Kuhn: Duchenne- und Becker.Kiener-Typ der Muskeldystrophie
Nr. 51, 21. Dezember 1979, 104. Jg.
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Ube rs ichten
Muskeldystrophie: Duchenne- und
E. Kuhn
BeckerKienerTyp*
Medizinische Poliklinik der Universität Heidelberg
Die Bezeichnung Muskeldystrophie oder Dystrophia muscularis progressiva verwenden wir heute klinisch bei hereditären Krankheitsbildern, die entweder im Bereich
des Beckengürtels oder Schultergürtels beginnen und dann meist auch auf andere Muskeiregionen übergreifen. Diese Leiden sind in unterschiedlichem Ausmaß progredient (Cbersichten: 6, 26, 29). P. E. Becker hatte schon 1940 erkannt, daß dem Erbmodus für die Klassifikation der Muskeldystrophien eine wesentliche Bedeutung zukommt, und sie in rezessiv Xchromosomal, autosomal rezessiv und autosomal dominant erbliche eingeteilt (3). Diese Einteilung, 1953
in seiner Monographie (4) ausführlich begründet, steht in Einklang mit den Ergebnissen anderer Untersucher (32, 33, 53, 55, 56, 59) und ist das Gerippe der heute
reich der großen Gelenke, und Skelettdeformierungen, besonders in Form einer Skoliose, folgen bald nach und nehmen im Rollstuhl rasch zu. Der Herzmuskel ist in den Krankheitsprozeß einbezogen (30). Rasch eintretende Herzinsuffizienz ist die Todesursache allerdings nur bei einem kleineren Teil der Patienten. Häufiger sterben sie an Infekten, besonders im Bereich der Lungen. Geistige Retardierung ist recht häufig festzustellen. Becker-Kiener-Typ. Dieser Typ der rezessiv X-chromosomal vererbten Muskeldystrophie unterscheidet sich
bisher vom Duchenne-Typ nur durch die langsame Progredienz der Krankheit innerhalb der Sippe (5, 9). Wir dürfen ihn dann annehmen, wenn der Betroffene
verfeinerten Klassifikation geblieben (7, 26, 60).
einer Sippe nach seinem 16. Lebensjahr noch gehen kann (bestes Kriterium für die Unterscheidung), wenn er das 32. Lebensjahr überschritten hat und (oder) das Leiden
Hier sollen zwei Verlaufsformen (9, 17) der Muskeldystrophie herausgestellt werden, die beide X-chromosoma! rezessiv vererbt werden und das Hauptkontingent ausmachen: der Duchenne-Typ, wie heute allgemein die schnell progredient verlaufende Form bezeichnet wird, und der Becker-Kiener-Typ (im englichen Schrifttum vorwiegend als Becker-Typ bezeichnet), der im Unterschied zum Duchenne-Typ meistens langsam progredient
erst nach dem achten Lebensjahr manifest wurde (51). Frühe Verkürzungen im Bereich der Achillessehne sind häufig. Ansonsten treten Kontrakturen bei diesem Typ erst relativ spät auf. Geistige Retardierung ist weniger häufig und weniger ausgeprägt vorhanden. Intrafamiliäre Variabilität, das heißt Verlauf wie bei Duchenne-Typ in einer Sippe, die sonst dem Verlauf bei Becker-KienerTyp entspricht, ist kürzlich beschrieben worden (25).
verläuft.
Häufigkeit
Klinik Duchenne-Typ. Das Leiden manifestiert sich sehr früh
in der Kindheit, meistens zwischen dem ersten und fünften, sicher aber vor dem achten Lebensjahr, schreitet schnell fort bis zur Gehunfähigkeit vor dem 16. Lebens-
jahr und zum Tode vor dem 32. Lebensjahr (51). Meistens treten Gehunfähigkeit und Tod aber früher ein. Immer sind zuerst die Beckengürtel- und Oberschen-
kelmuskulatur und erst später die Muskulatur des Rumpfes, der Schultergürtel und der Oberarme befallen. Pseudohypertrophisch verdickte Waden (etwa 80% der Patienten) sind schon früh vorhanden. Weniger häufig können auch andere Muske!partien hypertrophieren. Im Zusammenhang mit dem Beginn im Bereich der Beckengürtel- und der Oberschenkelmuskulatur werden die ersten Schwierigkeiten bei den Kindern meistens zuerst beim Treppensteigen beobachtet. Ihr Gang ist watschelnd und lordotisch. Beim Aufrichten klettern sie an sich hoch. Muskelkontrakturen, vor allem im Be* Professor Dr. P. E. Becker zum 70. Geburtstag 0012-0472/79
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Duchenne-Typ. Es handelt sich bei diesem Typ der Muskeldystrophie um eine der häufigsten monogenen Erbkrankheiten. Sie tritt etwa einmal unter 4000-5000 Knabengeburten auf (8).
Becker-Kiener-Typ. Die Häufigkeit wird auf etwa 10% der Häufigkeit des Duchenne-Typs geschätzt (7).
Laboratoriumsbefunde Elektromyogramm. Sowohl für den Duchenne- als auch für den Becker-Kiener-Typ gilt, daß myopathische Veränderungen (volles Interferenzmuster mit reduzierter
Amplitude bei maximaler Willkürkontraktion; kurze, niederamplitudige, polyphasische Aktionspotentiale der motorischen Einheit) im Vordergrund stehen, aber mit
Zeichen eines sogenannten neuropathischen Musters (Spontanaktivität, langdauernde, hochamplitudige, polyphasische Aktionspotentiale) gemischt auftreten können. Muskelbiopsie. Die typischen histologischen Zeichen
der Muskeldystrophie (basophile und opake Fasern, Nekrose, Phagozytose, Faseraufsplitterungen, Variabili-
$ 02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers
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Dtsch. med. Wsch. 104 (1979), 1817-1820 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
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tät der Faserdurchmesser und zentralverlagerte Kerne) können bei beiden Verlaufsformen festgestellt werden. Eine einwandfreie Trennung zwischen Duchenne- und Becker-Kiener-Typ ist also beim einzelnen Patienten durch die Histologie nicht möglich. Besonders die Histologie in einer frühen Phase der Becker-Typ-Muskeldystrophie ist kaum von der beim Duchenne-Typ zu unterscheiden (weitergehende Informationen: 16, 20, 26, 28, 36, 38, 40, 48, 49). Kreatinkinase im Serum. Dieses vor nunmehr 20 Jab-
r.n von Ebashi und Mitarbeitern (18) in seiner Bedeutung für die Diagnostik der Muskeldystrophien erkannte Enzym darf heute, allgemein anerkannt, als die praktikabeiste biochemische Laboratoriumshilfe besonders bei der präklinischen Diagnostik des Duchenne- und Becker-Kiener-Typs der Muskeldystrophien und ihrer Cberträgerinnen gelten. Bei beiden Verlaufsformen ist die Aktivität dieses Enzyms im Serum erhöht, am ausgeprägtesten im frühen Stadium, und nimmt im Verlauf der Erkrankung ab (26, 39). Die Bestimmung des CK-Isoenzyms, das vorwiegend aus dem Herzmuskel kommt, ergibt meistens geringfügig erhöhte Werte. Aldolase, Pyruvatkinase, Aminotransf erasen, Lactatdehydrogenase im Serum. Durch die Messung ihrer Aktivitäten werden keine diagnostisch wichtigen Hinweise
Deutsche Medizinische Wochenschrift
tere diesbezügliche Untersuchungen mit zuverlässiger Methodik sind deshalb nötig. 2. Die Phospholipide und das Cholesterin scheinen entgegen früheren Annahmen quantitativ bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie nicht von der Norm abzuweichen. 3. Die Form der Erythrozyten wurde verändert beschrieben, osmotische Fragilität wurde normal, aber auch erhöht gefunden. 4. Die basale Adenylcyclase-Aktivität war auf das Zweifache bei Patienten mit Muskeldystrophie Typ Duchenne
gegenüber den Kontrollen erhöht, wurde aber im Gegensatz zu den Kontrollen durch Epinephrin nicht stimuliert. Die zahlreichen Literaturangaben der letzten Jahre zu diesen vier Punkten und zu Untersuchungen über Adenosintriphosphatase, Lactatproduktion, elektrophoretische Mobilität, Amino, und Suifhydryigruppen, Spectrin-Phosphorylierung, Kalium- und Natriumtransport, Acetylcholinesterase und Adenylcyclase können hier aus Platzgründen nicht aufgeführt werden.
Biochemische Untersuchungen am isolierten Sarkolemm. Diese wichtigen Untersuchungen sind spärlich (14, 41). Die gewonnenen Ergebnisse, die sich auf die Phospholipide, das Cholesterin und die verschiedenen ATPasen beziehen, weichen nicht von der Norm ab oder
sind bezüglich der Ca-stimulierten ATPase uneinheitlich.
über die hinaus gewonnen, die uns die Messung der
Erkennung von Uberträgerinnen
Kreatinkinase bringt.
Da es sich sowohl beim Duchenne- als auch beim Becker-
Enzyme im Muskel. Die breit angelegten diesbezüglichen Untersuchungen zeigen, daß sich die Aktivitätsmuster in Abhängigkeit vom Grad der Progredienz und von der Dauer der Erkrankung ändern. Sie sind gradu-
Kiener-Typ um ein X-chromosomal rezessiv vererbtes Leiden handelt, ist nur das männliche Geschlecht be-
eller und nicht prinzipieller Art (15, 26).
nen ist enorm wichtig, kann man doch nur so eine
Hämopexin im Serum. Dieses Glykoprotein ist normalerweise schon im Serum vorhanden. Es bindet Porphyrinkomplexe, zum Beispiel Protoporphyrin IX, wel-
gezielte genetische Beratung durchführen. Sie ist bei der-
ches im Hämoglobin und Myoglobin enthalten ist. Wahrscheinlich tritt letzteres aus geschädigten Muskelfasern aus, und sein Porphyrinkomplex wird durch Hämopexin gebunden. Dadurch kommt es wie bei anderen Muskel-
erkrankungen zu einer Erhöhung auch bei DuchenneTyp -Muskeldystrophie Krankheit (1, 2, 13).
und
Konduktorinnen
dieser
»Capping«-Phänomen. Es handelt sich dabei um das fluoreszierenden Antigen-AntikörperKomplexen auf der Oberfläche von B-Lymphozyten. Eine Reduzierung dieses Phänomens tritt bei allen For-
troffen. Cbertragen wird das Leiden aber durch das weibliche Geschlecht. Diese Uberträgerinnen zu erken-
artig gravierenden Leiden, gegen die wir bislang keine entscheidende Therapie zur Verfügung haben, die einzige Präventivmaßnahme. Verständlicherweise und berechtigt wurde und wird dieser Frage intensiv nachgegangen (19, 24, 26, 37, 39, 43, 44, 47, 50). Von allen Untersuchungen (Aldolase, Kreatinkinase, Pyruvatkinase, Lactatdehydrogenase-Isoenzym S im Serum, ultrastrukturelle, biochemische und biophysikalische Veränderun-
gen an der Erythrozytenmembran) hat sich bisher die Bestimmung der Kreatinkinase im Serum als brauch-
Auftreten von
barste Untersuchungsmethode herausgestellt. Ob die Be-
men der Muskeldystrophie auf, also auch beim Du-
ping«-Phänomen (42) den Durchbruch schaffen, auch die nicht durch die Kreatinkinase erfaßten Cberträgerinnen
chenne- und Becker-Kiener-Typ und deren Konduktorin-
nen (42). Dabei ist interessant, daß die Reduzierung
stimmung des Hämopexins (1, 2, 13) oder das »Capfeststellen zu können, wird sicher bald zu entscheiden sein, wenn weitere Untersuchungsergebnisse bei einer
beim Duchenne-Typ ausgeprägter war als beim BeckerKiener-Typ. Wenn diese Ergebnisse bestätigt werden, bietet sich vielleicht eine Möglichkeit, schon im frühen Kindesalter die schnell progrediente von der langsam progredienten Verlaufsform zu trennen, was für die Prognose und genetische Beratung sehr hilfreich wäre. Untersuchungen am Erythrozyten. 1. Messung der
größeren Zahl Oberträgerinnen mitgeteilt werden.
Aktivität der (Na, K)-stimulierten Mg-abhängigen
Frühdiagnose und Screening
Adenosintriphosphatase und ihre Beeinflussung durch Ouabain führte nicht zu einheitlichen Ergebnissen. Wei-
Die Frühdiagnose des Duchenne- oder Becker-KienerTyps der Muskeldystrophie ist einfach, wenn die gene-
Bei all diesen Untersuchungen sollte berücksichtigt werden, daß die Suche nach den Uberträgerinnen in den
einzelnen Sippen früh einsetzen muß, denn es ist bekannt, daß mit zunehmendem Alter eine früher vorhandene CK-Erhöhung verschwinden kann (37, 39).
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tische Untersuchung einwandfrei den jeweiligen Typ belegt, da im präklinischen Stadium die Kreatinkinase im Serum erhöht ist (10, 23, 26, 40, 61). Besonders wichtig ist die Frühdiagnose aber dann, wenn es darum geht, den ersten Patienten mit Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ in einer Sippe zu erfassen, weil dann frühzeitige genetische Beratung der Eitern nötig ist, die ihnen die Möglichkeit gibt, weitere Geburten von Kna-
trägerinnen zu erkennen, präklinische und pränatale Diagnostik zu treiben und Risikoberechnungen anzustellen, in der Lage, über Maßnahmen aufzuklären, die
ben mit Duchenne-Muskeldystrophie zu vermeiden. Die einen wünschen deshalb ein Screening (10, 61), das heißt CK-Untersuchung im Blut aller Neugeborenen, die anderen sind für ein gezieltes Screening bei allen Knaben, die mit 18 Monaten noch nicht laufen können (23).
Ätiologie und Pathogenese
Pränatale Diagnostik Bisher bezog sich die pränatale Diagnostik auf die Feststellung des Geschlechts. Mußte damit gerechnet werden,
daß die Mutter Uberträgerin des Duchenne-Typs der Muskeldystrophie sein könnte, konnte die Empfehlung leider nur lauten, daß die Schwangerschaft unterbrochen werden muß, wenn die Eltern bei einem zu erwartenden
die genetische Beratung äußerst wichtig. Sie ist in Anbetracht der heute schon bestehenden Möglichkeiten, Über-
in die Wege geleitet werden sollten, um weitere Kranke zu verhüten, wenn dies die Eltern wünschen. P. E. Bekker hat in allerletzter Zeit dazu eingehend noch einmal Stellung genommen (8, dort weitere Literatur).
Ätiologisch wissen wir nach dem aktuellen Bericht von Thompson (58) über zwei Kinder (eine Tochter und ein Sohn) eines Patienten mit Muskeldystrophie Typ Duchenne nun auch direkt, daß die Krankheit X-chromosomal rezessiv vererbt wird. Wir kennen den genetisch determinierten Defekt bislang aber nicht. So läßt sich auch nichts Sicheres über die Pathogenese aussagen, sondern es sind nur Hypothesen anzuführen.
In den letzten Jahren konkurrieren besonders drei
Knaben kein Risiko eingehen wollten. 50% gesunder
Hypothesen zur Pathogenese, die alle Vorläufer haben
Knaben konnten dann den Eltern nicht erhalten werden.
(21, 27, 35, 45): 1. die Membranhypothese, 2. die neurale und 3. die vaskuläre Hypothese., Zwischenzeitlich wurden weitere Befunde dazu beigetragen (11, 12, 20, 42, 46, dort weitere Literatur). Aus ihnen sei der heutige Stand der Diskussion zusammengefaßt: Die vaskuläre und die
In den letzten Jahren sind nun die ersten Berichte über die CK-Untersuchung des Blutes von Feten erschienen, die ermutigen könnten, daß eine pränatale Duff erenzierung in gesunde und kranke Knaben möglich ist (34, 54). Sollte sich, eventuell mit erweitertem Spektrum der Untersuchungen, die erforderliche Treffsicherheit ergeben
und sollte der Eingriff risikolos sein, wäre es, wenn es dem Wunsch der Eltern entspricht, in Zukunft möglich, durch den eingeleiteten Abort der betroffenen männlichen Feten die Zahl der Kranken ohne Verzicht der Eltern auf die Geburt gesunder Knaben erheblich zu reduzieren.
Therapie Leider müssen wir immer noch davon ausgehen, daß es bisher eine allgemein empfehlenswerte medikamentöse Therapie nicht gibt. Im Vordergrund der Behandlung stehen physiotherapeutische und orthopädische Maßnahmen, die sich ergänzen müssen. Es muß alles getan werden, daß der Patient laufen und stehen kann, solange wie nur möglich (31, 52, dort frühere Literatur). Das muß aber nicht bedeuten, daß nicht schon frühzeitig ein Roll-
stuhl zur Verfügung stehen sollte, um Ausflüge und Reisen zu ermöglichen. Es kommt hinzu, daß das Gelingen der besprochenen Maßnahmen vom psycholo-
neurale Hypothese sind in den Hintergrund getreten. Die Membranhypothese ist favorisiert. Auf sie sei deshalb im weiteren eingegangen.
Die Träger der Favoritenrolle sind vor allem die an der Plasmamembran der veränderten Muskelfasern bei Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ direkt festgestellten Strukturveränderungen (12, 20, 28, 36, 48, 49). Calcium dringt wahrscheinlich von außen durch umschriebene Defekte in der Plasmamembran in die Muskelfasern ein und führt möglicherweise durch abnorme Aktivierung des kontraktilen Apparates zur Hypertrophie von Muskelfasern, verbunden mit einem größeren Risiko, zu degenerieren und nekrotisch zu werden (11). Damit könnten auch die Veränderungen der Untereinheiten des
Troponins erklärt werden, die bei Patienten mi Duchenne-Typ-Muskeldystrophie beschrieben wurden (57). Die an der Erythrozytenmembran erhobenen Befunde,
die unter dem Aspekt einer generalisierten Membranerkrankung bei Muskeldystrophie vom Typ Duchenne herangezogen werden, sind zuth Teil uneinheitlich, zum
Teil unbestätigt. Sie erlauben bislang keine konkrete
gisch richtigen Verhalten der Personen abhängt, die sich um den Kranken kümmern. Sie müssen ihn stimulieren,
Antwort auf die offene Frage, welcher Art der Defekt ist.
soviel wie nur möglich selbst zu tun. Die Stimulation muß sich aber auf Erreichbares beschränken. Dabei darf nicht vergessen werden, daß die Familie, die einen oder gar mehrere Patienten zu betreuen hat, einer enormen Belastung ausgesetzt ist und deshalb Hilfe und Unter-
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verfeinerten Klassifikation geblieben (7, 26, 60).
einer Sippe nach seinem 16. Lebensjahr noch gehen kann (bestes Kriterium für die Unterscheidung), wenn er das 32. Lebensjahr überschritten hat und (oder) das Leiden
Hier sollen zwei Verlaufsformen (9, 17) der Muskeldystrophie herausgestellt werden, die beide X-chromosoma! rezessiv vererbt werden und das Hauptkontingent ausmachen: der Duchenne-Typ, wie heute allgemein die schnell progredient verlaufende Form bezeichnet wird, und der Becker-Kiener-Typ (im englichen Schrifttum vorwiegend als Becker-Typ bezeichnet), der im Unterschied zum Duchenne-Typ meistens langsam progredient
erst nach dem achten Lebensjahr manifest wurde (51). Frühe Verkürzungen im Bereich der Achillessehne sind häufig. Ansonsten treten Kontrakturen bei diesem Typ erst relativ spät auf. Geistige Retardierung ist weniger häufig und weniger ausgeprägt vorhanden. Intrafamiliäre Variabilität, das heißt Verlauf wie bei Duchenne-Typ in einer Sippe, die sonst dem Verlauf bei Becker-KienerTyp entspricht, ist kürzlich beschrieben worden (25).
verläuft.
Häufigkeit
Klinik Duchenne-Typ. Das Leiden manifestiert sich sehr früh
in der Kindheit, meistens zwischen dem ersten und fünften, sicher aber vor dem achten Lebensjahr, schreitet schnell fort bis zur Gehunfähigkeit vor dem 16. Lebens-
jahr und zum Tode vor dem 32. Lebensjahr (51). Meistens treten Gehunfähigkeit und Tod aber früher ein. Immer sind zuerst die Beckengürtel- und Oberschen-
kelmuskulatur und erst später die Muskulatur des Rumpfes, der Schultergürtel und der Oberarme befallen. Pseudohypertrophisch verdickte Waden (etwa 80% der Patienten) sind schon früh vorhanden. Weniger häufig können auch andere Muske!partien hypertrophieren. Im Zusammenhang mit dem Beginn im Bereich der Beckengürtel- und der Oberschenkelmuskulatur werden die ersten Schwierigkeiten bei den Kindern meistens zuerst beim Treppensteigen beobachtet. Ihr Gang ist watschelnd und lordotisch. Beim Aufrichten klettern sie an sich hoch. Muskelkontrakturen, vor allem im Be* Professor Dr. P. E. Becker zum 70. Geburtstag 0012-0472/79
1221 - 1817
Duchenne-Typ. Es handelt sich bei diesem Typ der Muskeldystrophie um eine der häufigsten monogenen Erbkrankheiten. Sie tritt etwa einmal unter 4000-5000 Knabengeburten auf (8).
Becker-Kiener-Typ. Die Häufigkeit wird auf etwa 10% der Häufigkeit des Duchenne-Typs geschätzt (7).
Laboratoriumsbefunde Elektromyogramm. Sowohl für den Duchenne- als auch für den Becker-Kiener-Typ gilt, daß myopathische Veränderungen (volles Interferenzmuster mit reduzierter
Amplitude bei maximaler Willkürkontraktion; kurze, niederamplitudige, polyphasische Aktionspotentiale der motorischen Einheit) im Vordergrund stehen, aber mit
Zeichen eines sogenannten neuropathischen Musters (Spontanaktivität, langdauernde, hochamplitudige, polyphasische Aktionspotentiale) gemischt auftreten können. Muskelbiopsie. Die typischen histologischen Zeichen
der Muskeldystrophie (basophile und opake Fasern, Nekrose, Phagozytose, Faseraufsplitterungen, Variabili-
$ 02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers
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Dtsch. med. Wsch. 104 (1979), 1817-1820 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Kuhn: Duchenne- und Becker-Kiener-Typ der Muskeldystrophie
tät der Faserdurchmesser und zentralverlagerte Kerne) können bei beiden Verlaufsformen festgestellt werden. Eine einwandfreie Trennung zwischen Duchenne- und Becker-Kiener-Typ ist also beim einzelnen Patienten durch die Histologie nicht möglich. Besonders die Histologie in einer frühen Phase der Becker-Typ-Muskeldystrophie ist kaum von der beim Duchenne-Typ zu unterscheiden (weitergehende Informationen: 16, 20, 26, 28, 36, 38, 40, 48, 49). Kreatinkinase im Serum. Dieses vor nunmehr 20 Jab-
r.n von Ebashi und Mitarbeitern (18) in seiner Bedeutung für die Diagnostik der Muskeldystrophien erkannte Enzym darf heute, allgemein anerkannt, als die praktikabeiste biochemische Laboratoriumshilfe besonders bei der präklinischen Diagnostik des Duchenne- und Becker-Kiener-Typs der Muskeldystrophien und ihrer Cberträgerinnen gelten. Bei beiden Verlaufsformen ist die Aktivität dieses Enzyms im Serum erhöht, am ausgeprägtesten im frühen Stadium, und nimmt im Verlauf der Erkrankung ab (26, 39). Die Bestimmung des CK-Isoenzyms, das vorwiegend aus dem Herzmuskel kommt, ergibt meistens geringfügig erhöhte Werte. Aldolase, Pyruvatkinase, Aminotransf erasen, Lactatdehydrogenase im Serum. Durch die Messung ihrer Aktivitäten werden keine diagnostisch wichtigen Hinweise
Deutsche Medizinische Wochenschrift
tere diesbezügliche Untersuchungen mit zuverlässiger Methodik sind deshalb nötig. 2. Die Phospholipide und das Cholesterin scheinen entgegen früheren Annahmen quantitativ bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie nicht von der Norm abzuweichen. 3. Die Form der Erythrozyten wurde verändert beschrieben, osmotische Fragilität wurde normal, aber auch erhöht gefunden. 4. Die basale Adenylcyclase-Aktivität war auf das Zweifache bei Patienten mit Muskeldystrophie Typ Duchenne
gegenüber den Kontrollen erhöht, wurde aber im Gegensatz zu den Kontrollen durch Epinephrin nicht stimuliert. Die zahlreichen Literaturangaben der letzten Jahre zu diesen vier Punkten und zu Untersuchungen über Adenosintriphosphatase, Lactatproduktion, elektrophoretische Mobilität, Amino, und Suifhydryigruppen, Spectrin-Phosphorylierung, Kalium- und Natriumtransport, Acetylcholinesterase und Adenylcyclase können hier aus Platzgründen nicht aufgeführt werden.
Biochemische Untersuchungen am isolierten Sarkolemm. Diese wichtigen Untersuchungen sind spärlich (14, 41). Die gewonnenen Ergebnisse, die sich auf die Phospholipide, das Cholesterin und die verschiedenen ATPasen beziehen, weichen nicht von der Norm ab oder
sind bezüglich der Ca-stimulierten ATPase uneinheitlich.
über die hinaus gewonnen, die uns die Messung der
Erkennung von Uberträgerinnen
Kreatinkinase bringt.
Da es sich sowohl beim Duchenne- als auch beim Becker-
Enzyme im Muskel. Die breit angelegten diesbezüglichen Untersuchungen zeigen, daß sich die Aktivitätsmuster in Abhängigkeit vom Grad der Progredienz und von der Dauer der Erkrankung ändern. Sie sind gradu-
Kiener-Typ um ein X-chromosomal rezessiv vererbtes Leiden handelt, ist nur das männliche Geschlecht be-
eller und nicht prinzipieller Art (15, 26).
nen ist enorm wichtig, kann man doch nur so eine
Hämopexin im Serum. Dieses Glykoprotein ist normalerweise schon im Serum vorhanden. Es bindet Porphyrinkomplexe, zum Beispiel Protoporphyrin IX, wel-
gezielte genetische Beratung durchführen. Sie ist bei der-
ches im Hämoglobin und Myoglobin enthalten ist. Wahrscheinlich tritt letzteres aus geschädigten Muskelfasern aus, und sein Porphyrinkomplex wird durch Hämopexin gebunden. Dadurch kommt es wie bei anderen Muskel-
erkrankungen zu einer Erhöhung auch bei DuchenneTyp -Muskeldystrophie Krankheit (1, 2, 13).
und
Konduktorinnen
dieser
»Capping«-Phänomen. Es handelt sich dabei um das fluoreszierenden Antigen-AntikörperKomplexen auf der Oberfläche von B-Lymphozyten. Eine Reduzierung dieses Phänomens tritt bei allen For-
troffen. Cbertragen wird das Leiden aber durch das weibliche Geschlecht. Diese Uberträgerinnen zu erken-
artig gravierenden Leiden, gegen die wir bislang keine entscheidende Therapie zur Verfügung haben, die einzige Präventivmaßnahme. Verständlicherweise und berechtigt wurde und wird dieser Frage intensiv nachgegangen (19, 24, 26, 37, 39, 43, 44, 47, 50). Von allen Untersuchungen (Aldolase, Kreatinkinase, Pyruvatkinase, Lactatdehydrogenase-Isoenzym S im Serum, ultrastrukturelle, biochemische und biophysikalische Veränderun-
gen an der Erythrozytenmembran) hat sich bisher die Bestimmung der Kreatinkinase im Serum als brauch-
Auftreten von
barste Untersuchungsmethode herausgestellt. Ob die Be-
men der Muskeldystrophie auf, also auch beim Du-
ping«-Phänomen (42) den Durchbruch schaffen, auch die nicht durch die Kreatinkinase erfaßten Cberträgerinnen
chenne- und Becker-Kiener-Typ und deren Konduktorin-
nen (42). Dabei ist interessant, daß die Reduzierung
stimmung des Hämopexins (1, 2, 13) oder das »Capfeststellen zu können, wird sicher bald zu entscheiden sein, wenn weitere Untersuchungsergebnisse bei einer
beim Duchenne-Typ ausgeprägter war als beim BeckerKiener-Typ. Wenn diese Ergebnisse bestätigt werden, bietet sich vielleicht eine Möglichkeit, schon im frühen Kindesalter die schnell progrediente von der langsam progredienten Verlaufsform zu trennen, was für die Prognose und genetische Beratung sehr hilfreich wäre. Untersuchungen am Erythrozyten. 1. Messung der
größeren Zahl Oberträgerinnen mitgeteilt werden.
Aktivität der (Na, K)-stimulierten Mg-abhängigen
Frühdiagnose und Screening
Adenosintriphosphatase und ihre Beeinflussung durch Ouabain führte nicht zu einheitlichen Ergebnissen. Wei-
Die Frühdiagnose des Duchenne- oder Becker-KienerTyps der Muskeldystrophie ist einfach, wenn die gene-
Bei all diesen Untersuchungen sollte berücksichtigt werden, daß die Suche nach den Uberträgerinnen in den
einzelnen Sippen früh einsetzen muß, denn es ist bekannt, daß mit zunehmendem Alter eine früher vorhandene CK-Erhöhung verschwinden kann (37, 39).
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18 I 8
Kuhn: Duchenne- und Becker-Kiener-Typ der Muskeldystrophie
18 19
tische Untersuchung einwandfrei den jeweiligen Typ belegt, da im präklinischen Stadium die Kreatinkinase im Serum erhöht ist (10, 23, 26, 40, 61). Besonders wichtig ist die Frühdiagnose aber dann, wenn es darum geht, den ersten Patienten mit Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ in einer Sippe zu erfassen, weil dann frühzeitige genetische Beratung der Eitern nötig ist, die ihnen die Möglichkeit gibt, weitere Geburten von Kna-
trägerinnen zu erkennen, präklinische und pränatale Diagnostik zu treiben und Risikoberechnungen anzustellen, in der Lage, über Maßnahmen aufzuklären, die
ben mit Duchenne-Muskeldystrophie zu vermeiden. Die einen wünschen deshalb ein Screening (10, 61), das heißt CK-Untersuchung im Blut aller Neugeborenen, die anderen sind für ein gezieltes Screening bei allen Knaben, die mit 18 Monaten noch nicht laufen können (23).
Ätiologie und Pathogenese
Pränatale Diagnostik Bisher bezog sich die pränatale Diagnostik auf die Feststellung des Geschlechts. Mußte damit gerechnet werden,
daß die Mutter Uberträgerin des Duchenne-Typs der Muskeldystrophie sein könnte, konnte die Empfehlung leider nur lauten, daß die Schwangerschaft unterbrochen werden muß, wenn die Eltern bei einem zu erwartenden
die genetische Beratung äußerst wichtig. Sie ist in Anbetracht der heute schon bestehenden Möglichkeiten, Über-
in die Wege geleitet werden sollten, um weitere Kranke zu verhüten, wenn dies die Eltern wünschen. P. E. Bekker hat in allerletzter Zeit dazu eingehend noch einmal Stellung genommen (8, dort weitere Literatur).
Ätiologisch wissen wir nach dem aktuellen Bericht von Thompson (58) über zwei Kinder (eine Tochter und ein Sohn) eines Patienten mit Muskeldystrophie Typ Duchenne nun auch direkt, daß die Krankheit X-chromosomal rezessiv vererbt wird. Wir kennen den genetisch determinierten Defekt bislang aber nicht. So läßt sich auch nichts Sicheres über die Pathogenese aussagen, sondern es sind nur Hypothesen anzuführen.
In den letzten Jahren konkurrieren besonders drei
Knaben kein Risiko eingehen wollten. 50% gesunder
Hypothesen zur Pathogenese, die alle Vorläufer haben
Knaben konnten dann den Eltern nicht erhalten werden.
(21, 27, 35, 45): 1. die Membranhypothese, 2. die neurale und 3. die vaskuläre Hypothese., Zwischenzeitlich wurden weitere Befunde dazu beigetragen (11, 12, 20, 42, 46, dort weitere Literatur). Aus ihnen sei der heutige Stand der Diskussion zusammengefaßt: Die vaskuläre und die
In den letzten Jahren sind nun die ersten Berichte über die CK-Untersuchung des Blutes von Feten erschienen, die ermutigen könnten, daß eine pränatale Duff erenzierung in gesunde und kranke Knaben möglich ist (34, 54). Sollte sich, eventuell mit erweitertem Spektrum der Untersuchungen, die erforderliche Treffsicherheit ergeben
und sollte der Eingriff risikolos sein, wäre es, wenn es dem Wunsch der Eltern entspricht, in Zukunft möglich, durch den eingeleiteten Abort der betroffenen männlichen Feten die Zahl der Kranken ohne Verzicht der Eltern auf die Geburt gesunder Knaben erheblich zu reduzieren.
Therapie Leider müssen wir immer noch davon ausgehen, daß es bisher eine allgemein empfehlenswerte medikamentöse Therapie nicht gibt. Im Vordergrund der Behandlung stehen physiotherapeutische und orthopädische Maßnahmen, die sich ergänzen müssen. Es muß alles getan werden, daß der Patient laufen und stehen kann, solange wie nur möglich (31, 52, dort frühere Literatur). Das muß aber nicht bedeuten, daß nicht schon frühzeitig ein Roll-
stuhl zur Verfügung stehen sollte, um Ausflüge und Reisen zu ermöglichen. Es kommt hinzu, daß das Gelingen der besprochenen Maßnahmen vom psycholo-
neurale Hypothese sind in den Hintergrund getreten. Die Membranhypothese ist favorisiert. Auf sie sei deshalb im weiteren eingegangen.
Die Träger der Favoritenrolle sind vor allem die an der Plasmamembran der veränderten Muskelfasern bei Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ direkt festgestellten Strukturveränderungen (12, 20, 28, 36, 48, 49). Calcium dringt wahrscheinlich von außen durch umschriebene Defekte in der Plasmamembran in die Muskelfasern ein und führt möglicherweise durch abnorme Aktivierung des kontraktilen Apparates zur Hypertrophie von Muskelfasern, verbunden mit einem größeren Risiko, zu degenerieren und nekrotisch zu werden (11). Damit könnten auch die Veränderungen der Untereinheiten des
Troponins erklärt werden, die bei Patienten mi Duchenne-Typ-Muskeldystrophie beschrieben wurden (57). Die an der Erythrozytenmembran erhobenen Befunde,
die unter dem Aspekt einer generalisierten Membranerkrankung bei Muskeldystrophie vom Typ Duchenne herangezogen werden, sind zuth Teil uneinheitlich, zum
Teil unbestätigt. Sie erlauben bislang keine konkrete
gisch richtigen Verhalten der Personen abhängt, die sich um den Kranken kümmern. Sie müssen ihn stimulieren,
Antwort auf die offene Frage, welcher Art der Defekt ist.
soviel wie nur möglich selbst zu tun. Die Stimulation muß sich aber auf Erreichbares beschränken. Dabei darf nicht vergessen werden, daß die Familie, die einen oder gar mehrere Patienten zu betreuen hat, einer enormen Belastung ausgesetzt ist und deshalb Hilfe und Unter-
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