Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
Indikationen für die DOAK
Harald Darius
Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) wurden aufgrund der therapeutischen Defizite der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) entwickelt (urgent medical need). Als internistische Indikationen stehen die Akuttherapie und Sekundärprophylaxe der tiefen Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) sowie die Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (VHF) im Vordergrund. Bei der Therapie und Sekundärprävention der TVT / LE konnte die therapeutische Gleichwertigkeit der DOAK im Vergleich zur Therapie mit niedermolekularem Heparin (LMWH) und VKA bei Reduktion der schweren B lutungen nachgewiesen werden. Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
▼▼
Abb. 1 Abnahme der Therapie persistenz zum Vitamin-K-Anta gonisten bei Patienten zwischen 40 und ≥ 85 Jahren [1]. Ungefähr 30 % aller Patienten mit chroni schem Vorhofflimmern hatten die Therapie mit Warfarin nach einem Jahr abgesetzt. Daten aus [1].
Studienlage zu VKA Die Grundlage der oralen Dauerantikoagulation sind seit mehr als 6 Jahr zehnten die VKA, in Deutschland im Wesent lichen das Phenprocoumon. Im Gegensatz dazu wird im angelsächsischen Raum fast ausschließ lich Warfarin verwendet. Leider liegen zum Phenprocoumon nur sehr wenige kleinere Studien vor, wohingegen fast alle größeren Antikoagulationsstudien mit Warfarin durchgeführt wurden.
Warfarinpersistenz 100
Alter 40–64 Alter 65–69 Alter 70–74 Alter 75–79 Alter 80–84 Alter ≥ 85
80
60
40
20
0 0
2
Probleme bei Langzeitantikoagulation mit VKA Die bekannten Probleme der Langzeitantikoagu lation mit VKA sind ▶▶neben den zahlreichen bekannten Arznei- und Nahrungsmittelinteraktionen sowie ▶▶dem langsamen Wirkungsbeginn und -ende ▶▶auch das für die erforderlichen Dosisanpassun gen notwendige regelmäßige Monitoring. Dies sind die Gründe für die mangelhafte Therapieadhärenz der VKA-Patienten, die nicht altersabhängig ist und zu einer über 50 %-igen Adhärenz nach 3 Jahren führt (q Abb. 1) [1]. Dabei ist der Therapieerfolg ganz wesentlich von der Qualität der INR-Einstellung (INR = Interational Normalized Ratio) abhängig. ▶▶So erfordert ein signifikant besseres Schlag anfall-freies Überleben, dass deutlich mehr als 60 % aller INR-Messungen im Bereich zwischen 2–3 liegen. Die Patientenadhärenz und Therapiepersistenz der VKA ist schlecht. Nach 5 Jahren haben 70 % der Patienten die Therapie beendet.
Therapiepersistenz mit Warfarin im Zeitverlauf
Bildnachweis: Harald Darius
▶▶ Die Übertragung der Ergebnisse wird erschwert durch die stark unterschiedlichen Halbwerts zeiten der Substanzen und fehlende Vergleichs untersuchungen zwischen Warfarin und Phen procoumon (ca. 40 h vs. 80–270 h)
4
Zeit [Jahre nach Therapiebeginn]
6
Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK)
▼▼
Neue Therapiemöglichkeiten Durch neue Sub stanzen für die direkte oder indirekte Inhibition der Thrombinbildung hat sich die antithrombo tische Therapie in den letzten Jahren erheblich gewandelt. Nach Einführung der neuen Thrombo zyteninhibitoren (Prasugrel, Ticagrelor) wurden die neuen direkt wirksamen Antikoagulanzien (DOAK oder synonym NOAK = neue orale Antiko gulanzien) für die Therapie verfügbar [2].
Darius H. Neue direkte orale Antikoagulanzien – Indikationen für die DOAK. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 182–190
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A I
CME
Fachwissen: Topthema
Anteil der Patienten [%]
182
Fachwissen: Topthema
Indikationen mit ausreichender Datenbasis Wie bei den VKA sind auch für die DOAK zahl reiche mögliche klinische Indikationen gegeben. Eine ausreichende Datenbasis existiert bisher lediglich für ▶▶die perioperative Thromboseprophylaxe bei Knie- und Hüftgelenkersatzoperationen, ▶▶die Akuttherapie und Sekundärprophylaxe der tiefen Venenthrombose (TVT) und Lungen embolie sowie ▶▶die Schlaganfallprävention beim Vorhofflim mern (VHF). Die perioperative Thromboseprophylaxe wird an anderer Stelle in diesem Heft besprochen werden, sodass sich dieser Artikel auf die beiden internis tischen Indikationen beschränkt. Andere Indikationen Für andere traumatolo gische, abdominalchirurgische oder weitere inter nistische Indikationen wie Herzklappenpro thesen oder stationär behandelte internistisch erkrankte Patienten liegen nur wenige Daten und keine Zulassungen vor. Für Rivaroxaban (Xarelto®) gibt es zusätzlich die Indikation für die Lang zeitsekundärprophylaxe nach akutem Koronar syndrom. Die erforderlichen 2,5 mg Rivaroxaban tabletten sind noch nicht verfügbar [3]. Fixe Dosierung Im Gegensatz zur Therapie mit VKA muss die T herapie mit DOAK nicht mit Hilfe regelmäßiger Messungen der Antikoagulations aktivität dosisadaptiert werden. Die fixe Dosie rung ohne Notwendigkeit der Dosisanpassung war eine der Prämissen in der Entwicklung der neuen Antikoagulanzien. Die DOAK wurden untersucht – und teilweise auch schon zugelassen – für ▶▶ die Prävention perioperativer Thrombosen bei Hüft- und Kniegelenkersatz, ▶▶ die Akuttherapie und Sekundärprophylaxe der TVT und Lungenembolie sowie ▶▶ die Schlaganfallprävention bei VHF.
Therapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien Wichtige internistische Indikation Für die Ent wicklung der verschiedenen DOAK hat die Indika tion Akuttherapie und Sekundärprävention der TVT / Lungenembolie eine e rhebliche Bedeutung. ▶▶Sie ist eine der wichtigsten internistischen Indikationen für eine Langzeitantikoagulation und dient aufgrund der hohen Rezidivraten bei den Zulassungsprogrammen als erste Indika tion für die Etablierung in der Inneren Medizin. Derzeit ist nur das Rivaroxaban für diese Indika tion im EMA-Bereich zugelassen. Für Dabigatran (Pradaxa® )und Apixaban (Eliquis®) ist die Zulas sung beantragt, die Ergebnisse für Edoxaban
A I
Zulassungsrelevante Studien mit DOAK Dabigatran
RE-COVER, RE-COVER II, RE-SONATE
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-EXT
Apixaban
AMPLIFY, AMPLIFY-EXT
Edoxaban
HOKUSAI-VTE
urden erst vor wenigen Monaten vorgestellt w (q Tab. 1).
Rivaroxaban
▼▼
Studiendesign Aufgrund eines sehr praxisori entierten Dosierungsschemas unterscheidet sich das Untersuchungsprogramm des Rivaroxabans prinzipiell von den Programmen der anderen Substanzen [4–6]. Unmittelbar nach Diagnose stellung konnte mit der Studienmedikation begonnen werden – ohne eine obligate Phase eines anderen Antikoagulans, z. B. eines nieder molekularen Heparins (LMWH), für die ersten Tage der Therapie. ▶▶ Dadurch war eine konsistente Therapie mit einer Substanz möglich und Probleme der The rapieumstellung im Zusammenhang mit dem Bridging wurden vermieden. Daneben versuchte man die pathophysiologi schen Erkenntnisse zur zeitabhängigen Erhöhung molekularer Marker einer erhöhten Thrombin bildung bei der TVT zu berücksichtigen: Für die ersten 3 Wochen wurde eine erhöhte Dosierung von 2 × 15 mg Rivaroxaban vorgeschrieben, ge folgt von einer Erhaltungsdosis von 20 mg 1 × tgl. [4–6].
183
Tab. 1 Zulassungsrelevante Studien mit DOAK in der Indika tion tiefe Beinvenenthrombose und / oder Lungenembolie. DVT = deep venous thrombosis, PE = pulmonary embolism; EXT = extension; VTE = venous thromboembolism.
EINSTEIN-PE-Studie Nach den positiven Ergeb nissen der Einstein-DVT-Studie wurde auch die EINSTEIN-PE-Studie (PE = pulmonary embolism) [6] bei 4833 Patienten mit stattgehabter Lungen embolie vorgestellt. Rivaroxaban sofort nach Dia gnosestellung beginnend mit 15 mg 2 × tgl. für 3 Wochen gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 20 mg 1 × tgl. wurde in einem nicht verblindeten Studiendesign verglichen mit einem konventio nellen Therapieregime bestehend aus Enoxaparin 2 × tgl. über mind. 5 Tage plus nachfolgender Therapie mit VKA mit einer INR-Zieleinstellung zwischen 2–3 über 3, 6 oder 12 Monate. Ergebnisse Der primäre Wirksamkeitsendpunkt – die Inzidenz der erneuten venösen Thromb embolie – war nicht signifikant verschieden: ▶▶2,1 % in der Rivaroxabangruppe ▶▶1,8 % in der Enoxaparin- / Warfaringruppe [6] Damit bestätigte sich die Ausgangshypothese einer Nicht-Unterlegenheit. Ebenso war der pri märe Sicherheitsendpunkt, die Inzidenz schwe rer und nicht schwerer, aber klinisch relevanter Blutungen, gleich:
Darius H. Neue direkte orale Antikoagulanzien – Indikationen für die DOAK. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 182–190
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CME
A I
CME
Fachwissen: Topthema
EINSTEIN-Extension: primärer Wirksamkeitsendpunkt (Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses)
kumulative Ereignisrate [%]
10
NNT: 15
9
Plazebo (n = 594*)
8 7
HR = 0,184; p < 0,0001 RRR = 82%
6 5 4 3
Rivaroxaban (n = 602*)
2 1 0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
Tage bis zum Ereignis Bildnachweis: Harald Darius
Abb. 2 Inzidenz eines Throm boserezidivs nach Durchführung ▶▶10,3 % in der Rivaroxabangruppe und einer= Leitlinien-orientierten *ITT-Population Intention-to-Treat-Population für den primären Wirksamkeitsendpunkt; VTE: Venöse Thromboembolie, HR = Hazard Ratio; ▶▶11,4 % in der Enoxaparin- / Warfaringruppe. RRR: Relative Risikoreduktion, NNT: Number Needed to Treat = Anzahl der behandelten Patienten, um 1 symptomatische VTE zu verhindern eine orale Büller HR Therapiedauer et al. Abstract Iba-2; ASHfür 2009 Allerdings war die Inzidenz schwerer Blutungs Antikoagulation (3–12 Monate), komplikationen signifikant geringer (p = 0,003) wenn Rivaroxaban (20 mg tgl.) mit gegen Plazebo verglichen wird. ▶▶1,1 % in der Rivaroxabangruppe im Vergleich zu Daten aus [5]. ▶▶2,2 % in der Enoxaparin- / Warfaringruppe. * ITT-Population = Intention-toTreat-Population für den primä Damit ist die Therapie einer Lungenembolie mit ren Wirksamkeitsendpunkt. Rivaroxaban zwar nicht wirksamer im Hinblick HR =Hazard Ratio; NNT = Num auf Rezidivthrombembolien, aber signifikant ber Needed to Treat (Anzahl sicherer als die Kombination aus initialer Thera der behandelten Patienten, um pie mit Enoxaparin und Wechsel auf Warfarin eine symptomatische venöse [6, 7]. Thrombembolie zu verhindern).
Für die DOAK – hier nur bezogen auf die Ergeb nisse des für diese Indikation zugelassenen Rivaro xabans – konnte die Gleichwertigkeit bei der Ver hinderung von Rezidivthrombosen bei verringer tem Blutungsrisiko nachgewiesen werden
Die optimale Therapiedauer bei tiefer Venenthrombose?
▼▼ Tab. 2 Ergebnisse der HOKUSAIVTE-Studie mit Edoxaban bei Patienten nach tiefer Beinvenen thrombose und / oder Lungen embolie [8].
Empfehlungen Ebenfalls bemerkenswert ist die neu aufgenommene Diskussion über die opti male Therapiedauer für eine Antikoagulation bei Patienten nach einer TVT. Die Leitlinien empfeh len die Dauer der Antikoagulation in Abhängig keit vom individuellen Risiko und berücksichti
HOKUSAI-VTE-Studienergebnisse mit Edoxaban Wirksamkeitsendpunkte (Rezidiv einer symptomatischen tiefen Venenthrombose) ▶▶ 130 Patienten (3,2 %) der Edoxabangruppe ▶▶ 146 Patienten der Warfaringruppe (Hazard Ratio 0,89; 95 % CI 0,70–1,13) p 7 Tage oder Bedarf der Kardioversion
lang anhaltend persistierend
(> 1 Jahr bei Start der Rhythmuskontrolle)
permanent (akzeptiert)
Abb. 3 Klassifikation des Vorhofflimmerns laut Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie [9].
CHA2DS2VASc-Score Congestive heart failure; d. h. Herzinsuffizienz (HI) oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≤ 40 %
1
Hypertension
1
Age ≥ 75 Jahre
2
Diabetes mellitus
1
Stroke / transitorische ischämische Attacke (TIA)
2
Vascular disease
1
Age 65–74 Jahre
1
Sex category (Geschlecht weiblich)
1
HAS-BLED-Score Hypertension
1
Abnormal renal or liver function
1 or 2
Stroke
1
Indikationsstellung für eine Antikoagulationsprophylaxe
Bleeding
1
Labile INRs
2
Risikoabwägung Die Indikationsstellung für eine lebenslange Antikoagulation muss die Risiko abwägung zwischen Schlaganfallrisiko und dem mit zunehmendem Alter deutlich ansteigenden Blutungsrisiko beinhalten. Hilfestellung bei die ser Indikationsstellung geben ▶▶der CHA2DS2VASc-Score für das Schlaganfall risiko und ▶▶der HAS-BLED-Score für das Spontan-Blutungs risiko [9] (q Tab. 3 und 4). Unabhängig davon haben Patienten nach einer einmaligen Episode von VHF mit spontaner, medikamentöser oder elektrischer Kardioversion
Elderly (> 65 Jahre)
1
Drugs or alcohol
1 or 2
▼▼
Tab. 3 u. 4 Der CHA2DS2VAScScore (oben) und der HAS-BLED- Score (links) als Hilfestellung zur Abschätzung des Schlag anfallrisikos und des Blutungs risikos für die Indikationsstellung zur oralen Dauerantikoagulation bei Patienten mit Vorhofflim mern [9].
Score ≥ 3 = high risk
Darius H. Neue direkte orale Antikoagulanzien – Indikationen für die DOAK. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 182–190
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Vorteil der DOAK Ein großer Vorteil der DOAK ist der rasche Wirkungseintritt innerhalb von ca. 2 h. Diese Vorgehensweise unmittelbar nach Dia gnose einer TVT erlaubt es, die Patienten auf ein DOAK einzustellen und aus der Rettungsstelle nach Hause zu entlassen. Dies wird in der klini schen Praxis sehr häufig praktiziert.
A I
Bildnachweis: Harald Darius
Kreatinin-Clearance zwischen 30–50 ml / min oder bei einem Körpergewicht ≤ 60 kg auf 30 mg / Tag reduziert.
185
generell und unabhängig vom Risikoscore eine Indikation für eine mind. 4-wöchige Antikoagula tionstherapie.
Orale Antikoagulation mit positivem Nettonutzen
keine OAK
0,6 0,4
p < 0,00001 (n = 1787)
0,2 0,0
1
2
OAK
0,8
keine OAK
0,6 0,4
p < 0,00001 (n = 43 395)
0,2 0,0 0
1
2
0,8
0,4
keine OAK
p < 0,00001 (n = 59 817)
0,2 0,0 0
1
2
4 Jahre
3
1,0 0,8
OAK
0,6
keine OAK
0,4
p < 0,00001 (n = 53 797)
0,2 0,0
4 Jahre
3
Bedeutung der Score-Werte Ein niedriges Risiko und keine Indikation zur oralen Antikoagulation liegen lediglich bei einem CHA2DS2-VASc-Score von 0 vor. ▶▶ Falls der Score ≥ 2 Punkte zählt, bestehen keine Zweifel an dem positiven Nettoeffekt einer oralen Antikoagulation, sodass diese mit einer IA-Empfehlung versehen ist. ▶▶ Bei einem CHA2DS2VASc von 1 sollte die orale Antikoagulation nach Abschätzung des Blu tungsrisikos und anderer patientenindividuel ler Faktoren erwogen werden (IIaA-Empfeh lung) [9].
OAK
0,6
4 Jahre
3
1,0
1,0
0
1
2
4 Jahre
3
Risiko für embolischen Schlaganfall Bildnachweis: Harald Darius
Abb. 4 Gesamtmortalität, ischämischer Schlaganfall und intrakranielle Blutungen in R elation zur Anwendung oraler Antikoagulanzien bei Patienten mit unterschiedlich kombinierten Schlaganfall- und Blutungsrisiken. Im Rahmen eines landesweiten schwedischen Registers konnten Friberg et al. [10] nachweisen, dass die Patienten mit Vorhofflimmern von einer oralen Antikoagulation profitieren, unabhängig vom gruppenspezifischen Risiko für Schlaganfall oder schwere Blutungen. Daten aus [10].
Abb. 5 Antithrombotische Therapie bei 2 Kohorten von jeweils mehr als 10 000 Patienten mit Vorhofflimmern, die innerhalb von 2 aufeinander folgenden Perioden rekrutiert wurden [11]. Während der Kohorte 2 hat das Verhältnis der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zu den mit FaktorXa- / direkten Thrombininhibitoren behandelten Patienten zugenommen, der relative Anteil der antikoagulierten Patienten im Verhältnis zu den Thrombozyteninhibitor (TAH) behandelten Patienten hat sich aber nicht relevant verändert. Die Zahlen der Abszisse repräsentieren die CHA2DS2VASc-Punkte. ALL = alle unabhängig von Score; TAH = Thrombozytenaggregations hemmer; FXa = Faktor-Xa-Inhibitor; DTI = direkter Thrombininhibitor. Daten aus [11].
Schlaganfallrisiko nach Geschlecht Insgesamt gesehen haben Frauen ein höheres Schlaganfall risiko bei VHF. Liegen jedoch keine zusätzlichen Risikofaktoren vor (d. h. Patientinnen
Indikationen für die DOAK
Harald Darius
Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) wurden aufgrund der therapeutischen Defizite der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) entwickelt (urgent medical need). Als internistische Indikationen stehen die Akuttherapie und Sekundärprophylaxe der tiefen Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) sowie die Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (VHF) im Vordergrund. Bei der Therapie und Sekundärprävention der TVT / LE konnte die therapeutische Gleichwertigkeit der DOAK im Vergleich zur Therapie mit niedermolekularem Heparin (LMWH) und VKA bei Reduktion der schweren B lutungen nachgewiesen werden. Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
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Abb. 1 Abnahme der Therapie persistenz zum Vitamin-K-Anta gonisten bei Patienten zwischen 40 und ≥ 85 Jahren [1]. Ungefähr 30 % aller Patienten mit chroni schem Vorhofflimmern hatten die Therapie mit Warfarin nach einem Jahr abgesetzt. Daten aus [1].
Studienlage zu VKA Die Grundlage der oralen Dauerantikoagulation sind seit mehr als 6 Jahr zehnten die VKA, in Deutschland im Wesent lichen das Phenprocoumon. Im Gegensatz dazu wird im angelsächsischen Raum fast ausschließ lich Warfarin verwendet. Leider liegen zum Phenprocoumon nur sehr wenige kleinere Studien vor, wohingegen fast alle größeren Antikoagulationsstudien mit Warfarin durchgeführt wurden.
Warfarinpersistenz 100
Alter 40–64 Alter 65–69 Alter 70–74 Alter 75–79 Alter 80–84 Alter ≥ 85
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40
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Probleme bei Langzeitantikoagulation mit VKA Die bekannten Probleme der Langzeitantikoagu lation mit VKA sind ▶▶neben den zahlreichen bekannten Arznei- und Nahrungsmittelinteraktionen sowie ▶▶dem langsamen Wirkungsbeginn und -ende ▶▶auch das für die erforderlichen Dosisanpassun gen notwendige regelmäßige Monitoring. Dies sind die Gründe für die mangelhafte Therapieadhärenz der VKA-Patienten, die nicht altersabhängig ist und zu einer über 50 %-igen Adhärenz nach 3 Jahren führt (q Abb. 1) [1]. Dabei ist der Therapieerfolg ganz wesentlich von der Qualität der INR-Einstellung (INR = Interational Normalized Ratio) abhängig. ▶▶So erfordert ein signifikant besseres Schlag anfall-freies Überleben, dass deutlich mehr als 60 % aller INR-Messungen im Bereich zwischen 2–3 liegen. Die Patientenadhärenz und Therapiepersistenz der VKA ist schlecht. Nach 5 Jahren haben 70 % der Patienten die Therapie beendet.
Therapiepersistenz mit Warfarin im Zeitverlauf
Bildnachweis: Harald Darius
▶▶ Die Übertragung der Ergebnisse wird erschwert durch die stark unterschiedlichen Halbwerts zeiten der Substanzen und fehlende Vergleichs untersuchungen zwischen Warfarin und Phen procoumon (ca. 40 h vs. 80–270 h)
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Zeit [Jahre nach Therapiebeginn]
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Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK)
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Neue Therapiemöglichkeiten Durch neue Sub stanzen für die direkte oder indirekte Inhibition der Thrombinbildung hat sich die antithrombo tische Therapie in den letzten Jahren erheblich gewandelt. Nach Einführung der neuen Thrombo zyteninhibitoren (Prasugrel, Ticagrelor) wurden die neuen direkt wirksamen Antikoagulanzien (DOAK oder synonym NOAK = neue orale Antiko gulanzien) für die Therapie verfügbar [2].
Darius H. Neue direkte orale Antikoagulanzien – Indikationen für die DOAK. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 182–190
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Fachwissen: Topthema
Anteil der Patienten [%]
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Fachwissen: Topthema
Indikationen mit ausreichender Datenbasis Wie bei den VKA sind auch für die DOAK zahl reiche mögliche klinische Indikationen gegeben. Eine ausreichende Datenbasis existiert bisher lediglich für ▶▶die perioperative Thromboseprophylaxe bei Knie- und Hüftgelenkersatzoperationen, ▶▶die Akuttherapie und Sekundärprophylaxe der tiefen Venenthrombose (TVT) und Lungen embolie sowie ▶▶die Schlaganfallprävention beim Vorhofflim mern (VHF). Die perioperative Thromboseprophylaxe wird an anderer Stelle in diesem Heft besprochen werden, sodass sich dieser Artikel auf die beiden internis tischen Indikationen beschränkt. Andere Indikationen Für andere traumatolo gische, abdominalchirurgische oder weitere inter nistische Indikationen wie Herzklappenpro thesen oder stationär behandelte internistisch erkrankte Patienten liegen nur wenige Daten und keine Zulassungen vor. Für Rivaroxaban (Xarelto®) gibt es zusätzlich die Indikation für die Lang zeitsekundärprophylaxe nach akutem Koronar syndrom. Die erforderlichen 2,5 mg Rivaroxaban tabletten sind noch nicht verfügbar [3]. Fixe Dosierung Im Gegensatz zur Therapie mit VKA muss die T herapie mit DOAK nicht mit Hilfe regelmäßiger Messungen der Antikoagulations aktivität dosisadaptiert werden. Die fixe Dosie rung ohne Notwendigkeit der Dosisanpassung war eine der Prämissen in der Entwicklung der neuen Antikoagulanzien. Die DOAK wurden untersucht – und teilweise auch schon zugelassen – für ▶▶ die Prävention perioperativer Thrombosen bei Hüft- und Kniegelenkersatz, ▶▶ die Akuttherapie und Sekundärprophylaxe der TVT und Lungenembolie sowie ▶▶ die Schlaganfallprävention bei VHF.
Therapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien Wichtige internistische Indikation Für die Ent wicklung der verschiedenen DOAK hat die Indika tion Akuttherapie und Sekundärprävention der TVT / Lungenembolie eine e rhebliche Bedeutung. ▶▶Sie ist eine der wichtigsten internistischen Indikationen für eine Langzeitantikoagulation und dient aufgrund der hohen Rezidivraten bei den Zulassungsprogrammen als erste Indika tion für die Etablierung in der Inneren Medizin. Derzeit ist nur das Rivaroxaban für diese Indika tion im EMA-Bereich zugelassen. Für Dabigatran (Pradaxa® )und Apixaban (Eliquis®) ist die Zulas sung beantragt, die Ergebnisse für Edoxaban
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Zulassungsrelevante Studien mit DOAK Dabigatran
RE-COVER, RE-COVER II, RE-SONATE
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-EXT
Apixaban
AMPLIFY, AMPLIFY-EXT
Edoxaban
HOKUSAI-VTE
urden erst vor wenigen Monaten vorgestellt w (q Tab. 1).
Rivaroxaban
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Studiendesign Aufgrund eines sehr praxisori entierten Dosierungsschemas unterscheidet sich das Untersuchungsprogramm des Rivaroxabans prinzipiell von den Programmen der anderen Substanzen [4–6]. Unmittelbar nach Diagnose stellung konnte mit der Studienmedikation begonnen werden – ohne eine obligate Phase eines anderen Antikoagulans, z. B. eines nieder molekularen Heparins (LMWH), für die ersten Tage der Therapie. ▶▶ Dadurch war eine konsistente Therapie mit einer Substanz möglich und Probleme der The rapieumstellung im Zusammenhang mit dem Bridging wurden vermieden. Daneben versuchte man die pathophysiologi schen Erkenntnisse zur zeitabhängigen Erhöhung molekularer Marker einer erhöhten Thrombin bildung bei der TVT zu berücksichtigen: Für die ersten 3 Wochen wurde eine erhöhte Dosierung von 2 × 15 mg Rivaroxaban vorgeschrieben, ge folgt von einer Erhaltungsdosis von 20 mg 1 × tgl. [4–6].
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Tab. 1 Zulassungsrelevante Studien mit DOAK in der Indika tion tiefe Beinvenenthrombose und / oder Lungenembolie. DVT = deep venous thrombosis, PE = pulmonary embolism; EXT = extension; VTE = venous thromboembolism.
EINSTEIN-PE-Studie Nach den positiven Ergeb nissen der Einstein-DVT-Studie wurde auch die EINSTEIN-PE-Studie (PE = pulmonary embolism) [6] bei 4833 Patienten mit stattgehabter Lungen embolie vorgestellt. Rivaroxaban sofort nach Dia gnosestellung beginnend mit 15 mg 2 × tgl. für 3 Wochen gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 20 mg 1 × tgl. wurde in einem nicht verblindeten Studiendesign verglichen mit einem konventio nellen Therapieregime bestehend aus Enoxaparin 2 × tgl. über mind. 5 Tage plus nachfolgender Therapie mit VKA mit einer INR-Zieleinstellung zwischen 2–3 über 3, 6 oder 12 Monate. Ergebnisse Der primäre Wirksamkeitsendpunkt – die Inzidenz der erneuten venösen Thromb embolie – war nicht signifikant verschieden: ▶▶2,1 % in der Rivaroxabangruppe ▶▶1,8 % in der Enoxaparin- / Warfaringruppe [6] Damit bestätigte sich die Ausgangshypothese einer Nicht-Unterlegenheit. Ebenso war der pri märe Sicherheitsendpunkt, die Inzidenz schwe rer und nicht schwerer, aber klinisch relevanter Blutungen, gleich:
Darius H. Neue direkte orale Antikoagulanzien – Indikationen für die DOAK. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 182–190
Heruntergeladen von: WEST VIRGINIA UNIVERSITY. Urheberrechtlich geschützt.
CME
A I
CME
Fachwissen: Topthema
EINSTEIN-Extension: primärer Wirksamkeitsendpunkt (Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses)
kumulative Ereignisrate [%]
10
NNT: 15
9
Plazebo (n = 594*)
8 7
HR = 0,184; p < 0,0001 RRR = 82%
6 5 4 3
Rivaroxaban (n = 602*)
2 1 0
0
30
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120
150
180
210
240
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330
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Tage bis zum Ereignis Bildnachweis: Harald Darius
Abb. 2 Inzidenz eines Throm boserezidivs nach Durchführung ▶▶10,3 % in der Rivaroxabangruppe und einer= Leitlinien-orientierten *ITT-Population Intention-to-Treat-Population für den primären Wirksamkeitsendpunkt; VTE: Venöse Thromboembolie, HR = Hazard Ratio; ▶▶11,4 % in der Enoxaparin- / Warfaringruppe. RRR: Relative Risikoreduktion, NNT: Number Needed to Treat = Anzahl der behandelten Patienten, um 1 symptomatische VTE zu verhindern eine orale Büller HR Therapiedauer et al. Abstract Iba-2; ASHfür 2009 Allerdings war die Inzidenz schwerer Blutungs Antikoagulation (3–12 Monate), komplikationen signifikant geringer (p = 0,003) wenn Rivaroxaban (20 mg tgl.) mit gegen Plazebo verglichen wird. ▶▶1,1 % in der Rivaroxabangruppe im Vergleich zu Daten aus [5]. ▶▶2,2 % in der Enoxaparin- / Warfaringruppe. * ITT-Population = Intention-toTreat-Population für den primä Damit ist die Therapie einer Lungenembolie mit ren Wirksamkeitsendpunkt. Rivaroxaban zwar nicht wirksamer im Hinblick HR =Hazard Ratio; NNT = Num auf Rezidivthrombembolien, aber signifikant ber Needed to Treat (Anzahl sicherer als die Kombination aus initialer Thera der behandelten Patienten, um pie mit Enoxaparin und Wechsel auf Warfarin eine symptomatische venöse [6, 7]. Thrombembolie zu verhindern).
Für die DOAK – hier nur bezogen auf die Ergeb nisse des für diese Indikation zugelassenen Rivaro xabans – konnte die Gleichwertigkeit bei der Ver hinderung von Rezidivthrombosen bei verringer tem Blutungsrisiko nachgewiesen werden
Die optimale Therapiedauer bei tiefer Venenthrombose?
▼▼ Tab. 2 Ergebnisse der HOKUSAIVTE-Studie mit Edoxaban bei Patienten nach tiefer Beinvenen thrombose und / oder Lungen embolie [8].
Empfehlungen Ebenfalls bemerkenswert ist die neu aufgenommene Diskussion über die opti male Therapiedauer für eine Antikoagulation bei Patienten nach einer TVT. Die Leitlinien empfeh len die Dauer der Antikoagulation in Abhängig keit vom individuellen Risiko und berücksichti
HOKUSAI-VTE-Studienergebnisse mit Edoxaban Wirksamkeitsendpunkte (Rezidiv einer symptomatischen tiefen Venenthrombose) ▶▶ 130 Patienten (3,2 %) der Edoxabangruppe ▶▶ 146 Patienten der Warfaringruppe (Hazard Ratio 0,89; 95 % CI 0,70–1,13) p 7 Tage oder Bedarf der Kardioversion
lang anhaltend persistierend
(> 1 Jahr bei Start der Rhythmuskontrolle)
permanent (akzeptiert)
Abb. 3 Klassifikation des Vorhofflimmerns laut Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie [9].
CHA2DS2VASc-Score Congestive heart failure; d. h. Herzinsuffizienz (HI) oder linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≤ 40 %
1
Hypertension
1
Age ≥ 75 Jahre
2
Diabetes mellitus
1
Stroke / transitorische ischämische Attacke (TIA)
2
Vascular disease
1
Age 65–74 Jahre
1
Sex category (Geschlecht weiblich)
1
HAS-BLED-Score Hypertension
1
Abnormal renal or liver function
1 or 2
Stroke
1
Indikationsstellung für eine Antikoagulationsprophylaxe
Bleeding
1
Labile INRs
2
Risikoabwägung Die Indikationsstellung für eine lebenslange Antikoagulation muss die Risiko abwägung zwischen Schlaganfallrisiko und dem mit zunehmendem Alter deutlich ansteigenden Blutungsrisiko beinhalten. Hilfestellung bei die ser Indikationsstellung geben ▶▶der CHA2DS2VASc-Score für das Schlaganfall risiko und ▶▶der HAS-BLED-Score für das Spontan-Blutungs risiko [9] (q Tab. 3 und 4). Unabhängig davon haben Patienten nach einer einmaligen Episode von VHF mit spontaner, medikamentöser oder elektrischer Kardioversion
Elderly (> 65 Jahre)
1
Drugs or alcohol
1 or 2
▼▼
Tab. 3 u. 4 Der CHA2DS2VAScScore (oben) und der HAS-BLED- Score (links) als Hilfestellung zur Abschätzung des Schlag anfallrisikos und des Blutungs risikos für die Indikationsstellung zur oralen Dauerantikoagulation bei Patienten mit Vorhofflim mern [9].
Score ≥ 3 = high risk
Darius H. Neue direkte orale Antikoagulanzien – Indikationen für die DOAK. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 182–190
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Vorteil der DOAK Ein großer Vorteil der DOAK ist der rasche Wirkungseintritt innerhalb von ca. 2 h. Diese Vorgehensweise unmittelbar nach Dia gnose einer TVT erlaubt es, die Patienten auf ein DOAK einzustellen und aus der Rettungsstelle nach Hause zu entlassen. Dies wird in der klini schen Praxis sehr häufig praktiziert.
A I
Bildnachweis: Harald Darius
Kreatinin-Clearance zwischen 30–50 ml / min oder bei einem Körpergewicht ≤ 60 kg auf 30 mg / Tag reduziert.
185
generell und unabhängig vom Risikoscore eine Indikation für eine mind. 4-wöchige Antikoagula tionstherapie.
Orale Antikoagulation mit positivem Nettonutzen
keine OAK
0,6 0,4
p < 0,00001 (n = 1787)
0,2 0,0
1
2
OAK
0,8
keine OAK
0,6 0,4
p < 0,00001 (n = 43 395)
0,2 0,0 0
1
2
0,8
0,4
keine OAK
p < 0,00001 (n = 59 817)
0,2 0,0 0
1
2
4 Jahre
3
1,0 0,8
OAK
0,6
keine OAK
0,4
p < 0,00001 (n = 53 797)
0,2 0,0
4 Jahre
3
Bedeutung der Score-Werte Ein niedriges Risiko und keine Indikation zur oralen Antikoagulation liegen lediglich bei einem CHA2DS2-VASc-Score von 0 vor. ▶▶ Falls der Score ≥ 2 Punkte zählt, bestehen keine Zweifel an dem positiven Nettoeffekt einer oralen Antikoagulation, sodass diese mit einer IA-Empfehlung versehen ist. ▶▶ Bei einem CHA2DS2VASc von 1 sollte die orale Antikoagulation nach Abschätzung des Blu tungsrisikos und anderer patientenindividuel ler Faktoren erwogen werden (IIaA-Empfeh lung) [9].
OAK
0,6
4 Jahre
3
1,0
1,0
0
1
2
4 Jahre
3
Risiko für embolischen Schlaganfall Bildnachweis: Harald Darius
Abb. 4 Gesamtmortalität, ischämischer Schlaganfall und intrakranielle Blutungen in R elation zur Anwendung oraler Antikoagulanzien bei Patienten mit unterschiedlich kombinierten Schlaganfall- und Blutungsrisiken. Im Rahmen eines landesweiten schwedischen Registers konnten Friberg et al. [10] nachweisen, dass die Patienten mit Vorhofflimmern von einer oralen Antikoagulation profitieren, unabhängig vom gruppenspezifischen Risiko für Schlaganfall oder schwere Blutungen. Daten aus [10].
Abb. 5 Antithrombotische Therapie bei 2 Kohorten von jeweils mehr als 10 000 Patienten mit Vorhofflimmern, die innerhalb von 2 aufeinander folgenden Perioden rekrutiert wurden [11]. Während der Kohorte 2 hat das Verhältnis der Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zu den mit FaktorXa- / direkten Thrombininhibitoren behandelten Patienten zugenommen, der relative Anteil der antikoagulierten Patienten im Verhältnis zu den Thrombozyteninhibitor (TAH) behandelten Patienten hat sich aber nicht relevant verändert. Die Zahlen der Abszisse repräsentieren die CHA2DS2VASc-Punkte. ALL = alle unabhängig von Score; TAH = Thrombozytenaggregations hemmer; FXa = Faktor-Xa-Inhibitor; DTI = direkter Thrombininhibitor. Daten aus [11].
Schlaganfallrisiko nach Geschlecht Insgesamt gesehen haben Frauen ein höheres Schlaganfall risiko bei VHF. Liegen jedoch keine zusätzlichen Risikofaktoren vor (d. h. Patientinnen
