Bull Cancer 2015; 102: 501–508
Synthèse
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
Les nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique Constance Thibault, Christophe Massard
Reçu le 30 mars 2015 Accepté le 2 avril 2015 Disponible sur internet le : 26 mai 2015
Gustave-Roussy, département d'innovations thérapeutiques et d'essais précoces, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France
Correspondance : Christophe Massard, Gustave-Roussy, département innovation thérapeutique et essais précoces, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France [email protected]
Keywords CRPC Abiraterone Enzalutamide Cabozantinib MOSCATO
Résumé Depuis quelques années, l'arsenal thérapeutique dans le cancer de la prostate métastatique s'est considérablement élargi. Les hormonothérapies de nouvelle génération comme l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide ont été les premières molécules à révolutionner le traitement des cancers de la prostate résistant à la castration. Depuis, de nombreux autres traitements sont en cours d'évaluation avec un panel de cibles : voie des androgènes avec l'apparition de nouvelles hormonothérapies (TAK-007, ARN-509, ODM-201, TOK-001), système immunitaire (sipuleucel, ipilimumab, PROSTVAC-V/F, tasquinimod) ou encore la cellule tumorale (inhibiteurs de PARP, cabozantinib). La problématique des séquences de traitement se posera donc rapidement, soulevant la nécessité d'identifier des facteurs prédictifs de réponse à ces nouveaux traitements.
Summary New therapies in metastatic castration resistant prostate cancer Therapeutic arsenal in prostate cancer widens for several years. New hormonal therapies such as acetate abiraterone or enzalutamide were the first molecules to revolutionize the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer. Several other treatments are on trial targeting different pathways: androgene pathway (TAK-007, ARN-509, ODM-201, TOK-001), immune system (sipuleucel, ipilimumab, PROSTVAC-V/F, tasquinimod), but also tumor cell (PARP inhibitor, cabozantinib). The treatment sequencing will therefore soon be problematic, raising the necessity to identify predictive markers of response to the new therapies.
Introduction Le cancer de la prostate représente le cancer le plus fréquent chez l'homme dans les pays occidentaux, avec une incidence en Europe évaluée en 2012 à 416 cas pour 100 000 habitants [1].
tome 102 > n86 > juin 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.04.016 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Au début des années 2000, les traitements ayant démontré un bénéfice en survie globale au stade métastatique se limitaient aux analogues de la LHRH et aux anti-androgènes. En cas de progression sous hormonothérapie, les patients étaient
501
Mots clés CRPC Abiratérone Enzalutamide Cabozantinib MOSCATO
Synthèse
C. Thibault, C. Massard
considérés comme homono-réfractaires. Le premier cytotoxique à avoir démontré son efficacité a été le docétaxel en 2004. Il a ensuite fallu attendre la fin des années 2000 pour commencer à voir émerger de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces comme les nouvelles manipulations hormonales avec l'acétate d'abiratérone (AA) ou l'enzalutamide, qui se sont révélées être efficaces même après progression sous analogue de la LHRH et docétaxel. Cela a donc conduit à reconsidérer le concept d'hormono-résistance, et d'introduire l'idée que le concept de résistance à la castration qui est sous-tendu par des mécanismes moléculaires précis qui ont commencé à être aussi mieux définis comme les mutations du récepteurs aux androgènes ou les anomalies de la stéroïdogenèse. Entre 1995 et 2012, plus de 10 molécules ont été approuvées par la FDA, avec la moitié de ces médicaments approuvés durant les 5 dernières années (bicalutamide, gosereline, degarelix, acétate de leuprolide, acétate d'abiratérone, enzalutamide, docétaxel, cabazitaxel, sipuleucel, radium-223). En parallèle, plus d'une vingtaine de composés n'ont malheureusement pas démontré de bénéfice en survie globale (tableau I). Si la voie des androgènes reste une cible thérapeutique potentiellement efficace même après progression sous castration, des traitements ciblant de nombreuses autres voies semblent prometteurs. Dans cette revue, nous présenterons les molécules actuellement en cours de développement dans le cancer de la prostate localement avancé ou métastatique en les distinguant selon leur mécanisme d'action.
La voie du récepteur aux androgènes La voie des androgènes est connue pour être une cible thérapeutique efficace dans le cancer de la prostate depuis 1941 [2]. La castration chirurgicale qui a pour but de supprimer la production de testostérone en enlevant la pulpe des testicules est un des premiers exemples de thérapies moléculaires ciblées, en mettant en place une stratégie thérapeutique (la pulpectomie) qui inhibe la cible moléculaire (le récepteur aux androgènes), impliquée dans la carcinogenèse du cancer de la prostate. Il est possible de distinguer deux grandes classes thérapeutiques avec des mécanismes moléculaires d'action différents : l'inhibition de la production des androgènes et l'inhibition du récepteur aux androgènes.
Inhibition de la synthèse des androgènes
502
Les premières hormonothérapies à s'être développées ciblaient jusqu'alors l'axe hypothalamo-hypophysaire afin de diminuer la synthèse des androgènes au niveau testiculaire et surrénalien. La nouvelle cible qui a permis l'émergence de thérapies efficaces même après castration est l'enzyme CYP17, qui permet de par son activité 17a-hydroxylase et son activité 17,20-lyase la transformation du cholestérol en DHEA. L'acétate d'abiratérone (AA) est la première molécule inhibant l'activité 17a-hydroxylase de la CYP17 à avoir démontré un bénéfice. L'AA a montré dès les premières études de phase I une activité antitumorale
importante chez des patients avec des cancers de la prostate avancés [3]. Deux études de phase III (COU-AA-301 et COU-AA302) ayant évalué l'AA en post- et en pré-docétaxel ont rapporté une augmentation de la survie globale sous AA + prednisone en comparaison au placebo + prednisone, ce qui a abouti à une autorisation de la mise sur le marché en Europe en 2013 [4,5]. D'autres molécules ciblant la CYP17 sont en développement comme l'orteronel (ou TAK-007). Contrairement à l'AA, l'orteronel inhibe l'activité 17,20-lyase de la CYP17. Les résultats encourageants de la phase I/II avaient conduit à réaliser une phase III (ELM-PC5) comparant l'orteronel au placebo chez des patients résistants à la castration et naïfs de chimiothérapie et d'AA. Cependant, les résultats présentés à l'ASCO en 2014 après la randomisation de 1560 patients n'ont mis en évidence qu'un bénéfice en survie sans progression (13,8 vs 8,7 mois, p > 0,00001, HR : 0,707, IC95 % 0,626–0,799), la survie globale n'étant pas statistiquement significative entre les 2 bras (31,4 mois vs 29,5 mois, p = 0,31, HR : 0,922, IC95 % 0,786– 1,080). Même si ces résultats peuvent être en partie expliqués par la prise d'AA après progression chez plus d'un tiers des patients, le laboratoire Takeda a décidé de ne pas poursuivre le développement de l'orteronel.
Inhibition du récepteur aux androgènes (RA) Après les molécules de 1re génération (bicalutamide, nilutamide, flutamide), des inhibiteurs de deuxième génération se sont développés. Le premier et le seul à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) est l'enzalutamide. Il inhibe à la fois la fixation des androgènes sur le RA (comme les anti-androgènes de 1re génération) mais aussi la translocation du RA en intranucléaire et la fixation du RA à l'ADN, l'empêchant ainsi de jouer son rôle de facteur de transcription. Les résultats de la phase I de l'enzalutamide (ou MDV3100) avaient montré une efficacité antitumorale en pré- ou post-docétaxel [6]. Après la réalisation d'une phase III en post-docétaxel (AFFIRM) et une en pré-docétaxel (PREVAIL), l'enzalutamide a obtenu une AMM chez les patients résistants à la castration en pré et post-docétaxel [7,8]. Un deuxième inhibiteur prometteur dont le mécanisme d'action est similaire à celui de l'enzalutamide est l'ARN-509. Les données précliniques suggéraient une efficacité identique à celle de l'enzalutamide sur des xénogreffes sensibles et résistantes à la castration, mais à des concentrations moindres que celles de l'enzalutamide [9]. Les résultats préliminaires de la phase II sur les 47 patients inclus avaient montré une réponse biologique à 12 et à 24 semaines chez 91 % de patients, avec comme principales toxicités : asthénie (30 %), diarrhée (28 %), nausée (17 %), rash cutané (13 %) et douleur abdominale (11 %) [10]. Une étude de phase III est actuellement en cours d'inclusion afin d'évaluer l'ARN-509 dans les cancers de la prostate résistant à la castration en rechute biologique sans localisation métastatique (SPARTAN, NCT01946204). Ces inhibiteurs de nouvelle génération
tome 102 > n86 > juin 2015
Synthèse
Les nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique
TABLEAU I Molécules disponibles ou en cours de développement dans le cancer de la prostate métastatique Molécules
Cibles
Études
Population
Développement
Voie des androgènes Acetate abiratérone
CYP17 (17a-lyase)
COU-AA-301 COU-AA-302
Phase III Phase III
CPRCm post-TXT CPRCm pré-TXT
AMM
Orteronel (TAK-007)
CYP17 (17,20-lyase)
ELM-PC5
Phase III
CPRCm post-TXT
Arrêté
Enzalutamide (MDV3100)
RA
AFFIRM PREVAIL
Phase III Phase III
CPRCm post-TXT CPRCm pré-TXT
AMM
ARN-509
RA
SPARTAN
Phase III
CPRCM0
En cours
ODM-201
RA
ARAMIS
Phase III
CPRCM0 à haut risque
En cours
RA + CYP17
AMOR2
Phase II
CPRCm naïf de CT
En cours
Sipuleucel
Système immunitaire
D9901 + D9902
Phase III
CPRCm pauci ou asymptomatique
AMM aux États-Unis uniquement
PROSTVAC-V/F
Système immunitaire
PROSPECT
Phase III
CPRCm pauci ou asymptomatique naïf de CT
En cours
CTLA-4
CA-184-043 NCT01057810
Phase III
CPRCm post-TXT CPRCm naïf de CT
En cours
Tubuline
TROPIC FIRSTANA
Phase III
CPRCm post-TXT CPRCm pré-TXT
AMM
Olaparib
PARP
TOPARP NCT01972217
Phase II
CPRCm post taxanes CPRCm + AA
En cours
OGX-011
Clusterin
SYNERGY AFFINITY
Phase III
CPRCm + TXT CPRCm post-TXT + cabazi
En cours
OGX-427
HSP27
NCT01681433
Phase II
CPRCm naïf CT CPRCm + AA
En cours
VEGF
CALGB 90401
Phase III
CPRCm + TXT
Arrêté
VEGF-A, VEGF-B, PIGF
VENICE
Phase III
CPRCm + TXT
Arrêté
VEGFR
SUN1120
Phase III
CPRCm post-TXT
Arrêté
Cabozantinib
VEGFR2 + cMET
COMET-1 COMET-2
Phase III
CPRCm post-TXT et AA ou MDV3100
En cours
Tasquinimod
TSP-1 et HDAC4 S100A9
NCT01234311 NCT02057666
Phase III
CPRCm pauci ou asymptomatique naïf de CT CPRCm pré-TXT
En cours
Galeterone (TOK-001) Système immunitaire
Ipilimumab Cellule tumorale Cabazitaxel
Anti-angiogénique Bevacizumab Aflibercept Sunitinib
tome 102 > n86 > juin 2015
503
AA : acetate d'abiratérone ; cabazi : cabazitaxel ; CPRCM0 : cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique en progression biologique ; CT : chimiothérapie ; CPRCm : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; RA : récepteur aux androgènes ; TXT : docétaxel ; AMM : autorisation de mise sur le marché.
504
Synthèse
C. Thibault, C. Massard
ciblant le RA ont en commun d'être à risque d'induire des crises convulsives, en raison de leur affinité au récepteur GABA. L'ODM-201 est un autre inhibiteur du RA qui contrairement à l'enzalutamide et à l'ARN-509 ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, permettant théoriquement de s'affranchir de ce risque. Son mécanisme d'action est en revanche le même que l'enzalutamide et l'ARN-509 mais son affinité au RA semblerait plus importante. Dans la phase I/II réalisée chez 136 patients (24 en phase I, 112 en phase II), le taux de réponse biologique (diminution du PSA 50 % à 12 semaines) a été selon la dose d'ODM-201 de 29 % (cohorte 200 mg/j) et 33 % (cohortes 400 mg/j et 1400 mg/j) [11]. Les principaux effets secondaires étaient l'asthénie, les bouffées de chaleur et l'anorexie. Aucune crise convulsive n'a été rapportée. Une phase III (ARAMIS) est en cours dans les cancers de la prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatiques à haut risque de métastases (temps de doublement du PSA > 10 mois) [NCT02200614]. Une autre molécule ciblant le RA est la galeterone (TOK-001), qui agit à la fois sur le RA (en empêchant sa translocation nucléaire et en induisant sa dégradation), et sur la synthèse des androgènes en inhibant la CYP17 [12–14]. La phase I (ARMOR1) conduite chez 49 patients résistants à la castration naïfs de chimiothérapie avait montré un profil de tolérance acceptable, avec comme principaux effets secondaires : asthénie (37 %), cytolyse (30 %), nausée (29 %), diarrhée (26 %) et prurit (24 %). Une diminution du PSA de 30 % et 50 % a été observée chez respectivement 49 % et 22 % [15]. Les résultats préliminaires de l'étude de phase II non randomisée (ARMOR 2) ont été présentés à l'ESMO 2014. La galeterone était administrée à la dose de 2550 mg/j. Des réponses biologiques ont été observées chez plus de 80 % des patients métastatiques (diminution du PSA de 30 % et 50 % chez respectivement 89 % et 81 % des patients). Parmi les 17 patients préalablement traités par AA, 2 (17 %) ont eu une baisse du PSA de 30 %. Enfin, un autre inhibiteur du RA en cours de développement est l'AZD3514. Il a la particularité d'inhiber la translocation nucléaire du RA mais aussi sa synthèse. Il n'a pour l'instant été évalué qu'en phases I (NCT01351688 et NCT01162395) et aucune phase II n'est actuellement en cours. Néanmoins, l'évolution naturelle des CPRC, même avec l'arrivée de ces nouvelles hormonothérapies, est la survenue de mécanisme de résistance. Un des mécanismes mis en jeu est l'apparition d'un variant d'épissage du récepteur aux androgènes : ARV7. Ce variant a la particularité de ne pas posséder de domaine de liaison aux androgènes (LBD, ligand binding-domain) présent au niveau de l'extrémité C-terminale. La conséquence est donc l'activation permanente du récepteur et l'absence de fixation possible d'inhibiteur comme l'enzalutamide. L'AR-V7 pourrait donc devenir une nouvelle cible thérapeutique. Un inhibiteur du RA se liant non pas à la partie C-terminale comme les autres molécules mais à sa partie N-terminale est l'EPI-001.
En se liant au RA, il empêche ainsi non pas la fixation des androgènes mais la liaison des co-facteurs nécessaires à son activité de facteur transcriptionnel. Les résultats précliniques ont montré une activité sur des modèles cellulaires et murins, mais les essais chez l'homme n'ont pas encore débuté [16,17].
Immunothérapie et cancer de la prostate Les nouvelles immunothérapies en développement comme les anticorps anti-CTLA4 et anti-PD1 et PD-L1 ont radicalement modifié la prise en charge des patients atteints de mélanomes métastatiques, mais aussi montré des résultats préliminaires très prometteurs dans les cancers de la vessie, du poumon. . . La première immunothérapie à avoir démontré un bénéfice dans le cancer de la prostate a été le sipuleucel. Ce vaccin qui consiste à injecter des cellules dendritiques exprimant le PAP (prostatic acid phosphatase) et du GM-CSF avait été comparé dans 2 phases III à un placebo dans des cancers de la prostate métastatiques peu ou pas symptomatiques (D9901 et D9902A). La survie sans progression n'avait pas été augmentée, mais la survie globale avait été améliorée de 4 mois [18]. Ces résultats avaient conduit la FDA et l'EMA à autoriser la mise sur le marché mais compte tenu le coût important et la lourdeur de la technique ont limité son utilisation et le remboursement du sipuleucel n'a, à l'heure, toujours pas été fixé en France. Un deuxième vaccin est actuellement en cours de développement : le PROSTVAC-V/F. Ce vaccin utilise un virus à ADN de la famille des poxvirus (dont la variole fait partie) comme vecteur contenant l'ADN codant pour le PSA et pour 3 molécules de co-stimulations (B7.1, ICAM-1, LFA-3). La phase II randomisée contre placebo réalisée chez 125 patients atteints d'un CPRCm naïf de chimiothérapie avait montré des résultats similaires à ceux obtenus avec le sipuleucel, avec une augmentation de la survie globale de 8,5 mois (25,1 vs 16,6 mois, p = 0,0061) sans montrer de bénéfice en survie sans progression, ni en réponse biologique [19]. Une phase III est actuellement en cours dans la même population de patients (PROSPECT, NCT01322490), ainsi que plusieurs phases II en association avec de l'hormonothérapie ou à un stade localisé. Le futur du développement de ces stratégies thérapeutiques sera difficile compte tenu des autres traitements disponibles. Les immunothérapies ciblant les checkpoints inhibiteurs du système immunitaire comme l'ipilimumab ou les anti-PD-1 et PD-L1 ont aussi été évaluées. L'ipilimumab est celui dont le développement dans le cancer de la prostate est le plus abouti. Cet anticorps monoclonal humanisé ciblant le CTLA-4 afin de lever l'inhibition des lymphocytes T a été évalué dans 2 phases III randomisées. La première (CA184-043) l'a testé après la réalisation d'une séance de radiothérapie de 8 Gy chez les patients atteints d'un CPRC métastatique au niveau osseux après échec du docétaxel. Le rationnel à la réalisation d'un flash de radiothérapie reposait sur l'effet abscopal. Au total, 799 patients ont été inclus et randomisés. Une tendance à l'amélioration de
tome 102 > n86 > juin 2015
Autres thérapeutiques : cellules tumorales et le microenvironnement À l'heure des immunothérapies et de l'émergence des nouvelles hormonothérapies, la cellule tumorale reste une cible intéressante, notamment les microtubules. Le docétaxel a été le premier cytotoxique à avoir démontré un bénéfice en survie globale dans le cancer de la prostate métastatique en 2004 [23]. Le deuxième a été le cabazitaxel. Ce taxane semi-synthétique ciblant la tubuline favorise l'assemblage des microtubules tout en inhibant leur dépolymérisation. L'étude TROPIC conduite chez 755 patients atteints d'un CPRC métastatique en progression après docétaxel avait comparé le cabazitaxel à la mitoxantrone. Un bénéfice en survie globale de 2,4 mois avait été observé (15,1 vs 12,7 mois, HR 0,70 [95 % IC 0,59–0,83, p < 0,0001]), aboutissant à l'AMM en Europe en 2011. Une étude de phase III a évalué l'intérêt du cabazitaxel versus docétaxel en première ligne de traitement pour les patients avec un cancer de la prostate résistant à la castration
tome 102 > n86 > juin 2015
métastatique (FIRSTANA, NCT01308567). Un récent press release a montré l'absence de bénéfice en termes de survie globale du cabazitaxel, et les résultats finaux de l'étude sont attendus. L'inhibition de la réparation des lésions de l'ADN constitue une deuxième cible intéressante. L'enzyme poly-ADP ribose polymerase (PARP) est impliquée dans la réparation des lésions simples brins de l'ADN. L'inhibition de PARP est donc particulièrement intéressante en cas de déficience du système BRCA, qui intervient en cas de lésions doubles brins. Cette cible est d'autant plus intéressante que les patients porteurs d'une mutation sur les gènes BRCA1 ou BRCA2 sont prédisposés à la survenue d'un cancer de la prostate, le plus souvent agressif [24]. D'autre part, PARP aurait aussi un rôle dans l'activation des gènes de prolifération cellulaire médiés par les facteurs de transcription ETS comme ERG connus pour être remaniés dans plus de 50 % des cancers de la prostate [25,26]. L'olaparib est un inhibiteur de PARP qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché temporaire en juillet 2014 en traitement d'entretien après chimiothérapie chez des patientes porteuses d'une mutation BRCA, et atteintes d'un cancer de l'ovaire en récidive. Les premiers résultats de l'étude de phase II évaluant l'olaparib dans les CPRC en progression après chimiothérapie par taxanes ont été présentés au congrès de l'ESMO en 2014. Sur les 30 patients évaluables, 10 (33 %) ont présenté une réponse objective (définie comme une diminution du PSA 50 % ou une réponse radiologique ou une diminution du taux de cellules tumorales circulantes [CTC] 5 cellules/7,5 mL). Parmi les 10 patients ayant répondu, deux patients avaient une mutation BRCA2 (germinale pour l'un et somatique pour l'autre). Les protéines chaperonnes constituent une autre cible intéressante, comme la clusterine, qui est impliquée dans la réponse au stress cellulaire, dans l'apoptose et dans le renouvellement de la membrane cellulaire [27]. Sa surexpression a été observée dans de nombreux cancers, et notamment dans le cancer de la prostate. Elle serait impliquée dans la résistance à la chimiothérapie [28,29]. L'OGX-011 est un oligonucléotide antisens qui, en se fixant sur le site d'initiation de l'ARNm de la clusterine empêche sa traduction. Les phases I avaient montré un profil de tolérance acceptable, marqué essentiellement par la survenue d'une fièvre, de frissons, d'épanchements pleuraux et d'une neutropénie. La dose recommandée a été fixée à 640 mg par injection, à raison d'une injection intraveineuse par semaine. L'OGX-011 a été évalué dans deux phases II randomisées en association avec le docétaxel en première ligne (docétaxel + OGX-011 vs docétaxel + placebo) ou en 2e ligne après progression sous docétaxel (docétaxel + OGX-011 vs mitoxantrone + OGX-011). Les résultats encourageants ont conduit la mise en place de 2 phases III randomisées. L'étude SYNERGY (NCT01188187), qui a comparé en 1re ligne métastatique chez 1022 patients l'association docétaxel + OGX-011 vs docétaxel + placebo, n'a pas montré de bénéfice significatif en survie
505
la survie (critère de jugement principal) a été observée dans le bras ipilimumab mais la différence n'était pas statistiquement significative (11,2 vs 10 mois, HR 0,85 ; 0,72–1,00 ; p = 0,053) [20]. Néanmoins, le bénéfice en survie sans progression et les réponses biologiques observées suggèrent que l'ipilimumab pourrait être efficace chez certains patients, notamment chez les patients de bon pronostic (phosphatases alkalines < 1,5 N, Hb > 11 g/dL, absence de métastases viscérales). Les résultats de la deuxième phase III qui évaluait l'ipilimumab dans les CPRCm naïfs de chimiothérapie sont attendus fin 2015 (NCT01057810). Concernant les anticorps ciblant PD-1 et PDL1, les résultats ont jusqu'alors été décevants. Sur les 17 patients inclus dans l'étude de phase I du nivolumab (BMS-936558), aucune réponse n'a été observée [21]. À l'heure actuelle, aucun anticorps ciblant PD-1 ou PD-L1 n'est en cours d'évaluation dans une étude spécifique pour les cancers de la prostate. Une autre immunothérapie en cours de développement est le 177 Lu-J591. Cet immunoconjugué associe un anticorps ciblant l'antigène prostatique membranaire (PSMA) à un isotope radioactif (177Lutetium), émetteur de rayonnements bêta et gamma. Grâce à son rayonnement gamma, la diffusion du 177Lu-J591 peut être observée à l'aide d'une gamma caméra après l'injection du produit. Une phase II a été conduite chez 47 patients atteints d'un CPRC recevant une dose unique de 177Lu-J591 [22]. Une diminution du taux de PSA a été observée chez 60 % des patients après une seule injection : diminution du PSA de 50 % chez 11 % et de 30 % chez 36 %. Sur les 12 patients évaluables radiologiquement, un patient a présenté une réponse partielle. La toxicité a été essentiellement hématologique, avec 47 % de thrombopénie de grade 4 et 25 % de neutropénie de grade 4. Les résultats de plusieurs autres phases II l'évaluant sont en attente.
Synthèse
Les nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique
506
Synthèse
C. Thibault, C. Massard
globale (23,4 vs 22,2 ; hazard ratio [HR] = 0,93 ; p = 0,207). La deuxième est l'étude AFFINITY (NCT01578655) qui a comparé l'association de l'OGX-011 en association au cabazitaxel en deuxième ligne. Les inclusions sont désormais closes et les résultats attendus fin 2015. L'HSP27 est une autre protéine chaperonne impliquée dans l'oncogenèse des cancers de la prostate en régulant notamment l'expression du RA [30]. L'OGX-427 est l'oligonucléotide antisens développé contre l'HSP27, actuellement en cours d'évaluation dans deux phases II. Les résultats préliminaires de celle l'évaluant dans des CPRC naïfs de chimiothérapie en comparaison à la prednisone seule avaient montré un taux de réponse de 71 % (bras OGX-427 + prednisone) vs 40 % (bras prednisone) [31]. La deuxième phase II dont les résultats sont attendus pour juin 2015 l'évalue en association avec l'AA après progression sous AA (NCT01681433). L'inhibition de l'angiogenèse dans les cancers de la prostate a été largement évaluée avec des nombreux antiangiogénique (bevacizumab, aflibercept, sunitinib) mais aucune molécule n'a démontré de bénéfice en survie globale [32–34]. Deux molécules en développement ciblant l'angiogenèse avaient montré des résultats intéressants : le cabozantinib et le tasquinimod. Le cabozantinib est un inhibiteur tyrosine kinase qui en plus de son activité antiangiogénique (due à l'inhibition du VEGFR2) cible aussi le récepteur cMET. La phase II évaluant le cabozatinib chez 144 patients atteints d'un CPRC a rapporté une réponse objective sur les lésions osseuses de 63 % de patients, avec un profil de tolérance acceptable. Les principaux effets secondaires de grade 3/4 étaient : une asthénie chez 22 % des patients, une hypertension chez 14 %, une anémie chez 12 % et une embolie pulmonaire chez 11 % [35]. Deux grandes phases III évaluant le cabozantinib dans les CPRC en progression après docétaxel et AA ou enzalutamide (COMET-1 et COMET-2) ont été conduites. Récemment, un press release a montré que l'étude COMET1 est négative et que la survie globale n'est pas améliorée par le cabozantinib. Le tasquinimod est un agent quinoline-3-carboxamide oral. Il possède une activité à la fois antiangiogénique et immunomodulatrice. Son mécanisme d'action n'est pas encore bien compris mais il semblerait que son activité antiangiogénique soit médiée par l'augmentation de la thrombospontin 1 (TSP-1) et l'inhibition de l'histone désacétylase 4 (HDAC4), aboutissant à la diminution du facteur proangiogénique HIFa [36]. Son activité immunomodulatrice est due à l'inhibition de la molécule S100A9, empêchant ainsi le recrutement des cellules myéloïdes suppressives (MDSC) en bloquant l'interaction avec les récepteurs TLR et RAGE présents sur les MDSC [37]. Une phase II randomisée contre placebo l'a évalué chez 201 patients atteints d'un CPRC pauci-symptomatiques [38]. La médiane de survie sans progression a été de 7,6 mois dans le bras tasquinimod et 3,3 mois dans le bras placebo (p = 0,0042). Les principaux effets secondaires du tasquinimod étaient les troubles digestifs, l'asthénie et les douleurs musculo-squelettiques. Deux phases
III sont actuellement en cours avec des résultats attendus pour 2016 (NCT01234311 et NCT02057666), ainsi que deux phases II randomisées : l'une en association avec le sipuleucel (NCT02159950) et l'autre en traitement d'entretien après le docétaxel (NCT01732549).
Vers une médecine de précision L'avènement de nombreuses nouvelles thérapies soulève la problématique du choix des traitements et de leur séquence d'utilisation. D'autre part, l'évolutivité de la maladie au cours du temps sous la pression thérapeutique de l'hormonothérapie conduit à l'apparition d'une résistance (secondaire le plus souvent mais parfois aussi primaire). Différents mécanismes mettant en jeu le RA ont été décrits : mutations activatrices du RA, activation aberrante du RA par d'autres ligands que les androgènes, surexpression du RA [15,39]. Il semble donc nécessaire d'essayer d'identifier des marqueurs prédictifs de réponse aux traitements, afin d'éviter aux patients d'être exposés à un traitement inefficace mais aussi pour des raisons économiques puisque ces nouvelles thérapies ont un coût. Les cellules tumorales circulantes (CTC) sont étudiées depuis plusieurs années et identifiées comme un facteur pronostique dans divers cancers comme le cancer du sein, du poumon et de la prostate mais cela n'a pour l'instant pas conduit à utiliser cette technique en dehors d'essai clinique, compte tenu du son coût et de l'absence de démonstration de leur intérêt par rapport aux facteurs pronostiques standards. Néanmoins, l'identification du variant 7 du RA (AR-V7) dans les cellules tumorales circulantes comme facteur prédictif de résistance à l'AA ou l'enzalutamide pourrait remettre les CTC sur le devant de la scène [40]. Une étude réalisée de manière prospective chez 62 patients (31 traités par abiratérone et 31 traités par enzalutamide) a rapporté la présence de l'AR-V7 dans les cellules tumorales circulantes (CTC) de 19 % des patients traités par AA (n = 6/31) et 39 % des patients traités par enzalutamide (n = 12/31). La différence de réponse biologique et la PFS étaient statistiquement significatives entre les patients AR-V7 ( ) et AR-V7 (+), quel que soit le traitement. Six cas de conversion AR-V7 ( ) en AR-V7 (+) ont été observés. Le taux de AR-V7 (+) était plus important chez les patients préalablement traités par abiratérone et/ou enzalutamide. Compte tenu du petit effectif de cette étude, ces résultats devront être confirmés dans d'autres études prospectives mais la recherche d'AR-V7 pourrait devenir un marqueur prédictif de réponse intéressant. L'autre anomalie génomique potentiellement intéressante comme facteur prédictif de réponse est la translocation TMPRSS2-ERG observée dans plus de 50 % des cancers de la prostate [26]. Cette translocation associe le promoteur du gène TMPRSS2 régulé par les androgènes au proto-oncogène ERG qui code pour un facteur de transcription. Cette translocation est présente à la fois chez les patients naïfs d'hormonothérapies et ceux résistants à la castration, et serait un mécanisme survenant
tome 102 > n86 > juin 2015
précocement dans l'oncogenèse des cancers de la prostate. Se pose donc la question de savoir si la présence du transcrit de fusion pourrait être utilisée comme facteur prédictif de réponse à l'hormonothérapie. Cela n'a été évalué que dans une seule étude de phase II et sur les patients inclus dans l'étude COU-AA302 [41]. Sur les 41 patients traités par AA, le transcrit a été retrouvé dans les CTC de 37 % des patients mais n'était pas prédictif de la réponse biologique à l'AA [42]. Des données précliniques ont néanmoins démontré que les facteurs de transcription de la famille ETS (dont ERG fait partie) nécessitent la présence de PARP pour activer les gènes de prolifération régulés par ETS [25]. Le réarrangement TMPRSS2-ERG pourrait donc être un facteur prédictif de réponse aux inhibiteurs de PARP. Néanmoins, à l'heure actuelle, aucun marqueur prédictif de réponse n'est utilisé en pratique courante. Il devient donc nécessaire de poursuivre les recherches notamment par le biais d'étude d'analyse moléculaire comme MOSCATO afin de mieux
appréhender les mécanismes de l'oncogenèse des cancers de la prostate et les mécanismes d'échappement sous traitement hormonal.
Synthèse
Les nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique
Conclusion L'arsenal thérapeutique pour prendre en charge les cancers de la prostate métastatiques s'est fortement élargi depuis une dizaine d'années, avec la découverte de nouvelles cibles impliquant non seulement la voie des androgènes mais aussi le microenvironnement tumoral, le système immunitaire ou la réparation de l'ADN. La multiplicité des cibles permet d'espérer l'utilisation en séquentiel ou en combinaison de divers traitements au cours de l'évolution de la maladie tumorale mais le nombre grandissement de nouvelles thérapies contraint à identifier des facteurs prédictifs de réponse. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
Références
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013;49:1374–403. Huggins C. Effect of orchiectomy and irradiation on cancer of the prostate. Ann Surg 1942;115:1192–200. Attard G, Reid AHM, Yap TA, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;26:4563–71. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138–48. Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castrationresistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010;375:1437–46. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: 1187–97. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371:424–33. Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, et al. ARN509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012;72:1494–503.
tome 102 > n86 > juin 2015
[10] Smith MR, Antonarakis ES, Ryan CJ. ARN509 in men with high-risk non-metastatic castration-resistant prostate cancer. In: Genitourin Cancers Symp; 2013. [11] Fizazi K, Massard C, Bono P, et al. Activity and safety of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (ARADES): an open-label phase 1 dose-escalation and randomised phase 2 dose expansion trial. Lancet Oncol 2014; 15:975–85. [12] Vasaitis T, Belosay A, Schayowitz A, et al. Androgen receptor inactivation contributes to antitumor efficacy of 17{alpha}-hydroxylase/ 17,20-lyase inhibitor 3beta-hydroxy-17-(1Hbenzimidazole-1-yl)androsta-5,16-diene in prostate cancer. Mol Cancer Ther 2008;7: 2348–57. [13] Vasaitis TS, Bruno RD, Njar VCO. CYP17 inhibitors for prostate cancer therapy. J Steroid Biochem Mol Biol 2011;125:23–31. [14] Handratta VD, Vasaitis TS, Njar VCO, et al. Novel C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model. J Med Chem 2005;48:2972–84. [15] Taplin M-E, Chu F, Morrison JP, et al. Abstract CT-07: ARMOR1: safety of galeterone (TOK001) in a phase 1 clinical trial in chemotherapy naive patients with castration resistant prostate cancer (CRPC). Cancer Res 2012;72. CT–07–CT–07. [16] Myung J-K, Banuelos CA, Fernandez JG, et al. An androgen receptor N-terminal domain
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
antagonist for treating prostate cancer. J Clin Invest 2013;123:2948–60. Andersen RJ, Mawji NR, Wang J, et al. Regression of castrate-recurrent prostate cancer by a small-molecule inhibitor of the amino-terminus domain of the androgen receptor. Cancer Cell 2010;17:535–46. Higano CS, Schellhammer PF, Small EJ, et al. Integrated data from 2 randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer. Cancer 2009;115:3670–9. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA, et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a poxviralbased PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:1099–105. Kwon ED, Drake CG, Scher HI, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:700–12. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443–54. Tagawa ST, Milowsky MI, Morris M, et al. Phase II study of Lutetium-177-labeled antiprostate-specific membrane antigen monoclonal antibody J591 for metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2013;19:5182–91.
507
[1]
508
Synthèse
C. Thibault, C. Massard
[23] Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502–12. [24] Gallagher DJ, Gaudet MM, Pal P, et al. Germline BRCA mutations denote a clinicopathologic subset of prostate cancer. Clin Cancer Res 2010;16:2115–21. [25] Brenner JC, Ateeq B, Li Y, et al. Mechanistic rationale for inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in ETS gene fusion-positive prostate cancer. Cancer Cell 2011;19:664–78. [26] Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science 2005;310:644–8. [27] Higano CS. Potential use of custirsen to treat prostate cancer. OncoTargets Ther 2013;6: 785–97. [28] Steinberg J, Oyasu R, Lang S, et al. Intracellular levels of SGP-2 (clusterin) correlate with tumor grade in prostate cancer. Clin Cancer Res 1997;3:1707–11. [29] Patterson SG, Wei S, Chen X, et al. Novel role of stat1 in the development of docetaxel resistance in prostate tumor cells. Oncogene 2006;25:6113–22. [30] Stope MB, Schubert T, Staar D, et al. Effect of the heat shock protein HSP27 on androgen receptor expression and function in prostate cancer cells. World J Urol 2012; 30:327–31. [31] Chi K, Yu E, Ellard S. A randomized phase II study of OGX-427 plus prednisone versus
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
prednisone alone in patients with metastatic castration resistant prostate cancer. In: ESMO Congr; 2012. Kelly WK, Halabi S, Carducci M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: CALGB 90401. J Clin Oncol 2012;30: 1534–40. Tannock IF, Fizazi K, Ivanov S, et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, double-blind randomised trial. Lancet Oncol 2013;14:760–8. Michaelson MD, Oudard S, Ou Y-C, et al. Randomized, placebo-controlled, phase III trial of sunitinib plus prednisone versus prednisone alone in progressive, metastatic, castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2014;32:76–82. Smith MR, Sweeney CJ, Corn PG, et al. Cabozantinib in chemotherapy-pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer: results of a phase II nonrandomized expansion study. J Clin Oncol 2014;32: 3391–9. Isaacs JT, Antony L, Dalrymple SL, et al. Tasquinimod is an allosteric modulator of HDAC4 survival signaling within the compromised cancer microenvironment. Cancer Res 2013;73:1386–99.
[37] Raymond E, Dalgleish A, Damber J-E, et al. Mechanisms of action of tasquinimod on the tumour microenvironment. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73:1–8. [38] Pili R, Häggman M, Stadler WM, et al. Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled study of tasquinimod in men with minimally symptomatic metastatic castrateresistant prostate cancer. J Clin Oncol 2011;29:4022–8. [39] Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K, et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006;66:2815–25. [40] Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. ARV7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371:1028–38. [41] Attard G, Bono JSD, Li W, et al. ERG rearrangements and association with clinical outcome in patients (pts) receiving abiraterone acetate (AA): results from the COU-AA302 study in chemotherapy (chemo)-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2013 [cited 2014 Nov 20] http://meetinglibrary.asco. org/content/110629-132. [42] Danila DC, Anand A, Sung CC, et al. TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Eur Urol 2011;60:897–904.
tome 102 > n86 > juin 2015
Synthèse
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
Les nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique Constance Thibault, Christophe Massard
Reçu le 30 mars 2015 Accepté le 2 avril 2015 Disponible sur internet le : 26 mai 2015
Gustave-Roussy, département d'innovations thérapeutiques et d'essais précoces, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France
Correspondance : Christophe Massard, Gustave-Roussy, département innovation thérapeutique et essais précoces, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France [email protected]
Keywords CRPC Abiraterone Enzalutamide Cabozantinib MOSCATO
Résumé Depuis quelques années, l'arsenal thérapeutique dans le cancer de la prostate métastatique s'est considérablement élargi. Les hormonothérapies de nouvelle génération comme l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide ont été les premières molécules à révolutionner le traitement des cancers de la prostate résistant à la castration. Depuis, de nombreux autres traitements sont en cours d'évaluation avec un panel de cibles : voie des androgènes avec l'apparition de nouvelles hormonothérapies (TAK-007, ARN-509, ODM-201, TOK-001), système immunitaire (sipuleucel, ipilimumab, PROSTVAC-V/F, tasquinimod) ou encore la cellule tumorale (inhibiteurs de PARP, cabozantinib). La problématique des séquences de traitement se posera donc rapidement, soulevant la nécessité d'identifier des facteurs prédictifs de réponse à ces nouveaux traitements.
Summary New therapies in metastatic castration resistant prostate cancer Therapeutic arsenal in prostate cancer widens for several years. New hormonal therapies such as acetate abiraterone or enzalutamide were the first molecules to revolutionize the treatment of metastatic castration resistant prostate cancer. Several other treatments are on trial targeting different pathways: androgene pathway (TAK-007, ARN-509, ODM-201, TOK-001), immune system (sipuleucel, ipilimumab, PROSTVAC-V/F, tasquinimod), but also tumor cell (PARP inhibitor, cabozantinib). The treatment sequencing will therefore soon be problematic, raising the necessity to identify predictive markers of response to the new therapies.
Introduction Le cancer de la prostate représente le cancer le plus fréquent chez l'homme dans les pays occidentaux, avec une incidence en Europe évaluée en 2012 à 416 cas pour 100 000 habitants [1].
tome 102 > n86 > juin 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.04.016 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Au début des années 2000, les traitements ayant démontré un bénéfice en survie globale au stade métastatique se limitaient aux analogues de la LHRH et aux anti-androgènes. En cas de progression sous hormonothérapie, les patients étaient
501
Mots clés CRPC Abiratérone Enzalutamide Cabozantinib MOSCATO
Synthèse
C. Thibault, C. Massard
considérés comme homono-réfractaires. Le premier cytotoxique à avoir démontré son efficacité a été le docétaxel en 2004. Il a ensuite fallu attendre la fin des années 2000 pour commencer à voir émerger de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces comme les nouvelles manipulations hormonales avec l'acétate d'abiratérone (AA) ou l'enzalutamide, qui se sont révélées être efficaces même après progression sous analogue de la LHRH et docétaxel. Cela a donc conduit à reconsidérer le concept d'hormono-résistance, et d'introduire l'idée que le concept de résistance à la castration qui est sous-tendu par des mécanismes moléculaires précis qui ont commencé à être aussi mieux définis comme les mutations du récepteurs aux androgènes ou les anomalies de la stéroïdogenèse. Entre 1995 et 2012, plus de 10 molécules ont été approuvées par la FDA, avec la moitié de ces médicaments approuvés durant les 5 dernières années (bicalutamide, gosereline, degarelix, acétate de leuprolide, acétate d'abiratérone, enzalutamide, docétaxel, cabazitaxel, sipuleucel, radium-223). En parallèle, plus d'une vingtaine de composés n'ont malheureusement pas démontré de bénéfice en survie globale (tableau I). Si la voie des androgènes reste une cible thérapeutique potentiellement efficace même après progression sous castration, des traitements ciblant de nombreuses autres voies semblent prometteurs. Dans cette revue, nous présenterons les molécules actuellement en cours de développement dans le cancer de la prostate localement avancé ou métastatique en les distinguant selon leur mécanisme d'action.
La voie du récepteur aux androgènes La voie des androgènes est connue pour être une cible thérapeutique efficace dans le cancer de la prostate depuis 1941 [2]. La castration chirurgicale qui a pour but de supprimer la production de testostérone en enlevant la pulpe des testicules est un des premiers exemples de thérapies moléculaires ciblées, en mettant en place une stratégie thérapeutique (la pulpectomie) qui inhibe la cible moléculaire (le récepteur aux androgènes), impliquée dans la carcinogenèse du cancer de la prostate. Il est possible de distinguer deux grandes classes thérapeutiques avec des mécanismes moléculaires d'action différents : l'inhibition de la production des androgènes et l'inhibition du récepteur aux androgènes.
Inhibition de la synthèse des androgènes
502
Les premières hormonothérapies à s'être développées ciblaient jusqu'alors l'axe hypothalamo-hypophysaire afin de diminuer la synthèse des androgènes au niveau testiculaire et surrénalien. La nouvelle cible qui a permis l'émergence de thérapies efficaces même après castration est l'enzyme CYP17, qui permet de par son activité 17a-hydroxylase et son activité 17,20-lyase la transformation du cholestérol en DHEA. L'acétate d'abiratérone (AA) est la première molécule inhibant l'activité 17a-hydroxylase de la CYP17 à avoir démontré un bénéfice. L'AA a montré dès les premières études de phase I une activité antitumorale
importante chez des patients avec des cancers de la prostate avancés [3]. Deux études de phase III (COU-AA-301 et COU-AA302) ayant évalué l'AA en post- et en pré-docétaxel ont rapporté une augmentation de la survie globale sous AA + prednisone en comparaison au placebo + prednisone, ce qui a abouti à une autorisation de la mise sur le marché en Europe en 2013 [4,5]. D'autres molécules ciblant la CYP17 sont en développement comme l'orteronel (ou TAK-007). Contrairement à l'AA, l'orteronel inhibe l'activité 17,20-lyase de la CYP17. Les résultats encourageants de la phase I/II avaient conduit à réaliser une phase III (ELM-PC5) comparant l'orteronel au placebo chez des patients résistants à la castration et naïfs de chimiothérapie et d'AA. Cependant, les résultats présentés à l'ASCO en 2014 après la randomisation de 1560 patients n'ont mis en évidence qu'un bénéfice en survie sans progression (13,8 vs 8,7 mois, p > 0,00001, HR : 0,707, IC95 % 0,626–0,799), la survie globale n'étant pas statistiquement significative entre les 2 bras (31,4 mois vs 29,5 mois, p = 0,31, HR : 0,922, IC95 % 0,786– 1,080). Même si ces résultats peuvent être en partie expliqués par la prise d'AA après progression chez plus d'un tiers des patients, le laboratoire Takeda a décidé de ne pas poursuivre le développement de l'orteronel.
Inhibition du récepteur aux androgènes (RA) Après les molécules de 1re génération (bicalutamide, nilutamide, flutamide), des inhibiteurs de deuxième génération se sont développés. Le premier et le seul à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) est l'enzalutamide. Il inhibe à la fois la fixation des androgènes sur le RA (comme les anti-androgènes de 1re génération) mais aussi la translocation du RA en intranucléaire et la fixation du RA à l'ADN, l'empêchant ainsi de jouer son rôle de facteur de transcription. Les résultats de la phase I de l'enzalutamide (ou MDV3100) avaient montré une efficacité antitumorale en pré- ou post-docétaxel [6]. Après la réalisation d'une phase III en post-docétaxel (AFFIRM) et une en pré-docétaxel (PREVAIL), l'enzalutamide a obtenu une AMM chez les patients résistants à la castration en pré et post-docétaxel [7,8]. Un deuxième inhibiteur prometteur dont le mécanisme d'action est similaire à celui de l'enzalutamide est l'ARN-509. Les données précliniques suggéraient une efficacité identique à celle de l'enzalutamide sur des xénogreffes sensibles et résistantes à la castration, mais à des concentrations moindres que celles de l'enzalutamide [9]. Les résultats préliminaires de la phase II sur les 47 patients inclus avaient montré une réponse biologique à 12 et à 24 semaines chez 91 % de patients, avec comme principales toxicités : asthénie (30 %), diarrhée (28 %), nausée (17 %), rash cutané (13 %) et douleur abdominale (11 %) [10]. Une étude de phase III est actuellement en cours d'inclusion afin d'évaluer l'ARN-509 dans les cancers de la prostate résistant à la castration en rechute biologique sans localisation métastatique (SPARTAN, NCT01946204). Ces inhibiteurs de nouvelle génération
tome 102 > n86 > juin 2015
Synthèse
Les nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique
TABLEAU I Molécules disponibles ou en cours de développement dans le cancer de la prostate métastatique Molécules
Cibles
Études
Population
Développement
Voie des androgènes Acetate abiratérone
CYP17 (17a-lyase)
COU-AA-301 COU-AA-302
Phase III Phase III
CPRCm post-TXT CPRCm pré-TXT
AMM
Orteronel (TAK-007)
CYP17 (17,20-lyase)
ELM-PC5
Phase III
CPRCm post-TXT
Arrêté
Enzalutamide (MDV3100)
RA
AFFIRM PREVAIL
Phase III Phase III
CPRCm post-TXT CPRCm pré-TXT
AMM
ARN-509
RA
SPARTAN
Phase III
CPRCM0
En cours
ODM-201
RA
ARAMIS
Phase III
CPRCM0 à haut risque
En cours
RA + CYP17
AMOR2
Phase II
CPRCm naïf de CT
En cours
Sipuleucel
Système immunitaire
D9901 + D9902
Phase III
CPRCm pauci ou asymptomatique
AMM aux États-Unis uniquement
PROSTVAC-V/F
Système immunitaire
PROSPECT
Phase III
CPRCm pauci ou asymptomatique naïf de CT
En cours
CTLA-4
CA-184-043 NCT01057810
Phase III
CPRCm post-TXT CPRCm naïf de CT
En cours
Tubuline
TROPIC FIRSTANA
Phase III
CPRCm post-TXT CPRCm pré-TXT
AMM
Olaparib
PARP
TOPARP NCT01972217
Phase II
CPRCm post taxanes CPRCm + AA
En cours
OGX-011
Clusterin
SYNERGY AFFINITY
Phase III
CPRCm + TXT CPRCm post-TXT + cabazi
En cours
OGX-427
HSP27
NCT01681433
Phase II
CPRCm naïf CT CPRCm + AA
En cours
VEGF
CALGB 90401
Phase III
CPRCm + TXT
Arrêté
VEGF-A, VEGF-B, PIGF
VENICE
Phase III
CPRCm + TXT
Arrêté
VEGFR
SUN1120
Phase III
CPRCm post-TXT
Arrêté
Cabozantinib
VEGFR2 + cMET
COMET-1 COMET-2
Phase III
CPRCm post-TXT et AA ou MDV3100
En cours
Tasquinimod
TSP-1 et HDAC4 S100A9
NCT01234311 NCT02057666
Phase III
CPRCm pauci ou asymptomatique naïf de CT CPRCm pré-TXT
En cours
Galeterone (TOK-001) Système immunitaire
Ipilimumab Cellule tumorale Cabazitaxel
Anti-angiogénique Bevacizumab Aflibercept Sunitinib
tome 102 > n86 > juin 2015
503
AA : acetate d'abiratérone ; cabazi : cabazitaxel ; CPRCM0 : cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique en progression biologique ; CT : chimiothérapie ; CPRCm : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; RA : récepteur aux androgènes ; TXT : docétaxel ; AMM : autorisation de mise sur le marché.
504
Synthèse
C. Thibault, C. Massard
ciblant le RA ont en commun d'être à risque d'induire des crises convulsives, en raison de leur affinité au récepteur GABA. L'ODM-201 est un autre inhibiteur du RA qui contrairement à l'enzalutamide et à l'ARN-509 ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, permettant théoriquement de s'affranchir de ce risque. Son mécanisme d'action est en revanche le même que l'enzalutamide et l'ARN-509 mais son affinité au RA semblerait plus importante. Dans la phase I/II réalisée chez 136 patients (24 en phase I, 112 en phase II), le taux de réponse biologique (diminution du PSA 50 % à 12 semaines) a été selon la dose d'ODM-201 de 29 % (cohorte 200 mg/j) et 33 % (cohortes 400 mg/j et 1400 mg/j) [11]. Les principaux effets secondaires étaient l'asthénie, les bouffées de chaleur et l'anorexie. Aucune crise convulsive n'a été rapportée. Une phase III (ARAMIS) est en cours dans les cancers de la prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatiques à haut risque de métastases (temps de doublement du PSA > 10 mois) [NCT02200614]. Une autre molécule ciblant le RA est la galeterone (TOK-001), qui agit à la fois sur le RA (en empêchant sa translocation nucléaire et en induisant sa dégradation), et sur la synthèse des androgènes en inhibant la CYP17 [12–14]. La phase I (ARMOR1) conduite chez 49 patients résistants à la castration naïfs de chimiothérapie avait montré un profil de tolérance acceptable, avec comme principaux effets secondaires : asthénie (37 %), cytolyse (30 %), nausée (29 %), diarrhée (26 %) et prurit (24 %). Une diminution du PSA de 30 % et 50 % a été observée chez respectivement 49 % et 22 % [15]. Les résultats préliminaires de l'étude de phase II non randomisée (ARMOR 2) ont été présentés à l'ESMO 2014. La galeterone était administrée à la dose de 2550 mg/j. Des réponses biologiques ont été observées chez plus de 80 % des patients métastatiques (diminution du PSA de 30 % et 50 % chez respectivement 89 % et 81 % des patients). Parmi les 17 patients préalablement traités par AA, 2 (17 %) ont eu une baisse du PSA de 30 %. Enfin, un autre inhibiteur du RA en cours de développement est l'AZD3514. Il a la particularité d'inhiber la translocation nucléaire du RA mais aussi sa synthèse. Il n'a pour l'instant été évalué qu'en phases I (NCT01351688 et NCT01162395) et aucune phase II n'est actuellement en cours. Néanmoins, l'évolution naturelle des CPRC, même avec l'arrivée de ces nouvelles hormonothérapies, est la survenue de mécanisme de résistance. Un des mécanismes mis en jeu est l'apparition d'un variant d'épissage du récepteur aux androgènes : ARV7. Ce variant a la particularité de ne pas posséder de domaine de liaison aux androgènes (LBD, ligand binding-domain) présent au niveau de l'extrémité C-terminale. La conséquence est donc l'activation permanente du récepteur et l'absence de fixation possible d'inhibiteur comme l'enzalutamide. L'AR-V7 pourrait donc devenir une nouvelle cible thérapeutique. Un inhibiteur du RA se liant non pas à la partie C-terminale comme les autres molécules mais à sa partie N-terminale est l'EPI-001.
En se liant au RA, il empêche ainsi non pas la fixation des androgènes mais la liaison des co-facteurs nécessaires à son activité de facteur transcriptionnel. Les résultats précliniques ont montré une activité sur des modèles cellulaires et murins, mais les essais chez l'homme n'ont pas encore débuté [16,17].
Immunothérapie et cancer de la prostate Les nouvelles immunothérapies en développement comme les anticorps anti-CTLA4 et anti-PD1 et PD-L1 ont radicalement modifié la prise en charge des patients atteints de mélanomes métastatiques, mais aussi montré des résultats préliminaires très prometteurs dans les cancers de la vessie, du poumon. . . La première immunothérapie à avoir démontré un bénéfice dans le cancer de la prostate a été le sipuleucel. Ce vaccin qui consiste à injecter des cellules dendritiques exprimant le PAP (prostatic acid phosphatase) et du GM-CSF avait été comparé dans 2 phases III à un placebo dans des cancers de la prostate métastatiques peu ou pas symptomatiques (D9901 et D9902A). La survie sans progression n'avait pas été augmentée, mais la survie globale avait été améliorée de 4 mois [18]. Ces résultats avaient conduit la FDA et l'EMA à autoriser la mise sur le marché mais compte tenu le coût important et la lourdeur de la technique ont limité son utilisation et le remboursement du sipuleucel n'a, à l'heure, toujours pas été fixé en France. Un deuxième vaccin est actuellement en cours de développement : le PROSTVAC-V/F. Ce vaccin utilise un virus à ADN de la famille des poxvirus (dont la variole fait partie) comme vecteur contenant l'ADN codant pour le PSA et pour 3 molécules de co-stimulations (B7.1, ICAM-1, LFA-3). La phase II randomisée contre placebo réalisée chez 125 patients atteints d'un CPRCm naïf de chimiothérapie avait montré des résultats similaires à ceux obtenus avec le sipuleucel, avec une augmentation de la survie globale de 8,5 mois (25,1 vs 16,6 mois, p = 0,0061) sans montrer de bénéfice en survie sans progression, ni en réponse biologique [19]. Une phase III est actuellement en cours dans la même population de patients (PROSPECT, NCT01322490), ainsi que plusieurs phases II en association avec de l'hormonothérapie ou à un stade localisé. Le futur du développement de ces stratégies thérapeutiques sera difficile compte tenu des autres traitements disponibles. Les immunothérapies ciblant les checkpoints inhibiteurs du système immunitaire comme l'ipilimumab ou les anti-PD-1 et PD-L1 ont aussi été évaluées. L'ipilimumab est celui dont le développement dans le cancer de la prostate est le plus abouti. Cet anticorps monoclonal humanisé ciblant le CTLA-4 afin de lever l'inhibition des lymphocytes T a été évalué dans 2 phases III randomisées. La première (CA184-043) l'a testé après la réalisation d'une séance de radiothérapie de 8 Gy chez les patients atteints d'un CPRC métastatique au niveau osseux après échec du docétaxel. Le rationnel à la réalisation d'un flash de radiothérapie reposait sur l'effet abscopal. Au total, 799 patients ont été inclus et randomisés. Une tendance à l'amélioration de
tome 102 > n86 > juin 2015
Autres thérapeutiques : cellules tumorales et le microenvironnement À l'heure des immunothérapies et de l'émergence des nouvelles hormonothérapies, la cellule tumorale reste une cible intéressante, notamment les microtubules. Le docétaxel a été le premier cytotoxique à avoir démontré un bénéfice en survie globale dans le cancer de la prostate métastatique en 2004 [23]. Le deuxième a été le cabazitaxel. Ce taxane semi-synthétique ciblant la tubuline favorise l'assemblage des microtubules tout en inhibant leur dépolymérisation. L'étude TROPIC conduite chez 755 patients atteints d'un CPRC métastatique en progression après docétaxel avait comparé le cabazitaxel à la mitoxantrone. Un bénéfice en survie globale de 2,4 mois avait été observé (15,1 vs 12,7 mois, HR 0,70 [95 % IC 0,59–0,83, p < 0,0001]), aboutissant à l'AMM en Europe en 2011. Une étude de phase III a évalué l'intérêt du cabazitaxel versus docétaxel en première ligne de traitement pour les patients avec un cancer de la prostate résistant à la castration
tome 102 > n86 > juin 2015
métastatique (FIRSTANA, NCT01308567). Un récent press release a montré l'absence de bénéfice en termes de survie globale du cabazitaxel, et les résultats finaux de l'étude sont attendus. L'inhibition de la réparation des lésions de l'ADN constitue une deuxième cible intéressante. L'enzyme poly-ADP ribose polymerase (PARP) est impliquée dans la réparation des lésions simples brins de l'ADN. L'inhibition de PARP est donc particulièrement intéressante en cas de déficience du système BRCA, qui intervient en cas de lésions doubles brins. Cette cible est d'autant plus intéressante que les patients porteurs d'une mutation sur les gènes BRCA1 ou BRCA2 sont prédisposés à la survenue d'un cancer de la prostate, le plus souvent agressif [24]. D'autre part, PARP aurait aussi un rôle dans l'activation des gènes de prolifération cellulaire médiés par les facteurs de transcription ETS comme ERG connus pour être remaniés dans plus de 50 % des cancers de la prostate [25,26]. L'olaparib est un inhibiteur de PARP qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché temporaire en juillet 2014 en traitement d'entretien après chimiothérapie chez des patientes porteuses d'une mutation BRCA, et atteintes d'un cancer de l'ovaire en récidive. Les premiers résultats de l'étude de phase II évaluant l'olaparib dans les CPRC en progression après chimiothérapie par taxanes ont été présentés au congrès de l'ESMO en 2014. Sur les 30 patients évaluables, 10 (33 %) ont présenté une réponse objective (définie comme une diminution du PSA 50 % ou une réponse radiologique ou une diminution du taux de cellules tumorales circulantes [CTC] 5 cellules/7,5 mL). Parmi les 10 patients ayant répondu, deux patients avaient une mutation BRCA2 (germinale pour l'un et somatique pour l'autre). Les protéines chaperonnes constituent une autre cible intéressante, comme la clusterine, qui est impliquée dans la réponse au stress cellulaire, dans l'apoptose et dans le renouvellement de la membrane cellulaire [27]. Sa surexpression a été observée dans de nombreux cancers, et notamment dans le cancer de la prostate. Elle serait impliquée dans la résistance à la chimiothérapie [28,29]. L'OGX-011 est un oligonucléotide antisens qui, en se fixant sur le site d'initiation de l'ARNm de la clusterine empêche sa traduction. Les phases I avaient montré un profil de tolérance acceptable, marqué essentiellement par la survenue d'une fièvre, de frissons, d'épanchements pleuraux et d'une neutropénie. La dose recommandée a été fixée à 640 mg par injection, à raison d'une injection intraveineuse par semaine. L'OGX-011 a été évalué dans deux phases II randomisées en association avec le docétaxel en première ligne (docétaxel + OGX-011 vs docétaxel + placebo) ou en 2e ligne après progression sous docétaxel (docétaxel + OGX-011 vs mitoxantrone + OGX-011). Les résultats encourageants ont conduit la mise en place de 2 phases III randomisées. L'étude SYNERGY (NCT01188187), qui a comparé en 1re ligne métastatique chez 1022 patients l'association docétaxel + OGX-011 vs docétaxel + placebo, n'a pas montré de bénéfice significatif en survie
505
la survie (critère de jugement principal) a été observée dans le bras ipilimumab mais la différence n'était pas statistiquement significative (11,2 vs 10 mois, HR 0,85 ; 0,72–1,00 ; p = 0,053) [20]. Néanmoins, le bénéfice en survie sans progression et les réponses biologiques observées suggèrent que l'ipilimumab pourrait être efficace chez certains patients, notamment chez les patients de bon pronostic (phosphatases alkalines < 1,5 N, Hb > 11 g/dL, absence de métastases viscérales). Les résultats de la deuxième phase III qui évaluait l'ipilimumab dans les CPRCm naïfs de chimiothérapie sont attendus fin 2015 (NCT01057810). Concernant les anticorps ciblant PD-1 et PDL1, les résultats ont jusqu'alors été décevants. Sur les 17 patients inclus dans l'étude de phase I du nivolumab (BMS-936558), aucune réponse n'a été observée [21]. À l'heure actuelle, aucun anticorps ciblant PD-1 ou PD-L1 n'est en cours d'évaluation dans une étude spécifique pour les cancers de la prostate. Une autre immunothérapie en cours de développement est le 177 Lu-J591. Cet immunoconjugué associe un anticorps ciblant l'antigène prostatique membranaire (PSMA) à un isotope radioactif (177Lutetium), émetteur de rayonnements bêta et gamma. Grâce à son rayonnement gamma, la diffusion du 177Lu-J591 peut être observée à l'aide d'une gamma caméra après l'injection du produit. Une phase II a été conduite chez 47 patients atteints d'un CPRC recevant une dose unique de 177Lu-J591 [22]. Une diminution du taux de PSA a été observée chez 60 % des patients après une seule injection : diminution du PSA de 50 % chez 11 % et de 30 % chez 36 %. Sur les 12 patients évaluables radiologiquement, un patient a présenté une réponse partielle. La toxicité a été essentiellement hématologique, avec 47 % de thrombopénie de grade 4 et 25 % de neutropénie de grade 4. Les résultats de plusieurs autres phases II l'évaluant sont en attente.
Synthèse
Les nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique
506
Synthèse
C. Thibault, C. Massard
globale (23,4 vs 22,2 ; hazard ratio [HR] = 0,93 ; p = 0,207). La deuxième est l'étude AFFINITY (NCT01578655) qui a comparé l'association de l'OGX-011 en association au cabazitaxel en deuxième ligne. Les inclusions sont désormais closes et les résultats attendus fin 2015. L'HSP27 est une autre protéine chaperonne impliquée dans l'oncogenèse des cancers de la prostate en régulant notamment l'expression du RA [30]. L'OGX-427 est l'oligonucléotide antisens développé contre l'HSP27, actuellement en cours d'évaluation dans deux phases II. Les résultats préliminaires de celle l'évaluant dans des CPRC naïfs de chimiothérapie en comparaison à la prednisone seule avaient montré un taux de réponse de 71 % (bras OGX-427 + prednisone) vs 40 % (bras prednisone) [31]. La deuxième phase II dont les résultats sont attendus pour juin 2015 l'évalue en association avec l'AA après progression sous AA (NCT01681433). L'inhibition de l'angiogenèse dans les cancers de la prostate a été largement évaluée avec des nombreux antiangiogénique (bevacizumab, aflibercept, sunitinib) mais aucune molécule n'a démontré de bénéfice en survie globale [32–34]. Deux molécules en développement ciblant l'angiogenèse avaient montré des résultats intéressants : le cabozantinib et le tasquinimod. Le cabozantinib est un inhibiteur tyrosine kinase qui en plus de son activité antiangiogénique (due à l'inhibition du VEGFR2) cible aussi le récepteur cMET. La phase II évaluant le cabozatinib chez 144 patients atteints d'un CPRC a rapporté une réponse objective sur les lésions osseuses de 63 % de patients, avec un profil de tolérance acceptable. Les principaux effets secondaires de grade 3/4 étaient : une asthénie chez 22 % des patients, une hypertension chez 14 %, une anémie chez 12 % et une embolie pulmonaire chez 11 % [35]. Deux grandes phases III évaluant le cabozantinib dans les CPRC en progression après docétaxel et AA ou enzalutamide (COMET-1 et COMET-2) ont été conduites. Récemment, un press release a montré que l'étude COMET1 est négative et que la survie globale n'est pas améliorée par le cabozantinib. Le tasquinimod est un agent quinoline-3-carboxamide oral. Il possède une activité à la fois antiangiogénique et immunomodulatrice. Son mécanisme d'action n'est pas encore bien compris mais il semblerait que son activité antiangiogénique soit médiée par l'augmentation de la thrombospontin 1 (TSP-1) et l'inhibition de l'histone désacétylase 4 (HDAC4), aboutissant à la diminution du facteur proangiogénique HIFa [36]. Son activité immunomodulatrice est due à l'inhibition de la molécule S100A9, empêchant ainsi le recrutement des cellules myéloïdes suppressives (MDSC) en bloquant l'interaction avec les récepteurs TLR et RAGE présents sur les MDSC [37]. Une phase II randomisée contre placebo l'a évalué chez 201 patients atteints d'un CPRC pauci-symptomatiques [38]. La médiane de survie sans progression a été de 7,6 mois dans le bras tasquinimod et 3,3 mois dans le bras placebo (p = 0,0042). Les principaux effets secondaires du tasquinimod étaient les troubles digestifs, l'asthénie et les douleurs musculo-squelettiques. Deux phases
III sont actuellement en cours avec des résultats attendus pour 2016 (NCT01234311 et NCT02057666), ainsi que deux phases II randomisées : l'une en association avec le sipuleucel (NCT02159950) et l'autre en traitement d'entretien après le docétaxel (NCT01732549).
Vers une médecine de précision L'avènement de nombreuses nouvelles thérapies soulève la problématique du choix des traitements et de leur séquence d'utilisation. D'autre part, l'évolutivité de la maladie au cours du temps sous la pression thérapeutique de l'hormonothérapie conduit à l'apparition d'une résistance (secondaire le plus souvent mais parfois aussi primaire). Différents mécanismes mettant en jeu le RA ont été décrits : mutations activatrices du RA, activation aberrante du RA par d'autres ligands que les androgènes, surexpression du RA [15,39]. Il semble donc nécessaire d'essayer d'identifier des marqueurs prédictifs de réponse aux traitements, afin d'éviter aux patients d'être exposés à un traitement inefficace mais aussi pour des raisons économiques puisque ces nouvelles thérapies ont un coût. Les cellules tumorales circulantes (CTC) sont étudiées depuis plusieurs années et identifiées comme un facteur pronostique dans divers cancers comme le cancer du sein, du poumon et de la prostate mais cela n'a pour l'instant pas conduit à utiliser cette technique en dehors d'essai clinique, compte tenu du son coût et de l'absence de démonstration de leur intérêt par rapport aux facteurs pronostiques standards. Néanmoins, l'identification du variant 7 du RA (AR-V7) dans les cellules tumorales circulantes comme facteur prédictif de résistance à l'AA ou l'enzalutamide pourrait remettre les CTC sur le devant de la scène [40]. Une étude réalisée de manière prospective chez 62 patients (31 traités par abiratérone et 31 traités par enzalutamide) a rapporté la présence de l'AR-V7 dans les cellules tumorales circulantes (CTC) de 19 % des patients traités par AA (n = 6/31) et 39 % des patients traités par enzalutamide (n = 12/31). La différence de réponse biologique et la PFS étaient statistiquement significatives entre les patients AR-V7 ( ) et AR-V7 (+), quel que soit le traitement. Six cas de conversion AR-V7 ( ) en AR-V7 (+) ont été observés. Le taux de AR-V7 (+) était plus important chez les patients préalablement traités par abiratérone et/ou enzalutamide. Compte tenu du petit effectif de cette étude, ces résultats devront être confirmés dans d'autres études prospectives mais la recherche d'AR-V7 pourrait devenir un marqueur prédictif de réponse intéressant. L'autre anomalie génomique potentiellement intéressante comme facteur prédictif de réponse est la translocation TMPRSS2-ERG observée dans plus de 50 % des cancers de la prostate [26]. Cette translocation associe le promoteur du gène TMPRSS2 régulé par les androgènes au proto-oncogène ERG qui code pour un facteur de transcription. Cette translocation est présente à la fois chez les patients naïfs d'hormonothérapies et ceux résistants à la castration, et serait un mécanisme survenant
tome 102 > n86 > juin 2015
précocement dans l'oncogenèse des cancers de la prostate. Se pose donc la question de savoir si la présence du transcrit de fusion pourrait être utilisée comme facteur prédictif de réponse à l'hormonothérapie. Cela n'a été évalué que dans une seule étude de phase II et sur les patients inclus dans l'étude COU-AA302 [41]. Sur les 41 patients traités par AA, le transcrit a été retrouvé dans les CTC de 37 % des patients mais n'était pas prédictif de la réponse biologique à l'AA [42]. Des données précliniques ont néanmoins démontré que les facteurs de transcription de la famille ETS (dont ERG fait partie) nécessitent la présence de PARP pour activer les gènes de prolifération régulés par ETS [25]. Le réarrangement TMPRSS2-ERG pourrait donc être un facteur prédictif de réponse aux inhibiteurs de PARP. Néanmoins, à l'heure actuelle, aucun marqueur prédictif de réponse n'est utilisé en pratique courante. Il devient donc nécessaire de poursuivre les recherches notamment par le biais d'étude d'analyse moléculaire comme MOSCATO afin de mieux
appréhender les mécanismes de l'oncogenèse des cancers de la prostate et les mécanismes d'échappement sous traitement hormonal.
Synthèse
Les nouvelles thérapies dans le cancer de la prostate métastatique
Conclusion L'arsenal thérapeutique pour prendre en charge les cancers de la prostate métastatiques s'est fortement élargi depuis une dizaine d'années, avec la découverte de nouvelles cibles impliquant non seulement la voie des androgènes mais aussi le microenvironnement tumoral, le système immunitaire ou la réparation de l'ADN. La multiplicité des cibles permet d'espérer l'utilisation en séquentiel ou en combinaison de divers traitements au cours de l'évolution de la maladie tumorale mais le nombre grandissement de nouvelles thérapies contraint à identifier des facteurs prédictifs de réponse. Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
Références
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013;49:1374–403. Huggins C. Effect of orchiectomy and irradiation on cancer of the prostate. Ann Surg 1942;115:1192–200. Attard G, Reid AHM, Yap TA, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;26:4563–71. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138–48. Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castrationresistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010;375:1437–46. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: 1187–97. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371:424–33. Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, et al. ARN509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012;72:1494–503.
tome 102 > n86 > juin 2015
[10] Smith MR, Antonarakis ES, Ryan CJ. ARN509 in men with high-risk non-metastatic castration-resistant prostate cancer. In: Genitourin Cancers Symp; 2013. [11] Fizazi K, Massard C, Bono P, et al. Activity and safety of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (ARADES): an open-label phase 1 dose-escalation and randomised phase 2 dose expansion trial. Lancet Oncol 2014; 15:975–85. [12] Vasaitis T, Belosay A, Schayowitz A, et al. Androgen receptor inactivation contributes to antitumor efficacy of 17{alpha}-hydroxylase/ 17,20-lyase inhibitor 3beta-hydroxy-17-(1Hbenzimidazole-1-yl)androsta-5,16-diene in prostate cancer. Mol Cancer Ther 2008;7: 2348–57. [13] Vasaitis TS, Bruno RD, Njar VCO. CYP17 inhibitors for prostate cancer therapy. J Steroid Biochem Mol Biol 2011;125:23–31. [14] Handratta VD, Vasaitis TS, Njar VCO, et al. Novel C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model. J Med Chem 2005;48:2972–84. [15] Taplin M-E, Chu F, Morrison JP, et al. Abstract CT-07: ARMOR1: safety of galeterone (TOK001) in a phase 1 clinical trial in chemotherapy naive patients with castration resistant prostate cancer (CRPC). Cancer Res 2012;72. CT–07–CT–07. [16] Myung J-K, Banuelos CA, Fernandez JG, et al. An androgen receptor N-terminal domain
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
antagonist for treating prostate cancer. J Clin Invest 2013;123:2948–60. Andersen RJ, Mawji NR, Wang J, et al. Regression of castrate-recurrent prostate cancer by a small-molecule inhibitor of the amino-terminus domain of the androgen receptor. Cancer Cell 2010;17:535–46. Higano CS, Schellhammer PF, Small EJ, et al. Integrated data from 2 randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer. Cancer 2009;115:3670–9. Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA, et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a poxviralbased PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:1099–105. Kwon ED, Drake CG, Scher HI, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:700–12. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443–54. Tagawa ST, Milowsky MI, Morris M, et al. Phase II study of Lutetium-177-labeled antiprostate-specific membrane antigen monoclonal antibody J591 for metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2013;19:5182–91.
507
[1]
508
Synthèse
C. Thibault, C. Massard
[23] Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502–12. [24] Gallagher DJ, Gaudet MM, Pal P, et al. Germline BRCA mutations denote a clinicopathologic subset of prostate cancer. Clin Cancer Res 2010;16:2115–21. [25] Brenner JC, Ateeq B, Li Y, et al. Mechanistic rationale for inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in ETS gene fusion-positive prostate cancer. Cancer Cell 2011;19:664–78. [26] Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science 2005;310:644–8. [27] Higano CS. Potential use of custirsen to treat prostate cancer. OncoTargets Ther 2013;6: 785–97. [28] Steinberg J, Oyasu R, Lang S, et al. Intracellular levels of SGP-2 (clusterin) correlate with tumor grade in prostate cancer. Clin Cancer Res 1997;3:1707–11. [29] Patterson SG, Wei S, Chen X, et al. Novel role of stat1 in the development of docetaxel resistance in prostate tumor cells. Oncogene 2006;25:6113–22. [30] Stope MB, Schubert T, Staar D, et al. Effect of the heat shock protein HSP27 on androgen receptor expression and function in prostate cancer cells. World J Urol 2012; 30:327–31. [31] Chi K, Yu E, Ellard S. A randomized phase II study of OGX-427 plus prednisone versus
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
prednisone alone in patients with metastatic castration resistant prostate cancer. In: ESMO Congr; 2012. Kelly WK, Halabi S, Carducci M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: CALGB 90401. J Clin Oncol 2012;30: 1534–40. Tannock IF, Fizazi K, Ivanov S, et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, double-blind randomised trial. Lancet Oncol 2013;14:760–8. Michaelson MD, Oudard S, Ou Y-C, et al. Randomized, placebo-controlled, phase III trial of sunitinib plus prednisone versus prednisone alone in progressive, metastatic, castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2014;32:76–82. Smith MR, Sweeney CJ, Corn PG, et al. Cabozantinib in chemotherapy-pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer: results of a phase II nonrandomized expansion study. J Clin Oncol 2014;32: 3391–9. Isaacs JT, Antony L, Dalrymple SL, et al. Tasquinimod is an allosteric modulator of HDAC4 survival signaling within the compromised cancer microenvironment. Cancer Res 2013;73:1386–99.
[37] Raymond E, Dalgleish A, Damber J-E, et al. Mechanisms of action of tasquinimod on the tumour microenvironment. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73:1–8. [38] Pili R, Häggman M, Stadler WM, et al. Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled study of tasquinimod in men with minimally symptomatic metastatic castrateresistant prostate cancer. J Clin Oncol 2011;29:4022–8. [39] Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K, et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 2006;66:2815–25. [40] Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. ARV7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371:1028–38. [41] Attard G, Bono JSD, Li W, et al. ERG rearrangements and association with clinical outcome in patients (pts) receiving abiraterone acetate (AA): results from the COU-AA302 study in chemotherapy (chemo)-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2013 [cited 2014 Nov 20] http://meetinglibrary.asco. org/content/110629-132. [42] Danila DC, Anand A, Sung CC, et al. TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Eur Urol 2011;60:897–904.
tome 102 > n86 > juin 2015
