehungen zwisehen Speicheldrfisen und Immunsystem sowie Probleme der Tumordifferenzierung und Prognose. Bezfiglich weiterer Einzelheiten wird auf monographische Darstellungen fiber die Klinik und Pathologie der Speicheldrfisenkrankheiten verwiesen (Lit.: Becker, 1963; Seifert, 1966; Gorlin und Goldman, 1970; Evans und Cruiekshank, 1970; Thackray und Lucas, 1974, u. a.). Aus zeitlichen Grfinden sollen vorwiegend die krankhaften Ver~inderungen der Speicheldrfisen des Menschen nfiher analysiert, tierexperimentelle Befunde jedoch nur dort diskutiert werden, wo sic zur speziellen Erkl/irung eines Krankheitsablaufes beitragen.

I. Funktionelle Morphologie des Speieheldriisengewebes Die grof3en und kleinen Speicheldrfisen weisen ein gemeinsames Bauprinzip auf, welches aus einem acin/iren Funktionssystem zur Bildung eines enzym- und mucinhaltigen Primfirspeichels und einem ductalen Funktionssystem mit vielf/iltigen sekretorischen, resorptiven und regulatorischen Aufgaben ffir den Transport und die endgfiltige Zusammensetzung des Speichels besteht. Parallel zur funktionellen Differenzierung der einzelnen Speicheldrfisenbezirke ergeben sich Unterschiede in der Histound Cytoarchitektur (Lit.: Zimmermann, 1927), der Histo- und Cytochemie (Lit.: Sch/itzle, 1962 und 1966) und der Ultrastruktur (Lit.: Ferner und Gansler, 1961; Donath, 1976; Riva und Riva-Testa, 1973). Von besonderer klinischer Relevanz ist in diesem Zusammenhang die Frage, welche regeneratorische Potenz das Speicheldrfisengewebe nach Abschlug der Speicheldrfisenentwicklung besitzt und ob es Indifferenzzonen gibt, die beim Ersatz von zerst6rtem Speicheldrfisengewebe oder bei der Tumorentstehung eine besondere Rolle spielen.

1. Aeindres Funktionssystem Die Drfisenacini stellen die prim/iren Produktionsstfitten der Proteoenzyme (Amylase, Carbohydrase, Esterase u. a.) und Sialomucine dar. Nach neueren Vorstellungen fiber den Mechanismus der Speichelsekretion wird angenommen, dab das vorwiegend in den Drfisenacini lokalisierte cyclische AMP und Calcium-Ionen fiir den Ablauf des Sekretionsprozesses eine besondere Bedeutung besitzen (Lit.: Seifert et al., 1975; Shannon et al., 1974; Taugner und Dreisbach, 1972). Speziell c~-Amylase und Glycoproteine verffigen fiber ein besonderes Calcium-Bindungsverm6gen. Innerhalb der Drfisenzelle findet sich eine Anreicherung von Calcium-Ionen vorwiegend in den Zellorganellen, welehe f~r die Sekretbildung entscheidend sind (endoplasmatisches Reticulum, Mitochondrien). Die Koppelung von Calcium-Ionen an die Zymogengranula begfinstigt den Transport und den Durchtritt durch die Zellmembran. Die ser6sen Drfisenacini sind dureh ein reichlich entwickeltes rauhes endoplasmatisehes Reticulum, Mitochondrien, Golgivesicel und Sekretgranula gekennzeichnet (Abb. 1). Zwischen den einzelnen Dr/isenzellen verlaufen intercellulfire Sekretkanfilchen (Abb. 2), die mit der Acinuslichtung in Verbindung stehen. Der Zusammenhalt der Drfisenzellen zum Acinusverband wird lumennah durch die Haftzone (Zonula occludens bzw. Zonula adhaerens) und weiter peripher durch die Desmoso-

Die Morphologie der Speicheldrfisenerkrankungen

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Abb. 1. Menschliche Parotis: Elektronenmikroskopischer Ausschnitt serSser Drfisenacini. E (Endoplasmatisches Reticulum). S (Sekretgranula). K (Zellkern). B (Basale Zellgrenzmembran). V (Varicosit,it eines alterierten vegetativen Nerven im Interstitium). F (Fibroblastenausl~iufer). Vergr. 10 400 x

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Abb. 2. Menschliche Parotis: Elektronenmikroskopischer Ausschnitt aus einem serf sen Drfisenacinus. L (Acinuslichtung). Sk (Intercellul/ires Sekretkan~ilchen mit osmiophilen Anteilen der Sekretgranula). S (Unreife Sekretgranula). D (Desmosomen). E (Endoplasmatisches Reticulum). Vergr. 9100 x


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Abb. 3. Menschliche Parotis: Elektronenmikroskopischer Ausschnitt der Basis eines Driisenacinus mit Myoepithelzellen. A (Drei angeschnittene Acinuszellen mit unterschiedlich ausgereiften Sekretgranula und endoplasmatischem Reticulum). My (In Teilung befindliche Myoepithelzelle mit zwei Zellkernen). Mf (Myofilamente). Interstitium mit Fibroblastenausl/iufern (F) und Kollagenfasern (Kg). Vergr. 7200 x

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men gew~ihrleistet. Durch die aul3en gelegene Basalmembran werden die Acini vom Interstitium abgegrenzt. Die Driisenzellen einschlieBlich des Zellkerns unterliegen einem Funktionsformwandel, der vom Sekretionszyklus bestimmt wird. Die neurohormonale Steuerung der Speichelsekretion erfolgt durch adrenergische und cholinergische Ubertr/igersubstanzen (Neurotransmitter). Der nattirliche Sekretionsprozel3 zeigt eine Tagesrhythmik, die mit bestimmten morphologischen Struktur~inderungen (sog. Circadianstrukturen) der Dr/isenzellen einhergeht (Lit.: Albegger et al., 1975; Ferguson und Fort, 1974; Albegger und M/iller, 1973; Dawes, 1975). Die einzelnen Zyklusphasen sind durch Volumen/inderungen des Zellkerns und der Zellorganellen des Cytoplasmas gekennzeichnet (Abb. 8). Bei der Proteinsynthese kommt es zu einer Vermehrung des rauhen endoplasmatischen Reticulums und einer Vergr613erung des Golgifeldes, bei der Bildung der Sekretgranula zur Entwicklung condensierender Vacuolen und zur Entstehung unreifer sowie reifer Sekretgranula, bei der Sekretabgabe in die Acinuslichtung zu einer Verschmelzung zwischen Sekretgranula und Zellmembran sowie zu einer Volumenabnahme der einzelnen Acinuszelle (Donath, 1976). Die muc6sen Dr/isenacini besitzen nur wenig endoplasmatisches Reticulum an der Zellbasis, im tibrigen zahlreiche Schleimvacuolen im Cytoplasma und Cysternen des Golgifeldes. Die Bildung der verschiedenen Sialomucine (Lit.: Eversole, 1972a), beginnt im endoplasmatischen Reticulum. Danach werden die Vorstufen des schleimigen Sekretes fiber Schleimvacuolen zum Golgifeld transportiert und nach weiterer Transformation ins Drfisenlumen ausgestoBen. An der Basis der Dr/isenacini sind - ebenso wie an der AuBenseite der Schaltst/icke und der proximalen Anteile der Streifenstticke -- Myoepithelzellen angeordnet (Lit.: Tandler, 1965; Hamperl, 1970; Donath und Seifert, 1972). Sie bilden ein kontraktiles Netzwerk und enthalten intracytoplasmatische Myofilamente, Glykogengranula, Pinocytosevesikel sowie Mitochondrien (Abb. 3). Neben der Melkbewegung auf die Dr/isenacini ffihrt die Kontraktion der Myoepithelzellen zu einem Druckanstieg im Gangsystem.

2. Ductales Funktionssystem Die Hauptaufgabe des Speichelgangsystems besteht in der Wasser- und Elektrolytabgabe. Analog dem Pankreas ergibt sich somit eine Funktionsteilung zwischen den Dr/isenacini mit der Proteinsekretion und dem Gangsystem mit der Fltissigkeitssekretion (Lit.: Shannon et al., 1974; Young, 1968; Kreusser et al., 1972). Die Abgabe von Natrium-, Kalium- und Chlor-Ionen stellt einen aktiven, energieverbrauchenden Transportvorgang dar, welcher von verschiedenen Faktoren (autonomes Nervensystem, Durchblutungsgr6Be und hydrostatischer Druck in den Blutkapillaren des Dr/isengewebes, transepithelialer aktiver Durchtritt durch ATP-verbrauchende Pumpensysteme u. a.) gesteuert wird. Als Hauptort der Wasser- und Elektrolytsekretion mul3 der intralobul/ire Anfangsteil des Speichelgangsystems angesehen werden. Hierzu gehSren die kurzen Schaltstficke und die funktionell besonders wichtigen Streifenstficke. Die Schaltst/ikke (Abb. 4) werden von einer einreihigen Lage kubischer Zellen begrenzt, welche relativ wenig Zellorganellen (Granula, Mitochondrien u. a.) enthalten. An der Au13enseite befinden sich Myoepithelzellen und Varicosit/iten des vegetativen Nervensy-


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Abb. 4. Menschliche Parotis: Elektronenmikroskopischer Querschnitt durch ein Schaltstiick. L (Ganglumen). K (Zellkerne). Ig (Intracytoplasmatische Granula). Li (Lipidtropfen). My (Myoepithelzellen). D (Desmosomen). V (Varicositgten eines vegetativen Nerven). Vergr. 6900 x

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stems. Die Lichtungen der Schaltst/icke stellen Mischkammern dar, in denen das Acinussekret mit Wasser und Elektrolyten durchsetzt wird. Die Struktur der Streifenst/icke (Abb. 5), die Enzymausstattung (Succinodehydrogenase, Carboanhydrase u. a.), die starke Vascularisation und vegetative Innervation an der AuI3enseite weisen darauf bin, dab diesem Zellsystem die Hauptrolle fiir eine rasche, aktive F1/issigkeitssekretion zuzuschreiben ist. Durch das basale, aus fingerf6rmig eingest/ilpten Zellmembranen bestehende Labyrinth ist nach Art eines por6sen Filters ein aktiver Transport von Wasser und Osmolyten aus dem Gef/if3system in das Ganglumen m6glich, wobei gegen/iber dem Blutplasma eine hypotone Prim~irfl/issigkeit sezerniert wird. Das energetische Potential stellen das ATPase-System an den Zellmembranen und die oxydativen sowie hydrolytischen Fermente in den Mitochondrien dar. Das KonzentrationsvermSgen der Speicheldr/isen f/Jr Jodide (Kumlien und Wiberg, 1974) ist ebenfalls in den Streifenst/icken lokalisiert. Welche Rolle die Streifenst/icke ffir die Ausscheidung weiterer Speichelbestandteile (Eisen, Kupfer, Zink, Fluor, Magnesium, Kreatinin u. a.) spielen (Skurk et al., 1974), ist noch nicht gentigend erkl~irt. Doch ergeben sich aus dem Vergleich mit dem Tubulussystem der Niere Hinweise darauf, dab auch dem Speichelgangsystem in seinen verschiedenen Abschnitten bestimmte Partialfunktionen zugeordnet sind. Das an die Schalt- und Streifenst/icke sich anschliel3ende interlobul/ire Gangsystem besitzt/iberwiegend eine Transportfunktion ftir den in den Acini und intralobul~iren G~ingen gebildeten Speichel. Die Anordnung der kollagenen und elastischen Faserb/indel an der AuI3enseite gew~ihrleistet eine passiv-elastische Dehnbarkeit des Gangsystems bei der Speichelsekretion. Entsprechend der Kalibergr613e der G/inge zeigt das Gangepithel eine Vielgestaltigkeit.

3. Speicheldriisen-Innervation Die Speichelsekretion unterliegt einer neurohormonalen Steuerung (Burgen und Emmelin, 1961; Schneyer und Schneyer, 1967). Das vegetative Nervensystem der menschlichen Speicheldr/isen besteht aus postganglion~iren sympathischen und parasympathischen Neuriten (Lit.: Donath et al., 1973a, 1973b; Donath et al., 1974; Donath, 1976; Garrett, 1967; Norberg et al., 1969; Tandler und Ross, 1969). Die gr6f3eren Nervenfaserb/indel liegen im Interstitium im Bereich der Gef'~il3eund des Gangsystems. Die prfiterminale Nervenbahn besteht aus der Schwannschen Hfillzelle und den eingefalteten Axonen (Abb. 6). Die terminalen Axone liegen nur noch teilweise in Cytoplasmaforts/itzen der Schwannschen Zellen und werden aul3en von einer Basalmembran begrenzt. Die vonder Basalmembran/iberkleideten Axone verlaufen entlang den Schalt- und Streifenstiicken und um die Dr/isenacini. In bestimmten Abschnitten finden sieh spindelf6rmige Auftreibungen (Varicosit/iten), die in den zentralen Abschnitten Neurotubuli, Neurofilamente, Mitochondrien und neurosekretorische Granula enthalten. In den innerhalb der terminalen Abschnitte gelegenen Varicosit/iten sind dagegen nur noeh Neurosekretgranula und Mitochondrien vorhanden. Die spindelf6rmigen Endauftreibungen zeigen hfiufig einen engen Kontakt zu den Acinus- und Myoepithelzellen, wobei die Basalmembran der Sehwannschen Zelle der Basalmembran der Effektorzelle direkt anliegt (Garrett, 1967). Daneben besteht bei den Acinus- und Schaltsttickzellen ein direkter synaptischer Kontakt f/Jr die Reiz/ibermittlung, wobei das terminale Axon unter Durchdringung der Basal-


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Abb. 5. Menschliche Parotis: Elektronenmikroskopischer Ausschnitt aus einem Streifenstfick bei Paro titis. B (Basales Labyrinth der Zellgrenzmembran mit paralleler Anordnung yon Cytomembranen). M (Mitochondrien). Lc (Interepithelialer Leukocyt. K = Zellkern. Gr = Granula). Vergr. 13 100 x

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Abb. 6. Menschliche Parotis: Ultrastruktur eines vegetativen Nerven im Interstitium. B (Basalmembran). V (Varicosit/iten der prfiterminalen Axone mit granul~iren und agranuliiren Vesikeln). Vergr. 47 800 x

Die Morphologieder Speicheldr/isenerkrankungen

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membran direkt mit der Effektorzelle in Verbindung tritt (Donath und Seifert, 1975). Analoge Befunde der vegetativen Innervation sind auch an den Lippendriisen des Menschen erhoben worden. Nach Kaliumpermanganat-Fixation lassen sich zwei Arten von Neurosekretgranula in den Varicosit/iten unterscheiden. Der eine Granulatyp mit optisch leeren Vesiceln (agranulfire Vesicel) wird dem cholinergischen System zugeordnet, der andere Typ (granul/ire Vesicel mit optisch dichtem Kern) dem adrenergischen System. Mittels der Catecholamin-Fluoreszenz (Falck, 1962) ist eine Darstellung tier adrenergischen Nervenfasern m6glich, w/ihrend die exakte histochemische Darstellung des Parasympathicus durch die Acetylcholinesterase urnstritten ist. Beim Sekretionscyclus besteht ein Feedback-Mechanismus zwischen Sekretproduktion und Sekretabgabe, aul3erdem ein vom Tagesrhythmus abhfingiges Strukturbild (siehe S. 122). Veriinderungen der neurohormonalen Steuerung ffihren durch direkten Angriff am Neuroreceptor der Driisenzellen zu strukturellen Alterationen der sezernierenden Zellen (Lit.: Donath et al., 1974; Harrop und Garrett, 1974; Novi, 1975; Garrett und Holmberg, 1972; Speirs et al., 1974). Nach SympathicusStimulierung (Aludrin, Isoproterenol) kommt es zu einer raschen Sekretabgabe und einer Anregung der Protein-Resynthese (Kern- und Nucleolusschwellung, Vermehrung des rauhen endoplasmatischen Retieulums, Bildung heller Sekretgranula), nach Parasympathicus-Stimulierung (Pilocarpin) zu einer im Ausmal3 geringeren Sekretabgabe und Protein-Resynthese. Eine Sympathicolyse (Guanaclin) fiihrt eine St6rung der Sekretabgabe (Alterationen der Sekretgranula) und Proteinsynthese (Reduktion des proteinbildenden Organellensystems) herbei, eine Parasympathicolyse (Scopolamin) eine St6rung der Sekretbildung (Anreicherung von Prosekretgranula u. a.) sowie auch der Sekretabgabe. Am st~irksten wird der Sekretionscyclus bei kombinierter Sympathico- und Parasympathicolyse alteriert. Parallel mit den Ver/inderungen der Drfisenzellen gehen Sch/idigungen der pr/iterminalen Axone einher, besonders bei Sympathicolyse (Verlust der granul~iren Vesicel, Zerst6rung der Mitochondrien, Membranzerfatl, Ausbildung lysosomaler K6rper). Die Bedeutung dieser Befunde fiir die menschliche Sialadenose wird gesondert diskutiert (siehe S. 130ft.). 4. Die regeneratorisehe Potenz des Speicheldriisengewebes Die Entwicklung der Speicheldrfisen erfolgt aus soliden Epithelabsprossungen der Mundschleimhaut. Die primitiven Gangknospen (Abb. 7) zeigen eine dichotome Aufteilung mit Ausbildung einer schmalen zentralen Lichtung. An der Aul3enseite kommt es zur Differenzierung einer Myoepithelzellschicht. Die voile Ausreifung des Driisengewebes, insbesondere der Drfisenacini erfolgt erst nach der Geburt (Lit.: Seifert, 1966; Dozin, 1966). Die Speicheldriisen geh6ren beziiglich der Gewebserneuerung zu den stabilen Geweben, die durch reversible postmitotische Zellen gekennzeichnet sind. Hierunter sind langlebige Zellsysteme zu verstehen, die unter physiologischen Bedingungen nut einen geringen Zellverlust aufweisen, so dab nur eine geringe Regenerationsrate zum Ersatz der untergegangenen Zellen notwendig ist. Die Mitosefrequenz liegt daher unter 0,1%0. Unter besonderen Bedingungen sind jedoch auch diese Zellsysteme zu einer erh6hten Zellteilung (analog den labilen Wechselgeweben) bef/ihigt. Unter experimentellen Bedingungen 1/il3t sich dies bei der Einwirkung von noradrenergischen

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Abb. 7. Fetale menschliche Parotis (20. Schwangerschaftswoche): a) Primitive Gangknospen mit schmaler Ganglichtung (L), umgeben yon einem lockeren Mesenclaym. b) Dichotome Gangknospe mit zentraler Lichtung (L). Differenzierung einer/iul3eren Schicht von Myoepithelzellen (--*) mit dunkleren Kernen. Semid/innschnitte. Toluidinblau. Vergr. a) 540 x, b) 700 •


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Abb. 8. SchematischeDarsteUun des Sekretionszyklusder Parotis unter adrenergischerStimulation (aus: Donath, 1975). 1 = Beginnder Synthesemit Aufbau des endoplasmatischenReticulums. 2-3 = Bildung und Reifungder Sekretgranula.4 = verl/ingerteLagerungsphaseder Sekretgranulamit Zunahme des Acinusdurchmessersund sistierenderProteinsynthese.5 = Ende der Sekretionnach adrenergischer Stimulation

Substanzen (Aludrin) speziell an den Drfisenacini beobachten, wobei die Mitosefrequenz auf 3 - 4 %o ansteigt (Lit.: Seifert, 1962, 1964). Unter pathologischen Bedingungen (Entzfindungen, Sekretabflul3behinderung, Strahleneinwirkung u. a.) kommt es zu Metaplasien und Proliferationen des Gangsystems, w~ihrend das sezernierende Drfisenparenchym in der Regel eine partielle Auf16sung oder Atrophie aufweist (Lit.: Langbein et al., 1971; Donath et al., 1973; Leake et al., 1974). Die Strukturumwandlungen des Gangsystems treten zeitlich nach der Alteration der Driisenacini auf und ffihren zur Ausbildung indifferenter Gangformationen vom Typus einer embryonalen Speicheldrfise (Abb. 11, 19). Als Ausgangspunkt dieser ungeordneten regeneratorischen Hyperplasie mul3 die Grenzzone zwischen Schalt- und Streifenstfick angesehen werden. Diesem Abschnitt des Speichelgangsystems kommt offensichtlich sowohl bei der Entwicklung der Speicheldrfisen als auch bei der pathologischen Regeneration eine besondere Potenz als Indifferenzzone zu. Bei einer histound cytogenetischen Klassifikation der Speicheldrfisentumoren ergibt sich, dab die Mehrzahl der Tumoren (pleomorphe Adenome, adenoid-cystische Carcinome u. a.) aus Zellelementen dieser speziellen Gangregion aufgebaut sind (siehe S. 17 lff.). Ein besonderes Verhalten zeigen in diesem Zusammenhang die Myoepithelzellen, welche sowohl an der Aul3enseite primitiver embryonaler Gangknospen als aueh der differenzierten Schalt- und Streifenstficke entwikkelt sind. Bei der Gangunterbindung, jedoch auch im Ablauf der Sialadenitis (speziell der myoepithelialen Parotitis) weisen die Myoepithelzellen eine besondere Stabilit/it und Potenz auf (Tamarin, 1971a, b; Emmelin et al., 1974). Anstelle regressiver

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Ver~inderungen finden sich Proliferationen der Myoepithelzellen, die mit einer vermehrten Bildung von basalmembranartiger Substanz einhergehen. Histochemisch zeichnen sich die Myoepithelzellen durch einen hohen Gehalt an alkalischer Phosphatase und ATPase aus (Garrett und Harrison, 1970). Der durch den Untergang yon Speicheldr/isengewebe entstandene freie Raum wird in der Regel durch Bindegewebe oder Fettgewebe ausgef/illt (Waterhouse et al., 1973; Schulz, 1975).

lI. Sialadenosen

Unter den h/iufigen Sekretionsst6rungen der Speicheldr/isen (Lit.: Seifert, 1964) stellt die Sialadenose der Parotis eine definierte Krankheitseinheit dar. Als Synonym zu der urspr/inglich von Rauch (1959) gepr/~gten Bezeichnung Sialadenose (oder Sialose) wird auch der Begriff ,,Asymptomatische Speicheldr/isenschwellung" verwendet (Thackray und Sobin, 1972), wobei dieser Terminus ein sehr breites differentialdiagnostisches Spektrum besitzt.

1. Morphologie Die Sialadenose ist eine ,,nicht-entziindliche, parenchymat6se Speicheldr/isenerkrankung, die auf Stoffwechsel- und Sekretionsst6rungen des Dr/isenparenchyms beruht und meist mit einer rezidivierenden, schmerzlosen doppelseitigen Speieheldrfisenschwellung, besonders der Parotis einhergeht" (Lit.: Seifert, 1967). Das pathohistologische Substrat besteht in einer Schwellung der Acinuszellen, so dab der Acinusdurchmesser auf das Zwei- bis Dreifache (50--70 era, maximal bis 100 ~m) im Vergleich zu normalen Acini (30-40 vm) vergr6Bert ist (Donath und Spillner, 1974). Das aufgehellte Cytoplasma der Acinuszellen ist dicht mit dunklen, unterschiedlich groBen Sekretgranula angeffillt (Abb. 9). Die basalw~irts verlagerten Zellkerne besitzen einen deutlichen Nucleolus. Das Interstitium ist frei von entz/indlichen Infiltraten und enth/ilt Fettzellen in unterschiedlicher Menge. Neben der typischen granul/iren Form der Sialadenose lassen sich lichtmikroskopisch auch wabige und gemischte Formen (tells granul~ir, teils wabig) beobachten. Aus den ultrastrukturellen Befunden ergibt sich, dal3 diese Unterschiede durch die optische Dichte der Sekretgranula bedingt sind. Ultrastrukturell finden sich charakteristische Ver/inderungen an den Acinuszellen, Myoepithelien und vegetativen Nervenfasern (Lit.: Donath und Seifert, 1975a, 1975b; Donath, 1976). Das Cytoplasma der Acinuszellen ist mit membranbegrenzten, durchschnittlich 1--3 vm grol3en Sekretgranula angef/illt (Abb. 10). Die reifen Granula sind kleiner und elektronenoptisch dichter, die unreifen Granulaformen gr6Ber und mehr feingranul~ir. In einzelnen Acini finden sieh lediglich condensierende Vacuolen. Stark granulierte Acinuszellen besitzen wenig endoplasmatisches Reticulum und einen kleinen Golgi-Apparat. Die Myoepithelzellen weisen regressive Ver/inderungen (Kernpyknosen, Fettvacuolen, hydropische Umwandlung des Cytoplasma) auf. Besondere Bedeutung besitzen die Alterationen des vegetativen Nervensystems der Parotis. An den efferenten peripheren Axonen kommt es zu einer hydropischen Schwellung des Axoplasmas der markscheidenlosen Nervenfasern, einem Schwund

Die MorPhologieder Speicheldrfisenerkrankungen

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Abb. 9. MenschlicheParotis: Biopsiebei Sialadenose.Ser6seDrfisenacinimit Vergr613erungder einzelnen Acinuszellen und dichter Anreicherungvon Sekretgranula im Cytoplasma. Inset: schematische Darstellung der Acinusgrenzen. Semidfinnschnitt.Toluidinblau. Vergr. 870 x

der Neurosekretgranula in den Varicosit~iten und einer Axonaufl6sung besonders der sympathischen Neuriten. An den markscheidenhaltigen Nervenfasern lassen sich ebenfalls regressive Ver~inderungen (Myelinfiguren, hydropische Schwellung, Einlagerung von osmiophilen Substanzen in die Schwannschen Zellen und Endothelzellen) beobachten.

2. Pathogenese und A'tiologie Die bei der menschlichen Sialadenose erhobenen Befunde lassen sich mit experimentellen Beobachtungen nach chemischer Sympathicolyse oder Nahrungsentzug vergleichen (siehe S. 127). Die ultrastrukturellen Ver~inderungen an den Drfisenacini entsprechen im Rahmen des Sekretionszyklus einem Stadium, das sich an die Bildung und Reifung der Sekretgranula anschlieBt (Abb. 8) und durch zwei Merkmale gekennzeichnet ist: eine Verl/ingerung der Lagerungsphase der Sekretgranula mit Zunahme des Acinusdurchmessers und ein Sistieren der Proteinsynthese. Bezfiglich der Coinzidenz mit anderen Grundkrankheiten lassen sich drei Formen der Sialadenose unterscheiden: endokrine Sialadenosen (Diabetes mellitus; Dysfunktionen der Keimdr/isen, Hypophyse und Schilddrfise), dystrophisch-metabolische Sialadenosen (Hungerdystrophie, Hepatopathien, Alkoholisrnus, Avitaminosen) und neurogene Sialadenosen (Cardiospasmus [Achalasie], Anorexia nervosa, psychische Alterationen; Mfinzel, 1971).

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Abb. 10. Menschliche Parotis: Elektronenmikroskopischer Ausschnitt von Acinuszellen mit Anreicherung von Sekretgranula (S) im Cytoplasma. E (Endoplasmatisches Reticulum). K (Zellkern). B (Basale Zellgrenzrnembran). V (Cytoplasmavacuole mit myelinartigen filament~iren Strukturen). Vergr. 7250 x


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Zur Gruppe der neurogenen Sialadenosen geh6ren auch Parotisveriinderungen nach Langzeitbehandlung mit Antihypertensiva (Guanacline; Donath et al., 1973a, b; Pirsig et al., 1973; Arglebe und Chilla, 1975). Aus unseren Untersuchungen von 145 Parotisbiopsien bei Patienten mit Sialadenose ergibt sich, dab das morphologische Bild bei allen Formen der Sialadenose gleichartig ist. Das gemeinsame Substrat besteht in einer Alteration des vegetativen Nervensystems der Parotis mit daraus resultierenden Ver~inderungen der sezernierenden Dr/isenacini. Neuropathien sind sowohl bei Diabetes mellitus, als auch bei Leberkrankheiten, Alkoholismus und anderen Grundkrankheiten bekannt, die eine Coinzidenz mit der Sialadenose aufweisen. Unter den experimentellen Bedingungen einer EiweiI3stoffwechselst6rung lassen sich ebenfalls Neuropathien des vegetativen Nervensystems der Parotis erzeugen (Donath et al., 1971; Donath, 1976). Wir sehen darin eine weitere Untermauerung ffir unsere Hypothese, dab es sich bei der Sialadenose um eine primfire vegetative Neurophathie handelt.

3. Differentialdiagnose Das klinische Bild einer rezidivierenden Parotisschwellung in Verbindung mit einer Ver~inderung der Speichelsekretion findet sich nicht nur bei der Sialadenose, sondern auch bei einer Reihe anderer Speicheldr/isenerkrankungen (Lit.: Seifert, 1960, 1971a, 1971b; Buchner und Sreebny, 1972; Mfindnich, 1973). Hierzu geh6ren besonders die chronische myoepitheliale Parotitis (Sj6gren-Syndrom) und die chronische epitheloidzellige Parotitis (Heerfordt-Syndrom), deren Abgrenzung durch verschiedene diagnostische Methoden (Parotisbiopsie, Sialographie, Sialochemie, serologische und sonstige klinische Befunde) m6glich ist. Eine weitere, pathogenetisch und fitiologisch yon der Sialadenose abzugrenzende Verfinderung stellt die diffuse Onkocytose der Parotis dar (Schwartz und Feldman, 1969; Thackray und Sobin, 1972; Thackray und Lucas, 1974). Hierbei handelt es sich um eine Parotisschwellung, die durch multinodul~ire, lobul~ir angeordnete Zellansammlungen vom Typus der Onkocyten bedingt ist. Die Onkocyten zeigen gestaltliche )~hnlichkeiten mit Streifenst/ickepithelien und zeichnen sich durch Ansammlungen von Mitochondrien im Cytoplasma aus (siehe S. 122). Die Ursache der Onkocytose ist noch nicht gekl~irt. Das differentialdiagnostische Spektrum der Sialadenose wird besonders grog, wenn lediglich die dabei auftretende Sekretionsst6rung analysiert wird. Insbesondere die Hyposialie ist bei zahlreichen anderen Grundkrankheiten beobachtet worden (Melkersson-Rosenthal-Syndrom, Sklerodermie, pernici6se Anfimie, Psychoneurosen, Menopause-Syndrom u. a.; Lit.: Becker, 1963; Rauch, 1959). Bei der Mucoviscidose (cystische Pankreasfibrose) finden sich neben Ver~inderungen der Speichelzusammensetzung (Erh6hung des Gehaltes an Natrium, Calcium und Proteinen) auch histologische und ultrastrukturelle Alterationen der Dr/isenacini und des Gangsystems (Lit.: Marmar et al., 1966; Sweney und Warwick, 1968; Doggett et al., 1971; Blomfield et al., 1974). Diese bestehen in cystischen Erweiterungen der Speichelg~inge und Bildung von acidophilen scholligen Mikrolithen, welche aus Mucoproteid-Calcium-Komplexen bestehen. UltrastruktureU lassen sich Umwandlungen amorpher Calcium-Phosphat-Partikel in sternf6rmige Hydroxyl-

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G. Seifertund K. Donath

apatit-KristaUe beobachten, und zwar sowohl im Cytoplasma der Acinuszellen als auch in den intercellul/iren Sekretkaniilchen sowie in den Acinus- und Gangliehtungen.

IlL Sialadenitis Das /itiologische Spektrum der Speicheldriisenentzfindungen ist aul3erordentlieh grog (Lit.: Becker, 1963; Rauch, 1959; Seifert, 1966, 1971a, 1971b). Bei der Ausl6sung des Entztindungsprozesses spielen einerseits allgemeine Faktoren (Kachexie, Stoffwechselst6rungen, Exsiccose, Immunopathien, Intoxikation u. a.), zum anderen lokale Faktoren (Krankheiten der Mundh6hle und des Zahnsystems, Gangstenosen, Strahleneinwirkung) eine wichtige Rolle. Die unterschiedliche H/iufigkeit und die verschiedenartige Auspr~gung des Entzfindungsprozesses in den einzelnen Speicheldriisen zeigt eine gewisse Abhiingigkeit vom histologischen Aufbau (L~ingeund Verzweigung des Gangsystems) sowie von der Menge und Zusammensetzung des Speichelsekretes. Systematische pathohistologische Untersuchungen der Speicheldrtisen ergeben in einem relativ hohen Prozentsatz entzfindliche Infiltrate, ohne dab klinisch bereits das typische Bild einer Entz/indung diagnostiziert werden kann (Seemann, 1969; Waterhouse und Doniach, 1966). 1. Bakterielle Sialadenitis

Die akuten Entz/indungsformen beruhen in der Regel auf einer retrograden Infektion des Speichelgangsystems mit Strepto- oder Staphylococcen. Eine besonders schwere Erkrankung stellt die akute postoperative Parotitis dar. Als Komplikation einer akuten Entzfindung k6nnen sich Phlegmonen, Abszesse, Fisteln oder eine sialadenogene Sepsis entwickeln (Lit.: Siefert 1971). Die chronisch-rezidivierende bakterielle Parotitis zeigt in Abh/ingigkeit vom Lebensalter eine unterschiedliche Prognose (bessere Prognose im Kindesalter als bei Erwachsenen). Das pathohistologische Bild ist durch Gangektasien und Proliferationen des Gangepithels (Abb. 11), Mikrolithenbildung, Gangepithelmetaplasien, Parenchymatrophie und Lymphfollikelbildungen besonders um das Gangsystem gekennzeichnet. Die Reduktion des sezernierenden Drfisenparenchyms fiihrt zu einer Abnahme der Speichelmenge und damit zu einem Ausfall der ,,Speicheldusche", so dab die weitere Einwanderung von Keimen aus der Mundh6hle zus~itzlichbeg/instigt wird. Die ascendierende Form der Sialadenitis mug yon anderen Entziindungsprozessen abgegrenzt werden, so yon einer hfimatogenen Sialadenitis im Rahmen einer Septicopyfimie, einer spezifischen Entztindung (Tuberkulose u. a.) oder einer prim/Jr in den Lymphknoten einer Speicheldriisenregion ablaufenden Infektion (Lymphadenitis). 2. Virus-Sialadenitis

Die Differentialdiagnose der wichtigsten Formen der Virus-Sialadenitis geht arts Tabelle 1 hervor.

Die Morphologie der Speicheldr(isenerkrankungen

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Abb. 11. Menschliche Parotis: a) Chronisch-rezidivierende Parotitis mit entziindlicher Infiltration des Interstitiums. Proliferationen des Gangsystems mit Mitosen (--,). b)Chronische sialektatische Parotitis mit Gangektasien. Semidiinnschnitte. Toluidinbtau. Vergr. a)600 • b)950 x

136 Tabelle

G. Seifert und K. Donath 1. Differentialdiagnoseder Virus-Sialadenitis(aus: Seifert, 1971)

Parotitis epidemica

CytomegalieVirus-Infektion

CoxsackieVirus-Infektion

Meist Knaben (6.-7. Lebensjahr) Parotisschwellung Komplementbindungsreaktion

Fr/ihgeburten S~iuglinge Komplementbindungsreaktion Cytodiagnostik (Speichel, Urin) Virusisolierung

Kinder

Icterus h/imorrhagische Diathese Hepato- u. Splenomegalie Chorioretinitis Intrakranielle Verkalkung

Herpangina

Einschlul3k6rper (Zellkern und Cytoplama) in Gangepithelien mit Riesenzellbildung interstitielle Infiltrate

Acinusnekrosen interstifielle Infiltrate

We#ere Befunde Meningitis Encephalitis Orchitis Pankreatitis Pathohistologie Acinusnekrosen Interstitielle Infiltrate Cytoplasmaeinschliisse

ParotisschweUung Komplementbindungsreaktion

a. Parotitis epidemica: Uber die morphologischen Ver/inderungen der menschlichen Speicheldr/isen bei der Mumps-Virusinfektion liegen nur wenige Beobachtungen vor (Lit.: Bostr6m, 1968; Henson et al., 1971). Das st/irkste AusmaB der Entz/indung ist zwar in der Parotis nachweisbar, doch zeigen auch die Submandibularis und geringgradig die Sublingualis eine Beteiligung am Krankheitsprozel3. Das Dr~seninterstitium weist eine ausgepr~igte Infiltration mit Lymphocyten und Plasmazellen auf (Abb. 12). In den Epithefien der Speichelg~inge und Dr/isenacini finden sich eine vacuolige Umwandlung des Cytoplasmas, Kernpyknosen und Degranulierungen. Das ultrastrukturelle Substrat besteht in einem cytopathogenen Effekt auf die Zellorganellen (Aufl6sung des endoplasmatischen Reticulums und der Sekretgranula u. a.) und im Auftreten von Viruspartikeln in den Epithelzellen sowie im Sekret innerhalb der Ganglichtungen. Analoge Entziindungsprozesse finden sich im Pankreas, Herzmuskel, Hoden, Nebenhoden oder Nervensystem. Unter dem Bild einer Parotitis epidemica k6nnen auch andere Virusinfektionen (Parainfluenza Typ 1 und 3, Coxsackie-A-Viren, Echoviren, Viren der lymphocyt/iren Choriomeningitis) verlaufen, deren Abgrenzung nur durch virologische oder serologische Untersuchungen m6glich ist. b. Cytomegalie: Die morphologische Diagnose beruht auf makroskopischen, histopathologischen und cytologischen Kriterien (Lit.: Seifert, 1973), Die relativ selte9ne generalisierte Cytomegalie des Kindesalters weist typische makropathologische Merkmale auf (cerebrale Ver~inderungen mit Mikro- und Polygyrien, Mikroencepha-


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Abb. 12. Parotitis epidemica: Interstitielle Infiltration mit Lymphocyten und PlasmazeUen. Partielle Schwellung und Aufl6sung yon ser6sen Dr/isenacini. L (Ganglichtungen). H/imatoxylin-Eosin. Vergr. a) 160 x, b)400 x

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Abb. 13. Cytomegalieder Parotis:TypischeRiesenzellenim Gangsystemmit nuclegrenEinschlul3k/Srpern (--*)und Cytoplasmaeinschliissen.H/imatoxylin-Eosin.Vergr. 40 x

lie, Hydrocephalus, intracranielle Verkalkungen; Hepato- und Splenomegalie, Icterus, h/imorrhagische Diathese, allgemeine An~imie). Histopathologisch finden sich interstitielle lymphocyt/ire Organentzfindungen vor allem in den Speicheldriisen, aul3erdem in Lunge, Niere, Leber, Pankreas, Schilddr/ise, Nebennieren, Magendarmkanal und Gehirn. Cytologisch ist die Cytomegalie durch folgende Merkmale gekennzeichnet (Abb. 13): Riesenzellen mit Erhaltung der Kern-Cytoplasma-Relation, ,,Eulenaugenkern" mit Kern-Einschlul3k6rper und granul~ire Cytoplasmaeinschlfisse am lumenw/irtigen Zellpol. Typische Riesenzellen konnten bisher im Mundspeichel, Urin, Magensaft und Liquor nachgewiesen werden. Ultrastrukturell handelt es sich bei den Einschlul3k6rpern um DNS-Virionen mit polyedrischer Konfiguration. Die hohe Durchseuchung mit dem Cytomegalie-Virus erkl~irt das Auftreten einer Infektion bei Ver~inderung der Resistenzlage (Leuk~imien, immunsuppressive Therapie, nach Transplantationen u. a.).

3. Strahlen-Sialadenitis

Bei der Strahlentherapie von Tumoren des Mundh6hlenbereiches kSnnen Nebenerscheinungen auftreten (Mundtrockenheit, Schmerzen und Druckempfindlichkeit), die teilweise auf eine strahleninduzierte Sialadenitis bezogen werden m/issen (Lit.: Seifert und Geier, 1971; Harwood et al., 1973; Sholley et al., 1974; Kashima et al., 1965). Zwischen der Strahlendosis und dem St~irkegrad der Speicheldrfisenver/indel:ungen bestehen direkte Beziehungen. Die Empfindlichkeit der einzelnen Speicheldrfisen ist

Die Morphologieder Speicheldrfisenerkrankungen

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Abb. 14. Akute Strahlen-Sialadenitis der Parofis: Akute exsudativ-zelligeinterstitielle Entztindung. Schwellung, Vacuolisierung und partielle Aufl/Ssung von ser6sen Dr(isenacini. H/imatoxylin-Eosin. Vergr. 400 x vom Aufbau und der Differenzierung des Drfisengewebes abh/ingig. Initial werden durch die cytotoxische Strahlenwirkung besonders die ser6sen Dr/isenacini gesch/idigt. Pathohistologisch lassen sich eine Schwellung, Vacuolisierung und Degranulierung der Drfisenzellen beobachten (Abb. 14), daneben auch eine partielle Aufl/5sung von Acinuszellen. Elektronenmikroskopisch sind die Ver~inderungen durch eine Zerst6rung von Membransubstanzen mit Auftreten von Cytolysosomen, membranbegrenzten Vacuolen und fokalen Cytoplasmadegradationen gekennzeichnet (Sholley et al., 1974). Zus/itzlich entwickelt sich eine akute Entz/indung des Speichelgangsystems mit Epithelmetaplasien und eine ser6s-zellige akute Entzfindungsreaktion im Drfiseninterstitium unter Einbeziehung der Blutgef/if3e. Bei den chronischen Formen der Strahlen-Sialadenitis kommt es zu einer Parenchymatrophie, zu einer interstitieP len Fibrose und zu erheblichen Alterationen des Gangsystems mit Ektasien, Epithelmetaplasien und Proliferationen (Abb. 15). Dabei k6nnen auch atypische Zellregenerate im Gangsystem oder ausgedehnte Becherzellmetaplasien auftreten. In der Pathogenese der Strahlen-Sialadenitis steht der Membranschaden am Epithel und Endothel im Vordergrund.

4. Elektrolyt-Sialadenitis Ver/inderungen in der Zusammensetzung der Speichel-Elektrolyte sind Teilbild einer Sekretionsst6rung, die mit morphologisch fal3baren Alterationen des Dr/isenparenchyms und des Inhaltes der Speichelg/inge einhergeht (Lit.: Seifert, 1964). Zu den

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Abb, 15, Chronische Strahlen-Sialadenitis der Submandibularis: a) Interstitielle fibrosierende Entziindung mit Schwund der Drfisenacini. Unregelm/il3ige Gestaltung des Gangsystems mit Becherzellmetaplasien, b) Ausschnitt aus einem Ausfiihrungsgang mit Epithelmetaplasie unter Einschlul3 von Becherzellen. Entziindliches ()dem und Fibrosierung im periductalen Bindegewebe. H~.matoxylin-Eosin. Vergr. a) 63 • b) 160 x


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unter dem Begriff der Dyschylie zusammengefaBten Befunden geh6ren Sekretschollen (Sp/irolithen) und kristalline, radi/ir oder lamell/ir geschichtete Mikrolithen, die eine organische, aus Muco-Proteid-Komplexen aufgebaute Matrix enthalten. Bei systematischer pathohistologischer Untersuchung finden sich in der Parotis in fiber 25% der F/ille intracanalicul/ire Sph/iro- und Mikrolithen. Die prozentuale H/iufigkeit des Vorkommens liegt bei Patientengruppen mit Stoffwechselkrankheiten (Diabetes mellitus, Lebercirrhosen u. a.) sogar bei etwa 40% (Seemann, 1969), wobei gleicbzeitig fast immer Gangektasien und herdf6rmige Drfisenentzfindungen nachweisbar sind. Daraus geht hervor, dab die mit einer Sialolithiasis der groBen Ausffihrungsg/inge einhergehende obstruktive Sialadenitis nur das Endglied in einer Entwicklungsreihe darstellt, die mit einer dyschylischen Sekretver/inderung in den kleineren Speichelgfingen beginnt. Die Bedeutung, die Elektrolytverschiebungen im Speichel ffir die Ausl6sung einer Sialadenitis zukommt, 1/iBt sich auch durch tierexperimentelle Beobachtungen untermauern (Lit.: Seifert, 1963; Seifert und Junge-Hfilsing, 1965; Immenkamp und Seifert, 1969; Hohenwald und Ramm, 1970). So kommt es bei der experimentellen Jodid-Sialadenitis zu einer speziellen Entzfindungsreaktion im Bereich der proximalen Gangabschnitte, die als Orte der Jodid-Konzentration angesehen werden. Bei der calciphylaktischen Sialadenitis nach Einwirkung von Dihydrotachysterin und Serotonin treten die Prim/iralterationen an den Drfisenacini und Schaltstficken auf, wo eine Anreicherung von Calciumpartikeln und die Bildung von Calcium-Mucin-Komplexen erfolgt. Mittels der Infrarotspektroskopie und der Analyse im Atomabsorptions-Spektralphotometer konnte nachgewiesen werden, dab die anorganische Substanz in Speichelsteinen vorwiegend aus Calciumphosphat besteht und andere Spurenelemente (Magnesium, Eisen, Kupfer, Zink, Mangan u. a.) nur in sehr geringer Konzentration vorliegen (Berthold et al., 1970; Skurk et al., 1972; Skurk et al., 1973). Die Elektrolyt-Sialadenitis steUt somit eine spezielle Entzfindungsform dar, bei der die Initialphase durch eine St6rung der Speichelelektrolyte gekennzeichnet ist, als deren Folge sich fiber eine Viscosit/itszunahme des Speichels eine Schleimobstruktion in den terminalen Speichelg/ingen entwickelt. Daraus resultieren weitere Gangverfinderungen (Ektasien, Epitbelmetaplasien, Gangproliferationen) sowie interstitielle Entzfindungsreaktionen, die durch sekund/ire Parenchymzerst6rung die prim/ire Sekretionsst6rung potenzieren. Der manifeste Speichelstein ist dann als Endstadium einer Dyschylie anzusehen, die unter dem klinischen Bild einer obstruktiven Sialadenitis verl/iuft. M6glieherweise spielen auch bei andere_n Formen der Sialadenitis (Phenylbutazon-induzierte Sialadenits; Garfunkel et al., 1974) derartige Mechanismen eine mitgestaltende Rolle. 5. Kiittner-Tumor der Submandibular&

1896 beschrieb der Chirurg H. Kfittner in einer Arbeit mit dem Titel ,,fJber entziindliche Tumoren der Submaxillarspeicheldrfise" eine spezielle entzfindliche Alteration der Submandibularis, die auf einer chronisch-sklerosierenden Sialadenitis beruht und klinisch oft den Eindruck eines echten Speicheldrfisentumors imitiert. Obwohl dieses Krankheitsbild relativ h/iufig ist, sind diesbezfigliche systematische Untersuchungen in der letzten Zeit relativ selten erfolgt (Lit.: Lentrodt, 1964; R/is/inen et al., 1972; Hohenwald und Br/idel, 1968; Sehmidt, 1973). Die /itiologische Einordnung als Speicheldrfisenmykose (Rauch, 1959) ist nicht bewiesen. Die H/iufigkeit einer foka-

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len lymphocyt/iren Sialadenitis der Submandibularis in einem unausgew/ihlten Sektionsmaterial (Waterhouse und Doniach, 1966; Chisholm et al., 1970) und die dabei diskutierten Beziehungen zu immunologischen Entziindungsprozessen gaben Veranlassung, an unserem eigenen Untersuchungsgut eine systematische Analyse vorzunehmen. W/ihrend des Zeitraumes yon 1965-1974 konnten wit unter 2600 Speicheldr/isen-Operationspr/iparaten 346 Submandibularisdr/isen(= 13%)mit einerunterschiedlichstarken chronischenEntzfindung registrieren. 53% der F/ille entfielenauf das m/innliche,47% auf das weiblicheGeschlecht. Der Altersgipfel lag zwischen dem 40. und 60 Lebensjahr. In 141 F~illen (= 40%) war gleichzeitigeine Sialolithiasis bekannt. Nach der Schwere des Entz/indungsgrades lassen sich vier Stadien unterscheiden (Abb. 16-17): Das Stadium 1 ist durch eine fokale Sialadenitis mit vorwiegend periductaler lymphocyt/irer Zellinfiltration gekennzeichnet. Die Speichelg/inge sind m/if3ig erweitert, das Drfisenparenchym noch weitgehend erhalten. Im Stadium 2 kommt es zu einer ausgepr/igten Entz/indungsreaktion mit Ausbildung von periductalen Lymphfollikeln, welehe aktivierte Follikelzentren besitzen. Zus/itzlich entwickelt sich eine interstitielle, offensichtlich vom periductalen Bindegewebe ausgehende Fibrose, die mit einer lymphocyt/iren Infiltration auch innerhalb der Dr/isenl/ippchen und mit einer partiellen Atrophie besonders der serSsen Dr/isenacini einhergeht. Am Epithel der Speichelg/inge lassen sich neben einer Desquamation und Metaplasie auch herdf6rmige Proliferationen beobachten. Das Stadium 3 (75 F/ille) stellt bereits eine starke diffuse Entz/indung aller Dr/isenanteile dar, die mit einer so erheblichen Bindegewebsvermehrung einhergeht, dab eine chronisch-sklerosierende Sialadenitis vorliegt. Die Parenchymreduktion ist gegenfiber dem Stadium 2 weiter fortgeschritten. Um die Ausfiihrungsg/inge ist stellenweise eine konzentrierte Hyalinose des Fasergewebes entwickelt. Lymphfollikel lassen sich nicht nur um die gr/Sf3eren Ausffihrungsg/inge, sondern auch im Bereich der kleinen Speichelg/inge und im Driiseninterstitium nachweisen. Das Stadium 4 (36 F/ille) ist als Endphase einer chronischen Entz/indung anzusehen, die dutch einen fast vollst/indigen Schwund des sezernierenden Dr/isenparenchyms und eine Aufhebung der L/ippchenstruktur gekennzeichnet ist. Dieser Umbau der Driisenl/ippchen entspricht analog der Lebercirrhose einer Speicheldr/isencirrhose als Folge einer chronisch-sklerosierenden Sialadenitis. Die Submandibularis besteht dann nur noch aus einem sklerosierten Bindegewebe mit EinschluB von lymphocyt/iren Infiltraten, Lymphfollikeln und Resten des Speichelgangsystems. Besonders am Speichelgangsystem lassen sich mannigfaehe Ver/inderungen beobachten (Abb. 18 u. 19). Hierzu gehSren Epithelmetaplasien, schollige Sekretaustritte ins periductale Bindegewebe, undifferenzierte Gangsprossen und vereinzelt auch die Ausbildung myoepithelialer Zellinseln mit tymphocyt~irer Durchsetzung. Die vier Stadien stellen Teilphasen einer chronisch-progressiven Entz/indung dar, die besonders in den Stadien 3 und 4 zu einer tastbaren tumorartigen Verh/irtung der Submandibularis f/ihrt. Insgesamt liegt eine Krankheitseinheit vor, so dab es gerechtfertigt erscheint, fiir alle Stadien der chronischen Sialadenitis der Submandibularis den Oberbegriff des ,,K/ittner-Tumors" zu verwenden. Im pathogenetischen Ablauf der Entz/indung spielen Sekreteindickungen, AbfiuBhindernisse und divertikelartige Ektasien des Gangsystems eine wichtige Rolle.

Die Morphologie der Speicheldr/isenerkrankungen

143

Abb. 16. Chronische Sialadenitis der Submandibutaris: a) Stadium 1 (Lymphocytfire, vorwiegend periductale Zellinfiltration bei noch weitgehend erhaltener Dr/isenstruktur). b) Stadium 2 (AusgepHigtere entz/indliche Infiltration mit Ausbildung periductulfirer Lymphfollikel mit aktivierten Follikelzentren). H~imatoxylin-Eosin. Vergr. a) 160 • b) 160 x

144


Abb. 17. Chronische Sialadenitis der Submandibularis: a) Stadium 3 (starke interstitielle Entz/indung mit Parenchyrnatrophie, periductale Fibrose). b) Stadium 4 (Umbau der Dr/isenstruktur mit vollst/indigem Schwund der Dr/isenacini und periductaler bandf'drmiger Fibrose). H~imatoxylin-Eosin. Vergr. a) 160 x, b) 160 x


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Abb. 18. Chronische Sialadenitis der Submandibularis (Stadium 4): a) Epithelmetaplasie eines Speichelganges mit periductalem entztindlichem Speichel~Sdem.b) Schollige Sekretaustritte ins periductale Bindegewebe mit entz/indlicher Reaktion. H/imatoxylin-Eosin. Vergr. a)400 x, b)400 x

146


Abb. 19. Chronische Sialadenitis der Submandibularis (Stadium 4): a) InterstitieUe Entztindung mit Einschlul3 undifferenzierter Gangsprossen. b) Myoepitheliale Zellinsel mit lymphocytiirer Infiltration. Hiimatoxylin-Eosin. Vergr. a)400 • b)400 x


147

Die Ursachen des Entziindungsprozesses sind noch nicht hinreichend gekl/irt. F/ir eine multifaktorielle Entstehung sprechen die hfiufige Kombination mit einer Sialolithiasis, die Syntropie mit Stoffwechselkrankheiten und das lJberwiegen des m/innlichen Geschlechtes besonders bei den st/irkeren Entzfindungsstadien. Weitere urs~ichliche Teilfaktoren wurden bereits im Rahmen der Elektrolyt-Sialadenitis diskutiert. Das pathohistologische Substrat einer progressiven Speichelgangentzfindung mit ausgepr/igten Alterationen des Gangepithels, die Entwicklung von Lymphfollikeln mit Follikelzentren, die Infiltration durch Lymphocyten und Plasmazellen und fibrinoide Ablagerungen im periductalen Bindegewebe (R/is/inen et al., 1972) sprechen daffir, daf3 der Entzfindungsablauf durch eine immupathologische Reaktion mitgestaltet wird. Aus dieser Sicht ergeben sich Beziehungen zwischen der chronisch-sklerosierenden (chronisch-progressiven) Sialadenitis der Submandibularis und der chronischen myoepithelialen Parotitis als morphologische Substrate einer Immun-Sialadenopathie.

6. Immun-Sialadenitis

Die Speicheldrfisen sind in zweierlei Hinischt in das System der Abwehrmechanismen einbezogen. Zu den unspezifischen Faktoren geh6ren Lysozyme (Bildung durch spezielle Basalzellen der Streifenstiicke; Kraus u. Mestecky, 1971) und die Speichelmucine, insbesondere neuramins/iurehaltige Mucoproteine, die eine Schutzschicht auf der Epitheloberflfiche bilden und das Eindringen von Viren oder Bakterien verhindern. Durch den Gehalt an Immunglobulin A (Eichner et al., 1975; Proescher, 1973; Ruhwinkel u. Miinzel, 1975) und Immunconglutinin (Lachmann u. Thomson, 1970) im Speichel sind die Speicheldrfisen jedoch auch in die spezifische Abwehrreaktion integriert und stellen ein spezielles sekretorisches immunologisches System dar (Hurlimann, 1971 ; Waldman u. Henney, 1970). Die monomeren Unterklassen des Immunglobulin A werden von den Plasmazellen gebildet. Unter physiologischen Bedingungen sind keine Plasmazellen im Speicheldrfisenstroma nachweisbar, so dab die Lage der Plasmazellen, bzw. der Bildungsort des SpeicheMgA bisher noch nicht gekl/irt ist. In den Epithelzellen des proximalen Gangsystems erfolgt die Synthese der sekretorischen Komponente und die Abgabe in die Drfisenlichtungen entweder frei oder in Verbindung mit dem Immunglobulin A. Durch dieses lokale Immunabwehrsystem ist eine spezifische Antik6rper-Reaktion gegen die einzelnen Antigene m6glich. Als Bildungsort der sekretorischen Komponente werden auf Grund immunhistochemischer Befunde (Fluorochrom-markierte Antik6rper gegen Immunglobulin A der menschlichen Parotis) die Streifenstiickepithelien angesehen, insbesondere die basate Cytoplasmazone (Tourville et al., 1969; Kraus u. Mestecky, 1971). Zugleich ist auch Immunglobulin A in Ansammlungen periductaler Plasmazellen nachweisbar. Die besondere Rolle dieses terminalen Speichelgangabschnittes ergibt sich auch aus tierexperimentellen Befunden fiber die Aufnahme und Ausscheidung von intraven6s verabfolgten Makromolekfilen mit Antigencharakter (z. B. Peroxydase; Yoshida et al., 1974) in diesem Bereich. a. ExperimentelIe Immun-Sialadenitis: Die Existenz eines besonderen immunologischen Systems in den Speicheldrfisen stellt die Grundlage ffir ein besseres Verst~indnis jener Entzfindungsprozesse dar, die sich unter dem Begriff der Immun-

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Sialadenitis zusammenfassen lassen. In letzter Zeit sind eine Reihe von Modellen zur Erzeugung einer allergischen Sialadenitis entwickelt worden.

Allergische Sialadenitis vorn Irnmunkomplextyp: Nach vorheriger subcutaner Sensibilisierung von Ratten mit normalem menschlichen Plasma entwickelt sich nach Installation des gleichen Plasmas in das Gangsystem der Rattenparotis eine akute Parotitis, die durch eine Zerst6rung von Drtisenacini und eine vorwiegend periductale sowie perivascul/ire entztindliche Infiltration mit Histiocyten, Lymphocyten u n d Leukocyten gekennzeichnet ist (Sela et al., 1972, 1973 u. 1975; Rosenmann et al., 1974). Eine gleichartige Entziindung liil3t sich auch dann hervorrufen, wenn nicht-sensibilisierten Ratten pr/iformierte Immunkomplexe in das Gangsystem appliziert werden. Da beide Entz/indungsreaktionen durch Antihistamine verhindert werden k6nnen, kann dieses Modell als Immunkomplex-Sialadenitis vom Arthus-Typ angesehen werden (Dishon et al., 1973). Autoallergische Sialadenitis: Nach Sensibilisierung mit homologen Speicheldr/isenextrakten unter Zusatz von Adjuvantien liil3t sich bei Ratten, M/iusen und Meerschweinchen eine Sialadenitis erzeugen, die mit Parenchymalterationen und einer interstitiellen lympho- und histiocyt/iren Infiltration einhergeht (Haferkamp, 1962; White, 1973 u. 1974; Whaley u. Macsween, 1974; De Lange, 1975). Der Nachweis spezieller Antik6rper und die celluliire Infiltration sprechen dafiir, dab an der Autoimmun-Sialadenitis sowohl humorale Faktoren als auch zellgebundene Reaktionen (sog. verz6gerter Typ) beteiligt sind. Spontane Autoimmun-Sialadenitis bei lnzucht-Mdusen: Als natiJrliches Modell einer der menschlichen Immun-Sialadenitis vergleichbaren Krankheit k6nnen Speicheldr/isenver/inderungen bei NZB- und NZBxNZW-Inzucht-Miiusestiimmen angesehen werden (Kessler, 1968). Bei diesen Tieren finden sich Defekte im Immunsystem (z. B. Thymustiisionen, hiimolytische An/imien, Glomerulonephritis, antinucleiire Faktoren, LE-Zellen u. a.). In den Speicheldr/isen lassen sich interstitielle lymphocytiire Entz/indungen beobachen, die mit Parenchymdestruktion, Gangalteration, Lymphfollikelbildung und Fibrosierung einhergehen. Die Ver/inderungen kommen bei weiblichen Tieren hiiufiger vor und nehmen mit steigendem Lebensalter an Intensit~it zu. b. Myoepitheliale Sialadenitis (SjfJgren-Syndrom): Die Deutung der ,,Myoepithelialen Sialadenitis" (Seifert u. Geiler, 1957) als Auto-Immunkrankheit der Speicheldr/isen resultiert aus morphologischen, serologischen und klinischen Befunden (Lit.: Seifert, 1971; Donath u. Seifert, 1972; Bertram, 1967; Ericson, 1968; u. a.). Mittels der Immunfluoreszenz lassen sich im Serum spezifische, gegen Bestandteile des Speichelgangepithels gerichtete Antik6rper nachweisen (Bertram u. Halberg, 1965; Macsween et al., 1967; Feltkamp u. van Rossum, 1968). Immunhistologisch ist die Antigen-Antik6rper-Reaktion in den Speichelgangepithelien lokalisiert (Tarpley et al., 1974). Weitere Hinweise sind der positive Ausfall der Rheumafaktoren, der Nachweis antinucle/irer Faktoren, die Hypergammaglobulin/imie und das gemeinsame Vorkommen mit Sklerodermie, Lupus erythematosus, Struma lymphomatosa/Hashimoto und anderen immunologisch mitgestalteten Krankheitsprozessen (Bloch et al., 1965; Alarc6n-Segovia et al., 1974; Bonner et al., 1973; Bark u. Perzik, 1968), desgleichen auch der EinfluB der immunsuppressiven Therapie auf das Entz/indungsbild (Pirsig u. Donath, 1972).


149

Abb. 20. Chronische myoepitheliale Parotitis (Sj6gren-Syndrom): Interstitielle lymphocyt~ire Zellinfiltration rnit Einschlul3 myoepithelialer Zellinseln. Vollst/indiger Schwund des sezernierenden Dr/isengewebes. H~imatoxylin-Eosin. Vergr. a) 160 x, b) 400 x

150


gi i

oP

Abb. 21. SchematischeDarstellung der Entwicklungund Formwandlungder myoepithelialenZellinseln beim Sj6gren-Syndrom: 1 = Prim/irphase mit Entstehung einer Antik6rper-Reaktion gegen nucle/ire Antigene der Schaltstfickepithelien.2 = Lymphocyteninfiltration.3 = Destruktion der Schaltstfickepithelien. Proliferation der Myoepithelzellen. 4 = Verst/irkte lymphocyt~ireInfiltration und Hyalinbildung innerhalb der Zellinsel

Synonyme Krankheitsbezeichnungen sind ,,Benign lymphoepithelial lesion" (Godwin, 1952; Font et al., 1967; Kelly et al, 1975; Leban u. Stratigos, 1974), Autoimmun-Sialadenopathie (Nenci u. Pellegrini, 1968) oder ,,Mikulicz-Krankheit" (Leucutia u. Price, 1930). Das pathohistologische Substrat (Abb. 20) besteht in einer chronischen, fiberwiegend lymphocyt~iren Sialadenitis mit weitgehender Zerst6rung der Drfisenacini und Ausbildung charakteristischer myoepithelialer Zellinseln (Morgan u. Castleman, 1953). In unserem Untersuchungsmaterial (64 Parotisbiopsien von 1965-1974) ergab sich ein bevorzugtes Auftreten tier Ver/inderungen beim weiblichen Geschlecht (45 F/ille = 70%) und ein Altersgipfel im 6.-7. Lebensjahrzehnt. Ffir die Diagnosestellung hat sich neben der bioptischen Untersuchung der Parotis die Stanzbiopsie kleiner Speicheldrfisen, insbesondere der Lippendrfisen bew~ihrt (Bertram u. Hjorting-Hansen, 1970; Davies et al., 1973; Tarpley et al., 1974; Leban u. Stratigos, 1974; Greenspan et al., 1974; Daniels et al., 1975). Als pathohistologisches Substrat eines Sj6gren-Syndroms finden sich interstitielle Infiltrate aus Lymphocyten und Plasmazellen, Gangerweiterungen und entzfindliche Durchsetzungen des Gangepithels, myoepitheliale Zellinseln und eine Parenchymatrophie. Bei den Patienten liel3 sich auch in vitro eine Inhibition der Leukocyten-Migration bei Anwesenheit von menschlichem Speicheldrfisen-Antigen nachweisen (Davies et al., 1972). Aus ultrastrukturellen Befunden ergibt sich, dab die myoepithelialen Zellinseln aus den Schaltstficken hervorgehen (Lit.: Donath u. Seifert, 1972; Yarington u. Zagibe, 1969; Boquist et al., 1970). Im Initialstadium (Abb. 21) enthalten die Zellinseln ein Restlumen, dab innen von Schaltstfickepithelien und aul3en von Myoepithelzellen begrenzt wird. Die Inseln sind von einer Basalmembran umgeben, die anfangs noch intakt ist. Im weiteren Verlauf kommt es zu einem Untergang der Schaltstfickzellen, zu einer starken Proliferation der Myoepithelien und zu einer lympho-histio-


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cyt~iren Infiltration der Inseln unter partieller Aufl6sung der Basalmembran. Die Sp~itphase ist durch eine verstS,rkte Zellinfiltration und durch eine ausgedehnte hyaline Umwandlung der myoepithelialen Zellinseln gekennzeichnet. Von den Myoepithelien wird eine basalmembranartige Substanz gebildet und ins Interstitium ausgeschleust. Der Nachweis mikrotubul~irer ,virus~ihnlicher" Einschlul3k6rper in Capillarendothelien und Lymphocyten der Parotis bei Patienten mit Sj6gren-Syndrom (Albegger u. Aub6ck, 1972) ist in seiner ~itiologischen Bedeutung noch nicht ausreichend gekl~irt. M6glicherweise handelt es sieh nur um eine besondere Reaktionsform des endoplasmatischen Reticulums auf bestimmte Reize. Differentialdiagnostisch mul3 die myoepitheliale Sialadenitis von anderen Formen der Sialadenitis sowie von Tumoren (Cystadenolymphom, lymphoepitheliales Carcinom; Cruickshank, 1965) abgegrenzt werden. Bei der epitheloidzelligen Sialadenitis (Abb. 22) fehlen myoepitheliale Inseln. Statt dessen ist das Drfiseninterstitium von Granulomen durchsetzt, welche aus Epitheloidzellen, Lymphocyten sowie mehrkernigen Riesenzellen vom Langhans-Typ aufgebaut sind und zur Bildung gr6Berer Knoten ohne Verk~isung neigen (Koch u. Sehulz, 1970; Kittel, 1971). Die Erkrankung stellt die Speicheldrfisenmanifestation einer Sarkoidose (Morbus Boeck) dar und kann auch aus analogen Ver~inderungen der kleinen Speicheldrfisen diagnostiziert werden (Tarpley et al., 1972). Im eigenen Untersuchungsgut (17 F~ille von 1965-1974) ergab sich ein bevorzugtes Vorkommen beim weiblichen Geschlecht (12 F~,lle = 70%) und ein Altersgipfel im 3.-4. Lebensjahrzehnt. c. Tumorbildungen und Immun-Sialadenitis: Die Zellen des immunologischen Systems besitzen nicht nur die Potenz zur Immunglobulin-Bildung, sondern auch zur malignen Transformation. Die entstandenen malignen Lymphome wiederum k6nnen ihrerseits zu einer monoclonalen Immunglobulin-Vermehrung im Blute ffihren. Hierzu rechnen nach der ,,Kieler Lymphom-Klassifikation" (Lit.: Lennert et al., 1975) maligne Lymphome mit unterschiedlichem Malignit~itsgrad (lympho-plasmocytoide Lymphome, immunoblastische Lymphome), die frfiher in der Regel als Reticulumzell-Sarkome eingruppiert wurden. Speziell beim Sj6gren-Syndrom sind in den letzten 10 Jahren zahlreiche Beobachtungen fiber die Entwicklung von malignen immunoblastischen Lymphomen mitgeteilt worden (Bloch et al., 1965; Gravanis u. Giansanti, 1970; Azzopardi u. Evans, !971; Pinkus u. Dekker, 1970; Batsakis et al., 1975; Bolognini u. Riva, 1975). Pathohistologisch finder sich dabei neben einer chronischen myoepithelialen Sialadenitis eine blastomat6se Proliferation unreifer immunoblastischer Zellen mit Infiltration des ursprfinglichen Entzfindungsfeldes und Ubergreifen der Tumorzellinfiltrate auf die angrenzenden Weichteile. Die rasche Gr6Benzunahme des Driisengewebes bei einer lange bestehenden Immun-Sialadenitis muB somit immer als suspekt ffir den (Jbergang in ein malignes Lymphom angesehen werden. Als Seltenheit ist dagegen die Entstehung eines Carcinoms bei einer ImmunSialadenitis anzusehen (Delaney u. Balogh, 1966; Hilderman et al., 1962). Ob es sich bei den von Arthaud (1972) bei Eskimos beschriebenen ,anaplastischen Parotis-Carcinomen" um eine Tumorbildung handelt, an der sowohl die Epithelzellen als auch lymphoiden Zellen der myoepithelialen Inseln beteiligt sind, l~iBt sich nicht sicher entscheiden. Differentialdiagnostisch mfissen sekund~ire immunoblastische maligne Lymphome von prim~iren malignen Lymphomen abgegrenzt werden, die sich im Bereich der

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Abb. 22. Chronische epitheloidzellige Parotitis (Heerfordt-Syndrom): Durchsetzung des Drfisengewebes mit Epitheloidzellgranulomen unter EinschluB von RiesenzeUen. Schwund des sezernierenden Drfisenparenchyms. H/imatoxylin-Eosin. Vergr. a) und b) 160 •


153

kleinen oder grof3en Speicheldrfisen entwickeln k6nnen (Tomich u. Shafer, 1975). Hierzu rechnen insbesondere lymphoproliferative Ver/inderungen am harten Gaumen vom Typus lymphocytischer Lymphome.

IV. Speicheidriisentumoren (]ber die Pathologie der Speicheldr/isentumoren sind in den letzten Jahren eine Reihe yon Monographien erschienen, die einen Uberblick fiber die Klassifikation, die Histo- und Ultrastruktur sowie die prognostische Beurteilung bringen (Evans u. Cruickshank, 1970; Thackray u. Sobin, 1972; Thackray u. Lucas, 1974). In dem vorliegenden Beitrag sollen daher nur aktuelle Aspekte zum Gesamtkomplex der Speicheldrfisentumoren aufgezeigt werden, insbesondere zur morphologischen Klassifikation, zur Histo- und Cytogenese, zur Relation zwischen Tumordifferenzierung und Prognose sowie zur Bedeutung der Tumorlokalisation ffir die prognostische Beurteilung.

1. Morphologische Klassifikation Von den zahlreichen Vorschl~igen, die zur Einteilung der Tumoren vorgelegt worden sind (Butler, 1972; Eversole, 1971; Kleinsasser, 1968; Wyatt et al., 1967; u. a.), hat sich das Prinzip der pathohistologischen Klassifikation ffir die praktische Anwendung in der t~iglichen Diagnostik am besten bew/ihrt. Dieses Prinzip ist in der WHONomenklatur der Speicheldrfisentumoren realisiert (Thackray u. Sobin, 1972), im Atlas fiber die Speicheldrfisentumoren des Armed Forces Institute of Pathology fibernommen (Thackray u. Lucas, 1974) und auch bei unserer Klassifikation im Rahmen des Speicheldrfisen-Registers zu Grunde gelegt. Zus/itzlich zur pathohistologischen Differenzierung stehen weitere morphologische Methoden zur Verffigung, insbesondere die Elektronenmikroskopie (Hfibner, 1971), Histochemie (Azzopardi u. Zayid, 1972; Cutler et al., 1974; Kaufmann u. Stiebitz, 1969; Quintarelli u. Robinson, 1967; u. a.) und DNS-Analyse mittels der Spektrophotometrie (Eneroth u. Zetterberg, 1974). Das Spektrum der morphologischen Untersuchungsmethoden ist in letzter Zeit durch den Einsatz der Feinnadel- und Aspirationsbiopsie bereichert worden (Berge u. S6derstr6m, 1963; Eneroth u. Zajicek, 1966 u. 1969; Cornillot u. Cappelaere, 1971; Webb, 1973; Persson u. Zettergren, 1973; Frable u. Frable, 1974; Brizard, 1974). Unter 2600 Operationspr/iparaten, die im Rahmen des Speicheldrfisen-Registers Ivon 1965-1974 zur Untersuchung gelangten, befanden sich 1067 Tumorf/ille (Tab. 2). Davon entfielen 929 F/ille (= 87%) auf die Gruppe der epithelialen Tumoren, 89 F/ille (= 8%) auf nicht-epitheliale Geschwfilste (Haemangiome, nervale Tumoren u. a.) und 49 F/ille (= 5%) auf Metastasen oder periglandul/ire Tumoren (Tab. 3). Speicheldr/isen-Register am Pathologischen Institut der Universit~it Hamburg mit Unterst/itzung der Deutschen Forschungsgemeinschaft

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Tabelle 2. Gesamtklassifikation der Speicheldr/isenkrankheiten (Speicheldriisen-Register am Pathologischen Institut der Universit/it Hamburg 1965-1974) Krankheitsgruppe

Fallzahl

%

Tumoren Sialadenitis Neck-dissection-Prw Sialadenosen, Mucocelen, Cysten Lymphknotenerkrankungen im Breich der Speicheldrfisen (Lymphadenitis, Lymphome u.a.) Sonstige Erkrankungen

1067 700 312 251

41 26 12 10

143 127

6 5

Gesamtzahl

2600

100

Tabelle 3. Pathohistologische Klassifikation von 1067 Speicheldriisentumoren (Speicheldriisen-Register am Pathologischen Institut der Universit/it Hamburg 1965--1974) Tumorgruppe

FaUzahl

% 1

2

929 666 473 193 23 59 181

87 63 45 18 2 5 17

Nicht-epitheliale Tumoren

89

8

-

Metastasen und periglanduldre Tumoren

49

5

-

1067

100

Epitheliale Tumoren

Adenome Pleomorphe Adenome Monomorphe Adenome Acinuszelltumoren Mucoepiderrnoidtumoren C arcinome

Gesamtzahl

71,5 51,5 20 2,5 6 20

--

1 = bezogen auf alle Tumoren (n = 1067) 2 = bezogen auf alle epithelialen Tumoren (n = 929)

Bei den epithelialen T u m o r e n lassen sich vier H a u p t g r u p p e n unterscheiden, n/imlich A d e n o m e , Acinuszelltumoren, M u c o e p i d e r m o i d t u m o r e n und C a r c i n o m e (Tab. 4). Bezogen a u f die G e s a m t z a h l von 929, im R a h m e n des Speicheldr/isenRegisters erfa6ten Tumorf~ille, entfallen damit 666 F/ille ( = 71,5%) auf die G r u p p e der benignen und 263 F/ille ( = 28,5%) auf die G r u p p e der malignen Tumoren. Der im Vergleich zu anderen Statistiken (Eneroth, 1971) h/Shere Prozentsatz yon malignen T u m o r e n beruht offensichtlich darauf, dal3 im Speieheldr/isen-Register eine gr/56 e r e , / i b e r r e g i o n a l e Z a h l yon Problemffillen, insbesondere von C a r c i n o m e n erfaf3t worden ist. Dies gilt insbesondere fiir die G r u p p e der C a r c i n o m e in pleomorphen


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Tabelle 4. Pathologische Klassifikation von 263 malignen epithelialen Speicheldriisentumoren (Speicheldr~isen-Register am Pathologischen Institut der Universit~it Hamburg 1965-1974) Tumorgruppe

Fallzahl m

Acinuszelltumoren Mucoepidermoidtumoren Adenoid-cystische Carcinome Sonstige Adeno-Carcinome (Papill~ire Adeno-Carcinome Schleimbildende Cystadeno-Carcinome) Plattenepithel-Carcinome Carcinome in pleomorphen Adenomen Sonstige Carcinome (Speichelgang-Carcinome Hellzellige Carcinome Anaplastische Carcinome) Summe

% w

gesamt

1

2

3 26 26

20 33 34

23 59 60

2,5 6 6,5

8,5 23 23

5 17 18

13 2 20

18 19 38

2 2 4

7 7 14

20

26

46

5,5

17,5

115

148

263

28,5

100

1 = bezogen auf alle epithelialen Tumoren (n = 929) 2 = bezogen auf die malignen epithelialen Tumoren (n = 263)

Adenomen und spezielle Carcinomformen (Speichelgang-Carcinome, hellzellige Carcinome u. a.). Bei den benignen epithelialen Tumoren hat sich die vereinfachte Klassifikation in pleomorphe und monomorphe Adenome bew/ihrt. Die pleomorphen Adenome (sog. Speicheldrfisen-Mischtumoren) sind mit 473 F/illen zwar auch in unserem Material der h/iufigste Speicheldrfisentumor, doch liegt der prozentuale Anteil (71% der benignen Tumoren) niedriger als in anderen Sammelstatistiken, wo etwa 8 5 - 9 0 % der benignen epithelialen Tumoren auf die pleomorphen Adenome entfallen. Dies ist darauf zurfickzuffihren, dab sich unter der Gruppe der monomorphen Adenome (193 F/ille) neben dem typischen Cystadenolymphom (121 F/ille = 19% der benignen epithelialen Tumoren bzw. 65% der monomorphen Adenome) relativ viele andere monomorphe Adenome (Basalzelladenome, Speichelgangadenome u. a.) als ,,Problemf~lle" im Rahmen des Speicheldrfisen-Registers befinden. Eine weitergehende histound cytologische Subklassifikation in trabecul/ire, tubul~ire, alveol~ire, papill/ire, cystische, schleimbildende und andere Adenome hat keine zus/itzliche Relevanz ffir die klinische Diagnostik, weil diese besonderen Adenomformen insgesamt sehr selten sind und die cyto- oder histologische Differenzierung keine therapeutischen Konsequenzen oder prognostischen Aussagen beinhaltet (Abrams u. Finck, 1969; Crocker et al., 1972; Nelson u. Jacoway, 1973; Abbey, 1975). Im Hinblick auf die allgemeine Histo- und Cytogenese der Speicheldrfisentumoren (siehe S. 156ff.) kommt den Mitteilungen fiber die monomorphen Adenome jedoch eine besondere Bedeutung zu. In der Gruppe der malignen epithelialen Tumoren l~iBt sich bei Langzeitbeobachtungen eine unterschiedliche Oberlebensrate beobachten. Die Frage, welche histologischen Kriterien der Malignit~it ffir die prognostische Beurteilung herangezogen

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werden k6nnen, ist noch nicht abschlieBend gekl~irt. Neben der celluliiren Differenzierung (Polymorphie, Mitoserate) kommt der Ausbreitungsform der Tumoren, insbesondere dem invasiven Wachstum mit GeffiBeinbrfichen eine besondere Bedeutung zu. Eine Reklassifizierung eines gr6Beren Tumorkollektivs hat in Verbindung mit einer Langzeit-Prognose -- gemessen an der Uberlebensrate - ergeben, dab besonders bei den Acinus- und Mucoepidermoidtumoren die lokale Tumorinvasion ffir den Malignit~itsgrad entscheidend ist. Bei einem Tumorkollektiv von 296 malignen epithelialen Speicheldrfisentumoren des Karolinska Sjukhuset Stockholm der Jahre 1910-1958 (Blanck, 1974) fand sich der geringste Malignit~itsgrad bei den Mucoepidermoid- und Acinuszelltumoren (5-Jahresheilung fiber 90%), ein mittlerer Malignit/itsgrad bei den adenoid-cystisten Carcinomen (5-Jahresheilung in 75%) und ein hoher Malignitfitsgrad bei den Carcinomen in pleomorphen Adenomen (5-Jahresheilung in 50%) und den wenig differenzierten sonstigen Carcinomen (5-Jahresheilung nur in 30--40%). Diese unterschiedliche Prognose kommt auch in der Bezeichnung ,,Acinus- bzw. Mucoepidermoidtumor" zum Ausdruck.

2. Histo- und Cytogenese

Ausgehend vonder Normalstruktur der Speicheldrfisen und ihrer Zellelemente (siehe S. 118ff.) lassen sich in den epithelialen Speicheldrfisentumoren immer wiederkehrende histologische Baumuster und cytologische Differenzierungen beobachten, die bestimmten Abschnitten des Speicheldrfisengewebes und definierten Zellformen zugeordnet werden k6nnen (Lit.: Kleinsasser, 1969; Seifert, 1972). Die Pluripotenz des terminalen Speichelgangsystems als regeneratorische Indifferenzzone 1/iBt sich zur Erkl~irung der Tatsache heranziehen, dab die dort lokalisierten Zellformen (Schaltstfickepithelien, Myoepithelien) besonders h/iufig den Mutterboden ffir Tumoren darstellen. Abgesehen vom Baumuster mit der Anordnung der Zellen zu soliden Str~ingen, kanalisierten Tubuli, acin~iren Strukturen mit Lumina oder gr6Beren erweiterten Gangkomplexen, lassen sich zwei Hauptgruppen der Tumordifferenzierung -- unabh~ingig vom Malignit/itsgrad -- unterscheiden, n/imlich monomorphe Tumoren mit fiberwiegendem Aufbau aus einem Zelltyp oder pleomorphe Tumoren, die mehrere, unterschiedliche differenzierte Zellformen enthalten. Die folgende Obersicht soll lediglich einige Grundprinzipien der Cyto-Differenzierung aufzeigen, dagegen keine vollst~indige Aufz~ihlung s/imtlicher, auch seltener Tumorzellformen bringen. a. Monomorphe Tumoren: Die Basalzelladenome (Kleinsasser u. Klein, 1967) sind fiberwiegend (70%) in der Parotis lokalisiert (Linell, 1971; Batsakis, 1972; Bernacki et al., 1974; Stober, 1974; Thawley et al., 1974; Min et al., 1974), relativ h/iufig (25%) jedoch auch im Bereich der kleinen Speicheldrfisen (insbesondere der Oberlippe; Christ u. Crocker, 1972; Bollinger u. Hiatt, 1973; Klein u. Goldman, 1973; Strychalski, 1974). Der Altersgipfel liegt im 7. Lebensj ahrzehnt. Die Tumoren sind aus gleichm~iBg differenzierten ,,Basalzellen" aufgebaut (Abb. 23 u. 24), die fiberwiegend solid-trabecul/ire, mitunter auch tubul~ir-cystische Formationen bilden. Charakteristisch sind folgende Strukturmerkmale: deutliche Abgrenzung der Tumorzellen durch eine Basalmembran vom Stroma, palisadenartige Anordnung der peripheren Zellschicht und Verankerung an der Basalmembran durch Desmosomen (Hfibner et al., 1971). Myoepithelzellen oder schleimige Stromaumwandlungen feh-


157

Abb. 23. Monomorphes Basalzelladenom der Parotis: Solide Zellverb/inde mit randlicher Basalzellschicht. Bandf6rmiges hyalines Stroma. v. Gieson. Vergr. a) 160 x, b) 400 •

158


Abb. 24. Monomorphes Basalzelladenom der Parotis: Solide Zellzapfen mit scharfer Begrenzung. Stellenweise gangartige Lichtungen mit Sekret (untere Bildh/ilfte). a) H~imatoxylin-Eosin. Vergr. 160 x, b) PAS-Reaktion. Vergr. 400 x


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len in den Basalzelladenomen. Als Ausgangspunkt der Tumorbildung kommen in erster Linie basale Reservezellen in den terminalen Abschnitten der Speichelg/inge in Betracht, die noch die Potenz zur weiteren Differenzierung besitzen. Mit dieser histogenetischen Ableitung lassen sich die Formvariationen der Basalzelladenome (z. B. Ausbildung gangartiger Strukturen) erkl/iren, die den Basaliomen der Haut vergleichbar sind. Eine Reihe weiterer, meist von den kleinen Speicheldr/isen ausgehender Tumoren zeigt durch den ebenfalls monomorphen Aufbau grol3e .~hnlichkeit mit den Basalzelladenomen. Hierzu geh6ren Speichelgang-Adenome mit canalicul/iren, cystischen oder papill/iren Strt~l~turen(Jensen u. Reingold, 1973; Nelson u. Jacoway, 1973; Harrison, 1974). Differentialdiagnostisch mfissen die Basalzelladenome yon stromaarmen pleomorphen Adenomen und adenoid-cystischen Carcinomen abgegrenzt werden, auBerdem auch yon echten Basaliomen der Haut in der Nachbarschaft besonders der Parotis. Die onkocyt~iren (acidophilen) Adenome (Onkocytome) stellen eine besonders typische Form unter den monomorphen Speicheldriisentumoren dar. Die Tumoren sind durch folgende Merkmale gekennzeichnet: bevorzugtes Vorkommen bei Frauen mit Altersgipfel im 7.-9. Lebensjahrzehnt, abgekapselte Tumoren mit braun-gelber, etwas gelappter Schnittfliiche, iiberwiegende Lokalisation in der Parotis und histologischer Aufbau aus soliden acidophilen Zellkomplexen (Abb. 25 u. 26) mit feingranuliertem Cytoplasma sowie dunklen Zellkernen (Hamperl, 1962; Balogh u. Roth, 1965; Kleinsasser et al., 1966; u. a.). Elektronenmikroskopisch (Abb. 27) enthalten die Tumorzellen zahlreiche Mitochondrien mit verl~ingerten Cristae mitochondriales und teilweise lamellfirer Innenstruktur. Die Mitochondrien zeigen starke Variationen beztiglich Gr613e (Riesenmitochondrien) und Form (discusartiger Aufbau, Mitochondrienfusion; Tandler, 1966b; Tandler et al., 1970; Kay u. Still, 1973; Schulz, 1974; Sun et al., 1975). Der ultrastrukturelle Vergleich mit Streifenstiickepithelien ergibt sich aus histochemischen Befunden, insbesondere dem Nachweis oxydativer und hydrolytischer Fermente (saure Phosphatasen, Esterasen u.a.) Als regressive Ver/inderung sind kondensierte Onkocyten mit diehterem Cytoplasma, Einlagerung von Glykogengranula sowie Kernpyknosen anzusehen. Die strukturelle Differenzierung spricht f/ir eine intracellul/ire Stoffwechselst6rung (Entkoppelung der Atmungsketten-Phosphorylierung). Onkocytfire Zelldifferenzierungen k6nnen auch in anderen Speicheldr/isentumoren auftreten, so in pleomorphen Adenomen oder Carcinomen. Die sehr seltenen kasuistischen Mitteilungen fiber ,,maligne, metastasierende Onkocytome" (Briggs u. Evans, 1967; Bazaz-Malik u. Gupta, 1968; Mair u. Johannessen, 1972; Yamane u. Ikeda, 1973; Fayemi u. Toker, 1974b) sind teilweise ungentigend dokumentiert und stellen kein Gegenargument zu der grunds/itzlichen Feststellung dar, dab es sich bei den Onkocytomen um eine gutartige, in der Regel langsam wachsende Geschwulst handelt. Die Ableitung der Onkocyten aus Streifensttickepithelien kann als gesichert angesehen werden. Die zus/itzliche Differenzierung als ,,myoepithelialer Onkocyt" (Askew et al., 1971) mug dagegen noch weiter abgekl~irt werden. Die papill/iren Cystadenolymphome (Warthin-Tumoren) bilden eine klar deftnierte Geschwulstgruppe, die hinsichtlich der monomorphen epithelialen Differenzierung den onkocyt~iren Adenomen fihnelt. Aus gr6f3eren Statistiken ergeben sich folgende Charakteristica: abgekapselte Tumoren mit graubr/iunlicher, von kleinen Cysten durchsetzter Schnittfl/iche; bevorzugtes Vorkommen beim m/innlichen Ge-

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Abb. 25. Monomorphes onkocyt~ires Parotisadenom (Onkocytom): Lobul~irer Aufbau aus acidophilen cytoplasmareichen, granulierten Zellen mit pyknotischen Kernen~ H/imatoxylin-Eosin. Vergr. a) 160 • b)400 x


161

Abb. 26. Onkocytomder Parotis: Randgebietmit acidophilenZellkomplexen.In der Umgebungeinzelne Dr/isenacini (links unten). Semidtinnschnitt.Toluidinblau.Vergr. 550 x

schlecht (85%) mit einem Altersgipfel im 6.--7. Lebensjahrzehnt; in etwa 10% doppelseitiges oder auch multiples Vorkommen (Smith u. Fesmire, 1969; Jensen u. Husted, 1970). Die acidophilen Epithelzellen sind doppelreihig angeordnet und bilden Papillen sowie Cysten mit Sekret in den Lichtungen. Die apikalen Zellen zeigen /ihnliche ultrastrukturelle Merkmale wie in onkocyt/iren Adenomen (viele Mitochondrien mit langem, dichtgelagerten Cristae mitochondrales; Riesenmitochondrien; Nachweis mitochondrialer Enzyme und Lysosomen), wfihrend in den basalen, mehr pyramidenf6rmigen Zellen mitunter Kristalloide nachgewiesen worden sind (Tandler u. Shipkey, 1964a u. b; Tandler, 1966a; Tremblay, 1968; Schiefer et al., 1968; Kim et al., 1973). Zwischen den epithelial-dr/isigen Verb/inden ist ein lymphoreticul/ires Stroma mit Lymphfollikeln entwickelt. Eine Reihe von Beobachtungen (h/iufiges Vorkommen von intra- und periglandul/iren Parotislymphknoten mit Parenchymeinschlfissen;/iberwiegende Lokalisation der Cystadenolymphome im Parotisbereich) hat zu der Auffassung geffihrt, diese Tumorgruppe von Speichelgangabschnitten (Streifenstticken) abzuleiten, die in intra- oder periglandul/ire Lymphknoten der Parotis eingelagert sind (Kleinsasser et al., 1966; Gulla, 1968). Diese histogenetische Theorie gilt auch ffir Einzelbeobachtungen auBerhalb der Parotis, so in der Submandibularis (Kurreja u. Jain, 1971) oder Tonsillenregion (Fahmy, 1973). Mitunter kommt es in den epithelial-drfisigen Abschnitten zu Plattenepithel-Metaplasien. Insgesamt sind die Cystadenolymphome benigne und mit ca. 10% ein relativ h/iufiger Speicheldrtisentumor. Ebenso wie bei den onkocyt/iren Adenomen sind maligne Entartungen (Plattenepithel-Carcinome in Cystadenolymphomen) nur ganz vereinzelt

162


Abb. 27. Onkocytom der Parofis: a) Elektronenmikroskopischer Ausschnitt einer Tumorzelle mit zahlreichen Mitochondrien (M). K (ZeUkern). b) Ausschnittsvergr61]erung yon Riesenmitochondrien mit teilweise lamell/irer Innenstruktur. Vergr. a) 7200 x, b) 19 800 x

Die Morphologieder Speicheldrtisenerkrankungen

163

aufgetreten (de la Pava et al., 1965; Little u. Rickles, 1965; Doebroessy et al., 1972; Assor, 1974), wobei in 2 F~illen eine Strahlenbehandlung vorausgegangen war. Eine Besonderheit stellen die seltenen Talgdrfisenadenome (Sebaceolymphome, Lymphadenoma sebaceum) der Parotis dar (Barton, 1964; Kleinsasser, 1964; Cheek u. Pitcock, 1966; Wuketich u. Kittinger, 1966; Assor, 1970; de la Maza et al., 1971; Wasan, 1971; Schmidt u. Albrich, 1973; Fleming u. Morrice, 1973; Linhartova, 1974). Die Tumoren sind aus Talgzellformationen aufgebaut, welche Gangformationen bilden und von einem lymphoiden Stroma umgeben werden (Abb. 45). Systematische Untersuchungen haben ergeben, dab einzelne Talgdrfisenzellen in fiber 10% aller Parotisdriisen nachweisbar sind. Ahnlich wie die Cystadenolymphome lassen sich die Talgdrfisenadenome von Gangabschnitten ableiten, die in intrabzw. periglandul~ire Lymphknoten eingelagert sind. Die Tumorzellen unterscheiden sich von den Onkocyten durch Sudan-positive Fetteinlagerungen in das Cytoplasma und das Fehlen von schleimigen Sekret bei der PAS-Reaktion. Die sehr seltenen Talgdrfisen-Carcinome der Parotis (Abb. 46) bestehen aus solid oder cystisch angeordneten Epithelverb~inden mit Lipidtropfen im Cytoplasma (Silver u. Goldstein, 1966; Kleinsasser et al., 1970; Batsakis et al., 1972; Zechner u. Albegger, 1973; Shulman et al., 1973; Akhtar et al., 1973). Elektronenmikroskopisch lassen sich Desmosomen und Mikrovilli nachweisen, dagegen keine Tonofilamente. Die Tumoren wachsen 5rtlich infiltrativ und gehen mit Lymphknotenmetastasen einher. Nester von Talgzellen lassen sich auch in anderen Tumoren (z. B. pleomorphe Adenome, Mucoepidermoidtumoren) beobachten. Eine weitere, in ihrer Cytogenese noch nicht hinreichend gekl~irte Geschwulstgruppe sind monomorphe hellzellige Tumoren (Synonyme: hypernephroide oder parathyreoideartige Tumoren, Glykogen-reiche Adenome, myoepitheliale Adenome; (Lit.: Uthoff, 1973). Sie kommen fiberwiegend in der Parotis, daneben auch in den kleinen Speicheldriisen (insbesondere im Bereich des Gaumens) vor (Goldman u. Klein, 1972; Saksela et al., 1972; Kahn u. Schoub, 1973; Lune et al., 1973; Stromeyer et al., 1975). Die Tumorzellen bilden solide Zellnester in angedeutet lobuKirer Gliederung und sind von einem zellarmen Stroma durchsetzt. Die einzelnen Tumorzellen besitzen ein breites, deutlich aufgehelltes Cytgplasma, welches Glykogengranula enth~ilt. Bezfiglich des Ausgangspunktes wird am meisten eine Ableitung aus dem Speichelgangsystem angenommen, wobei jedoch die Frage einer epithelialen oder myoepithelialen Cytogenese noch nicht abschliel3end gekl~irt ist. Die Problematik der Eingruppierung geht auch daraus hervor, dab es nicht nur rein hellzellige Adenome und Carcinome (Echevarria, 1967; Gianola, 1969; Mohamed u. Cherrick, 1975) gibt, sondern auch hellzellige Verb~inde in pleomorphen Adenomen, Mucoepidermoid- und Acinuszelltumoren, Speichelgang-Carcinomen, Talgdrfisentumoren sowie Cystadenolymphomen, Aul3erdem mfissen differentialdiagnostisch Metastasen eines prim~iren hypernephroiden Nieren-Carcinoms ausgeschlossen werden. Elektronenmikroskopisch sprechen eine Reihe von Befunden (Bildung gangartiger Formationen mit Mikrovilli, Glykogeneinlagerungen, endoplasmatisches Reticulum, cytoplasmatische Filamente) mehr ffir eine Abstammung aus dem Gangepithel als aus Myoepithelzellen. Von Myoepithelzellen sollte nur dann gesprochen werden, wenn typische Myofilamente entwickelt sind (Huebner et al., 1971). Die Acinuszelltumoren sind durch ultrastrukturelle Befunde in letzter Zeit genauer definiert worden. In den verschiedenen Synonymen (acin~ire Adenome, alveo-

164


Abb. 28. Acinuszelltumor der Parotis: Acin~ire, mitunter auch gangartige Anordnung der Tumorzellen mit feingranul/irem bis wabigem Cytoplasma. H~imatoxylin-Eosin. Vergr. a) 160 x, b) 400 x


165

Abb. 29. Acinuszelltumorder Parotis: Tumorausschnittmit unterschiedlichstarker Anreicherungvon Sekretgranula im Cytoplasma. Semidfinnschnitt.Toluidinblau.Vergr. 850 x

1/ire Adenome, ser6se Adenome, Epithelioma glandulaire, Epithelioma acineux, Acinuszell-Carcinome, Acinuszell-Adenome-Carcinome)kommt die Schwierigkeit zum Ausdruck, die Herkunft und den Malignit/itsgrad allein nach histologischen Kriterien zu beurteilen. Auf Grund der Tatsache, dab Acinuszelltumoren zu Rezidiven und auch zu Metastasen neigen, ist eine Zuordnung zu den malignen Speicheldriisentumoren gerechtfertigt, wobei jedoch eine bessere Prognose als bei den ubiquit/iren Adeno-Carcinomen besteht (Feyrter u. Pretl, 1961; Fox et al., 1963; Bhaskar, 1964; Stiebitz, 1965; Abrams et al., 1965; Eneroth et al., 1966; Micheau u. Lacour, 1971; Hanson, 1975). Die Hauptmerkmale sind: Lokalisation fiberwiegend in der Parotis (fiber 90%), selten in den kleinen Speicheldrtisen (Mundboden, Vestibulum oris; Baden u. Wallen, 1965; Wertheimer u. Georgen, 1971); h/iufigeres Vorkommen bei Frauen; Altersgipfel im 5.-6. Lebensjahrzehnt; unvollst/indige Kapselbildung und partiell kleincystische Schnittfl/iche. Eine Besonderheit stellt die Mitteilung fiber einen in Lunge und Leber metastasierten Acinuszelltumor mit ektopischer ACTH-Produktion dar (Lillian et al., 1970), desgleichen die Beobachtung fiber ein bilaterales Vorkommen (Levin et al., 1975). Histologisch (Abb. 28 u. 29) sind die Tumoren aus acin/ir, zuweilen auch gangartig angeordneten Zellen mit feingranu1/irem bis wabigem Cytoplasma aufgebaut, wobei sich sowohl mit der PAS- Reaktion als auch im Semidiinnschnitt unterschiedlich reichlich Sekretgranula nachweisen lassen. Das elektronenmikroskopische Bild (Abb. 30) ist iiberwiegend durch Tumorzellen mit acin/irer Differenzierung (Enzymgranula, endoplasmatisches Reticulum, Golgifeld) gekennzeichnet (Echevarria, 1966; Hfibner et al., 1968; Hirtzler et al.,

166


Abb. 30. Acinuszelltumor der Parotis: Elektronenmikroskopischer Ausschnitt einer Tumorzelle mit typischer acinw Differenzierung. S (Sekretgranula). E (Endoplasmatisches Reticulum). K (Zellkern). B (Basale Zellgrenzmembran). I (Interstitium). Vergr. 8500 x


167

1969; Erlandson u. Tandler, 1972; Kay u. Schatzki, 1972). Die unterschiedliche Gr6f3e der Sekretgranula und die Ausbildung hellerer Zellen mit granulfiren Vesikeln spricht in Analogie zu den Befunden bei der Sialadenose (siehe S. 130) ffir eine intracellul/ire SekretionsstSrung. Myoepithelzellen sind in Acinuszelltumoren nicht beobachtet worden, dagegen mitunter kleine, gang/ihnliche Zellformen. Es mul3 weiteren Untersuchungen vorbehalten bleiben, um zu kl/iren, ob die Acinuszelltumoren eine monoclonale, aus den Driisenacini hervorgehende Tumorform darstellen oder einen Tumor der Schaltstfick-Acinusgrenze mit der Potenz zur Differenzierung sowohl zu Acinusepithelien als auch primitiven Schaltstfickzellen. Auf die differentialdiagnostische Abgrenzung von hellzelligen Tumoren, Mucoepidermoidtumoren und Talgdrfisentumoren wurde bereits hingewiesen. Als Abart des ser6sen Acinuszelltumors kann der extrem seltene muc6se Aeinuszelltumor angesehen werden, der von den muc6sen Driisen abgeleitet wird, bisher aber fast nur in den Schleimdrfisen der Nasen- und Nebenh6hlenschleimhaut beschrieben wurde (Kleinsasser, 1970). b. Pleomorphe Adenome: Die pleomorphen Adenome (sog. Mischtumoren) sind nicht nur die h~iufigste Tumorgruppe der Speicheldrfisen, sondern zugleich auch der Mittelpunkt der Forschung im Hinblick auf die cellul/ire Differenzierung und Histogenese der Speicheldrfisengeschwfilste. Um Wiederholungen zu vermeiden, sollen in diesem Referat lediglich die aktuellen Aspekte zur Histo- und Cytodifferenzierung, zur Subklassifikation und zur Differentialdiagnose dargelegt werden. Bezfiglich des umfangreichen Schrifttums wird auf die grSl3eren Sammelwerke (Lit.: Seifert, 1966; Evans u. Cruickshank, 1970; Thackray u. Luzas, 1974) oder zusammenfassende Einzelarbeiten (Hormia, 1965; Molnar et al., 1971; Krolls u. Boyers, 1972; Lanier et al., 1972) verwiesen. Desgleichen soll auf die Beziehungen zwischen histochemischer Differenzierung und Histogenese nicht n~iher eingegangen werden (Okino, 1965; Murata u. Miyaji, 1966; Welsh u. Meyer, 1968; Mira u. Vidi, 1970; Szlezak u. Przybora, 1972; Musy u. Gotzos, 1973). Vereinzelt wird das Vorkommen von Tyrosin- oder Calciumoxalat-Kristallen in der Tumormatrix erw/ihnt (Dyke et al., 1971; Micheau, 1973; Nochomovitz u. Kahn, 1974; Thackray u. Lucas, 1974). Trotz der Vielgestaltigkeit lassen sich bei den pleomorphen Adenomen bestimmte Baumuster unterscheiden, die durch zwei Merkmale gekennzeiehnet sind: 1. die Differenzierung der Epithelzellen und 2. die Menge und Beschaffenheit des Stromas. Eine spezielle Studie zur Subklassifikation hat bei 310 pleomorphen Parotisadenomen unseres Speicheldrfisen-Registermaterials (Langrock, 1976) zu folgenden Ergebnissen geffihrt: Der klassische Typ des pleomorphen Adenoms (Typ 1) findet sich in ca. 30%, wobei auf das Stroma etwa 30-50% der Tumormasse entfallen (Abb. 31). Das Epithel bildet solide und cystische Strukturen, die von einem mucoiden Stroma umgeben sind. Epithel und Stroma gehen ,,bienenschwarmartig" ineinander fiber. Die Epithelzellen sind verschieden differenziert und enthalten neutrale, PAS-positive Mucopolysaccharide. Das Stroma ist dagegen reich an sauren Mucopolysacchariden. Der Typ 2 (Abb. 32) findet sich in ca. 55% der Ffille, wobei auf das Stroma durchschnittlich 80% der Tumormasse entfallen. Oberwiegend (37,5%) besitzen diese ,,stromareichen" pleomorphen Adenome ein mucoides Stroma, seltenerein chondroides (2,5%) oder gemischt mucoid-chondroides Stroma (5%). Sehr selten ist eine fascicul~ire Stromaanordnung mit spindeligen, neurinomartigen Zellverbfinden (0,5%) oder eine oss/ire Differenzierung. Als mehr regressive Ver~nderungen, besonders auch nach Bestrahlung ist das stromareiche pleomorphe Adenom

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Abb. 31. Pleomorphes Parotisadenom (Typ 1): a) cystische und solide Epithelanordnung, urngeben von einem mucoiden Stroma. H/imatoxylin-Eosin. Vergr. 160 x, b) Ausschnittvergr613erung aus a) mit Gangcyste und ,,bienenschwarmartiger" Anordnung der Epithelzellen zum Stroma. H/imatoxylinEosin. Vergr. 400 •


169

Abb. 32. Stromareiches pleomorphes Parotisadenom (Typ 2a): Netzartige Anordnung der Epithelzellen, eingebettet in ein reichlich entwickeltes mucoides Stroma. H/imatoxylin-Eosin. Vergr. a) 160 • b) 400 •

170


Abb. 33. Stromaarmes pleomorphes Parotisadenom (Typ 3): Makro- und mikrocystische Anordnung der Epithelverb~inde ohne wesentliche Stromabezirke. H/imatoxylin-Eosin. Vergr. a)160 x, b) 400 •


171

Tabelle 5. Subklassifikation von 310 pleomorphen Parotis-Adenomen (Speicheldrfisen-Register am Pathologischen Institut der Universit~it Hamburg 1965-1974; nach Langrock, 1976) Subtyp

H~iufigkeit Stroma % Anteil %

Epitheldifferenzierung Differenzierung

1

30,5

30--50

mucoid

Gang- und Myoepithelzellen solid und cystisch Epidermoide Zellen u. a.

2a 2b 2c 2d 2e

37,5 2,5 5,0 0,5 8,5

80 80 80 80 80

mucoid chondroid mucoid-chondroid fascicul~ir hyalin-fibr6s

analog 1 analog 1 analog 1 analog 1 analog 1

3

9,0

20-30

analog 2

analog 1

4

6,5

20-30

analog 2

analog 1, jedoch partiell /iberwiegend uniforme Differenzierung

mit hyalin-fibr6sem Stroma (8,5%) anzusehen. Zwei weitere Subtypen mit einem Stromaanteil von nur 2 0 - 3 0 % stellen das pleomorphe, stromaarme Adenom mit Makro- und Mikrocysten (Abb. 33), das etwa 9% der pleomorphen Adenome ausmacht sowie das stromaarme, vielfach stark monomorph differenzierte pleomorphe Adenom (Typ 4 = 6,5%) dar (Tab. 5). Der Altersgipfel lag bei den Subtypen 1 - 3 im 6. Lebensjahrzehnt, bei Subtyp 4 im 7. Lebensjahrzehnt. Bei Rezidiven (13,5%) fand sich in der Regel eine Abnahme des epithelialen Tumoranteils und eine Zunahme des Stromas mit mehr hyalin-fibr6ser Differenzierung. Unabh~ingig v o n d e r Subklassifikation ergab sich - bezogen auf die Gesamtzahl der untersuchten 310 Tumoren -folgende prozentuale H/iufigkeit der Stromadifferenzierung: 80% mucoid, 25% hyalin, 15% fibr6s, 10% chondroid, 3% muco- und chondroid, 1% calcifizierend, unter 1% oss/ir oder fascicul~ir (Tab. 6 ) . Trotz der Vielgestaltigkeit der cytologischen Differenzierung lassen sich quantitative Unterschiede in der H~iufigkeit des Vorkommens der einzelnen Zelltypen feststellen (Tab. 6). Als Prototyp sind wenig differenzierte Speichelgang- und Myoepithelzellen anzusehen, die mit etwa 75--90% die h/iufigste Zellform in pleomorphen Adenomen darsteUen (Abb. 34, 35, 37). Die Zellen bilden primitive Gangknospen, schmale Gangverb/inde mit kleinem Lumen oder schaltst/ickartige Komplexe mit dunklen Gangepithelien an der Innenseite und helten Myoepithelzellen als /iuf3ere Begrenzung. Auf die Schwierigkeit einer lichtmikroskopischen Abgrenzung von Myoepithelzellen, hellen Gangepithelien oder sonstigen Zellelementen wurde bereits bei den hellzelligen Tumoren hingewiesen. Differenzierungen analog primitiven Streifenst/icken sind selten (5%; Abb. 34a), desgleichen Onkocyten (1%), Basalzellen (1%) oder Talgdr/isenzellen (weniger als 1%). Relativ h/iufig finden sich epidermoide Stachelzellverb/inde (70%; Abb. 36a, 38b), seltener dagegen Nester von verhornendem Plattenepithel (2,5%;9 Abb. 36b).

172


Tabelle ti. Zell- und Stromadifferenzierungin 310 pleomorphenParotisadenomen (wie Tabelle5) Differenzierungstyp

Hfiufigkeit%

Epithelzellen

Stroma

Gang- und Myoepithelzellen (wenig differenziert) Epidermoide Zellen Streifenstfickzellen Verhornendes Plattenepithel Onkocyten Basalzellen Talgdriisenzellen

--

75--90 70 5 2,5 1,0 1,0 < 1,0

mucoid 80 hyalin 25 fibr6s 15 chondroid 10 muco-chondroid 3 calcifizierend 1 oss/ir < 1 fasciculiir 0,5

Weitere Aufschliisse erbringt die ultrastrukturelle Differenzierung der pleomor~ phen Adenome (Mylius, 1960; Eneroth u. Wers~ill, 1966; Kierszenbaum, 1968; Welsh u. Meyer, 1968; Kumegawa et al., 1969; Deppisch u. Toker, 1969; Kondo et al., 1971; Doyle et al., 1968; Freedman et al., 1972; Boeck u. Feyrter, 1973; Chisholm et al., 1974; Leifer et al., 1974). Die Hauptmasse der Tumorzellen sind verschieden differenzierte Epithel- und Myoepithelzellen (Abb. 39-42). Mitunter zeigen die Zellen noch spezielle Differenzierungsmerkmale, die eine Zuordnung zu epidermoiden Zellen (Desmosomen), Myoepithelzellen (Myofilamente) oder anderen Zellformen erm6glichen. Die unterschiedlichen Angaben fiber die zahlenmfigige Hfiufigkeit (Leifer et al., 1974; fiber 90% Myoepithelzellen; Chisholm et al., 1974: nur 5% Myoepithelzellen) k6nnen auf verschiedenen Faktoren beruhen, so auf regressiven Ver/inderungen der Tumorzellen mit der dadurch nur noch bedingten cytogenetischen Zuordnung oder auf Strukturunterschieden bezfiglich der Lokalisation (Parotis, kleine Speicheldrfisen). Offensichtlich werden wenig charakteristische Tumorzellen teils als ,indifferente Zelle" (Welsh u. Meyer, 1968; Eneroth u. Wersiill, 1966; Deppisch u. Toker, 1969), teils als ,,transitional cell" (Kierszenbaum, 1968), Myoepithelzelle (Freedman et al., 1972; Leifer et al., 1974), Gangzelle (Chisholm et al., 1974; oder mesenchymale Zelle (Doyle et al., 1968) eingruppiert. Eine abschliegende Beurteilung mug daher weiteren Untersucbungen vorbehalten bleiben, wobei zusiitzliche Methoden zur Differenzierung der Myoepithelzellen (Histochemie, Immunfluoreszenz) herangezogen werden sollten. Die in frfiheren Jahren viel diskutierte Frage der Malignit~it und Prognose der pleomorphen Adenome ist dutch neuere, an grN3eren Tumorkollektiven durchgeffihrte Untersuchungen einer weitgehenden Kl~irung zugeffihrt worden (Eneroth,

Die Morphologie der Speicheldr/.isenerkrankungen

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Abb. 34. Cytologische Differenzierung in pleomorphen Adenomen: a) Gangartige Epithelkomplexe mit schmalen Ganglichtungen (analog Streifenst/icken). b) Solide gangartige Epithelkomplexe. H/imatoxylin-Eosin. Vergr. 400 x

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Abb. 35. Cytologische Differenzierung in pleomorphen Adenomen: a) Bildung primitiver Gangknospen. b) Gangstrukturen mit innerer Zellschicht aus dunklen Schaltst/ickepithelien und ~iuBerer heller Zellschicht aus Myoepithelien. H~imatoxylin-Eorin. Vergr. a) und b) 400 •

Die Morphologie der Speichetdriisenerkrankungen

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Abb. 36. Cytologische Differenzierung in pleomorphen Adenomen: a) Epidermoide Stachelzellverb/inde. b) Nester von verhornendem Plattenepithel, umgeben von einem mucoiden Stroma. H/imatoxylinEosin. Vergr. a) und b) 400 •

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Abb. 37. Cytologische Differenzierung in pteomorphen Adenomen (Semidiinnschnitte): a) Solide primitive Gangknospen mit hellen und dunklen Epithelzellen. b) Primitive Gangbildungen mit unscharfer Abgrenzung vom mucoidem Stroma. Toluidinbtau, Vergr. a) und 13) 540 x


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Abb. 38. Cytologische Differenzierung in pleomorphen Adenomen (Semidfinnschnitte): a) Gangspros~ sen, umgeben von Myoepithelzellen (-~) und einem mucoiden Stroma. b) Nester yon epidermoiden Zellen mit Intercellularbr/icken. Toluidinblau. Vergr. a) 540 x, b) 850 x

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Abb. 39. Ultrastrukturelle Differenzierung in pleomorphen Adenomen: Epidermoide Zellen mit Desmosomen (D). K (Zellkern). St (Mucoides Stroma). Vergr. 10400 x

Die Morphologie der Speicheldr~senerkrankungen

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Abb. 40. Ultrastrukturelle Differenzierung in pleomorphen Adenomen: Regressiv verfinderte Myoepithelzellen. V (Cytoplasmatische Vacuolen). Mf (Myofilamente). K (Zellkern). St (Mucoides Stroma mit Einschlul3 yon Kollagenfasern). Vergr. 7100 x

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Abb. 41, Ultrastrukturelle Differenzierung in pleomorphen Adenomen: Ep (Epithelzellen mit Desmosomen), (Mucoides Stroma). My (Myoepithelzellen mit Myofilarnenten). K (ZeUkern). Vergr. 7100•


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Abb. 42. Ultrastrukturelle Differenzierung in pleomorphen Adenomen: Ausschnitt aus einer Gangstruktur. Ep (Epithelzelle). My (Myoepithelzelle mit Myofilamenten). Vergr. 12500 x

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G. Seifertund K. Donath

1965; Eneroth et ah, 1968; Moberger u. Eneroth, 1968; Kleinsasser u. Klein, 1968; Thackray u. Lueas, 1974). Die teilweise sehr unterschiedlichen Zahlenangaben fiber eine ,,maligne Umwandlung" beruhen auf zahlreichen Faktoren, so dem differenten Ausgangsmaterial, der verschiedenen Bewertung histologischer Kriterien und der Fehlinterpretation bei der Zuordnung zur Gruppe der pleomorphen Adenome. So stellen bestimmte Strukturmerkmale (Zellreichtum, multifokales Auftreten, Kapseleinbriiche) oder Rezidive noch keine ausreichenden Kriterien f~ir eine Eingruppierung ~ils ,,maligner Misehtumor" dar. In unserem Untersuchungsmaterial fand sich bei den pleomorphen Adenomen nur in 40% der F~ille eine Kapselbildung, in 60% dagegen eine Kapselinfiltration oder ein direkter Kontakt zwischen Adenomanteilen und Parotisgewebe. AufSerdem muB eine scharfe Abgrenzung der pleomorphen Adenome von anderen Speicheldriisentumoren (adenoid-cystische Carcinome, Acinuszell- und Mucoepidermoidtumoren) vorgenommen werden. Der verwirrende Ausdruck ,,cylindromatfses pleomorphes Adenom" sollte grunds~itzlich nicht mehr verwendet werden. Im Hinblick auf die Malignitfit mfissen drei Tumorformen isoliert betrachtet werden: 1. Benigne pleomorphe Adenome mit Metastasen, 2. Prim~ir maligne pleomorphe Adenome, 3. Carcinome in vorbestehenden pleomorphen Adenomen. Ad 1. Berichte fiber ausdifferenzierte pleomorphe Adenome mit Metastasen sind extrem seiten (Thackray u. Lucas, 1974; Youngs u. Scheuer, 1973). In allen Beobachtungen fand sich sowohl im Prim~irtumor als auch in den Metastasen (Lunge, Leber, Knochen) das typische histologische Bild eines pleomorphen Adenoms ohne Zeichen der Malignit~it. Ein weiteres gemeinsames Kennzeichen ist die Tatsache, dab der Metastasierung ein operativer Eingriff am Prim~rtumor vorausgegangen war und der anschlieBende Krankheitsverlauf ohne Progression des Tumorleidens verlief. Dies spricht dafiir, dab wahrscheinlich unter der Operation eine Tumorimplantation erfolgt ist. Ad 2. Extrem selten sind prim~ir maligne pleomorphe Adenome. Diese Diagnose darf nur dann gestellt werden, wenn bereits bei der Tumorentstehung alle zelligen Elemente (Epithelien, Myoepithelzellen, Stromazellen) die Kriterien der Malignitfit aufweisen, insbesondere Entdifferenzierung, hohe Mitoserate, infiltratives Wachstum und GefiiBinvasion. Nur wenige Beobachtungen des Schrifttums lassen sich daher in diese Gruppe einordnen (Kleinsasser u. Klein, 1968; Evans u. Cruickshank, 1970; Freedman et al., 1972). Ad 3. Carcinome in pleomorphen Adenomen sind Tumoren, die sich sekundfir in einem vorbestehenden pleomorphen Adenom entwickelt haben. Die auch vonder WHO vorgeschlagene Tumordefinition bringt besser als die alte Bezeichnung ,,maligner umgewandelter Mischtumor" zum Ausdruck, dal3 zus~itzlich zu dem pleomorphen Adenom ein Carcinom vorhanden ist, welches sich durch eine maligne Fehldifferenzierung innerhalb eines besfimmten Adenomareals entwickelt hat. Die H~iufigkeit sekund~irer Carcinome in pleomorphen Adenomen betr~igt nach Eneroth et al. (1968) etwa 3%. In unserem Untersuchungsmaterial fanden sich unter 473 pleomorphen Adenomen 38 Carcinomffille (= 7,5%). Bezfiglich der Differenzierung lassen sich folgende Carcinomformen in pleomorphen Adenomen unterscheiden (Gerughty et al., 1969; Tsukada et al., 1964; Jacobsen et al., 1974; Baron et al., 1972; Blanck, 1974): solide undifferenzierte Carcinome, hellzellige Carcinome, Plattenepithel-Carcinome, Mucoepidermoidtumoren, adenoid-cystische Carcinome


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Abb. 43. Mucoepidermoidtumorder Parotis: Aufbau aus soliden epidermoiden Zellverb/inden mit Einschlul3 yon schleimgeffilltenCysten und Becherzellen.H~imatoxylin-Eosin.Vergr. 160 x

sowie auch Carcinome mit verschiedener epithelialer Differenzierung. Weitere Untersuchungen mit einer Subklassifikation der Carcinome sind notwendig, um daraus Rfickschl/isse auf die Prognose ziehen zu k6nnen. c. Sonstige Tumoren mit pleomorpher Differenzierung: Zu den Speicheldriisentumoren mit zwei oder mehr, verschieden differenzierten Epithelzellen geh6ren folgende maligne Tumorgruppen: Mucoepidermoidtumoren, adenoid-cystische Carcinome, Speichelgang-Carcinome und unreife, anaplastische Carcinome. Die Mucoepidermoidtumoren sind zu etwa ~'3 in der Parotis (Jakobsson et al., 1968; Kusz et al., 1972; Micheau et al., 1972) und zu etwa Y3in den kleinen Speicheldr/isen, insbesondere im Bereich des Gaumens lokalisiert (Heidelberger u. Batsakis, 1973; Melrose et al., 1973; Schmidt u. Neuwirth, 1975), selten auch als zentraler Tumor im Kieferknochen (Browand u. Waldron, 1975). Weitere statistische Daten sind: prozentualer Anteil an den Speicheldrfisentumoren ca. 4 - 5 % , h/iufigeres Vorkommen beim weiblichen Geschlecht, Altersgipfel im 5. Lebensjahrzehnt, unvollst/indige Abkapselung, h/iufige Rezidive (in fiber 30%) und Auftreten von Metastasen (Saksela et al., 1971; Becker et al., 1975). Die Tumoren sind aus zwei bis drei Zellformen aufgebaut: epidermoiden Stachelzellverb/inden, verschleimenden Becherzellen und seltener regulfiren Plattenepithelbezirken mit Keratohyalingranula und Verhornung (Abb. 43 u. 44). Die epidermoiden Zellen sind in der Regel in gr613eren soliden Verb/inden angeordnet. Die schleimige Umwandlung kann einzelne Zellen betreffen oder mit der Bildung gr613erer schleimgeffillter Cysten einhergehen. Auf Grund histochemischer Befunde liegt eine heterogene Schleimproduktion vor, die mit der ortsst/indigen Schleimbildung nicht direkt vergleichbar ist (Eversole, 1972b).

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Abb. 44. Cytologische Differenzierung im Mucoepidermoidtumor (Semid/innschnitte): a) Solider epidermoider Zellverband mit Einschlul3 yon zwei verschleimenden Zellen. b) Cystenbezirk mit Begrenzung teils durch epidermoide Gangepithelien, tells dutch verschleimende BecherzeUen. Toluidinblau. Vergr. a) 850 x, b) 500 x


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Abb. 45. Sebaceolymphom der Parotis: Aufbau aus Oangformationen mit Talgzellverb/inden, teilweise umgeben von einem lymphoiden Stroma. H/imatoxylin-Eosio. Vergr. a) 160 x, b) 400 x

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Abb. 46. Ausschnitt aus einem Talgdr/isen-Carcinom der Parotis (Semid/innschnitte): a) Epidermoider Zellbezirk mit Einschlul3 von Talgzellen mit osmiophilen Granula. b) Epidermoider Zellzapfen mit zahlreichen Talgzellen. Toluidinblau. Vergr. a) 800 x, b) 600 x


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Elektronenmikroskopisch finder sich ein wenig differenzierter Zelltyp, aus dem glykogenreiche, tonofibrillenbildende und schleimproduzierende Zellen hervorgehen k6nnen (Sugar u. Toth, 1967; Hfibner u. Kleinsasser, 1970). Eine exakte Subklassifikation in hochdifferenzierte (,,high grade") und niedrigdifferenzierte (,,low grade") Mucoepidermoidtumoren ist schwierig. Kennzeichnend ffir eine h6here Differenzierung mit besserer Prognose sind das Fehlen eines invasiven Wachstums sowie die reichliche Entwicklung von Becherzellen und schleimgefiillten Cysten (etwa 1/3 der F~ille). Eine schlechtere Prognose besitzen die Mucoepidermoidtumoren mit invasiveto Wachstum und Aufbau vorwiegend aus soliden epidermoiden Zellen, zwischen denen nur noch vereinzelt schleimbildende Zellen entwickelt sind (etwa 2/3 der F~ille). In den Metastasen finden sich fiberwiegend epidermoide Zellverbiinde, daneben jedoch drfisenartige Strukturen mit Schleimproduktion (Weiss, 1964; Saksela et al., 1971). Vereinzelt wird auf die Entstehung von Mucoepidermoidtumoren innerhalb eines Cystadenolymphoms (Gadient u. Kalfayan, 1975) oder das gemeinsame Vorkommen beider Tumoren (Lumerman et al., 1975) hingewiesen (siehe S. 189). Als Ausgangspunkt der Mucoepidermoidtumoren ist fiberwiegend der mittlere Abschnitt des Speichelgangsystems anzusehen. Differentialdiagnostisch mfissen die Mucoepidermoidtumoren von Talgdrfisengeschwfilsten, Plattenepithel-Carcinomen und hellzelligen Tumoren abgegrenzt werden. Die adenoid-cystischen Carcinome (sog. Cylindrome) sind in etwa 30% in den grof3en Speicheldrfisen (insbesondere der Parotis), in 70% in den kleinen Speicheldrfisen (vorwiegend des Gaumens) lokalisiert (Spiro et al., 1974). Die Zuordnung zur Gruppe der malignen Speicheldrfisentumoren ergibt sich aus zahlreichen Faktoren, so der Rezidivneigung (fiber 60%), dem lokal infiltrativem Wachstum mit besonders charakteristischer perineuraler Ausbreitung (fiber 50%), den GeffiBeinbriichen (15%), der Neigung zur Metastasierung (fiber 25%) und der schlechten Prognose bei Langzeitbeobachtungen (Eneroth, 1966; Berdal et al., 1970; Leafstedt et al., 1971; Renaud et al., 1973; Sch~ifer u. Zollinger, 1973; Bakir et al., 1974). Bezfiglich der Prognose spielen die Lokalisation, die Tumordifferenzierung und die GrSl3e des Prim~irtumors eine mitgestaltende Rolle. Ober 60% der Ffille gelangen im Stadium TINoM o zur Behandlung, 20% im Stadium T2NoM o und 10% im Stadium T3NoM o (Bakir et al., 1974). In den fibrigen F/illen liegen bereits Lymphknoten- oder h/imatogene Metastasen (insbesondere in Lunge und Leber; Haguenauer et al., 1972; Bundi, 1974) vor. Die Metastasierung wird h/iufiger bei den solid-trabecul/iren als bei den glanduliir-cystischen (cribriformen) Wuchsformen des adenoid-cystischen Carcinoms beobachtet. Die soliden oder cribriformen Zellnester werden von einem hyalinen Stroma begrenzt, in dem auch elastisches Fasermaterial nachweisbar ist (Adkins u. Daley, 1974). In der Aspirationsbiopsie sind das Nebeneinander von epithelialen Zellverb/inden und kugelf6rmigen Sekretpartikeln charakteristisch (Eneroth u. Zajicek, 1969). Eine zusfitzliche Untersuchungsmethode stellt die DNS-Bestimmung in den Tumorzellen dar (Kino et al., 1973), wobei sich/iberwiegend ein diploider bis tetraploider DNS-Gehalt registrieren 1/if3t. Die elektronenmikroskopische Analyse hat wichtige Beitr/ige zur cellul/iren Differenzierung der adenoid-cystischen Carcinome erbracht (Markert, 1965; Friborsky, 1966; Hfibner et al., 1969a; Kleinsasser et al., 1969; Tandler, 1971; Chisholm et al., 1975). Daraus ergibt sich, dal3 zwischen echten, gangartigen Cysten und Pseudocysten unterschieden werden mull Die echten Cysten werden yon wenig differenzierten Epithelzellen mit Mikrovilli begrenzt,

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wobei in den Lichtungen ein feingranuliires Sekretmaterial erkennbar ist. Zwischen den Epithelzellen finden sich Desmosomen. Am Rande der Pseudocysten ist dagegen ein basalmembranartiges, filament~ires Material entwickelt, welches mitunter in konzentrischen Lamellen angeordnet ist. Daneben finden sich auch tubulfire Aggregate und Glykogengranula. f3ber die Zuordnung der Epithelzellen zu den Schaltsttickepithelien und Myoepithelzellen bestehen noch unterschiedliche Auffassungen. W~ihrend einzelne Autoren (Hfibner et al., 1969a; Kleinsasser et al., 1969) den myoepithelial differenzierten Zellen - gekennzeichnet durch Myofilamente, Glykogengranula und Pinocytosebl~ischen -- die entscheidende Rolle fiir die Ausbildung der typischen Strukturen (insbesondere auch der intercelluliiren basalmembranartigen Substanzen) zusprechen, nehmen andere Untersucher (Chisholm et al., 1975; Tandler, 1971) an, dal3 die vorherrschende Zellform eine wenig differenzierte Gangepithelzelle mit Tonofilamenten darstellt. Wahrscheinlich kommt auch der Lokalisation der adenoid-cystischen Carcinome (grof3e oder kleine Speicheldrfisen) eine Bedeutung ffir die ultrastrukturelle Struktur zu. Die Speichelgang-Carcinome (Kleinsasser et al., 1968; Hiibner et al., 1969b; Donath et al., 1972; Fayemi u. Toker, 1974a) sind aus zwei Zelltypen organoid aufgebaut. An der Innenseite der schaltstfickfihnlichen Giinge befindet sich eine dunkle, organellenarme Zellschicht, an der Aul3enseite eine helle, organellen- und glykogenreiche Zellschicht mit myoepithelialer Differenzierung (Myofilamente, endoplasmatisches Reticulum, Pinocytosebliischen, Glykogen- und Lipofuscingranula). Die Tumoren sind selten, zeigen einen Altersgipfel im 7. Lebensjahrzehnt und kommen h~iufiger beim weiblichen Geschlecht vor. Synonyme Bezeichnung des Schrifttums sind Adeno-Myoepitheliom, tubuliir-solides Adenom oder glykogenreiches hellzelliges Adenom. Histogenetisch gehen die Tumoren von den Schaltstficken aus. Die Zuordnung zur Gruppe der Carcinome ergibt sich aus dem invasiven Wachstum und der Neigung zur Metastasierung. Neben den aufgefiihrten Carcinomformen sind weitere Differenzierungen beschrieben, so Plattenepithel-Carcinome, papill~ire und schleimbildende Adeno-Carcinome, anaplastische Carcinome und Carcinosarkome (Angell et al., 1967; King, 1967; Blanck et al., 1971; Blanck et al., 1974).

3. Topische Besonderheiten F/Jr die prognostische Beurteilung der Speicheldriisentumoren spielt neben der Differenzierung, lokalen Ausbreitung und Rezidivneigung (Lehnhardt, 1967; Mallet u. Harrison, 1971; Berdal u. Hall, 1970) die Lokalisation eine entscheidende Rolle (Eneroth, 1970; Koblin, 1976). Der Lymphabflug aus der Parotis und Submandibularis erfolgt fiber zwei Filterstationen (obere und untere cervicale Lymphknoten), w/ihrend bei den kleinen Speicheldrfisen drei Lymphknotenfilter (submandibul~ire, obere und untere cervicale Lymphknoten) existieren. In der Parotis sind etwa 80% aller Speicheldriisentumoren lokalisiert (Lange u. Kup, 1973; Verhaeghe et al., 1973; Langezaal et al., 1973; Miehlke u. Haubrich, 1975). Die Uberlebensrate der Parotis-Carcinomtr/iger ist relativ kurz, da die Tumoren vielfach erst im Stadium T a und T 4 diagnostiziert werden (Koblin, 1976). Bezfiglich weiterer Einzelheiten wird auf die vorausgegangenen Ausffihrungen verwiesen.


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Etwa 10% aller Speicheldr~sentumoren sind in der Submandibularis lokalisiert (Conley et al., 1972; Lowe u. Farmer, 1974; Trail u. Lubritz, 1974). Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dal3 etwa 33% der Submandibularisturnoren maligne sind (Eneroth et al., 1967; Byers et al., 1973), w~ihrend der prozentuale Anteil maligner Tumoren in der Parotis durchschnittlich nur etwa 20% betr~igt. Etwa 40% der malignen Submandibularistumoren entfallen auf die adenoid-cystischen Carcinome, weitere 40% auf solide anaplastische oder Plattenepithel-Carcinome und 15% auf Mucoepidermoidtumoren sowie Carcinome in pleomorphen Adenomen. Als Zeichen des frfihzeitigen invasiven Wachstums finden sich Nerveninfiltration, Lymphknotenmetastasen, Kapseldurchbrfiche und Ubergreifen auf die Mandibula. Andererseits kommen in der Submandibularis - im Gegensatz zur Parotis (Conley u. Arena, 1963) -- selten Metastasen extraoraler Primfirtumoren (Lunge, Magen, Mamma u. a.) vor (Solomon et al., 1975). Die Sublingualis ist sehr selten (etwa 1%) Sitz eines Speicheldrfisentumors. Von 31 F~illen der Weltliteratur lag in 22 Ffillen (70%) ein Carcinom vor (Rankow u. Mignogna, 1969). Dabei handelt es sich in 80% um adenoid-cystische Carcinome und Mucoepidermoidtumoren. In den kleinen Speicheldrfisen sind etwa 9% aller Speicheldrfisentumoren lokalisiert, wobei allerdings die Zahlenangaben fiber die H~iufigkeit des Vorkommens starke Schwankungen (bis fiber 30%) aufweisen (Luna et al., 1968; Bergman, 1969; Meyer u. Bruchm/iller, 1969; Ross u. Sukis, 1971; Soskolne et al., 1973; Spiro et al., 1973). In fast allen Statistiken wird die Hfiufigkeit der Lokalisation am Gaumen (50%) herausgestellt (Coates et al., 1975). Die fibrigen Tumoren sind im Bereich der Wange und Oberlippe, der Zunge, des Mundbodens oder der Unterlippe lokalisiert. Bei den benignen Tumoren entfallen 90% auf die pleomorphen Adenome und etwa 10% auf die Gruppe der monomorphen Adenome (speziell auch Cystadenome; Wilson u. MacEntree, 1974). Bei den malignen Tumoren handelt es sich in etwa 50% um adenoid-cystische Carcinome und Mucoepidermoidtumoren, daneben um Adeno-Carcinome verschiedener Differenzierungsrichtung (Mohamed u. Cherrick, 1975).

4. Doppel- und Mehrfachtumoren im Bereich der Speicheldriisen Ffir die ,~tiologie und Pathogenese der Speicheldrfisentumoren sind Beobachtungen fiber ein mehrfaches Tumorvorkommen beim gleichen Patienten yon besonderem Interesse (Turnbull u. Frazell, 1969). Dabei mfissen bilaterale Tumoren des gleichen Bautypus und Doppel- oder Mehrfachvorkommen von Tumoren mit differentem Aufbau unterschieden werden. Ein bilaterales Vorkommen ist am h~iufigsten beim Cystadenolymphom beobachtet worden (Smith u. Fesmire, 1969; Jensen u. Husted, 1970; Kavka, 1970; Lumerman et al., 1975), desgleichen auch relativ oft beim pleomorphen Adenom (Levin et al., 1975), sehr selten beim Acinuszelltumor (Levin et al., 1975). Uber Doppel- oder Mehrfachtumoren verschiedener Bauart existieren nur wenige kasuistisehe Mitteilungen. Hierzu rechnen folgende Tumorkombinationen: pleomorphes Adenom und Cystadenolymphom (Astacio, 1974), pleomorphes Adenom und Onkocytom (Trejo et al., 1972), Cystadenolymphom und Mucoepidermoidtumor (Lumerman et al., 1975; Gadient u. Kalfayan, 1975) oder Carcinom mit verschiedener Differenzierung (Assor, 1974). Auf die Gruppe der Carcinome in

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pleomorphen Adenomen solt lediglich nochmals hingewiesen werden (Micheau et al., 1973; siehe S. 182), desgleichen auf das Problem der multifocalen Carcinomentstehung in kleinen Speicheldrfisen (de la Pava et al., 1966). Eine weitere Besonderheit stellt die Multiplizit~it verschiedener Prim~irtumoren im Kopfhalsbereich dar (Mucoepidermoidtumor der Parotis, Cystadenolymphom, Schilddrfisen-Carcinom und Unterkiefer-Carcinom; Lannacrone, 1975) sowie die fiberdurchschnittlich h~iufige Coincidenz zwischen Speicheldrfisen- und MammaCarcinom (Berg et al., 1968). Unter 396 Patienten mit Speicheldrfisen-Carcinom fanden sich 7, bei denen sich im weiteren Krankheitsverlauf ein Mamma-Carcinom entwickelte. Im Hinblick auf die unklare Atiotogie der Speicheldrfisentumoren ist bei den aufgeffihrten Befunden vorerst nur eine deskriptive Registrierung m6g!ich. Alle bisherigen Untersuchungen sprechen daffir, daf5 zwischen vorausgegangenen Entziindungen, Gangobstruktionen oder traumatischen Sch/iden und sp~iterer Tumorbildung in den Speicheldrfisen keine Beziehungen bestehen. Eine Ausnahme stellen lediglich die schon erw~ihnten lymphoproliferativen Erkrankungen beim Sj6grenSyndrom dar (Bolognini und Riva, 1975; siehe S. 151). Erwiesen ist der Einflul3 ionisierender Strahlen auf die Entstehung von Speicheldrfisentumoren (Belsky et al., 1975). Die m6glichen Beziehungen zwischen Blutgruppensubstanzen oder der sekretorischen Komponente in den Speicheldrfisen und der Tumorfrequenz sind noch umstritten. Die tierexperimentellen Befunde zur Erzeugung von Speicheldrfisentumoren lassen sich nicht ohne weiteres auf die menschlichen Tumoren iibertragen. Hingewiesen sei auf folgende experimentellen Modelle: Einwirkung von chemischen Cancerogenen (Cyclophosphamid oder Dimethylbenz-Anthrazen; Sheehan und Shklar, 1972; Brown, 1973), virus-induzierte Tumorbildungen durch Polyomavirus (Fasske u. Themann, 1969) oder andere onkogene DNS-Viren (Adeno-Viren, Simian-Virus 40; Wells et al., 1966) und transplantable Speicheldrfisentumoren bei C3H-M~iusen (Caputo u. Orci, 1969; CasteUi et al., 1973). ~Jberwiegend kommt es bei den verschiedenen einwirkenden Noxen zur Ausbildung von Speicbeldrfisentumoren speziell in der Submandibularis, insbesondere auch von Adenocarcinomen mit cribriformen, tubul~iren und cystischen Formationen. Einige Beobachtungen nach Einwirkung von Cytostatica (Mitomycin C) k6nnen daffir sprechen, dab eine ,~nderung der immunologischen Reaktionslage, insbesondere eine Immuninsuffizienz eine Rolle in der Tumor~itiologie spielt, Die H~iufigkeit des Vorkommens von Speicheldrfisentumoren bei Eskimos (Wallace et al., 1963) wird mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang gebracht. Bezfiglich der Pathogenese wurde bereits auf die proliferative, regeneratorische Potenz des Speichelgangepithels hingewiesen. Hierzu geh6ren auch Epithelmetaplasien (Reddy et al., 1972; Abrams et al., 1973; Dunlap u. Barker, 1974) und cytologische Ver~inderungen in der .Frfihphase der Tumorentstehung (Kim, 1973; Kim et al., 1974).

5. Differentialdiagnose Von den epithelialen Speicheldrfisentumoren mfissen mesenchymale Geschwfilste im Bereich der Speicheldriisen, Cysten und sonstige, mit einer Speicheldrfisenschwellung einhergehende Krankheiten (Sialadenose, Onkocytose, Sj6gren- und Heerfordt-


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Syndrom u. a.) abgegrenzt werden. Tumorartige lokale Prozesse kfnnen in der Parotis durch Retentionscysten oder branchiogene, vom 1. Kiemenbogen abzuleitende Cysten bedingt sein (Weitzner, 1973; Hooper et al., 1975). Desgleichen k6nnen auch Entzfindungen der intra- oder periglandul~iren Lymphknoten speziell im Parotisbe reich einen Tumor vort/iuschen, insbesondere bei der Tuberkulose (Reichmann u. Behrendt, 1965; Brands u. Schnepper, 1968; Bucciarelli u. Rosi, 1969; Karduck, 1972). Unter den mesenchymalen Tumoren sind bezfiglich der Hhufigkeit des Vorkommens vor allem H/ira- und Lymphangiome sowie Neurinome und Neurome von Bedeutung, speziell auch im Kindesalter (Lit.: Seifert, 1965). Daneben linden sich im Schrifttum eine Reihe von kasuistischen Mitteilungen fiber seltene Tumoren. Hierzu gehfren Plasmocytome (Pascoe u. Dorman, 1969), granul/ire Myoblastome (Nussbaum u. Haselkorn, 1972), Xanthofibrome (Cancura, 1969), Xanthogranulome (Balfour et al., 1971), eosinophile Granulome (Kanzaki et al., 1967) oder die Histiocytosis X (Lulenski et al., 1974). Auf das spezielle diagnostische Problem der malignen Lymphome (Seligman et al., 1974; Lennert et al., 1975) kann nicht nfiher eingegangen werden. V. Besonderheiten der Speicheldriisenkrankheiten im Kindesalter

Nach gr6f3eren Sammelstatistiken (Krolls et al., 1972) entfallen etwa 4% aller Speicheldrfisenerkrankungen auf das Kindesalter. Diese Zahl bezieht sich allerdings auf Operationspr/iparate, so dal3 sich bei der Erfassung eines klinischen Krankengutes unter EinfluB der nichtoperativen F~ille (insbesondere Parotitis epidemica u. a.) andere prozentuale Aufschlfisselungen ergeben. In etwa 60% der bioptischen Beobachtungen lagen Entzfindungen oder nicht-tumor6se L/isionen vor, in den fibrigen 40% epitheliale und mesenchymale Geschwfilste. Bei den Entzfindungen entfielen fiber 80% auf die akute oder chronische-rezidivierende, sialektatische Parotitis (Karlan u. Snyder, 1968). Die Sialadenitis der Submandibularis ist dagegen im Kindesalter noch relativ selten. Abgesehen von der Parotitis epidemica oder Cytomegalie, handelte es sich in den iibrigen Fhllen um besondere, zum Tell auch von den glandulfiren Lymphknoten ausgehende Entzfindungsprozesse (Tuberkulose, Sarkoidose, Katzenkratzkrankheit u. a.). Unter den tumorartigen L/isionen spielt die Mucocele zahlenm/i/3ig die Hauptrolle. Die Mucocelen sind vor allem an der Unterlippe lokalisiert, wobei zwei Altersgipfel (1. und 10. Lebensjahr) registriert werden kfnnen. Diese Altersverteilung wird mit dem Zahndurchbruch und damit verbundenen traumatischen Einwirkungen auf die kleinen Speicheldrfisen in Zusammenhang gebracht. Im Vergleich zur Mucocele sind Speicheldrfisenver/inderungen bei Mucoviscidose selten. Der Anteil der kindlichen Speicheldrfisentumoren an der Gesamtfrequenz aller Lebensalter betr/igt bei den benignen Geschwfilsten 1,3% und bei den malignen 3%. Ober 90% der Tumoren sind in der Parotis lokalisiert. 70% aller Tumoren geh6ren zur Gruppe der benignen Neoplasien, etwa 30% zu den malignen. Die hS_ufigsten benignen Tumoren sind im Kindesalter die Parotis-Haemangiome sowie pleomorphen Adenome (Seifert, 1965a; Castro et al., 1972; Heinig, 1973). Die ParotisHaemangiome treten bereits in den ersten Lebenswochen auf und machen in dieser Altersperiode fiber 95% aller Parotistumoren aus. Die Tumoren durchsetzen als capill/irer Blutschwamm die Drfisenl/ippchen und gehen mit einer Atrophie des/ibri-

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gen Dr/isenparenchyms einher. Auch die/ibrigen mesenchymalen Tumoren (Lymphangiome, Neurofibrome, Lipome, Xanthome u. a.) k6nnen zu einem Schwund des sezernierenden Dr/isengewebes f/ihren. Die pleomorphen Adenome zeigen eine gleichartige Differenzierung wie im Erwachsenenalter. Weitere benigne epitheliale Tumorformen sind Cystadenolymphome, Cystadenome und Basalzelladenome. Eine Besonderheit stellen congenitale Parotistumoren vom Typus ,embryonaler Adenome" dar, die aus soliden und trabecul~iren Epithelformationen aufgebaut sind und primitiven Speichelgangsknospen/ihneln (Vawter u. Trefft, 1966). Bei den malignen epithelialen Tumoren handelt es sich vorwiegend um Mucoepidermoidtumoren, Acinuszelttumoren, adenoid-cystische Carcinome und sonstige Adeno-Carcinome. Das simultane Vorkommen yon Parotis- und Schilddr/isen-Carcinomen im Kindesalter wird mit einer vorausgegangenen Strahlenbehandlung in Zusammenhang gebracht (Backer u. Ecconomou, 1975).

VI. Zukiinftige Aspekte Aus den bisherigen Ergebnissen der morphologischen Forschung ergeben sich zahlreiche Aspekte f/ir zuk/inftige Forschungsprojekte. Hierzu geh6ren 1. die Erarbeitung von Kriterien f/Jr die prognostische Beurteilung und Therapie maligner Tumoren, 2. die Analyse der Wechselwirkungen zwischen Speicheldr/isen und Immunsystem und 3. die Erforschung der mSglichen Korrelationen zwischen Speicheldr/isen, Pankreas und endokrinem System. Die Feststellung morphologischer Parameter f/ir den Malignit~itsgrad einer Tumorgruppe kann nur mit kombinierten Methoden an einem grSl3eren, statistisch vergleichbaren Tumorkollektiv erfolgen. Notwendig sind insbesondere auch Verlaufskontrollen im Rahmen prospektiver Studien mit einer exakten Analyse des Therapieeffektes auf das Tumorgewebe. Eine Voraussetzung hierf/ir ist die Anwendung einer international g/iltigen Klassifikation der Speicheldr/isentumoren, wie sie von der WHO (Thackray u. Sobin, 1972) vorgeschlagen worden ist. Unter den modernen morphologischen Methoden kommt besonders der Elektronenmikroskopie, der Cytochemie, Immunhistologie und Gewebekultur eine besondere Bedeutung zu. Die Beziehung zwischen Immunsystem und Speicheldriisen sind sehr mannigfaltig und f/ihren zu der zentralen Frage, welche ~itiologische Rolle immunpathologischen Reaktionen f/ir die Entstehung von Speicheldr/isenkrankheiten zukommt. Dies gilt nicht nur f/Jr den Ablauf zahlreicher Entz/indungsprozesse, sondern mSglicherweise auch f/Jr die initialen Stadien der Tumorentwicklung. Die Bildung der sekretorischen Komponente in den Speichelgiingen und die Ableitung der Speicheldr/isentumoren vorwiegend von bestimmten Abschnitten des Speichelgangsystems kSnnen einen Hinweis darauf darstellen, dab St/Srungen bei der Bildung von Immunglobulinfaktoren zu einer abartigen epithelialen Proliferation f/ihren k6nnen. Die Beziehungen, die bei tierexperimentellen Beobachtungen zwischen Speicheldr/isen und Thymus beobachtet worden sind (Martinez-Hernandez et al., 1973), lassen sich auf Grund der Speciesunterschiede nicht auf die menschlichen Speicheldr/isenerkrankungen /ibertragen. Weitere Wechselwirkungen bestehen zwischen Speicheldrfisen, Pankreas und endokrinem System (Kakizaki et al., 1971; Leonora u. Steinman, 1968; Plasmeijer, 1969; Heidland et al., 1972; Bing u. Poulsen, 1971; Chiang et al., 1963; u. a.).


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AUerdings halten gerade a u f diesem G e b i e t viele mitgeteilte B e o b a c h t u n g e n einer strengen Kritik nicht stand, da sie bei Tierspecies mit unterschiedlich differenzierten Speicheldriisen e r h o b e n w o r d e n sind. A u f diesem Sektor ergeben sich f~r die zukfinftige F o r s c h u n g n o c h viele neue Aspekte.

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Eingegangen am 24. Dezember 1975

Prof. Dr. Gerhard Seifert Priv.-Doz. Dr. Karl Donath Pathologisches Institut der Universit~it Hamburg Martinistrage 52 UKE D-2000 Hamburg 20 Bundesrepublik Deutschland

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Salivary gland scintiphotography.

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Salivary gland neoplasms in children.

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Crystalloids in salivary gland lesions.

Tenascin in salivary gland tumours.

Salivary gland development and disease.

Salivary gland 99mTc-scintigraphy: a grading scale and correlation with major salivary gland flow rates.

Giant salivary calculi of the submandibular gland.

Salivary Gland Choristoma of the Larynx.

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Myeloid sarcoma of submandibular salivary gland.

Some aspects of salivary gland disorders.

Salivary gland tumors of the oral cavity.

Giant Sialolith of the Submandibular Salivary Gland.

Diagnostic problems of salivary gland tumors.