Leitthema Nervenarzt 2013 · 84:1428–1435 DOI 10.1007/s00115-012-3621-7 Online publiziert: 9. November 2013 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
K. Doppler · C. Sommer Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg
Neuropathische Schmerzen durch Nav1.7-Mutationen Klinik und Therapie
Nav1.7-Mutationen verursachen die primäre Erythromelalgie und die paroxysmale extreme Schmerzstörung, zwei seltene neuropathische Schmerzerkrankungen. Kürzlich konnten in einer Studie bei ca. 30% der Patienten mit idiopathischer Small-fiber-Neuropathie Nav1.7-Mutationen festgestellt werden. Diese Erkenntnis hat nicht nur Auswirkungen auf das Verständnis dieser Unterform der sensiblen Polyneuropathie, sondern bietet auch interessante Ansatzpunkte für Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzsyndrome. Spannungsabhängige Natriumkanäle sind essenziell für die Elektrogenese in erregbaren Zellen. Bei Säugern kennt man 9 porenbildende α-Untereinheiten solcher Kanäle, die jeweils ein gemeinsames strukturelles Motiv haben (. Abb. 1). Nach diesen α-Untereinheiten sind die 9 bekannten Isoformen dieser Natriumkanäle benannt, Nav1.1 bis Nav1.9, wobei das „v“ für „voltage-gated“, also spannungsabhängig, steht. Die Kanäle Nav1.7 bis Nav1.9 werden v. a. im peripheren Nervensystem exprimiert. Der Nav1.7-Kanal findet sich in somatosensorischen Neuronen, aber auch in Neuronen des autonomen Nervensystems. Eine besonders hohe Dichte an Nav1.7-Kanälen konnte auf nozizeptiven Neuronen nachgewiesen werden. Aufgrund seiner physiologischen Eigenschaften verstärkt Nav1.7 unterschwelli-
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ge Reize und erhöht so die Wahrscheinlichkeit, dass ein Neuron die Schwelle zur Auslösung eines Aktionspotenzials erreicht. Neben ihrer Bedeutung im nozizeptiven System haben Nav1.7-Kanäle wichtige Rollen im olfaktorischen System und beim Hustenreflex. Eine Rolle bei der Epilepsie wird diskutiert [9]. Die α-Untereinheit des Nav1.7-Kanals wird durch das SCN9A-Gen codiert. Im Jahr 2004 wurde erstmals eine Mutation im SCN9A-Gen als ursächlich für die primäre Erythromelalgie identifiziert [30], die Beschreibung weiterer Mutationen im gleichen Gen folgte [8, 24]. Mittlerweile sind mehr als ein Dutzend verschiedener Mutationen im SCN9A-Gen bei Patienten mit primärer Erythromelalgie beschrieben [29] und es konnte nachgewiesen werden, dass diese zu einer Übererregbarkeit von Spinalganglienneuronen führen [6]. 2006 wurde bei einer weiteren seltenen hereditären Schmerzerkrankung, der sog. paroxysmalen extremen Schmerzstörung (ehemals auch familiäres rektales Schmerzsyndrom), ebenfalls eine Mutation im SCN9A-Gen als ursächlich identifiziert [14]. Im gleichen Jahr wurde eine Mutation beschrieben, die zur kongenitalen Analgesie führt, einer seltenen Erkrankung, bei der die Betroffenen nicht in der Lage sind, nozizeptiven Schmerz wahrzunehmen [5]. Auch ein Overlap-Syndrom mit Symptomen sowohl einer Erythromelalgie als auch einer paroxysmalen extremen Schmerzstörung mit zugrunde liegender Nav1.7.-Mutation ist beschrieben
[10]. Während es sich sowohl bei der Erythromelalgie als auch bei der paroxysmalen extremen Schmerzstörung und den Overlap-Syndromen um Gain-of-function-Mutationen des Nav1.7-Ionenkanales handelt, beruht die kongenitale Analgesie auf einer Loss-of-function-Mutation. Alle bisher genannten Erkrankungen sind sehr selten. Größere klinische Aufmerksamkeit erfuhren die Nav1.7-Kanäle, als Faber et al. [12] bei fast 30% einer Kohorte von Patienten mit idiopathischer Small-fiber-Neuropathie Mutationen im SCN9A-Gen nachweisen konnten [12]. Kurz darauf folgte eine Studie der gleichen Arbeitsgruppe, in der bei mindestens 3% der Patienten mit idiopathischer Small-fiber-Neuropathie Mutationen im SCN10A-Gen, welches für den Nav1.8-Kanal kodiert, festgestellt werden konnten.
Small-fiber-Neuropathie durch Nav1.7-Mutation Bei der Small-fiber-Neuropathie sind die kleinkalibrigen unmyelinisierten oder dünn myelinisierten Nervenfasern (A-δund C-Fasern) isoliert geschädigt. Klinisch führend sind meist neuropathische Schmerzen, typischerweise Brennschmerzen der Füße und Hände. Weitere sensible Symptome sind ein gestörtes Temperatur- und Schmerzempfinden oder eine Allodynie. Da auch die postganglionären autonomen Nervenfasern unbemarkt sind, können auch vegetative Symptome
Leitthema
Abb. 1 8 Die α-Untereinheit des Natriumkanals ist ein langes Polypeptid, das sich in 4 homologe Domänen (DI–DIV) faltet, von denen jede aus 6 transmembranen Segmenten (S1–S6) besteht. Die 4 Domänen sind durch 3 Schleifen (L1–L3) verbunden. Innerhalb jeder Domäne umfasst S1–S4 den Spannungssensor (S4, in grün dargestellt) und S5–S6 gehören zum Porenmodul. Das lineare Schema des Kanals zeigt die Positionen der Aminosäuren, durch die „Gain-of-function“-Mutationen betroffen sind, welche zu erblicher („inherited“) Erythromelalgia (rote Symbole), paroxysmaler extremer Schmerzstörung (graue Symbole) und Small-fiber-Neuropathie (gelbe Symbole) führen. (Abbildung und Legendentext reproduziert bzw. übersetzt aus [9] mit freundlicher Genehmigung der Nature Publishing Group)
[20, 27]. Weitere Methoden zur Erfassung der kleinen Nervenfasern sind der sudomotorische Axonreflextest, schmerzevozierte Potenziale, laserevozierte Potenziale und das Laser-Doppler-Imaging.
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Ein beträchtlicher Teil der Small-fiber-Neuropathien ist genetisch bedingt Abb. 2 8 Typische rote Verfärbung der Füße bei Erythromelalgie, in diesem Fallbeispiel jedoch ohne Nachweis einer SCN9A-Mutation
auftreten. Die konventionelle Neurographie misst nur die Nervenleitung der myelinisierten Nervenfasern und ist daher bei Patienten mit reiner Small-fiber-Neuropathie nicht pathologisch verändert. Die Diagnosestellung der Small-fiber-Neuropathie erfolgt in der klinischen Routinediagnostik durch die neurologische Untersuchung, bei der sich Veränderungen der Thermästhesie und der Schmerzempfindung für verschiedene Qualitäten zeigen. Der Verdacht kann untermauert werden durch die quantitative sensorische Testung (QST), bei der die einzelnen sensiblen Qualitäten einzeln gemessen werden, und durch die Quantifizierung der A-δ- und C-Fasern in der Hautbiopsie
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Die Ursachen der Small-fiber-Neuropathie sind vielfältig. Häufigste Ursache ist der Diabetes mellitus, auch eine gestörte Glukosetoleranz kommt infrage. Auch Alkoholkonsum kann eine Rolle spielen. Weniger häufige Ursachen umfassen den M. Fabry, das Sjögren-Syndrom, toxische Schädigung, Frühstadien der Amyloidose oder von Autoimmunerkrankungen. Bei 20–40% der Patienten mit Smallfiber-Neuropathie lässt sich keine Ursache finden, sodass von einer idiopathischen Small-fiber-Neuropathie gesprochen wird [2, 7]. In dieser Kohorte konnte in einer Studie an 28 Patienten bei 8 (28,6%) eine Mutation im SCN9A-Gen nachgewiesen werden [12]. In einer Gruppe von 104 weiteren Patienten ohne SCN9A-Mutation wurde bei 9 eine Mutation im SCN10AGen gefunden, davon ließ sich bei 3 Patienten elektrophysiologisch eine Gainof-function-Variante sichern (ca. 3%,
[13]). Ein beträchtlicher Teil der Small-fiber-Neuropathien ist demnach genetisch durch Mutationen im SCN9A-Gen bedingt. Das klinische Bild von Patienten mit Nav1.7-Mutation muss sich nicht von anderen Small-fiber-Neuropathien unterscheiden, es sind aber auch Patienten mit distal-symmetrischer Beteiligung, fazialer Beteiligung und Ganzkörperschmerzen beschrieben. Die Schmerzen sind überwiegend brennend oder stechend, autonome Symptome können vorkommen [12]. Studien zur genauen Prävalenz der idiopathischen Small-fiber-Neuropathie gibt es bisher nicht, doch nach klinischer Erfahrung ist diese keine Seltenheit und hat durch die Schmerzhaftigkeit hohe klinische Relevanz. Der Nachweis einer Mutation im SCN9A-Gen als Krankheitsursache bei bis zu 30% macht die Erkrankung daher zu einer der häufigeren hereditären neurologischen Erkrankungen.
Primäre familiäre Erythromelalgie Der Begriff Erythromelalgie setzt sich aus den griechischen Wörtern erythros (rot), melos (Extremität) und algos (Schmerz) zusammen und wurde 1878 von dem amerikanischen Neurologen S. Weir Mitchell erstmalig für ein solches Krankheitsbild
Zusammenfassung · Summary benutzt [21]. Es bezeichnet eine intermittierende Rötung, Schwellung und Überwärmung der betroffenen Extremität (meist Hände oder Füße, . Abb. 2), geht mit brennenden Schmerzen einher und wird durch Hitze oder körperliche Belastung ausgelöst. Neben der primären familiären Erythromelalgie gibt es auch sekundäre symptomatische Formen, z. B. durch Thrombozythämie, myeloproliferative Erkrankungen oder durch Medikamente. Die primäre familiäre Erythromelalgie folgt einem autosomal-dominanten Erbgang und betrifft meist die distale untere Extremität, häufig unter Aussparung der Zehen [21]. Der Erkrankungsbeginn liegt meist in der Kindheit. Die genaue Prävalenz der primär familiären Erythromelalgie ist nicht bekannt; es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die die Lebensqualität jedoch stark beeinträchtigt.
Paroxysmale extreme Schmerzstörung Bei der paroxysmalen extremen Schmerzstörung kommt es zu Sekunden bis Stunden andauernden Attacken stärkster Schmerzen. Diese sind typischerweise rektal, okulär oder submaxillär lokalisiert, können jedoch auch an anderen Stellen oder sogar am ganzen Körper auftreten [15]. Die früher gebräuchliche Bezeichnung familiäres rektales Schmerzsyndrom ist daher nicht zutreffend und wird nicht mehr verwendet. Von allen Patienten wird die Schmerzstärke als maximal beschrieben, der Schmerzcharakter wird als brennend, scharf oder stechend bezeichnet. Bei manchen Patienten sind die Attacken von umschriebenen Erythemen oder auch diffuser Rötung begleitet, welche meist im Bereich des Schmerzes auftritt [15]. In der Regel ist ein physikalischer Auslöser zu eruieren, häufig die Defäkation oder die Nahrungsaufnahme. Die Attacken können zu tonischen nichtepileptischen Krämpfen, hypertensiven Entgleisungen, Atemstillstand oder sogar zum Herzstillstand führen [1]. Die Erkrankung beginnt meist im Säuglingsalter, oft direkt nach der Geburt. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die Attackenfrequenz häufig ab, was am ehesten dadurch bedingt ist, dass die Pa-
tienten lernen Provokationsfaktoren, wie eine zu schnelle Defäkation, zu vermeiden. Dies führt jedoch oft zu einer Obstipation bei den Betroffenen [15]. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt und ist extrem selten. In einer Studie von 2006 konnten weltweit 15 Familien identifiziert werden [15].
Nav1.7-EinzelnukleotidPolymorphismen und Schmerzsuszeptibilität Unter Einzelnukleotidpolymorphismen versteht man Variationen im menschlichen Genom, die durch den Austausch eines einzelnen Basenpaares zustande kommen. Einzelnukleotidpolymorphismen können eine Prädisposition für bestimmte Erkrankungen oder das interindividuell unterschiedliche Ansprechen auf Medikamente bedingen. Estacion et al. [11] und Reiman et al. [26] konnten einen Einzelnukleotidpolymorphismus (rs6746030, Aminosäureaustausch R1150W) im SCN9A-Gen nachweisen, der mit einer gesteigerten Schmerzempfindung durch eine erhöhte Erregbarkeit von Spinalganglienneuronen einhergeht und bei ca. 18% der Kaukasier vorliegt. Weitere Studien konnten eine Assoziation dieses Polymorphismus mit Schmerzen bei Parkinson-Patienten, bei multiplen regionalen Schmerzen und Schmerzen bei interstitieller Zystitis und Blasenschmerzen nachweisen. Ein anderer Einzelnukleotidpolymorphismus im SCN9A-Gen konnte vermehrt bei Patienten mit schwerem Fibromyalgiesyndrom gefunden werden [28].
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SCN9A-Polymorphismen machen eine „maßgeschneiderte“ Therapie möglich Diese Daten sind für den Einzelfall weniger relevant, da sie nicht oder noch nicht zur Diagnostik herangezogen werden können, sie eröffnen jedoch Möglichkeiten, die Pathophysiologie der Schmerzentstehung und die Ursache unklarer Schmerzsyndrome besser zu verstehen. Polymorphismen im SCN9A-Gen sind mit einer gesteigerten Schmerzwahrnehmung assoziiert und ermöglichen in Zu-
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Neuropathische Schmerzen durch Nav1.7-Mutationen. Klinik und Therapie Zusammenfassung Spannungsabhängige Natriumkanäle sind essenziell für die Elektrogenese in erregbaren Zellen. Die Isoform Nav1.7 wird primär in Nozizeptoren exprimiert. Mutationen im SCN9A-Gen, welches die α-Untereinheit des Nav1.7-Kanal kodiert, sind Ursache der primären Erythromelalgie und der paroxysmalen extremen Schmerzstörung, zweier seltener neuropathischer Schmerzerkrankungen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass SCN9AMutationen auch für einen Teil der idiopathischen Small-fiber-Neuropathien verantwortlich sind und dass Polymorphismen im SCN9A-Gen mit einer gesteigerten Schmerzempfindlichkeit einhergehen. Diese Erkenntnisse tragen nicht nur zum pathophysiologischen Verständnis neuropathischer Schmerzsyndrome bei, sondern bieten auch Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Schmerztherapie. Schlüsselwörter Nav1.7 · SCN9A-Mutation · Small-fiber-Neuropathie · Erythromelalgie · Nav1.7-Polymorphismus
Neuropathic pain associated with Nav1.7 mutations. Clinical picture and treatment Summary Voltage-gated sodium channels are essential for electrogenesis in excitable cells. The isoform Nav1.7 is primarily expressed in nociceptors. Mutations of the SCN9A gene, which codes for the α-subunit of Nav1.7, are the cause of primary erythromelalgia and par- oxysmal extreme pain disorder, two rare neuropathic pain conditions. Recent studies have shown that mutations in the SCN9A gene are the cause of a subgroup of idiopathic small fiber neuropathies and that polymorphisms of SCN9A are associated with an increase in susceptibility to pain. These findings not only contribute to the understanding of the pathophysiology of neuropathic pain but also offer targets for a more specific pain therapy. Keywords Nav1.7 · SCN9A mutation · Small fiber neuropathy · Erythromelalgia · Nav1.7 polymorphism
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Leitthema Tab. 1 Übersicht über die Medikamente zur Therapie neuropathischer Schmerzen bei Patienten mit Nav1.7-Mutation Medikament
Wirkmechanismus
Start und Zieldosis
Häufige Nebenwirkungen
Lamotrigin
Nichtselektiver Natrium- und Kalziumkanalblocker Nichtselektiver Natriumkanalblocker Nichtselektiver Natriumkanalblocker
25 mg/Tag 100–200 mg 2×50 mg/Tag 200–400 mg/Tag 200–400 mg/Tag 400– 800 mg/Tag
1× täglich bis zu 12 h
Pregabalin
Nichtselektiver Natriumkanalblocker Kalziumkanalblocker
Hautausschläge, Blutbildveränderungen Schwindel, Kopfschmerzen, Doppelbilder, Übelkeit Schläfrigkeit, Gleichgewichtsstörungen, Leukopenie, Hyponatriämie, Hautreaktionen Hautreaktionen
Gabapentin
Kalziumkanalblocker
300 mg/Tag 900–3600 mg/Tag (3 Gaben)
Amitriptylin
Monoamin-Reuptake- Inhibitor
25 mg zur Nacht 50–100 mg/Tag
Lacosamid Carbamazepin
Lidocain-Pflaster 5%
kunft möglicherweise eine „maßgeschneiderte“ Therapie neuropathischer Schmerzen. Weitere Studien sind nötig, um einen potenziellen Zusammenhang zwischen Einzelnukleotidpolymorphismen und dem Ansprechen auf bestimmte Medikamente herzustellen und so in Zukunft eine zielgerichtetere Therapie zu ermöglichen.
Sinnvolles diagnostisches Vorgehen Mutationen im SCN9A-Gen können molekulargenetisch untersucht werden. Da bei allen oben beschriebenen Krankheitsentitäten mehrere verschiedene Mutationen bekannt sind, wird dabei die gesamte kodierende Region des SCN9A-Gens sequenziert. Es stellt sich jedoch die Frage, in welchen Fällen eine molekulargenetische Diagnostik sinnvoll ist. Da Nav1.7Mutationen als Ursache der Small-fiberNeuropathie erst seit kurzem bekannt sind, gibt es noch keine Leitlinie oder sonstige Empfehlung, die zu diesem Thema Stellung bezieht. Bei klinischem Verdacht auf Small-fiber-Neuropathie ist es sicher sinnvoll, die Diagnose zunächst mittels QST-Untersuchung und Hautbiopsie zu sichern. Der nächste Schritt sollte sein, andere Ursachen, allen voran ein Diabetes mellitus oder eine patholo-
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25–150 mg/Tag 300–450 mg/Tag
Benommenheit, Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Gleichgewichtsstörung, Verschwommensehen, Ödeme Schwindel, Somnolenz, Ataxie, Infekte, Leukopenie, Sehstörungen Anticholinerge Nebenwirkungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor, Tachykardie, Blutdruckabfall, Übelkeit, Gewichtszunahme
gische Glukosetoleranz, aufzudecken oder auszuschließen. Auch nach Zeichen einer intermittierenden Erythromelalgie sollte gefragt werden. Bei positiver Familienanamnese, Erythromelalgie (die keine sekundäre Ursache hat) oder frühem Erkrankungsalter ist eine molekulargenetische Untersuchung sinnvoll. Eine normale intraepidermale Nervenfaserdichte in der Hautbiopsie und/oder eine unauffällige QSTUntersuchung sollte in diesen Fällen kein Grund zum Verzicht auf eine genetische Untersuchung sein, da beide Methoden keine hundertprozentige Sensitivität aufweisen. Bei positivem genetischen Ergebnis empfiehlt es sich, eine humangenetische Beratung anschließen. Bei Patienten mit typischer Erythromelalgie ist es sinnvoll, zunächst Ursachen der sekundären Variante auszuschließen und die Familienanamnese genau zu erheben. Bei Verdacht auf primäre Erythromelalgie sollte eine genetische Diagnostik angeboten werden, auch bei negativer Familienanamnese. Die paroxysmale extreme Schmerzstörung zeigt ein charakteristisches klinisches Bild. Meist sind mehrere Familienmitglieder betroffen. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wird sie dennoch evtl. nicht richtig diagnostiziert. Bei klinischem Verdacht dient die molekular-
Zulassung für neuro- pathische Schmerzen Nein Nein Nur Trigeminus- und Glossopharyngeusneuralgie, schmerzhafte diabetische Neuropathie Nur Post-Zoster-Neuralgie Ja
Ja
Zulassung für langfristige Schmerztherapie im Rahmen eines Gesamtkonzeptes
genetische Untersuchung der Diagnosesicherung. Da Patienten mit Nav1.7-Mutationen sich im Ansprechen auf bestimmte Medikamente von Patienten mit sonstigem neuropathischem Schmerz unterscheiden, hat die molekulargenetische Untersuchung therapeutische Konsequenzen.
Therapie neuropathischer Schmerzen bei Patienten mit Nav1.7-Mutation Da Nav1.7-Mutationen mit einer Übererregung des Nav1.7-Kanals einhergehen können („Gain-of-function“-Mutationen), ist die selektive Blockade des Nav1.7-Kanals ein sinnvoller Therapieansatz. Bisher konnten mehrere potenzielle Wirkstoffe identifiziert werden, welche teilweise in Tiermodellen für neuropathische Schmerzen wirksam waren [3, 4, 19, 22, 23]. Der Nav1.7-Blocker XEN402 wurde bereits in einer kleinen Phase-II-Studie an 4 Patienten mit primärer Erythromelalgie getestet und erwies sich als effektiv [18]. Zwei Phase-II-Studien zu anderen Nav1.7-Blockern bei Patienten mit primärer Erythromelalgie wurden kürzlich abgeschlossen, sind jedoch noch nicht publiziert. Bis zur eventuellen Markteinführung müssen weitere Studien folgen, und
Leitthema bis zur klinischen Verfügbarkeit solcher Substanzen werden wohl noch einige Jahre vergehen. Aktuell stehen an nichtselektiven oral applizierbaren Natriumkanalblockern Lamotrigin, Lacosamid und Carbamazepin zur Verfügung. Eine topische Applikation bietet das Lidocain-Pflaster, welches jedoch nur für die postherpetische Neuralgie zugelassen ist. Auch Lamotrigin und Lacosamid sind nicht für neuropathische Schmerzsyndrome zugelassen, Carbamazepin nur für Trigeminus- und Glossopharyngeusneuralgie und für die schmerzhafte diabetische Neuropathie. Da diese Natriumkanalblocker nicht selektiv auf die peripher exprimierten Natriumkanäle wirken, sind sie mit zentralnervösen Nebenwirkungen verbunden, die häufig dosislimitierend sind. Für die SCN9A-assoziierte Smallfiber-Neuropathie ist eine klinische Phase-III-Studie mit Lacosamid geplant, die im September 2013 starten soll (siehe clinicaltrials.gov). Eigene positive Erfahrungen bestehen mit Lamotrigin. Da die Nav1.7-Mutationen erst vor kurzem mit dem Nachweis bei Patienten mit Smallfiber-Neuropathie ein breiteres klinisches Interesse gefunden haben, ist die Studienlage zu Therapieoptionen aktuell noch begrenzt und es existieren keine therapeutischen Leitlinien. . Tab. 1 gibt eine Übersicht über die hier genannten Medikamente. Bei SCN9A-assoziierter Smallfiber-Neuropathie kann zunächst wie bei anderen Formen der Small-fiber-Neuropathie ein Therapieversuch mit Pregabalin, Gabapentin, Amitriptylin o. ä. unternommen werden.
und Mexiletin [17, 25]. Für Venlafaxin gibt es ebenfalls einen positiven Fallbericht bei familiärer Erythromelalgie, jedoch ohne gesicherte SCN9A-Mutation [16]. Ein Therapieversuch mit Carbamazepin erscheint daher sinnvoll. Bei der paroxysmalen extremen Schmerzstörung berichteten 13 von 15 Familien eine Reduktion der Attackenfrequenz und/oder -schwere durch eine Therapie mit Carbamazepin, in einer Familie wurde kein Therapieversuch unternommen, in einer anderen Familie zeigte sich keine Besserung. Nur in Einzelfällen waren Gabapentin oder Topiramat wirksam [15]. Die Gabe von Carbamazepin in ausreichender Dosierung ist daher die Therapie der Wahl bei dieser Krankheitsentität.
Fazit für die Praxis F Mutationen im Nav1.7-Kanal sind Ursache der primären Erythromelalgie und der paroxysmalen extremen Schmerzstörung und nicht selten auch von bisher als idiopathisch eingestuften Small-fiber-Neuropathien. Die molekulargenetische Diagnostik sollte daher v. a. bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Betracht gezogen werden. F Bislang stehen an zielgerichteter Therapie nur nichtselektive Natriumkanalblocker zur Verfügung, die häufig zentralnervöse Nebenwirkungen verursachen. Selektive Nav1.7-Blocker sind jedoch in der Entwicklung und bieten in der Zukunft hoffentlich die Möglichkeit, diese Schmerzsyndrome möglichst zielgerichtet und effektiv zu behandeln.
D Bei Nichtansprechen sollte ein Nat-
riumkanalblocker (z. B. Carbamazepin oder Lamotrigin) angeboten werden. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen gibt es weder für die primäre familiäre Erythromelalgie noch für die paroxysmale extreme Schmerzstörung bisher kontrollierte klinische Studien zur Wirkung der gegen neuropathischen Schmerz zugelassenen Medikamente oder Natriumkanalblocker. Positive Fallberichte zur Therapie der SCN9A-assoziierten Erythromelalgie gibt es für Carbamazepin, die Kombination von Carbamazepin mit Gabapentin
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Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Sommer Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg Josef-Schneider-Str. 11, 97080 Würzburg [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. K. Doppler: Reisekostenerstattung durch die Firmen Baxter, Lilly, Orion und Pfizer. C. Sommer: Vorträge für die Firmen Allergan, Astellas, Baxter, CSL Behring, Eli Lilly, Genzyme, und Pfizer. Teilnahme an Advisory Boards der Firmen Astellas, Baxter, CSL Behring, Eli Lilly, Genzyme, Pfizer, UCB. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Arteriosklerose und periphere arterielle Verschlusskrankheit Der Begriff der Atherosklerose fasst arterielle Gefäßerkrankungen zusammen, die durch fibröse Umbauprozesse in der Gefäßwand gekennzeichnet sind und als chronische entzündliche Reaktion der Gefäßwand auf Dyslipid ämie und Endothelstress gedeutet wird. Der chronische Prozess induziert eine multifokale Plaquebildung. Die Mehrzahl dieser Plaques bleibt klinisch stumm, einige verursachen Obstruktion, Thrombose und Embolie und damit atherothrombotische Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Die Prävalenz der pAVK ist in den letzten 10 Jahren dramatisch angestiegen, in Ländern mit hohem Einkommen wie Deutschland um 13,1%. Es wird geschätzt, dass bei uns ca. 3 Millionen Menschen von dieser Erkrankung betroffen sind. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf unser Gesundheitssystem: die Rückvergütungskosten für stationäre Behandlung der pAVK stiegen von 2,14 Milliarden Euro im Jahr 2007 auf 2,56 Milliarden Euro im Jahr 2009 an und machten damit 4,84% aller Krankenhauskosten aus. Über 50% der Patienten mit pAVK sterben am Herzinfarkt, ca. 15% am Schlaganfall.
Die AWMF-Leitlinien betonen: F Die Bedeutung der pAVK wird von Ärzten und Patienten unterschätzt. F Patienten mit pAVK sind hinsichtlich ihrer Risikofaktoren und Begleiterkrankungen unterbehandelt. Begründet wird diese Feststellung mit Studien, die belegen konnten, dass zwar 2 von 3 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) einen Thrombozytenfunktionshemmer erhielten, aber nur etwa jeder zweite Patient mit pAVK. Bei der Lipidsenkung mit Statinen sieht es ähnlich aus: 46% der Patienten mit KHK, aber nur 23% der Patienten mit symptomatischer pAVK werden mit einem Statin versorgt. Hinzu kommt: Nur wenige Patienten wissen, was eine pAVK ist. Von denen, die den Begriff kennen, ist etwa der Hälfte nicht bewusst, dass ein Diabetes mellitus und Rauchen das Risiko für eine pAVK erhöhen.
Die Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin (DGG) empfiehlt in Anlehnung an die aktuellen WHO-Empfehlungen und europäischen Leitlinien, F das Rauchen aufzugeben oder nicht damit zu beginnen, F sich gesund zu ernähren, F körperlich aktiv zu sein (wenigstens 30 Minuten an den meisten Tagen der Woche bzw. wenigstens 1 Stunde an den meisten Tagen der Woche), F Übergewicht und Adipositas zu vermeiden, F den Blutdruck zu reduzieren (< 140/90 mmHg), F Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin zu senken. Dabei wird empfohlen, bei Erwachsenen über 40 Jahre mit persistierend hohem Gesamtcholesterin (> 5 mmol/L) und/oder LDL-Cholesterin > 3,0 mmol/L (trotz Lipid-senkender Diät) ein Statin zu verordnen. F den Blutzucker regelmäßig überprüfen zu lassen und wenn erforderlich einzustellen, F Thrombozytenaggregationshemmer falls erforderlich einzunehmen sowie F bei der Ernährung gesättigte Fettsäuren durch vielfach ungesättigte Fettsäuren zu ersetzen, F Trans-ungesättigte Fettsäuren so wenig als möglich aufzunehmen (möglichst kein Konsum von industriell hergestellten Produkten) und < 1% der Gesamt energieaufnahme aus natürlichen Quellen zu beziehen sowie die Zufuhr von F < 5 g Salz/Tag, F 30-45 g Fasern (Ballaststoffe)/Tag, von Vollkornprodukten, Früchten und Gemüse, F 200 g Früchte am Tag (2-3 Portionen), F 200 g Gemüse am Tag (2-3 Portionen) und F Fisch wenigstens 2-mal die Woche, 1-mal davon öliger Fisch. F Der Konsum alkoholhaltiger Getränke sollte möglichst maximal auf 2 Gläser pro Tag (20 g Alkohol/Tag) bei Männern und 1 Glas (10 g Alkohol/Tag) bei Frauen limitiert werden. Mit der ACTION (Arteriosklerose – Circulation und Training InformatiOns Netzwerk)-Kampagne trägt die Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin zur Aufklärung, Information und Prävention über Arteriosklerose bei.
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K. Doppler · C. Sommer Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg
Neuropathische Schmerzen durch Nav1.7-Mutationen Klinik und Therapie
Nav1.7-Mutationen verursachen die primäre Erythromelalgie und die paroxysmale extreme Schmerzstörung, zwei seltene neuropathische Schmerzerkrankungen. Kürzlich konnten in einer Studie bei ca. 30% der Patienten mit idiopathischer Small-fiber-Neuropathie Nav1.7-Mutationen festgestellt werden. Diese Erkenntnis hat nicht nur Auswirkungen auf das Verständnis dieser Unterform der sensiblen Polyneuropathie, sondern bietet auch interessante Ansatzpunkte für Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzsyndrome. Spannungsabhängige Natriumkanäle sind essenziell für die Elektrogenese in erregbaren Zellen. Bei Säugern kennt man 9 porenbildende α-Untereinheiten solcher Kanäle, die jeweils ein gemeinsames strukturelles Motiv haben (. Abb. 1). Nach diesen α-Untereinheiten sind die 9 bekannten Isoformen dieser Natriumkanäle benannt, Nav1.1 bis Nav1.9, wobei das „v“ für „voltage-gated“, also spannungsabhängig, steht. Die Kanäle Nav1.7 bis Nav1.9 werden v. a. im peripheren Nervensystem exprimiert. Der Nav1.7-Kanal findet sich in somatosensorischen Neuronen, aber auch in Neuronen des autonomen Nervensystems. Eine besonders hohe Dichte an Nav1.7-Kanälen konnte auf nozizeptiven Neuronen nachgewiesen werden. Aufgrund seiner physiologischen Eigenschaften verstärkt Nav1.7 unterschwelli-
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ge Reize und erhöht so die Wahrscheinlichkeit, dass ein Neuron die Schwelle zur Auslösung eines Aktionspotenzials erreicht. Neben ihrer Bedeutung im nozizeptiven System haben Nav1.7-Kanäle wichtige Rollen im olfaktorischen System und beim Hustenreflex. Eine Rolle bei der Epilepsie wird diskutiert [9]. Die α-Untereinheit des Nav1.7-Kanals wird durch das SCN9A-Gen codiert. Im Jahr 2004 wurde erstmals eine Mutation im SCN9A-Gen als ursächlich für die primäre Erythromelalgie identifiziert [30], die Beschreibung weiterer Mutationen im gleichen Gen folgte [8, 24]. Mittlerweile sind mehr als ein Dutzend verschiedener Mutationen im SCN9A-Gen bei Patienten mit primärer Erythromelalgie beschrieben [29] und es konnte nachgewiesen werden, dass diese zu einer Übererregbarkeit von Spinalganglienneuronen führen [6]. 2006 wurde bei einer weiteren seltenen hereditären Schmerzerkrankung, der sog. paroxysmalen extremen Schmerzstörung (ehemals auch familiäres rektales Schmerzsyndrom), ebenfalls eine Mutation im SCN9A-Gen als ursächlich identifiziert [14]. Im gleichen Jahr wurde eine Mutation beschrieben, die zur kongenitalen Analgesie führt, einer seltenen Erkrankung, bei der die Betroffenen nicht in der Lage sind, nozizeptiven Schmerz wahrzunehmen [5]. Auch ein Overlap-Syndrom mit Symptomen sowohl einer Erythromelalgie als auch einer paroxysmalen extremen Schmerzstörung mit zugrunde liegender Nav1.7.-Mutation ist beschrieben
[10]. Während es sich sowohl bei der Erythromelalgie als auch bei der paroxysmalen extremen Schmerzstörung und den Overlap-Syndromen um Gain-of-function-Mutationen des Nav1.7-Ionenkanales handelt, beruht die kongenitale Analgesie auf einer Loss-of-function-Mutation. Alle bisher genannten Erkrankungen sind sehr selten. Größere klinische Aufmerksamkeit erfuhren die Nav1.7-Kanäle, als Faber et al. [12] bei fast 30% einer Kohorte von Patienten mit idiopathischer Small-fiber-Neuropathie Mutationen im SCN9A-Gen nachweisen konnten [12]. Kurz darauf folgte eine Studie der gleichen Arbeitsgruppe, in der bei mindestens 3% der Patienten mit idiopathischer Small-fiber-Neuropathie Mutationen im SCN10A-Gen, welches für den Nav1.8-Kanal kodiert, festgestellt werden konnten.
Small-fiber-Neuropathie durch Nav1.7-Mutation Bei der Small-fiber-Neuropathie sind die kleinkalibrigen unmyelinisierten oder dünn myelinisierten Nervenfasern (A-δund C-Fasern) isoliert geschädigt. Klinisch führend sind meist neuropathische Schmerzen, typischerweise Brennschmerzen der Füße und Hände. Weitere sensible Symptome sind ein gestörtes Temperatur- und Schmerzempfinden oder eine Allodynie. Da auch die postganglionären autonomen Nervenfasern unbemarkt sind, können auch vegetative Symptome
Leitthema
Abb. 1 8 Die α-Untereinheit des Natriumkanals ist ein langes Polypeptid, das sich in 4 homologe Domänen (DI–DIV) faltet, von denen jede aus 6 transmembranen Segmenten (S1–S6) besteht. Die 4 Domänen sind durch 3 Schleifen (L1–L3) verbunden. Innerhalb jeder Domäne umfasst S1–S4 den Spannungssensor (S4, in grün dargestellt) und S5–S6 gehören zum Porenmodul. Das lineare Schema des Kanals zeigt die Positionen der Aminosäuren, durch die „Gain-of-function“-Mutationen betroffen sind, welche zu erblicher („inherited“) Erythromelalgia (rote Symbole), paroxysmaler extremer Schmerzstörung (graue Symbole) und Small-fiber-Neuropathie (gelbe Symbole) führen. (Abbildung und Legendentext reproduziert bzw. übersetzt aus [9] mit freundlicher Genehmigung der Nature Publishing Group)
[20, 27]. Weitere Methoden zur Erfassung der kleinen Nervenfasern sind der sudomotorische Axonreflextest, schmerzevozierte Potenziale, laserevozierte Potenziale und das Laser-Doppler-Imaging.
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Ein beträchtlicher Teil der Small-fiber-Neuropathien ist genetisch bedingt Abb. 2 8 Typische rote Verfärbung der Füße bei Erythromelalgie, in diesem Fallbeispiel jedoch ohne Nachweis einer SCN9A-Mutation
auftreten. Die konventionelle Neurographie misst nur die Nervenleitung der myelinisierten Nervenfasern und ist daher bei Patienten mit reiner Small-fiber-Neuropathie nicht pathologisch verändert. Die Diagnosestellung der Small-fiber-Neuropathie erfolgt in der klinischen Routinediagnostik durch die neurologische Untersuchung, bei der sich Veränderungen der Thermästhesie und der Schmerzempfindung für verschiedene Qualitäten zeigen. Der Verdacht kann untermauert werden durch die quantitative sensorische Testung (QST), bei der die einzelnen sensiblen Qualitäten einzeln gemessen werden, und durch die Quantifizierung der A-δ- und C-Fasern in der Hautbiopsie
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Die Ursachen der Small-fiber-Neuropathie sind vielfältig. Häufigste Ursache ist der Diabetes mellitus, auch eine gestörte Glukosetoleranz kommt infrage. Auch Alkoholkonsum kann eine Rolle spielen. Weniger häufige Ursachen umfassen den M. Fabry, das Sjögren-Syndrom, toxische Schädigung, Frühstadien der Amyloidose oder von Autoimmunerkrankungen. Bei 20–40% der Patienten mit Smallfiber-Neuropathie lässt sich keine Ursache finden, sodass von einer idiopathischen Small-fiber-Neuropathie gesprochen wird [2, 7]. In dieser Kohorte konnte in einer Studie an 28 Patienten bei 8 (28,6%) eine Mutation im SCN9A-Gen nachgewiesen werden [12]. In einer Gruppe von 104 weiteren Patienten ohne SCN9A-Mutation wurde bei 9 eine Mutation im SCN10AGen gefunden, davon ließ sich bei 3 Patienten elektrophysiologisch eine Gainof-function-Variante sichern (ca. 3%,
[13]). Ein beträchtlicher Teil der Small-fiber-Neuropathien ist demnach genetisch durch Mutationen im SCN9A-Gen bedingt. Das klinische Bild von Patienten mit Nav1.7-Mutation muss sich nicht von anderen Small-fiber-Neuropathien unterscheiden, es sind aber auch Patienten mit distal-symmetrischer Beteiligung, fazialer Beteiligung und Ganzkörperschmerzen beschrieben. Die Schmerzen sind überwiegend brennend oder stechend, autonome Symptome können vorkommen [12]. Studien zur genauen Prävalenz der idiopathischen Small-fiber-Neuropathie gibt es bisher nicht, doch nach klinischer Erfahrung ist diese keine Seltenheit und hat durch die Schmerzhaftigkeit hohe klinische Relevanz. Der Nachweis einer Mutation im SCN9A-Gen als Krankheitsursache bei bis zu 30% macht die Erkrankung daher zu einer der häufigeren hereditären neurologischen Erkrankungen.
Primäre familiäre Erythromelalgie Der Begriff Erythromelalgie setzt sich aus den griechischen Wörtern erythros (rot), melos (Extremität) und algos (Schmerz) zusammen und wurde 1878 von dem amerikanischen Neurologen S. Weir Mitchell erstmalig für ein solches Krankheitsbild
Zusammenfassung · Summary benutzt [21]. Es bezeichnet eine intermittierende Rötung, Schwellung und Überwärmung der betroffenen Extremität (meist Hände oder Füße, . Abb. 2), geht mit brennenden Schmerzen einher und wird durch Hitze oder körperliche Belastung ausgelöst. Neben der primären familiären Erythromelalgie gibt es auch sekundäre symptomatische Formen, z. B. durch Thrombozythämie, myeloproliferative Erkrankungen oder durch Medikamente. Die primäre familiäre Erythromelalgie folgt einem autosomal-dominanten Erbgang und betrifft meist die distale untere Extremität, häufig unter Aussparung der Zehen [21]. Der Erkrankungsbeginn liegt meist in der Kindheit. Die genaue Prävalenz der primär familiären Erythromelalgie ist nicht bekannt; es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die die Lebensqualität jedoch stark beeinträchtigt.
Paroxysmale extreme Schmerzstörung Bei der paroxysmalen extremen Schmerzstörung kommt es zu Sekunden bis Stunden andauernden Attacken stärkster Schmerzen. Diese sind typischerweise rektal, okulär oder submaxillär lokalisiert, können jedoch auch an anderen Stellen oder sogar am ganzen Körper auftreten [15]. Die früher gebräuchliche Bezeichnung familiäres rektales Schmerzsyndrom ist daher nicht zutreffend und wird nicht mehr verwendet. Von allen Patienten wird die Schmerzstärke als maximal beschrieben, der Schmerzcharakter wird als brennend, scharf oder stechend bezeichnet. Bei manchen Patienten sind die Attacken von umschriebenen Erythemen oder auch diffuser Rötung begleitet, welche meist im Bereich des Schmerzes auftritt [15]. In der Regel ist ein physikalischer Auslöser zu eruieren, häufig die Defäkation oder die Nahrungsaufnahme. Die Attacken können zu tonischen nichtepileptischen Krämpfen, hypertensiven Entgleisungen, Atemstillstand oder sogar zum Herzstillstand führen [1]. Die Erkrankung beginnt meist im Säuglingsalter, oft direkt nach der Geburt. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die Attackenfrequenz häufig ab, was am ehesten dadurch bedingt ist, dass die Pa-
tienten lernen Provokationsfaktoren, wie eine zu schnelle Defäkation, zu vermeiden. Dies führt jedoch oft zu einer Obstipation bei den Betroffenen [15]. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt und ist extrem selten. In einer Studie von 2006 konnten weltweit 15 Familien identifiziert werden [15].
Nav1.7-EinzelnukleotidPolymorphismen und Schmerzsuszeptibilität Unter Einzelnukleotidpolymorphismen versteht man Variationen im menschlichen Genom, die durch den Austausch eines einzelnen Basenpaares zustande kommen. Einzelnukleotidpolymorphismen können eine Prädisposition für bestimmte Erkrankungen oder das interindividuell unterschiedliche Ansprechen auf Medikamente bedingen. Estacion et al. [11] und Reiman et al. [26] konnten einen Einzelnukleotidpolymorphismus (rs6746030, Aminosäureaustausch R1150W) im SCN9A-Gen nachweisen, der mit einer gesteigerten Schmerzempfindung durch eine erhöhte Erregbarkeit von Spinalganglienneuronen einhergeht und bei ca. 18% der Kaukasier vorliegt. Weitere Studien konnten eine Assoziation dieses Polymorphismus mit Schmerzen bei Parkinson-Patienten, bei multiplen regionalen Schmerzen und Schmerzen bei interstitieller Zystitis und Blasenschmerzen nachweisen. Ein anderer Einzelnukleotidpolymorphismus im SCN9A-Gen konnte vermehrt bei Patienten mit schwerem Fibromyalgiesyndrom gefunden werden [28].
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SCN9A-Polymorphismen machen eine „maßgeschneiderte“ Therapie möglich Diese Daten sind für den Einzelfall weniger relevant, da sie nicht oder noch nicht zur Diagnostik herangezogen werden können, sie eröffnen jedoch Möglichkeiten, die Pathophysiologie der Schmerzentstehung und die Ursache unklarer Schmerzsyndrome besser zu verstehen. Polymorphismen im SCN9A-Gen sind mit einer gesteigerten Schmerzwahrnehmung assoziiert und ermöglichen in Zu-
Nervenarzt 2013 · 84:1428–1435 DOI 10.1007/s00115-012-3621-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 K. Doppler · C. Sommer
Neuropathische Schmerzen durch Nav1.7-Mutationen. Klinik und Therapie Zusammenfassung Spannungsabhängige Natriumkanäle sind essenziell für die Elektrogenese in erregbaren Zellen. Die Isoform Nav1.7 wird primär in Nozizeptoren exprimiert. Mutationen im SCN9A-Gen, welches die α-Untereinheit des Nav1.7-Kanal kodiert, sind Ursache der primären Erythromelalgie und der paroxysmalen extremen Schmerzstörung, zweier seltener neuropathischer Schmerzerkrankungen. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass SCN9AMutationen auch für einen Teil der idiopathischen Small-fiber-Neuropathien verantwortlich sind und dass Polymorphismen im SCN9A-Gen mit einer gesteigerten Schmerzempfindlichkeit einhergehen. Diese Erkenntnisse tragen nicht nur zum pathophysiologischen Verständnis neuropathischer Schmerzsyndrome bei, sondern bieten auch Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Schmerztherapie. Schlüsselwörter Nav1.7 · SCN9A-Mutation · Small-fiber-Neuropathie · Erythromelalgie · Nav1.7-Polymorphismus
Neuropathic pain associated with Nav1.7 mutations. Clinical picture and treatment Summary Voltage-gated sodium channels are essential for electrogenesis in excitable cells. The isoform Nav1.7 is primarily expressed in nociceptors. Mutations of the SCN9A gene, which codes for the α-subunit of Nav1.7, are the cause of primary erythromelalgia and par- oxysmal extreme pain disorder, two rare neuropathic pain conditions. Recent studies have shown that mutations in the SCN9A gene are the cause of a subgroup of idiopathic small fiber neuropathies and that polymorphisms of SCN9A are associated with an increase in susceptibility to pain. These findings not only contribute to the understanding of the pathophysiology of neuropathic pain but also offer targets for a more specific pain therapy. Keywords Nav1.7 · SCN9A mutation · Small fiber neuropathy · Erythromelalgia · Nav1.7 polymorphism
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Leitthema Tab. 1 Übersicht über die Medikamente zur Therapie neuropathischer Schmerzen bei Patienten mit Nav1.7-Mutation Medikament
Wirkmechanismus
Start und Zieldosis
Häufige Nebenwirkungen
Lamotrigin
Nichtselektiver Natrium- und Kalziumkanalblocker Nichtselektiver Natriumkanalblocker Nichtselektiver Natriumkanalblocker
25 mg/Tag 100–200 mg 2×50 mg/Tag 200–400 mg/Tag 200–400 mg/Tag 400– 800 mg/Tag
1× täglich bis zu 12 h
Pregabalin
Nichtselektiver Natriumkanalblocker Kalziumkanalblocker
Hautausschläge, Blutbildveränderungen Schwindel, Kopfschmerzen, Doppelbilder, Übelkeit Schläfrigkeit, Gleichgewichtsstörungen, Leukopenie, Hyponatriämie, Hautreaktionen Hautreaktionen
Gabapentin
Kalziumkanalblocker
300 mg/Tag 900–3600 mg/Tag (3 Gaben)
Amitriptylin
Monoamin-Reuptake- Inhibitor
25 mg zur Nacht 50–100 mg/Tag
Lacosamid Carbamazepin
Lidocain-Pflaster 5%
kunft möglicherweise eine „maßgeschneiderte“ Therapie neuropathischer Schmerzen. Weitere Studien sind nötig, um einen potenziellen Zusammenhang zwischen Einzelnukleotidpolymorphismen und dem Ansprechen auf bestimmte Medikamente herzustellen und so in Zukunft eine zielgerichtetere Therapie zu ermöglichen.
Sinnvolles diagnostisches Vorgehen Mutationen im SCN9A-Gen können molekulargenetisch untersucht werden. Da bei allen oben beschriebenen Krankheitsentitäten mehrere verschiedene Mutationen bekannt sind, wird dabei die gesamte kodierende Region des SCN9A-Gens sequenziert. Es stellt sich jedoch die Frage, in welchen Fällen eine molekulargenetische Diagnostik sinnvoll ist. Da Nav1.7Mutationen als Ursache der Small-fiberNeuropathie erst seit kurzem bekannt sind, gibt es noch keine Leitlinie oder sonstige Empfehlung, die zu diesem Thema Stellung bezieht. Bei klinischem Verdacht auf Small-fiber-Neuropathie ist es sicher sinnvoll, die Diagnose zunächst mittels QST-Untersuchung und Hautbiopsie zu sichern. Der nächste Schritt sollte sein, andere Ursachen, allen voran ein Diabetes mellitus oder eine patholo-
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25–150 mg/Tag 300–450 mg/Tag
Benommenheit, Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Gleichgewichtsstörung, Verschwommensehen, Ödeme Schwindel, Somnolenz, Ataxie, Infekte, Leukopenie, Sehstörungen Anticholinerge Nebenwirkungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Tremor, Tachykardie, Blutdruckabfall, Übelkeit, Gewichtszunahme
gische Glukosetoleranz, aufzudecken oder auszuschließen. Auch nach Zeichen einer intermittierenden Erythromelalgie sollte gefragt werden. Bei positiver Familienanamnese, Erythromelalgie (die keine sekundäre Ursache hat) oder frühem Erkrankungsalter ist eine molekulargenetische Untersuchung sinnvoll. Eine normale intraepidermale Nervenfaserdichte in der Hautbiopsie und/oder eine unauffällige QSTUntersuchung sollte in diesen Fällen kein Grund zum Verzicht auf eine genetische Untersuchung sein, da beide Methoden keine hundertprozentige Sensitivität aufweisen. Bei positivem genetischen Ergebnis empfiehlt es sich, eine humangenetische Beratung anschließen. Bei Patienten mit typischer Erythromelalgie ist es sinnvoll, zunächst Ursachen der sekundären Variante auszuschließen und die Familienanamnese genau zu erheben. Bei Verdacht auf primäre Erythromelalgie sollte eine genetische Diagnostik angeboten werden, auch bei negativer Familienanamnese. Die paroxysmale extreme Schmerzstörung zeigt ein charakteristisches klinisches Bild. Meist sind mehrere Familienmitglieder betroffen. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wird sie dennoch evtl. nicht richtig diagnostiziert. Bei klinischem Verdacht dient die molekular-
Zulassung für neuro- pathische Schmerzen Nein Nein Nur Trigeminus- und Glossopharyngeusneuralgie, schmerzhafte diabetische Neuropathie Nur Post-Zoster-Neuralgie Ja
Ja
Zulassung für langfristige Schmerztherapie im Rahmen eines Gesamtkonzeptes
genetische Untersuchung der Diagnosesicherung. Da Patienten mit Nav1.7-Mutationen sich im Ansprechen auf bestimmte Medikamente von Patienten mit sonstigem neuropathischem Schmerz unterscheiden, hat die molekulargenetische Untersuchung therapeutische Konsequenzen.
Therapie neuropathischer Schmerzen bei Patienten mit Nav1.7-Mutation Da Nav1.7-Mutationen mit einer Übererregung des Nav1.7-Kanals einhergehen können („Gain-of-function“-Mutationen), ist die selektive Blockade des Nav1.7-Kanals ein sinnvoller Therapieansatz. Bisher konnten mehrere potenzielle Wirkstoffe identifiziert werden, welche teilweise in Tiermodellen für neuropathische Schmerzen wirksam waren [3, 4, 19, 22, 23]. Der Nav1.7-Blocker XEN402 wurde bereits in einer kleinen Phase-II-Studie an 4 Patienten mit primärer Erythromelalgie getestet und erwies sich als effektiv [18]. Zwei Phase-II-Studien zu anderen Nav1.7-Blockern bei Patienten mit primärer Erythromelalgie wurden kürzlich abgeschlossen, sind jedoch noch nicht publiziert. Bis zur eventuellen Markteinführung müssen weitere Studien folgen, und
Leitthema bis zur klinischen Verfügbarkeit solcher Substanzen werden wohl noch einige Jahre vergehen. Aktuell stehen an nichtselektiven oral applizierbaren Natriumkanalblockern Lamotrigin, Lacosamid und Carbamazepin zur Verfügung. Eine topische Applikation bietet das Lidocain-Pflaster, welches jedoch nur für die postherpetische Neuralgie zugelassen ist. Auch Lamotrigin und Lacosamid sind nicht für neuropathische Schmerzsyndrome zugelassen, Carbamazepin nur für Trigeminus- und Glossopharyngeusneuralgie und für die schmerzhafte diabetische Neuropathie. Da diese Natriumkanalblocker nicht selektiv auf die peripher exprimierten Natriumkanäle wirken, sind sie mit zentralnervösen Nebenwirkungen verbunden, die häufig dosislimitierend sind. Für die SCN9A-assoziierte Smallfiber-Neuropathie ist eine klinische Phase-III-Studie mit Lacosamid geplant, die im September 2013 starten soll (siehe clinicaltrials.gov). Eigene positive Erfahrungen bestehen mit Lamotrigin. Da die Nav1.7-Mutationen erst vor kurzem mit dem Nachweis bei Patienten mit Smallfiber-Neuropathie ein breiteres klinisches Interesse gefunden haben, ist die Studienlage zu Therapieoptionen aktuell noch begrenzt und es existieren keine therapeutischen Leitlinien. . Tab. 1 gibt eine Übersicht über die hier genannten Medikamente. Bei SCN9A-assoziierter Smallfiber-Neuropathie kann zunächst wie bei anderen Formen der Small-fiber-Neuropathie ein Therapieversuch mit Pregabalin, Gabapentin, Amitriptylin o. ä. unternommen werden.
und Mexiletin [17, 25]. Für Venlafaxin gibt es ebenfalls einen positiven Fallbericht bei familiärer Erythromelalgie, jedoch ohne gesicherte SCN9A-Mutation [16]. Ein Therapieversuch mit Carbamazepin erscheint daher sinnvoll. Bei der paroxysmalen extremen Schmerzstörung berichteten 13 von 15 Familien eine Reduktion der Attackenfrequenz und/oder -schwere durch eine Therapie mit Carbamazepin, in einer Familie wurde kein Therapieversuch unternommen, in einer anderen Familie zeigte sich keine Besserung. Nur in Einzelfällen waren Gabapentin oder Topiramat wirksam [15]. Die Gabe von Carbamazepin in ausreichender Dosierung ist daher die Therapie der Wahl bei dieser Krankheitsentität.
Fazit für die Praxis F Mutationen im Nav1.7-Kanal sind Ursache der primären Erythromelalgie und der paroxysmalen extremen Schmerzstörung und nicht selten auch von bisher als idiopathisch eingestuften Small-fiber-Neuropathien. Die molekulargenetische Diagnostik sollte daher v. a. bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Betracht gezogen werden. F Bislang stehen an zielgerichteter Therapie nur nichtselektive Natriumkanalblocker zur Verfügung, die häufig zentralnervöse Nebenwirkungen verursachen. Selektive Nav1.7-Blocker sind jedoch in der Entwicklung und bieten in der Zukunft hoffentlich die Möglichkeit, diese Schmerzsyndrome möglichst zielgerichtet und effektiv zu behandeln.
D Bei Nichtansprechen sollte ein Nat-
riumkanalblocker (z. B. Carbamazepin oder Lamotrigin) angeboten werden. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankungen gibt es weder für die primäre familiäre Erythromelalgie noch für die paroxysmale extreme Schmerzstörung bisher kontrollierte klinische Studien zur Wirkung der gegen neuropathischen Schmerz zugelassenen Medikamente oder Natriumkanalblocker. Positive Fallberichte zur Therapie der SCN9A-assoziierten Erythromelalgie gibt es für Carbamazepin, die Kombination von Carbamazepin mit Gabapentin
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Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Sommer Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg Josef-Schneider-Str. 11, 97080 Würzburg [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. K. Doppler: Reisekostenerstattung durch die Firmen Baxter, Lilly, Orion und Pfizer. C. Sommer: Vorträge für die Firmen Allergan, Astellas, Baxter, CSL Behring, Eli Lilly, Genzyme, und Pfizer. Teilnahme an Advisory Boards der Firmen Astellas, Baxter, CSL Behring, Eli Lilly, Genzyme, Pfizer, UCB. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Arteriosklerose und periphere arterielle Verschlusskrankheit Der Begriff der Atherosklerose fasst arterielle Gefäßerkrankungen zusammen, die durch fibröse Umbauprozesse in der Gefäßwand gekennzeichnet sind und als chronische entzündliche Reaktion der Gefäßwand auf Dyslipid ämie und Endothelstress gedeutet wird. Der chronische Prozess induziert eine multifokale Plaquebildung. Die Mehrzahl dieser Plaques bleibt klinisch stumm, einige verursachen Obstruktion, Thrombose und Embolie und damit atherothrombotische Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Die Prävalenz der pAVK ist in den letzten 10 Jahren dramatisch angestiegen, in Ländern mit hohem Einkommen wie Deutschland um 13,1%. Es wird geschätzt, dass bei uns ca. 3 Millionen Menschen von dieser Erkrankung betroffen sind. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf unser Gesundheitssystem: die Rückvergütungskosten für stationäre Behandlung der pAVK stiegen von 2,14 Milliarden Euro im Jahr 2007 auf 2,56 Milliarden Euro im Jahr 2009 an und machten damit 4,84% aller Krankenhauskosten aus. Über 50% der Patienten mit pAVK sterben am Herzinfarkt, ca. 15% am Schlaganfall.
Die AWMF-Leitlinien betonen: F Die Bedeutung der pAVK wird von Ärzten und Patienten unterschätzt. F Patienten mit pAVK sind hinsichtlich ihrer Risikofaktoren und Begleiterkrankungen unterbehandelt. Begründet wird diese Feststellung mit Studien, die belegen konnten, dass zwar 2 von 3 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) einen Thrombozytenfunktionshemmer erhielten, aber nur etwa jeder zweite Patient mit pAVK. Bei der Lipidsenkung mit Statinen sieht es ähnlich aus: 46% der Patienten mit KHK, aber nur 23% der Patienten mit symptomatischer pAVK werden mit einem Statin versorgt. Hinzu kommt: Nur wenige Patienten wissen, was eine pAVK ist. Von denen, die den Begriff kennen, ist etwa der Hälfte nicht bewusst, dass ein Diabetes mellitus und Rauchen das Risiko für eine pAVK erhöhen.
Die Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin (DGG) empfiehlt in Anlehnung an die aktuellen WHO-Empfehlungen und europäischen Leitlinien, F das Rauchen aufzugeben oder nicht damit zu beginnen, F sich gesund zu ernähren, F körperlich aktiv zu sein (wenigstens 30 Minuten an den meisten Tagen der Woche bzw. wenigstens 1 Stunde an den meisten Tagen der Woche), F Übergewicht und Adipositas zu vermeiden, F den Blutdruck zu reduzieren (< 140/90 mmHg), F Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin zu senken. Dabei wird empfohlen, bei Erwachsenen über 40 Jahre mit persistierend hohem Gesamtcholesterin (> 5 mmol/L) und/oder LDL-Cholesterin > 3,0 mmol/L (trotz Lipid-senkender Diät) ein Statin zu verordnen. F den Blutzucker regelmäßig überprüfen zu lassen und wenn erforderlich einzustellen, F Thrombozytenaggregationshemmer falls erforderlich einzunehmen sowie F bei der Ernährung gesättigte Fettsäuren durch vielfach ungesättigte Fettsäuren zu ersetzen, F Trans-ungesättigte Fettsäuren so wenig als möglich aufzunehmen (möglichst kein Konsum von industriell hergestellten Produkten) und < 1% der Gesamt energieaufnahme aus natürlichen Quellen zu beziehen sowie die Zufuhr von F < 5 g Salz/Tag, F 30-45 g Fasern (Ballaststoffe)/Tag, von Vollkornprodukten, Früchten und Gemüse, F 200 g Früchte am Tag (2-3 Portionen), F 200 g Gemüse am Tag (2-3 Portionen) und F Fisch wenigstens 2-mal die Woche, 1-mal davon öliger Fisch. F Der Konsum alkoholhaltiger Getränke sollte möglichst maximal auf 2 Gläser pro Tag (20 g Alkohol/Tag) bei Männern und 1 Glas (10 g Alkohol/Tag) bei Frauen limitiert werden. Mit der ACTION (Arteriosklerose – Circulation und Training InformatiOns Netzwerk)-Kampagne trägt die Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin zur Aufklärung, Information und Prävention über Arteriosklerose bei.
Der Nervenarzt 12 · 2013
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