Schwerpunkt Herz 2015 DOI 10.1007/s00059-015-4210-x © Urban & Vogel 2015

C. Tschöpe1, 3, 4 · B. Pieske1, 2, 4 1 Abteilung für Kardiologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum (CVK), Berlin 2 Deutsches Herzzentrum Berlin (DHZB), Berlin 3 Berliner Zentrum für Regenerative Therapien (BCRT), Campus Virchow-Klinikum (CVK), Berlin 4 Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) – Standort Berlin/Charité, Berlin

Neue Therapiekonzepte zur Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion Einleitung Aus epidemiologischen Studien wissen wir, dass etwa die Hälfte der Patienten mit Herzinsuffizienzsymptomen eine normale oder noch nahezu normale Ejektionsfraktion (EF) hat. Dieses Syndrom wird als Herzinsuffizienz mit erhaltener EF bezeichnet („heart failure with preserved ejection fraction“, HFpEF; [1, 2, 3]). In den USA waren die Gesamttherapiekosten für HFpEF im Jahr 2012 mit etwa 30 Billionen $ beziffert gewesen [4]. Eine weitere Kostenzunahme ist zu erwarten, da die HFpEF-Prävalenz in einer ständig älter werdenden Population ansteigen wird. HFpEF und Herzinsuffizienz mit reduzierter EF (HFrEF) unterscheiden sich hinsichtlich Epidemiologie und Ätiologie deutlich voneinander. Patienten mit HFpEF sind älter, häufiger sind Frauen betroffen, wobei die Risikofaktoren sich vor allem aus Adipositas, Hypertonie und Vorhofflimmern zusammensetzen [1, 2, 3]. Auch wenn die Mortalitäts- und Hospitalisationsraten zwischen HFpEF und HFrEF kaum differieren, unterscheiden sich die beiden Herzinsuffizienzformen in ihren Therapieoptionen. Während gesicherte Therapien bei HFrEF existieren, mit welchen Morbidität und Mortalität gesenkt werden können, liegen bis heute keine gesicherten Therapieoptionen für HFpEF vor. Die Gründe mögen u. a. sowohl in dem noch lückenhaften Verständnis für pathophysiologische Schlüsselmechanismen, die zu HFpEF führen, liegen, als auch in dem Umstand, dass unterschiedliche Definitionen und Klassifika-

tionen diskutiert werden. Letzteres ist sicherlich auch dadurch bedingt, dass die Ätiologie der klinischen Symptomatik in der HFpEF-Population sehr heterogen ist (. Abb. 1). Nach den europäischen Empfehlungen wird 1. eine EF von ≥50% gefordert, wobei 2. zusätzlich neben einer klinischen Symptomatik auch 3. Zeichen einer diastolischen Funktionsstörung gefordert werden [5]. Trotz dieser Empfehlung ist es sowohl im klinischen Alltag als auch für die Rekrutierung von Studien nach wie vor schwierig, Patienten mit kardial bedingter Einschränkung trotz noch erhaltener EF sicher zu identifizieren [6]. Im Folgenden fassen wir Empfehlungen zum Management von HFpEF zusammen und geben einen Überblick über die Studien, die etablierte Herzinsuffizienztherapieansätze bei HFpEF geprüft haben, und geben einen Ausblick auf neue mögliche Therapieoptionen zur Behandlung von HFpEF.

Managementziele Zurzeit gibt es keine etablierten Therapieoptionen, mit denen das Überleben der Patienten mit HFpEF verlängert werden kann. Daher gilt heute als therapeutisches Ziel, die Symptomatik und damit die Lebensqualität bei HFpEF zu verbessern. In dem Zusammenhang wird empfohlen, auf folgende Gesichtspunkte zu achten [7, 8]: F Flüssigkeitsretention verhindern, F hohe Herzfrequenzen meiden,

F optimale Vorhofkontraktion einstellen F Komorbiditäten bestmöglich behandeln. Letzteres beinhaltet besonders die Kontrolle der Hypertonie, der koronaren Herzerkrankung (KHK), des Diabetes mellitus, der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen und der Schlafapnoe.

Behandlungsoptionen zur Flüssigkeitsretention Von Patienten mit HFrEF wissen wir, dass die Flüssigkeitsretention am besten mit Diuretika zu behandeln ist. Dabei werden Schleifendiuretika, Thiazide und thiazidähnliche Medikamente eingesetzt. Unterschiede bei den Schleifendiuretika könnten dabei bei HFpEF von größerem Interesse sein, da in kleineren Studien gezeigt werden konnte, dass Torasemid im Vergleich zu Furasemid durch Inhibition von Prokollagen Typ I (PIP) noch zusätzlich günstig in den Kollagenstoffwechsel eingreift und damit der Fibroseindex und die diastolische Funktion beeinflusst werden können [9]. Das wird zurzeit in der placebokontrollierten DROP-PIP-Studie von uns weiter untersucht (EudraCT: 2013-003601-25). Dennoch gibt es bis heute keine Daten, die zeigen, dass Patienten mit reduzierter oder erhaltener EF durch Diuretika einen Vorteil bei der Lebenserwartung haben. In der Hongkong Diastolic Heart Failure Study [10] konnte zumindest gezeigt werden, dass durch eine Monotherapie mit Diuretika die LebensHerz 2015 

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Schwerpunkt Ventrikuläre Dysfunktion - beeinträchtigte Relaxation - beeinträchtigte Füllung - systolische Dysfunktion

Lungenerkrankung COPD Eisenmangel und Anämie

Atriale Dysfunktion

Autonome Dysfunktion Chronotrope Inkompetenz

Renale Dysfunktion Volumenüberladung

Herzinsuffizienz mit erhaltener EF

Altern & Dekonditionierung

Vaskuläre Dysfunktion Gefäßversteifung Ventrikuloarterielle Kopplung

Adipositas & Sarkopenie

Erhöhter Blutdruck Unzureichende Blutdruckreaktion auf Training Pulmonale Hypertension

Psychische Störungen Depression

Valvulär Dynamische Mitralklappeninsuffizienz

qualität deutlich verbessert werden kann und sich die Effekte von Angiotensininhibitoren verstärken lassen. Insgesamt erscheinen Diuretika zur Verbesserung des Symptomreliefs auch bei HFpEF unverzichtbar zu sein. Doch eine zu starke Vorlastreduktion durch Diuretika kann zu einer Unterfüllung des linken Ventrikels und somit zu einer Reduktion des Schlagvolumens und des Herzzeitvolumens führen. Dies ist besonders ein Problem bei Patienten mit HFpEF aufgrund einer ausgeprägten linksventrikulären Hypertrophie und kleinen Ventrikeln.

Erhalten der Vorhofkontraktion Patienten mit HFpEF tolerieren häufig kein Vorhofflimmern, vor allem wenn die ventrikuläre Herzfrequenzrate hoch ist, da ein Wegfall der atrialen Kontraktion die linksventrikuläre Füllung und damit das Herzzeitvolumen weiter verschlechtert. Idealerweise sollte in diesem Fall der Sinusrhythmus wiederhergestellt werden. Ist dies nicht möglich, sollte die ventrikuläre Herzfrequenzrate durch Betablocker oder herzfrequenzsenkende Kalziumantagonisten eingestellt werden [7]. Möglicherweise profitieren gerade HFpEF-Patienten von einer Pulmonalvenenabla-

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Hypertension Diabetes ROS-Produktion

tion. Zur Antikoagulation gelten die etablierten Richtlinien. Zur Erhaltung des Sinusrhythmus können in Abhängigkeit der bekannten Empfehlungen Klasse-I-, -II- oder -III-Antiarrhythmika eingesetzt werden.

Optimierung und Behandlung der Komorbiditäten Komorbiditäten stellen ein erhöhtes Risiko für Rehospitalisierungsraten bei HFpEF dar [11]. Dies gilt besonders für die Behandlung von erhöhten systolischen und diastolischen Blutdruckwerten [12, 13]. Hierzu werden AT1-Rezeptor-Antagonisten, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Thiaziddiuretika und Betablocker empfohlen. Diese Substanzen sind auch mit einer Regression der linksventrikulären Hypertrophie assoziiert, was als solches schon mit einer Verbesserung der diastolischen Herzinsuffizienz einhergehen kann [14, 15]. Auf der anderen Seite müssen wir akzeptieren, dass die Regression einer linksventrikulären Hypertrophie nicht mit einer Reduktion der Langzeitprognose verbunden ist. Die Auswahl der Hypertonika richtet sich nach den Empfehlungen der gängigen HypertonieGuidelines [16].

Abb. 1 9 Die Symptomatik von HFpEF („heart failure with preserved ejection fraction“)-Patienten kann sehr unterschiedliche kardiale und nichtkardiale Ursachen haben. Diese komplexe Heterogenität macht es verständlich, dass sowohl die Diagnostik als auch die Etablierung therapeutischer Strategien kompliziert sind [20]. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass nur ca. 2% der Patienten, die wegen HFpEF hospitalisiert gewesen waren, eine signifikante linksventrikuläre diastolische Dysfunktion aufwiesen ([53]; EF Ejektionsfraktion, COPD chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, ROS „reactive oxygen species“). (Mit freundlicher Genehmigung aus [20])

Da auch eine myokardiale Ischämie HFpEF weiter verschlechtern kann, muss sie auch bei HFpEF-Patienten diagnostiziert bzw. ausgeschlossen und ggf. durch antiischämische Therapieoptionen optimiert werden. Das erste Ziel bleibt die direkte Behandlung der Ischämie durch ggf. interventionelle oder herzchirurgische Ansätze. Die Diagnose und die Behandlung einer obstruktiven Schlafapnoe, welche auch mit der Entwicklung einer diastolischen Dysfunktion assoziiert ist, sind ebenfalls wichtig. Der Therapieansatz mit einer CPAP-Maske zeigt, dass es zu einer Verbesserung der diastolischen Funktion und zu einer Abnahme der Vorhofgröße im Einzelfall kommen kann. Dennoch konnte dieses Ergebnis in Studien bisher noch nicht allgemein bewiesen werden [17]. Eine Behandlung der Eisendefizienz kann die Symptomatik und die Lebensqualität von Patienten mit reduzierter Herzinsuffizienz deutlich verbessern [18]. In kleineren Studien konnte gezeigt werden, dass auch in HFpEF-Populationen etwa bei der Hälfte der Patienten eine Eisendefizienz ohne Nachweis einer Anämie anzutreffen ist [19]. Es wird davon ausgegangen, dass auch bei HFpEF ein Aus-

Zusammenfassung · Abstract gleich einer Eisendefizienz zu einer Symptomverbesserung führen kann. Ob dies auch mit einer verbesserten Überlebenswahrscheinlichkeit bei HFpEF einhergeht, wird zurzeit in Studien untersucht. Übergewichtigkeit, Diabetes mellitus und Niereninsuffizienz sind bekannte Komorbiditäten, die die ventrikuläre Kopplung mit dem Gefäßsystem stören und somit eigenständige Risikofaktoren für das Auftreten von HFpEF mitbedingen [20]. Somit versteht es sich von selbst, dass die Behandlung der Komorbiditäten beim Management von HFpEF im Vordergrund steht. Zusätzlich wird empfohlen, dass HFpEF-Patienten eine Pneumokokken- und eine jährliche Influenzaimpfung erhalten.

Pharmakologische Ansätze etablierter HFrEF-Therapieoptionen bei HFpEF Im Folgenden werden pharmakologische HFpEF-Studien zusammengefasst, die die Bedeutung von Herzinsuffizienztherapien aus HFrEF-Studien als Ansatz hatten. Das Prinzip bisheriger Herzinsuffizienztherapien besteht aus der Inhibition der humoralen Aktivierung durch Renin-Angiotensin-Aldosteron-Inhibitoren und Betablocker. Dies ist ein sehr wirkungsvoller Ansatz, um das Remodelling dilatierter Ventrikel mit reduzierter EF (exzentrisches Remodeling bei HFrEF) zu beeinflussen. Bei HFpEF liegt jedoch ein konzentrisches Remodelling mit kleinen Ventrikeln vor [21]. Möglicherweise sind besonders diese pathophysiologischen Unterschiede zusammen mit der Heterogenität der HFpEF-Population für das Scheitern einiger dieser Studien mitverantwortlich. Dennoch ist es wichtig zu verstehen, dass trotz zahlreicher neutraler Ergebnisse weiterhin Indikationen für einige dieser Therapieansätze auch bei Patienten mit HFpEF bestehen.

ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten Die Rationale, ACE-Hemmer oder AT1Rezeptor-Antagonisten bei HFpEF einzusetzen, liegt in dem Ziel, die diastolische Funktion u. a. dadurch zu verbessern, indem linksventrikuläre Hypertrophie und

Herz 2015 · [jvn]:[afp]–[alp]  DOI 10.1007/s00059-015-4210-x © Urban & Vogel 2015 C. Tschöpe · B. Pieske

Neue Therapiekonzepte zur Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion Zusammenfassung Das Management von Patienten mit Herzinsuffizienzsymptomen und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) bleibt eine Herausforderung und setzt zunächst eine akkurate Diagnostik voraus. Obwohl es zurzeit keine überzeugenden und bewiesenen Therapieansätze für das Überleben von HFpEF-Patienten gibt, stellen die Behandlung der Flüssigkeitretention, die Einstellung der Herzfrequenz und die Therapie der Komorbiditäten wichtige Eckpfeiler zur Symptomverbesserung und Lebensqualität dar. In den letzten Jahren wurden zahlreiche neue Therapieziele für die Entwicklung erfolgreicher Interventionsstrategien bei HFpEF erforscht. Dabei scheint möglicherweise die Dysregulation des NO-cGMPPK-Signalwegs bei HFpEF einen aktuellen

neuen therapeutisch nutzbaren Ansatz darzustellen. Substanzen wie der Neprilysininhibitor LCZ 696 oder der lösliche Guanylatzyklasestimulator Vericiguat, die beide den cGMP-Signalweg optimieren können, werden zurzeit in Studien dazu untersucht. Daneben existieren zahlreiche weitere neue Ansätze, wie die zur Regulation des Matrix-, des intrazellulären Kalzium- oder des Energiehaushalts und die zur Rolle von microRNAs und Devices, die im Folgenden vorgestellt und diskutiert werden. Schlüsselwörter Herzinsuffizienz · Flüssigkeitsretention ·   Herzfrequenz · Komorbidität · cGMP

New therapy concepts for heart failure with preserved ejection fraction Abstract The management of patients with heart failure and preserved ejection fraction (HFpEF) remains challenging and requires an accurate diagnosis. Although currently no convincing therapy that can prolong survival in patients with HFpEF has been established, treatment of fluid retention, heart rate and control of comorbidities are important cornerstones to improve the quality of life and symptoms. In recent years many new therapy targets have been tested for development of successful interventional strategies for HFpEF. Insights into new mechanisms of HFpEF have shown that heart failure is associated with dysregulation of the nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate-protein kinase (NO-cGMPPK) pathway. Two new drugs are currently

Fibrosierungsprozesse optimiert werden [22]. Drei große Studien wurden in diesem Zusammenhang durchgeführt: In der CHARM-Preserved-Studie [23] wurde der AT1-Rezeptor-Antagonist Candesartan an über 3000 Patienten mit einer EF von über 40% gegenüber Placebo untersucht. Candesartan zeigte eine Reduktion der herzinsuffizienzbedingten Hospitalisationsrate nach einem Median von etwa 38 Monaten. Die kardiovaskuläre Mortalität wurde dabei jedoch nicht reduziert. In einer weiteren Studie bei älte-

under investigation to test whether this pathway can be significantly improved by either the neprilysin inhibitor LCZ 696 due to an increase in natriuretic peptides or by the soluble guanylate cyclase stimulator vericiguat, which is also able to increase cGMP. In addition, several preclinical or early phase studies which are currently investigating new mechanisms for matrix, intracellular calcium and energy regulation including the role of microRNAs and new devices are presented and discussed. Keywords Heart failure · Fluid retention · Heart rate ·   Comorbidity · cGMP

ren Patienten mit HFpEF wurde der Effekt des ACE-Hemmers Perindopril bei Patienten mit einer EF über 40% untersucht [24]. In dieser Studie mit 850 Patienten war die Hospitalisationsrate oder die Gesamtmortalität nicht beeinflusst. Jedoch konnte in einer Post-hoc-Analyse gezeigt werden, dass hier ein Überlebensvorteil für Perindopril nach einem Jahr nachweisbar ist. In der dritten Outcome-Studie mit über 4000 älteren Patienten mit HFpEF und einer EF von über 45% wurde die Rolle von Irbesartan Herz 2015 

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Schwerpunkt gegenüber Placebo (I-PRESERVE-Studie; [25]) untersucht. Nach 50 Monaten konnte durch Irbesartan kein Effekt auf Mortalität oder Morbidität nachwiesen werden. Zusammengefasst haben diese Studien dazu geführt, dass die Leitlinien keine generelle Empfehlung zum Einsatz von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptor-Antagonisten bei HFpEF aussprechen, solange sie nicht dazu genutzt werden, um Komorbiditäten wie z. B. die Hypertonie zu behandeln [7, 8].

Betablocker Betablocker können eine Rolle bei der Behandlung von Komorbiditäten bei HFpEF-Patienten spielen. Die Reduktion der Herzfrequenz kann zu einer Verbesserung der linksventrikulären Füllungszeit bei abnormal steifen linken Ventrikeln führen und zu einer Verbesserung der Koronarperfusion beitragen. Daher sind die Herzfrequenzkontrolle und das Erhalten eines Sinusrhythmus bei Patienten mit Neigung zum Vorhofflimmern mit Betablockern als günstig anzusehen [26, 27, 28, 29]. Die Evidenz für einen grundsätzlichen klinischen Nutzen von Betablockern bei Patienten mit HFpEF ist inkohärent. In der SENIOR-Studie [30] konnte in einer präspezifizierten Post-hoc-Analyse gezeigt werden, dass Nebivolol die Prognose auch von HFpEF-Patienten verbesserte [31]. Dabei war jedoch die diastolische Funktion, gemessen in der Echokardiographie, nicht verändert gewesen. Ob es sich dabei um einen direkten Effekt auf die Herzinsuffizienz oder auf Komorbiditäten wie KHK handelte, bleibt unbewiesen. In der ELLANDD-Studie führte die Abnahme der Herzfrequenz durch Nebivolol zwar zur Verbesserung des Sauerstoffverbrauchs, nicht jedoch zu einem Anstieg der Belastungsreserve oder des NYHA-Status [32]. In diesem Zusammenhang liefern Registerstudien kontroverse Ergebnisse. Im OPTIMZE-Register [33] konnte kein, im COHERE-Register dagegen ein Nutzen für die Mortalität und die Rehospitalisationsrate bei Patienten mit einer EF von über 40% gesehen werden [34]. Dazu passend wurde im JAMA eine Registerarbeit aus Schweden publiziert, die zeigte, dass Patienten mit HFpEF, die auf Betablocker eingestellt

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gewesen waren, zwar eine verbesserte Gesamtmortalität aufwiesen, nicht jedoch in dem kombinierten Untersuchungsziel aus Gesamtmortalität oder herzinsuffizienzbedingter Hospitalisationsrate profitierten [35]. Weitere Studien sind notwendig, um die Rolle der Betablocker bei HFpEF genauer zu untersuchen. Aktuelle Empfehlungen sprechen sich nicht für den grundsätzlichen Einsatz von Betablockern bei HFpEF aus, solange sie nicht dazu indiziert sind, die Therapie von Komorbiditäten inkl. der Kontrolle der Ventrikelfrequenz bei Vorhofflimmern, Angina pectoris oder Hypertonie zu optimieren [7, 8].

Digitalis In der DIG-Studie wurden knapp 980 Patienten mit einer EF über 45% untersucht, die mit Placebo oder Digoxin behandelt worden waren [36]. Nach einem Median von 37 Monaten konnte im Digoxin-Arm ein Trend zur Reduktion der Hospitalisationsrate, nicht aber der Gesamtmortalität oder der kardiovaskulären Mortalität nachgewiesen werden. Bei Patienten mit KHK war die Mortalität sogar erhöht. Daher gilt ähnlich wie bei Betablockern, dass Digitalis nicht generell bei HFpEF eingesetzt werden soll, solange es nicht um die Kontrolle von Vorhofflimmern geht [7, 8].

Kalziumantagonisten Bezüglich des Einsatzes von Kalziumantagonisten bei HFpEF gibt es nur wenige kleine Studien, die z. B. zeigen, dass Verapamil das Symptomrelief verbessern kann [37]. Auch liegen keine OutcomeStudien zu Kalziumantagonisten vor. Interessante präklinische Daten zeigen, dass einige Dihydropyridin-Kalziumantagonisten wie Nimodipin, Felodopin und Nitrendipin zusätzliche aldosteroninhibitorische Effekte aufweisen, die zu denen von Eplerenon äquipotent sind [38]. Eine Umsetzung dieser Befunde für die Klinik steht aus. Daher wird auch keine generelle Empfehlung zu Kalziumantagonisten bei HFpEF ausgesprochen. Kalziumantagonisten können eingesetzt werden zur Optimierung von Komorbiditäten wie z. B. der Frequenzkontrolle bei Vorhofflim-

mern sowie zur Behandlung bei Angina pectoris oder Hypertonie [7, 8].

Aldosteronantagonisten Die Rationale, Aldosteronantagonisten bei HFpEF einzusetzen, stammt aus Voruntersuchungen mit Tieren, die zeigen, dass Aldosteron an der Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und Fibrose beteiligt ist [39]. Diese Hypothesen wurden erstmals bei Patienten in der ALDO-HFStudie [40] untersucht, in der über 400 Patienten mit 25 mg Spironolacton über ein Jahr behandelt und mit Placebo verglichen wurden. Nach 12 Monaten konnte gezeigt werden, dass neben einer geringen Reduktion des Blutdrucks die diastolische Funktion (Verbesserung von E/E’, Abnahme der linksventrikulären Masse, Senkung der NT-proBNP-Spiegel) signifikant verbessert war. Nach einem Jahr waren jedoch die Daten zur Lebensqualitätsverbesserung (Peak-VO2-Bestimmung) nicht verändert gewesen. Die Bedeutung einer Aldosteroninhibition bei HFpEF auf die Mortalität wurde in der TOPCAT-Studie untersucht [41]. Patienten mit einer EF von über 45% haben 45 mg/Tag Spironolacton oder Placebo erhalten. Der primäre Endpunkt, zusammengesetzt aus kardiovaskulärer Mortalität, Herzstillstand und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz, war über einen Zeitraum von 3,3 Jahren unverändert, jedoch kam es zu einer signifikanten Reduktion der herzinsuffizienzbedingten Hospitalisationsrate (relative Risikoreduktion: 17%). Interessanterweise wurde der primäre Endpunkt bei denjenigen Patienten mit HFpEF signifikant erreicht, die deutlich erhöhte BNPSpiegel hatten. Das grundsätzliche Problem der TOPCAT-Studie liegt darin, dass sich die Ergebnisse von Region zu Region unterschieden. So haben Post-hoc-Analysen gezeigt, dass Patienten aus Amerika (USA, Kanada, Argentinien und Brasilien) eine signifikant höhere Ereignisrate aufwiesen als Patienten aus Russland oder Georgien. Nur erstere profitierten von einer Therapie mit Spironolacton. Obwohl TOPCAT nicht den primären Endpunkt erreichte und daher Spironolacton aufgrund dieser Daten grundsätzlich nicht empfohlen werden kann, ist möglicherweise Spironolacton gerade bei sym-

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