最 近 の 話 題 日薬理誌 145，43（2015）
神経ネットワークによる成体神経新生の制御 松尾 由理
神経細胞は再生しないと長く信じられていたが，近 年，成 体 脳 内 に お い て も，主 に 側 脳 室 の 脳 室 下 帯 （SVZ）と海馬歯状回の顆粒細胞下帯（SGZ）にて神経 細胞が絶えず新生していることが明らかとなり，正常 脳だけでなく病態脳においても，その新生機序や役割 が解明されつつある．SGZ での神経新生は記憶の同時 性・関連性，記憶の整理，感情制御などに関与する． 一方，SVZ での神経新生は嗅覚，これに関する記憶や 生殖行動などに寄与する（1）．本稿では最近明らかに なってきた神経ネットワークによる SVZ の神経新生 制御に焦点を当てたい． SVZ のアストロサイト様細胞の一部（Type B 細胞） は自己複製すると共に素早く増殖する一過性増殖細胞 （Type C 細胞）を産生し，さらに神経芽細胞（Type A 細胞）へと分化し，吻側細胞移動経路を通り嗅球に移 動した後，多くは顆粒細胞層にて，一部は傍糸球体細 胞層にて g アミノ酪酸（GABA）性介在神経へと成熟 し，既存の神経回路に組み込まれる．運動や学習等に より神経新生が促進することから，神経活動と神経新 生が密接に関わることが予想され，培養神経幹細胞塊 （neurosphere）や培養（あるいは急性）SVZ 組織，動 物個体での薬理学的解析や，細胞特異的な conditional gene target 法等により，様々な神経伝達物質について 神経新生に及ぼす影響が調べられてきた（2）． GABA の受容体のうち，GABAA 受容体 mRNA は SVZ の神経前駆細胞に発現しており，GABA が神経幹細胞 の増殖を抑制することや，神経芽細胞の移動・分化， 新生神経のシナプス形成に重要であることが示されて いる（2, 3）．一方，未熟な性質を持つ神経幹細胞では GABA が興奮性に働き，むしろ神経新生を促進するこ とも示唆されている（4）．GABA は神経芽細胞から非 シナプス性に放出されると示唆されていたが （3） ，最近， 線条体の GABA 神経細胞が SVZ の神経幹細胞へ投射し， 神経活動依存的に神経幹細胞機能を制御していること が示された（5）． グルタミン酸は，SVZ にてアストロサイト様細胞よ り Ca2＋依存的に放出される．mGluR5 受容体は神経幹 細胞の増殖と神経芽細胞の生存を，カイニン酸受容体 は神経芽細胞の移動を，NMDA 受容体は神経芽細胞 の生存をそれぞれ促進することが示されている（2）．
しかし，グルタミン酸神経活動依存的な神経新生制御 は未だ不明である．黒質より投射するドパミン神経は， 主に Type C 細胞に発現する D1-3 受容体に作用するこ とで神経前駆細胞の増殖を促進し神経新生を促進する． パーキンソン病モデルにおいて神経新生が抑制される ことからも，黒質のドパミン神経活動が神経新生に寄 与することが示唆される．セロトニン（5-HT）受容体 も SVZ に発現しており，5-HT1A 受容体と 5-HT2C 受容 体は神経幹細胞増殖を促進し，5-HT1B 受容体は逆に抑 制することが示唆されていたが（2），最近の蛍光ト レーサー等を用いた組織観察と電気生理学的解析によ り，縫線核の 5-HT 神経が直接 Type B 細胞と上衣細胞 に軸索投射し，5-HT2C 受容体を介して，神経幹細胞増 殖を促進することが明らかとなった（6）．アセチルコ リン（ACh）は，嗅球での新生神経を増加或いは減少 するとの報告があり混沌としていたが，ACh 神経特異 的染色と ACh 神経伝達機能の特異的阻害により，脳室 上衣下に存在する ACh 神経細胞が神経活動依存的に 直接神経幹細胞増殖を制御することが最近明らかに なった（7）． 以上のように，神経ネットワークによる各種神経伝 達物質を介した神経新生の制御が急速に明らかになっ てきた．SVZ の神経幹細胞は上衣細胞，血管，グリア 細胞に囲まれており，神経ネットワークならびに周囲 の細胞による，神経新生の相互調節の解明が待たれる． またヒトでどれだけ同様の現象が生じているかの検証 が重要であろう．成体神経新生の機能的・病理的役割， また，現在注目される iPS 細胞移植による神経再生医 療を考えるうえでも，成体神経新生の調節機序のさら なる解明が期待される． 著者の利益相反：開示すべき利益相反はない．
文
献
1）Sakamoto M, et al. Front Neurosci. 2014;8:121. 2）Young SZ, et al. Euro J Neurosci. 2011;33:1123-1132. 3）Liu X, et al. Nat Neurosci. 2005;8:1179-1187. 4）Young SZ, et al. J Neurosci. 2012;32:13630-13638. 5）Young SZ, et al. Front Cell Neurosci. 2014;8:10. 6）Tong CK, et al. Cell Stem Cell. 2014;14:500-511. 7）Paez-Gonzalez P, et al. Nat Neurosci. 2014;17:934-942.
キーワード：神経新生，神経ネットワーク，脳室下帯 北里大学 薬学部 薬理学教室（〒108-8641 東京都港区白金 5-9-1） E-mail: [email protected] 原稿受領日：2014 年 10 月 8 日，依頼原稿 Title: Network activity controls adult neurogenesis Author: Yuri Ikeda-Matsuo
神経ネットワークによる成体神経新生の制御 松尾 由理
神経細胞は再生しないと長く信じられていたが，近 年，成 体 脳 内 に お い て も，主 に 側 脳 室 の 脳 室 下 帯 （SVZ）と海馬歯状回の顆粒細胞下帯（SGZ）にて神経 細胞が絶えず新生していることが明らかとなり，正常 脳だけでなく病態脳においても，その新生機序や役割 が解明されつつある．SGZ での神経新生は記憶の同時 性・関連性，記憶の整理，感情制御などに関与する． 一方，SVZ での神経新生は嗅覚，これに関する記憶や 生殖行動などに寄与する（1）．本稿では最近明らかに なってきた神経ネットワークによる SVZ の神経新生 制御に焦点を当てたい． SVZ のアストロサイト様細胞の一部（Type B 細胞） は自己複製すると共に素早く増殖する一過性増殖細胞 （Type C 細胞）を産生し，さらに神経芽細胞（Type A 細胞）へと分化し，吻側細胞移動経路を通り嗅球に移 動した後，多くは顆粒細胞層にて，一部は傍糸球体細 胞層にて g アミノ酪酸（GABA）性介在神経へと成熟 し，既存の神経回路に組み込まれる．運動や学習等に より神経新生が促進することから，神経活動と神経新 生が密接に関わることが予想され，培養神経幹細胞塊 （neurosphere）や培養（あるいは急性）SVZ 組織，動 物個体での薬理学的解析や，細胞特異的な conditional gene target 法等により，様々な神経伝達物質について 神経新生に及ぼす影響が調べられてきた（2）． GABA の受容体のうち，GABAA 受容体 mRNA は SVZ の神経前駆細胞に発現しており，GABA が神経幹細胞 の増殖を抑制することや，神経芽細胞の移動・分化， 新生神経のシナプス形成に重要であることが示されて いる（2, 3）．一方，未熟な性質を持つ神経幹細胞では GABA が興奮性に働き，むしろ神経新生を促進するこ とも示唆されている（4）．GABA は神経芽細胞から非 シナプス性に放出されると示唆されていたが （3） ，最近， 線条体の GABA 神経細胞が SVZ の神経幹細胞へ投射し， 神経活動依存的に神経幹細胞機能を制御していること が示された（5）． グルタミン酸は，SVZ にてアストロサイト様細胞よ り Ca2＋依存的に放出される．mGluR5 受容体は神経幹 細胞の増殖と神経芽細胞の生存を，カイニン酸受容体 は神経芽細胞の移動を，NMDA 受容体は神経芽細胞 の生存をそれぞれ促進することが示されている（2）．
しかし，グルタミン酸神経活動依存的な神経新生制御 は未だ不明である．黒質より投射するドパミン神経は， 主に Type C 細胞に発現する D1-3 受容体に作用するこ とで神経前駆細胞の増殖を促進し神経新生を促進する． パーキンソン病モデルにおいて神経新生が抑制される ことからも，黒質のドパミン神経活動が神経新生に寄 与することが示唆される．セロトニン（5-HT）受容体 も SVZ に発現しており，5-HT1A 受容体と 5-HT2C 受容 体は神経幹細胞増殖を促進し，5-HT1B 受容体は逆に抑 制することが示唆されていたが（2），最近の蛍光ト レーサー等を用いた組織観察と電気生理学的解析によ り，縫線核の 5-HT 神経が直接 Type B 細胞と上衣細胞 に軸索投射し，5-HT2C 受容体を介して，神経幹細胞増 殖を促進することが明らかとなった（6）．アセチルコ リン（ACh）は，嗅球での新生神経を増加或いは減少 するとの報告があり混沌としていたが，ACh 神経特異 的染色と ACh 神経伝達機能の特異的阻害により，脳室 上衣下に存在する ACh 神経細胞が神経活動依存的に 直接神経幹細胞増殖を制御することが最近明らかに なった（7）． 以上のように，神経ネットワークによる各種神経伝 達物質を介した神経新生の制御が急速に明らかになっ てきた．SVZ の神経幹細胞は上衣細胞，血管，グリア 細胞に囲まれており，神経ネットワークならびに周囲 の細胞による，神経新生の相互調節の解明が待たれる． またヒトでどれだけ同様の現象が生じているかの検証 が重要であろう．成体神経新生の機能的・病理的役割， また，現在注目される iPS 細胞移植による神経再生医 療を考えるうえでも，成体神経新生の調節機序のさら なる解明が期待される． 著者の利益相反：開示すべき利益相反はない．
文
献
1）Sakamoto M, et al. Front Neurosci. 2014;8:121. 2）Young SZ, et al. Euro J Neurosci. 2011;33:1123-1132. 3）Liu X, et al. Nat Neurosci. 2005;8:1179-1187. 4）Young SZ, et al. J Neurosci. 2012;32:13630-13638. 5）Young SZ, et al. Front Cell Neurosci. 2014;8:10. 6）Tong CK, et al. Cell Stem Cell. 2014;14:500-511. 7）Paez-Gonzalez P, et al. Nat Neurosci. 2014;17:934-942.
キーワード：神経新生，神経ネットワーク，脳室下帯 北里大学 薬学部 薬理学教室（〒108-8641 東京都港区白金 5-9-1） E-mail: [email protected] 原稿受領日：2014 年 10 月 8 日，依頼原稿 Title: Network activity controls adult neurogenesis Author: Yuri Ikeda-Matsuo
