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Endlich neue Therapieoptionen beim malignen Melanom New treatment options for metastatic melanoma
Autoren
J.K. Tietze1 C. Berking1
Institut
1 Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum der Universität München
Dermatologie, Onkologie
Epidemiologie des Melanoms ▼
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Schlüsselwörter BRAF malignes Melanom zielgerichtete Therapie Immuntherapien Ipilimumab
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Keywords BRAF malignant melanoma targeted therapies immunotherapies ipilimumab
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Das maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor ausgehend von entarteten Melanozyten. Es neigt zur raschen Metastasierung auf lymphogenem und hämatogenem Wege. Melanome entstehen in 90 % der Fälle auf der Haut, aber auch an Schleimhäuten der Mundhöhle, des Respirationstrakts und der Anogenitalregion, im Nervensystem und in der Ader- oder Bindehaut. Das Melanom hat mit 160 000 Neuerkrankungen pro Jahr eine weltweit wachsende Inzidenzrate, wobei auch häufig Patienten unter 40 Jahren betroffen sind. Pro Jahr sterben rund 48 000 Menschen an den Folgen eines malignen Melanoms. Damit ist dieser Tumor die häufigste Ursache hautkrebsbedingter Sterbefälle weltweit [15]. Risikofaktoren für die Entstehung von Melanomen sind Sonnenexposition (vor allem Sonnenbrände), genetische Faktoren (etwa 10 % sind familiär gehäufte Melanome), das Vorliegen von multiplen melanozytären Nävi und von dysplastischen Nävi sowie Immunsuppression [20–22].
eingereicht 12.04.2014 akzeptiert 26.05.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370155 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1462–1467 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Carola Berking Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Klinikum der Universität München Frauenlobstr. 9-11 80337 München eMail [email protected]
Die Prognose wird wesentlich bestimmt von der Tumordicke (in mm nach Breslow) und vom Vorliegen von tumorbedingter Ulzeration in der Epidermis. Eine erhöhte Mitoserate wird ebenfalls als prognostisch ungünstig bewertet. Schließlich ist das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen im Sentinellymphknoten, der ab einer Tumordicke von 1 mm entfernt wird, prognoseentscheidend. Weiterhin sind weitere Lymphknotenmetastasen sowie Fernmetastasen und deren Lokalisation prognostisch relevant. Patienten mit einem fernmetastasierten Melanom haben ein medianes Überleben von 6–9 Monaten, 25 % überleben ein Jahr und nur etwa 15 % überleben 3 Jahre [4]. Insbesondere Hirnmetastasen sind mit einer hohen Letalität vergesellschaftet, nach Diagnosestellung ist das durchschnittliche Überleben nur 4 Monate [19].
Therapeutisch ist bei regionär begrenzter oder umschriebener Metastasierung die chirurgische Intervention nach wie vor das leitliniengerechte Vorgehen. Allerdings zeigte eine prospektive Studie von Patienten im Stadium IV, die einer radikalen Tumorchirurgie unterzogen wurden, eine Remissionsdauer von nur 5 Monaten und ein medianes Überleben von 24 Monaten, mit einer Überlebensrate von 20 % nach 5 Jahren [41]. Als Chemotherapeutika bei inoperablen Befunden wurden Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin, Cisplatin, Paclitaxel, Vindesin, Detorubicin und Fotemustin in randomisierten klinischen Studien untersucht. Eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit wurde allerdings nicht gezeigt. Dacarbazin gilt als Standard- bzw. Referenztherapeutikum bei metastasiertem Melanom und wird am häufigsten verwendet, wobei Temozolomid und Fotemustin als etwa gleichwertig wirksam eingestuft werden. Ein objektives Ansprechen auf Dacarbazin wurde bei 5–12 % der Patienten in aktuellen Phase-III-Studien beschrieben, wobei einzelne Patienten auch dauerhaft ansprechen können. Häufige Nebenwirkungen von Dacarbazin und Temozolomid sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie [3, 34, 35]. Polychemotherapien, z. B. nach dem BOLD-Schema, haben in der Regel höhere Ansprechraten, aber auch stärkere Nebenwirkungen und das mediane Gesamtüberleben wird nicht signifikant verlängert [9, 11, 16]. Im Folgenden sollen modernere medikamentöse Therapieverfahren vorgestellt werden, die neue Hoffnung bezüglich Prognose und Überlebenswahrscheinlichkeit wecken.
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Zielgerichtete Therapie in Abhängigkeit vom Mutationsprofil des Tumors ▼ Die Entdeckung von sogenannten Treibermutationen brachte einen therapeutischen Durchbruch in der Therapie des metastasierten Melanoms. Abhängig vom Subtyp und der Lokalisation des Primärmelanoms finden sich verschiedene Mutationen, die therapeutisch genutzt werden können.
BRAF-Inhibitoren
Die Therapie wird generell gut vertragen, aber Nebenwirkungen sind dennoch häufig. Dazu gehören Hautausschlag (49 %), Arthralgien (39 %), Fatigue (34 %), erhöhte Lichtsensibilität (31 %), Alopezie (26 %), Übelkeit (19 %) sowie QTc-Zeit-Verlängerungen (8 %). Die meisten dieser Nebenwirkungen wurden als leicht oder mäßig (Grad 1–2) klassifiziert. Die häufigste schwere (Grad 3) Nebenwirkung waren Plattenepithelkarzinome (12 %) (q Abb. 2), wobei das Risiko für ein Plattenepithelkarzinom unter der Therapie für ältere Patienten bis zu 5-mal größer ist als für jüngere Patienten [13, 29].
Das BRAF-Gen ist ein Proto-Onkogen und codiert das Protein BRaf. Das intrazelluläre B-Raf-Protein ist Mitglied der Raf-KinaseFamilie und spielt eine Rolle im MAP-Kinase-/ERK-Signalweg, der Wachstum und Überleben der Zellen fördert [30]. In 40–60 % aller malignen Melanome besteht eine Mutation im Exon 15 des BRAF-Gens (V600) [14, 33, 48]. Am häufigsten ist diese Mutation in superfiziell spreitenden Melanomen bei jüngeren Patienten mit nicht chronisch lichtgeschädigter Haut zu finden. Die Punktmutationen werden nach der jeweils ausgetauschten Aminosäure bezeichnet: 3 Etwa 80–90 % sind V600E-Mutationen, 3 10–20 % V600K- und 3 seltener V600D- oder V600R-Mutationen. Das Vorhandensein von BRAF-V600-Mutationen ist mit einer schlechteren Prognose per se assoziiert [31], allerdings bietet es nun Angriffspunkte für eine gezielte Therapie.
Vemurafenib Vemurafenib wurde in Europa im Februar 2012 als erster selektiver BRAF-Inhibitor zur Monotherapie von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit V600E-Mutation zugelassen. Er zeigt ein teilweise dramatisches Ansprechen innerhalb weniger Wochen (q Abb. 1). In der Zulassungsstudie erhielten 337 Patienten Vemurafenib und 338 Patienten Dacarbazin. Im Vemurafenib-Arm mit einer objektiven Ansprechrate von 57 % zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil mit einem medianen Gesamtüberleben von 13,6 Monaten im Vergleich zu Dacarbazin mit einer objektiven Ansprechrate von 9 % und einem medianen Gesamtüberleben von 9,7 Monaten [12, 33]. Die empfohlene Dosis der oralen Medikation beträgt 960 mg jeweils morgens und abends im Abstand von 12 Stunden [13].
Abb. 2 Kutanes Plattenepithelkarzinom am Handrücken links bei einem Patienten mit metastasiertem Melanom, welches unter der Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib entstanden ist.
Dabrafenib Im September 2013 wurde Dabrafenib als zweiter BRAF-Inhibitor zur Monotherapie des metastasierten Melanoms bei Nachweis einer BRAF-V600-Mutation in Tumorgewebe zugelassen. Die Zulassungsstudie zeigte ein objektives Ansprechen bei 53 % der Patienten, gegenüber 24 % der mit Chemotherapie (Dacarbazin) behandelten Patienten. Das mediane progressionsfreie Überleben unter Dabrafenib betrug 6,9 Monate gegenüber 2,9 Monaten unter Dacarbazin [1, 26]. In einer klinischen Studie mit Patienten mit Hirnmetastasen konnten Ansprechraten auf Dabrafenib von 31 % bei vorbehandelten und 39 % bei nicht vorbehandelten Patienten gezeigt werden [32]. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg oral alle 12 Stunden. Dabrafenib hat ein ähnliches, aber doch etwas unterschiedliches Nebenwirkungsspekt-
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Abb. 1 Patienten mit metastasiertem Melanom: Regression der Lymphknotenmetastasen cervikal links unter oraler Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib.
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rum im Vergleich zu Vemurafenib. Als häufigste (≥ 15 %) Nebenwirkungen von Dabrafenib treten Hyperkeratosen (vor allem palmoplantar), Fieber, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hautpapillome, Haarausfall, Hautausschlag und Kopfschmerzen auf. Seltener kann es unter anderem zu Durchfall, epithelialen Hauttumoren, Niereninsuffizienz, Augenentzündungen (Uveitis, Iritis), Pankreatitis und EKG-Veränderungen (QTc-Verlängerung) führen [47].
Studienpräparate Ein weiterer BRAF-Inhibitor befindet sich aktuell noch in klinischen Studien der Phase II und III (LGX818 = Encorafenib). Er hat eine längere Bindungsfähigkeit als Vemurafenib und Dabrafenib. Ob sich dieser Vorteil allerdings auch klinisch bemerkbar macht, müssen die Studienergebnisse noch zeigen. Resistenzmechanismen Problematisch bei der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren ist die sehr häufig auftretende erneute Tumorprogression nach durchschnittlich 7 Monaten Behandlungsdauer. Diese beruht auf verschiedenen Resistenzmechanismen, die eine Reaktivierung des Ras-Raf-MAP-Kinase-Signalweges oder eine Aktivierung des PI3K-AKT-Signalweges bewirken [42].
VEGF
Mitogen
GF
HGF
IGF ckit
RTK VEGFR
IGF-1R cMET
Rec X
PI3K Signalweg
MAPK Signalweg
RAS NRAS
PI3K
(B)-RAF
Vemurafenib, Dabrafenib, LGX818
AKT
MEK
Trametinib, Selumetinib, MEK162, Pimasertib, Cobimetinib
mTOR
ERK
Wachstum, Differenzierung, Überleben
Abb. 3 PI3K- und MAPK-Signalwege sowie Ansatzpunkte für die Melanomtherapie.
kurzgefasst BRAFV600-Mutationen kommen bei Melanompatienten häufig vor und sind zielgerichtet therapierbar. BRAF-Inhibitoren zeigen ein rasches Ansprechen, hohe Ansprechraten und eine relativ gute Verträglichkeit. Das Ansprechen ist aber wegen Resistenzbildung in der Regel zeitlich begrenzt.
MEK-Inhibitoren MEK-Inhibitoren haben in der Melanomtherapie unterschiedliche Therapieindikationen. Zum einen können sie bei Patienten mit NRAS-Mutation oder GnaQ/Gna11-Mutation (Uveamelanom) wirksam sein, zum anderen werden sie bei BRAF-mutierten Patienten als Mono- oder als Kombinationstherapie in klinischen Studien eingesetzt [2]. In Deutschland ist aktuell keine der Einsatzmöglichkeiten zugelassen. NRAS-Mutationen können einen ähnlichen onkogenen Effekt wie BRAF-Mutationen haben. Sie wirken über denselben MAPKinase/ERK-Signalweg, wobei das Molekül NRAS BRAF vorgeschaltet ist (q Abb. 3). Sie beeinflussen nicht nur den MAP-Kinase/ERK-Signalweg, sondern auch die PI3K-Kaskade. Da MEKInhibitoren in der Signalkette unterhalb des BRAF-Proteins wirken, können NRAS-mutierte Tumoren über den PI3K-Signalweg der Hemmung entgehen und dann nicht oder weniger sensitiv auf diesen Therapieansatz sein [40]. NRAS ist in etwa 15–25 % aller malignen Melanome mutiert, wobei onkogene NRAS-Mutationen primär nicht zusammen mit BRAF-V600-Mutationen (gegenseitig ausschließende Mutationen) vorkommen [14]. Die NRAS-Mutation liegt meistens im Codon 61 und wird häufiger in Melanomen vom nodulären Typ und an chronisch lichtexponierten Stellen angetroffen [37].
Trametinib Der MEK-Inhibitor Trametinib ist im Mai 2013 von der FDA in den USA zur Monotherapie von BRAF-V600-mutierten metastasierten Melanomen zugelassen worden. Die Ansprechrate lag in der Zulassungsstudie bei 22 %, das mediane
Abb. 4 Akneiformes Exanthem im Gesicht eines Patienten mit metastasiertem Melanom unter MEK-Inhibitor-Behandlung.
progressionsfreie Überleben war mit 4,8 Monaten im Vergleich zur Chemotherapie Dacarbazin mit 1,5 Monaten signifikant verlängert [18]. Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg oral einmal täglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Exantheme oder akneiforme Dermatitis (75–85 %) (q Abb. 4), Diarrhoe (42 %52 %), Fatigue (26–35 %), Übelkeit (12–30 %) und periphere Ödeme (26–35 %). In etwa 15 % sind Augentoxizitäten beschrieben, wobei hier insbesondere die zentral seröse Retinopathie (2 %) relevant ist [47].
Studienpräparate In klinischer Erprobung sind noch andere MEK-Inhibitoren, wie zum Beispiel MEK162 (Binimetinib), Pimasertib, Cobimetinib und Selumetinib [24]. Weitere MEK-Inhibitoren (E6201, TAK733, RO4987655, u. a.) befinden sich in klinischen Studien der Phase I und II. kurzgefasst MEK-Inhibitoren sind zur zielgerichteten Therapie bei BRAFV600- und bei NRAS-Mutation geeignet. Ansprechraten liegen bei über 20 % bei begrenzter Ansprechdauer. MEK-Inhibitoren sind in Deutschland bislang nicht zugelassen.
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Übersicht | Review article Kombination von MEK- und BRAF-Inhibitoren
CTLA-4-Hemmung
In einer klinischen Phase-II-Studie an metastasierten Melanompatienten mit BRAF-V600-Mutation lag die objektive Ansprechrate von Dabrafenib kombiniert mit Trametinib bei 76 % gegenüber 54 % mit Dabrafenib allein [17, 18]. Die mediane Ansprechdauer verlängerte sich auf 10,5 Monate (Dabrafenib plus Trametinib) gegenüber 5,6 Monaten (Dabrafenib). Während Pyrexie und Übelkeit zwar häufiger auftraten als in der Monotherapie, kamen Hyperkeratosen, Plattenepithelkarzinome und Haarausfall seltener vor. Derzeit werden in mehreren Phase-III-Studien BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, LGX818) kombiniert mit MEK-Inhibitoren (Cobimetinib, Trametinib, MEK162) gegen BRAF-Inhibitor-Monotherapie getestet.
CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) ist ein Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen, dessen Bindung inhibitorische Signale in die Zelle sendet. Er wird auf aktivierten TZellen hochreguliert und regulatorische T-Zellen (Tregs) exprimieren diesen Rezeptor konstitutiv auf ihrer Oberfläche [36, 46]. CTLA-4 hemmt T-Zellen auf verschiedene Weise: Er bindet an das CD80 /CD8-Protein an der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) und konkurriert so mit dem aktivierenden T-Zell-Rezeptor CD28. Weiterhin hemmt CTLA-4 direkt T-Zell-Signale in der Zelle, reduziert die IL-2-Produktion, verhindert damit die Proliferation von Zellen und kann Apoptose oder Anergie induzieren. CTLA-4 auf Tregs bindet an CD80 der APZ, internalisiert deren Liganden, verhindert so die Antigenpräsentation dieser Zellen und damit die Aktivierung der spezifischen T-Zellen [36, 46].
cKIT cKIT gehört zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. KITMutationen im Exon 8, 9, 11, 13, 17 oder 18 findet man in etwa 1 % aller Melanome, am häufigsten in akrolentiginösen und Schleimhautmelanomen mit einer Inzidenz von 10–35 % [5, 39]. Diese Melanome sollten demzufolge im Stadium der Metastasierung auf das Vorliegen von KIT-Mutationen getestet werden, denn es könnte eine therapeutische Relevanz haben. CKIT-Inhibitor Imatinib In mehreren Einzelfallberichten ist gezeigt worden, dass die Hemmung von c-KIT mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib bei KIT-mutierten Melanomen zu einer Tumorregression führen kann [8, 27, 43]. Imatinib ist zugelassen zur Therapie von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und des Dermatofibrosarcoma protuberans. In klinischen Phase-II-Studien erreichte die Imatinib-Therapie von c-KIT-mutierten Melanomen Ansprechraten von etwa 24 % [10, 25]. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen insbesondere Neutrozytopenie, Übelkeit, Kopfschmerzen, akneiformes Exanthem, Muskel- und Knochenschmerzen, Ödeme und Fatigue. Weitere cKit-Inhibitoren (Nilotinib, Masatinib) befinden sich in der klinischen Testung, allerdings macht das heterogene Mutationsprofil im KIT-Gen die Vorhersage eines Ansprechens schwierig.
Ipilimumab Der CTLA-4 blockierende Antikörper Ipilimumab ist seit Juli 2011 zugelassen zur Monotherapie des metastasierten Melanoms. Ursprünglich nur nach erfolgter Vortherapie, ist Ipilimumab seit Oktober 2013 auch in der Erstlinie anwendbar. In einer Phase-III-Studie zeigten die Patienten, die mit Ipilimumab therapiert wurden, Überlebensraten von 10,1 Monaten im Vergleich zu 6,4 Monate bei einer Vakzinierung mit gp100 [28]. Eine weitere Phase-III-Studie konnte ein längeres Überleben (11,2 Monate) von Patienten, die mit Dacarbazin und Ipilimumab behandelt wurden, im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Dacarbazin (9,1 Monate) feststellen. Die Ansprechdauer betrug 19,3 Monate im Ipilimumab-Arm gegenüber 8,1 Monaten in der Dacarbazin-Gruppe. Die 2- bis 3-Jahres-Überlebensraten lagen etwa bei 20–28,5 % [38]. Das 2-Jahres-Überleben von Patienten nach Ipilimumabtherapie liegt bei 24 % und das 5-Jahres-Überleben bei 17 % [28]. Obwohl vergleichsweise wenige Patienten ansprechen, profitieren diese aber oft längerfristig. Da die Wirkung von Ipilimumab über das körpereigene Immunsystem geht und meist erst verzögert eintritt, sollte die Therapie frühzeitig eingesetzt werden, wenn die Lebenserwartung mehr als 3 Monate beträgt.
kurzgefasst Tyrosinkinasehemmer bei KIT-Mutationen sind für das maligne Melanom aktuell nicht zugelassen, sollten aber als Therapieoption in Erwägung gezogen werden.
Immunonkologische Therapie ▼ Das Melanom ist ein immunogener Tumor, der zu einer spezifischen Immunantwort führen kann. Bei Melanompatienten sind multiple spezifische T-Zell-Klone nachweisbar. Allerdings führt beim metastasierten Melanom die körpereigene Immunabwehr nur sehr selten zur Spontanheilung, da dieser Tumor ein äußerst effizientes System zur Immunabwehr besitzt und die T-Zell-Antwort gezielt unterdrücken kann [44]. Die aktuellen Immuntherapien zielen darauf ab, diesen Effekt durch Aktivierung der TZellen umzukehren.
Ipilimumab wird in einer Dosis von 3 mg/kg/KG im Abstand von jeweils 3 Wochen insgesamt viermal intravenös appliziert. Nebenwirkungen treten mit 60 % häufig auf und können schwer verlaufen (ca. 10 % Grad 3 oder 4). Sie entstehen mehrheitlich durch überschießende Immunreaktionen (Autoimmunerkrankungen). Die am häufigsten betroffenen Organe sind Haut (ca. 40 %), Gastrointestinaltrakt (30 %), Hypophyse (6 %) und Leber (3 %). Die häufigste schwere Nebenwirkung ist die autoinflammatorische Colitis, die inadäquat behandelt zur Darmperforation führen kann [49].
kurzgefasst Ipilimumab ist das einzige zugelassene Medikament, das bei einem Teil der Patienten ein dauerhaftes, jahrelanges Ansprechen zeigen konnte. Die Nebenwirkungen sind immunvermittelt und können schwer verlaufen.
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c-Kit-Inhibitoren
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Übersicht | Review article PD-1 Der „programmed cell death 1“-Rezeptor PD-1 wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert. Auf chronisch aktivierten T-Zellen kennzeichnet er sogenannte erschöpfte T-Zellen, die sich durch reduzierte Effektorfunktion sowie eine verringerte Proliferationskapazität auszeichnen. Interaktion mit seinem Liganden PDL1, das auf vielen Zellen gefunden werden kann, und PD-L2, das vorrangig auf aktivierten dendritischen Zellen vorkommt, führt zu Reduktion des Aktivierungsstatus der T-Zellen, verringerter Motilität sowie verminderter Fähigkeit zur Antigenerkennung. PD-L1 ist häufig auf Tumorzellen oder in der Umgebung von Tumorzellen zu finden. Es ist ein Protein, das der Tumor zur direkten Immunsuppression nutzen kann [23].
PD-1-Antikörper Aktuell befinden sich zwei gegen PD-1 gerichtete Antikörper in klinischen Studien: Nivolumab und MK3475 (Pembrolizumab). In Phase-I- und -II-Studien mit Nivolumab war eine Tumorregression bei 28 % bzw. 31 % der Patienten feststellbar. MK3475 zeigte in Phase-I-Studien sogar Ansprechraten von 50–60 %. Das Ansprechen korreliert möglicherweise mit der Expression von PD-L im Tumor [36]. In den Studien wurden Dosen von 0,1–10 mg/kg KG alle 2–3 Wochen verwendet. PD1-Antikörper waren auch in Ipilimumab-vorbehandelten Patienten wirksam. Die Dauer des Ansprechens war ähnlich wie bei Ipilimumab längerfristig, im Durchschnitt etwa 140 Tage lang. Etwa 9 % der Patienten entwickelten eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4. Die Nebenwirkungen sind ebenfalls autoimmunbedingt. So zeigten etwa 10 % der Patienten eine autoimmunbedingte interstitielle Pneumonitis. Weiter beschrieben sind Hepatitis, Uveitis, Pankreatitis und Arthritis [7, 36, 45].
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Die neuen Therapieoptionen haben die Prognose von Patienten mit metastasiertem Melanom signifikant verbessert und eine weitere Verbesserung wird erwartet. 3Ansprechraten der zielgerichteten Therapie mit BRAF-Inhibitoren bei Vorliegen einer BRAFV600-Mutation liegen bei über 50 %. Die Wirkdauer ist allerdings durch Resistenzbildungen auf im Mittel 7 Monate befristet. 3Beim Auftreten von Melanommetastasen sollte für die Therapieplanung das Gewebe auf relevante Mutationen hin getestet werden. 3Die Immuntherapie mit Ipilimumab hat eine relativ geringe Ansprechrate von etwa 20 %, ist aber verbunden mit einem langfristigen Ansprechen bei einem Teil dieser Patienten. 3In näherer Zukunft sind als weitere Therapieoptionen MEKInhibitoren als Monotherapie bei NRAS-Mutation oder in Kombination mit einem BRAF-Inhibitor bei BRAFV600-Mutation, sowie PD1-Antikörper als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab zu erwarten. 3Unter Berücksichtigung des Mutationsprofils, der Lebenserwartung und weiterer Faktoren, ist es die herausfordernde Aufgabe des behandelnden Arztes, die optimale Therapieoption für und in Absprache mit dem jeweiligen Patienten auszuwählen.
Autorenerklärung: J.K.T. hat ein Honorar für einen Vortrag erhalten von Roche und Reiseunterstützung erhalten von MSD und Novartis. C.B. hat Honorare für Vortrags- und Beratertätigkeiten sowie Reiseunterstützung erhalten von AstraZeneca, BMS, GSK, MSD, Novartis und Roche.
Kombinationstherapie Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab zeigte eine objektive Ansprechrate in der maximal tolerierbaren Dosis von 53 % mit Tumorremissionen von über 80 % [50]. Die Toxizität wurde durch die Kombination allerdings signifikant verstärkt. In 93 % der Patienten wurden Nebenwirkungen berichtet, zumeist Exantheme (55 %), Pruritus (47 %), Fatigue (38 %) und Diarrhoe (34 %). In etwa 53 % Patienten trat eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4 auf. Häufig handelte es sich dabei um erhöhte Leberenzyme (24 %) oder Lipase (13 %), aber auch Hepatitis (15 %), GIT- (9 %) und Nierentoxizität (6 %) wurden beschrieben. Die Nebenwirkungen waren in den meisten Fällen gut therapierbar [50].
kurzgefasst PD1-Antikörper allein oder in Kombination mit Ipilimumab zeigen höhere Ansprechraten als die Monotherapie mit Ipilimumab bei ähnlichem Wirkungsprofil. Weitere Studiendaten müssen allerdings die erhoffte Überlegenheit noch untermauern.
Weitere Entwicklungen ▼ Aktuell werden in klinischen Studien weitere Immuntherapien getestet. Darunter zählen Antikörper gegen PD-L1 oder TIM3, Tumorvakzine [38] oder der adoptive T-Zell-Transfer [6].
Literatur 1 Ascierto PA, Minor D, Ribas A et al. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013; 31: 3205–3211 2 Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C et al. MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 249–256 3 Avril MF, Aamdal S, Grob JJ et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22: 1118–1125 4 Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27: 6199– 6206 5 Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi FS et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res 2008; 14: 6821–6828 6 Besser MJ. Is there a future for adoptive cell transfer in melanoma patients?. Oncoimmunology 2013; 2: e26098 7 Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity of anti-PDL1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2455–2465 8 Brown MC, Casasola RJ. Complete response in a melanoma patient treated with imatinib. J Laryngol Otol 2012; 126: 638–640 9 Carter RD, Krementz ET, Hill GJ 2nd et al. DTIC (nsc-45388) and combination therapy for melanoma. I. Studies with DTIC, BCNU (NSC409962), CCNU (NSC-79037), vincristine (NSC-67574), and hydroxyurea (NSC-32065). Cancer Treat Rep 1976; 60: 601–609 10 Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 2011; 305: 2327–2334 11 Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2745–2751
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12 Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507–2516 13 da Rocha Dias S, Salmonson T, van Zwieten-Boot B et al. The European Medicines Agency review of vemurafenib (Zelboraf(R)) for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Eur J Cancer 2013; 49: 1654–1661 14 Davies H, Bignell GR, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417: 949–954 15 Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet 2013;10.1016/S0140-6736(13)60802-8 16 Eigentler TK, Caroli UM, Radny P et al. Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003; 4: 748–759 17 Flaherty KT, Infante JR, Daud A et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012; 367: 1694–1703 18 Flaherty KT, Robert C, Hersey P et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012; 367: 107– 114 19 Fonkem E, Uhlmann EJ, Floyd SR et al. Melanoma brain metastasis: overview of current management and emerging targeted therapies. Expert Rev Neurother 2012; 12: 1207–1215 20 Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer 2005; 41: 28–44 21 Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure. Eur J Cancer 2005; 41: 45–60 22 Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, actinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer 2005; 41: 2040–2059 23 Gogas H, Polyzos A, Kirkwood J. Immunotherapy for advanced melanoma: fulfilling the promise. Cancer Treat Rev 2013; 39: 879–885 24 Grimaldi AM, Simeone E, Ascierto PA. The role of MEK inhibitors in the treatment of metastatic melanoma. Curr Opin Oncol 2014; 26: 196– 203 25 Guo J, Si L, Kong Y et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 2011; 29: 2904–2909 26 Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 358–365 27 Hodi FS, Friedlander P, Corless CL et al. Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 2008; 26: 2046– 2051 28 Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711–723 29 Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA et al. Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. Lancet Oncol 2014; 15: 436–444 30 Liebmann C. Regulation of MAP kinase activity by peptide receptor signalling pathway: paradigms of multiplicity. Cell Signal 2001; 13: 777–785 31 Long GV, Menzies AM, Nagrial AM et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011; 29: 1239–1246 32 Long GV, Trefzer U, Davies MA et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 1087–1095 33 McArthur GA, Chapman PB, Robert C et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014; 15: 323–332 34 Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158–166
35 Patel PM, Suciu S, Mortier L et al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer 2011; 47: 1476–1483 36 Perez-Gracia JL, Labiano S, Rodriguez-Ruiz ME et al. Orchestrating immune check-point blockade for cancer immunotherapy in combinations. Curr Opin Immunol 2014; 27: 89–97 37 Platz A, Egyhazi S, Ringborg U et al. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site. Mol Oncol 2008; 1: 395–405 38 Robert C, Thomas L, Bondarenko I et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517–2526 39 Schoenewolf NL, Bull C, Belloni B et al. Sinonasal, genital and acrolentiginous melanomas show distinct characteristics of KIT expression and mutations. Eur J Cancer 2012; 48: 1842–1852 40 Solit DB, Garraway LA, Pratilas CA et al. BRAF mutation predicts sensitivity to MEK inhibition. Nature 2006; 439: 358–362 41 Sosman JA, Moon J, Tuthill RJ et al. A phase 2 trial of complete resection for stage IV melanoma: results of Southwest Oncology Group Clinical Trial S9430. Cancer 2011; 117: 4740–4706 42 Sullivan RJ, Flaherty KT. Resistance to BRAF-targeted therapy in melanoma. Eur J Cancer 2013; 49: 1297–1304 43 Terheyden P, Houben R, Pajouh P et al. Response to imatinib mesylate depends on the presence of the V559A-mutated KIT oncogene. J Invest Dermatol 2010; 130: 314–316 44 Tietze JK, Sckisel GD, Hsiao HH et al. Antigen-specific versus antigennonspecific immunotherapeutic approaches for human melanoma: the need for integration for optimal efficacy?. Int Rev Immunol 2011; 30: 238–293 45 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2443–2454 46 Tosti G, Cocorocchio E, Pennacchioli E. Anti-cytotoxic T lymphocyte antigen-4 antibodies in melanoma. Clin Cosmet Investig Dermatol 2013; 6: 245–256 47 Waddell JA, Solimando DA Jr. Drug monographs: dabrafenib and trametinib. Hosp Pharm 2013; 48: 818–821 48 Wan PT, Garnett MJ, Roe SM et al. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004; 116: 855–867 49 Wolchok JD, Hodi FS, Weber JS et al. Development of ipilimumab: a novel immunotherapeutic approach for the treatment of advanced melanoma. Ann N Y Acad Sci 2013; 1291: 1–13 50 Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 122–133
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Endlich neue Therapieoptionen beim malignen Melanom New treatment options for metastatic melanoma
Autoren
J.K. Tietze1 C. Berking1
Institut
1 Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum der Universität München
Dermatologie, Onkologie
Epidemiologie des Melanoms ▼
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Schlüsselwörter BRAF malignes Melanom zielgerichtete Therapie Immuntherapien Ipilimumab
q q q q q
Keywords BRAF malignant melanoma targeted therapies immunotherapies ipilimumab
q q q q q
Das maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor ausgehend von entarteten Melanozyten. Es neigt zur raschen Metastasierung auf lymphogenem und hämatogenem Wege. Melanome entstehen in 90 % der Fälle auf der Haut, aber auch an Schleimhäuten der Mundhöhle, des Respirationstrakts und der Anogenitalregion, im Nervensystem und in der Ader- oder Bindehaut. Das Melanom hat mit 160 000 Neuerkrankungen pro Jahr eine weltweit wachsende Inzidenzrate, wobei auch häufig Patienten unter 40 Jahren betroffen sind. Pro Jahr sterben rund 48 000 Menschen an den Folgen eines malignen Melanoms. Damit ist dieser Tumor die häufigste Ursache hautkrebsbedingter Sterbefälle weltweit [15]. Risikofaktoren für die Entstehung von Melanomen sind Sonnenexposition (vor allem Sonnenbrände), genetische Faktoren (etwa 10 % sind familiär gehäufte Melanome), das Vorliegen von multiplen melanozytären Nävi und von dysplastischen Nävi sowie Immunsuppression [20–22].
eingereicht 12.04.2014 akzeptiert 26.05.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370155 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1462–1467 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Carola Berking Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie Klinikum der Universität München Frauenlobstr. 9-11 80337 München eMail [email protected]
Die Prognose wird wesentlich bestimmt von der Tumordicke (in mm nach Breslow) und vom Vorliegen von tumorbedingter Ulzeration in der Epidermis. Eine erhöhte Mitoserate wird ebenfalls als prognostisch ungünstig bewertet. Schließlich ist das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen im Sentinellymphknoten, der ab einer Tumordicke von 1 mm entfernt wird, prognoseentscheidend. Weiterhin sind weitere Lymphknotenmetastasen sowie Fernmetastasen und deren Lokalisation prognostisch relevant. Patienten mit einem fernmetastasierten Melanom haben ein medianes Überleben von 6–9 Monaten, 25 % überleben ein Jahr und nur etwa 15 % überleben 3 Jahre [4]. Insbesondere Hirnmetastasen sind mit einer hohen Letalität vergesellschaftet, nach Diagnosestellung ist das durchschnittliche Überleben nur 4 Monate [19].
Therapeutisch ist bei regionär begrenzter oder umschriebener Metastasierung die chirurgische Intervention nach wie vor das leitliniengerechte Vorgehen. Allerdings zeigte eine prospektive Studie von Patienten im Stadium IV, die einer radikalen Tumorchirurgie unterzogen wurden, eine Remissionsdauer von nur 5 Monaten und ein medianes Überleben von 24 Monaten, mit einer Überlebensrate von 20 % nach 5 Jahren [41]. Als Chemotherapeutika bei inoperablen Befunden wurden Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin, Cisplatin, Paclitaxel, Vindesin, Detorubicin und Fotemustin in randomisierten klinischen Studien untersucht. Eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit wurde allerdings nicht gezeigt. Dacarbazin gilt als Standard- bzw. Referenztherapeutikum bei metastasiertem Melanom und wird am häufigsten verwendet, wobei Temozolomid und Fotemustin als etwa gleichwertig wirksam eingestuft werden. Ein objektives Ansprechen auf Dacarbazin wurde bei 5–12 % der Patienten in aktuellen Phase-III-Studien beschrieben, wobei einzelne Patienten auch dauerhaft ansprechen können. Häufige Nebenwirkungen von Dacarbazin und Temozolomid sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie [3, 34, 35]. Polychemotherapien, z. B. nach dem BOLD-Schema, haben in der Regel höhere Ansprechraten, aber auch stärkere Nebenwirkungen und das mediane Gesamtüberleben wird nicht signifikant verlängert [9, 11, 16]. Im Folgenden sollen modernere medikamentöse Therapieverfahren vorgestellt werden, die neue Hoffnung bezüglich Prognose und Überlebenswahrscheinlichkeit wecken.
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Zielgerichtete Therapie in Abhängigkeit vom Mutationsprofil des Tumors ▼ Die Entdeckung von sogenannten Treibermutationen brachte einen therapeutischen Durchbruch in der Therapie des metastasierten Melanoms. Abhängig vom Subtyp und der Lokalisation des Primärmelanoms finden sich verschiedene Mutationen, die therapeutisch genutzt werden können.
BRAF-Inhibitoren
Die Therapie wird generell gut vertragen, aber Nebenwirkungen sind dennoch häufig. Dazu gehören Hautausschlag (49 %), Arthralgien (39 %), Fatigue (34 %), erhöhte Lichtsensibilität (31 %), Alopezie (26 %), Übelkeit (19 %) sowie QTc-Zeit-Verlängerungen (8 %). Die meisten dieser Nebenwirkungen wurden als leicht oder mäßig (Grad 1–2) klassifiziert. Die häufigste schwere (Grad 3) Nebenwirkung waren Plattenepithelkarzinome (12 %) (q Abb. 2), wobei das Risiko für ein Plattenepithelkarzinom unter der Therapie für ältere Patienten bis zu 5-mal größer ist als für jüngere Patienten [13, 29].
Das BRAF-Gen ist ein Proto-Onkogen und codiert das Protein BRaf. Das intrazelluläre B-Raf-Protein ist Mitglied der Raf-KinaseFamilie und spielt eine Rolle im MAP-Kinase-/ERK-Signalweg, der Wachstum und Überleben der Zellen fördert [30]. In 40–60 % aller malignen Melanome besteht eine Mutation im Exon 15 des BRAF-Gens (V600) [14, 33, 48]. Am häufigsten ist diese Mutation in superfiziell spreitenden Melanomen bei jüngeren Patienten mit nicht chronisch lichtgeschädigter Haut zu finden. Die Punktmutationen werden nach der jeweils ausgetauschten Aminosäure bezeichnet: 3 Etwa 80–90 % sind V600E-Mutationen, 3 10–20 % V600K- und 3 seltener V600D- oder V600R-Mutationen. Das Vorhandensein von BRAF-V600-Mutationen ist mit einer schlechteren Prognose per se assoziiert [31], allerdings bietet es nun Angriffspunkte für eine gezielte Therapie.
Vemurafenib Vemurafenib wurde in Europa im Februar 2012 als erster selektiver BRAF-Inhibitor zur Monotherapie von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit V600E-Mutation zugelassen. Er zeigt ein teilweise dramatisches Ansprechen innerhalb weniger Wochen (q Abb. 1). In der Zulassungsstudie erhielten 337 Patienten Vemurafenib und 338 Patienten Dacarbazin. Im Vemurafenib-Arm mit einer objektiven Ansprechrate von 57 % zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil mit einem medianen Gesamtüberleben von 13,6 Monaten im Vergleich zu Dacarbazin mit einer objektiven Ansprechrate von 9 % und einem medianen Gesamtüberleben von 9,7 Monaten [12, 33]. Die empfohlene Dosis der oralen Medikation beträgt 960 mg jeweils morgens und abends im Abstand von 12 Stunden [13].
Abb. 2 Kutanes Plattenepithelkarzinom am Handrücken links bei einem Patienten mit metastasiertem Melanom, welches unter der Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib entstanden ist.
Dabrafenib Im September 2013 wurde Dabrafenib als zweiter BRAF-Inhibitor zur Monotherapie des metastasierten Melanoms bei Nachweis einer BRAF-V600-Mutation in Tumorgewebe zugelassen. Die Zulassungsstudie zeigte ein objektives Ansprechen bei 53 % der Patienten, gegenüber 24 % der mit Chemotherapie (Dacarbazin) behandelten Patienten. Das mediane progressionsfreie Überleben unter Dabrafenib betrug 6,9 Monate gegenüber 2,9 Monaten unter Dacarbazin [1, 26]. In einer klinischen Studie mit Patienten mit Hirnmetastasen konnten Ansprechraten auf Dabrafenib von 31 % bei vorbehandelten und 39 % bei nicht vorbehandelten Patienten gezeigt werden [32]. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg oral alle 12 Stunden. Dabrafenib hat ein ähnliches, aber doch etwas unterschiedliches Nebenwirkungsspekt-
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Abb. 1 Patienten mit metastasiertem Melanom: Regression der Lymphknotenmetastasen cervikal links unter oraler Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib.
Übersicht | Review article
rum im Vergleich zu Vemurafenib. Als häufigste (≥ 15 %) Nebenwirkungen von Dabrafenib treten Hyperkeratosen (vor allem palmoplantar), Fieber, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hautpapillome, Haarausfall, Hautausschlag und Kopfschmerzen auf. Seltener kann es unter anderem zu Durchfall, epithelialen Hauttumoren, Niereninsuffizienz, Augenentzündungen (Uveitis, Iritis), Pankreatitis und EKG-Veränderungen (QTc-Verlängerung) führen [47].
Studienpräparate Ein weiterer BRAF-Inhibitor befindet sich aktuell noch in klinischen Studien der Phase II und III (LGX818 = Encorafenib). Er hat eine längere Bindungsfähigkeit als Vemurafenib und Dabrafenib. Ob sich dieser Vorteil allerdings auch klinisch bemerkbar macht, müssen die Studienergebnisse noch zeigen. Resistenzmechanismen Problematisch bei der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren ist die sehr häufig auftretende erneute Tumorprogression nach durchschnittlich 7 Monaten Behandlungsdauer. Diese beruht auf verschiedenen Resistenzmechanismen, die eine Reaktivierung des Ras-Raf-MAP-Kinase-Signalweges oder eine Aktivierung des PI3K-AKT-Signalweges bewirken [42].
VEGF
Mitogen
GF
HGF
IGF ckit
RTK VEGFR
IGF-1R cMET
Rec X
PI3K Signalweg
MAPK Signalweg
RAS NRAS
PI3K
(B)-RAF
Vemurafenib, Dabrafenib, LGX818
AKT
MEK
Trametinib, Selumetinib, MEK162, Pimasertib, Cobimetinib
mTOR
ERK
Wachstum, Differenzierung, Überleben
Abb. 3 PI3K- und MAPK-Signalwege sowie Ansatzpunkte für die Melanomtherapie.
kurzgefasst BRAFV600-Mutationen kommen bei Melanompatienten häufig vor und sind zielgerichtet therapierbar. BRAF-Inhibitoren zeigen ein rasches Ansprechen, hohe Ansprechraten und eine relativ gute Verträglichkeit. Das Ansprechen ist aber wegen Resistenzbildung in der Regel zeitlich begrenzt.
MEK-Inhibitoren MEK-Inhibitoren haben in der Melanomtherapie unterschiedliche Therapieindikationen. Zum einen können sie bei Patienten mit NRAS-Mutation oder GnaQ/Gna11-Mutation (Uveamelanom) wirksam sein, zum anderen werden sie bei BRAF-mutierten Patienten als Mono- oder als Kombinationstherapie in klinischen Studien eingesetzt [2]. In Deutschland ist aktuell keine der Einsatzmöglichkeiten zugelassen. NRAS-Mutationen können einen ähnlichen onkogenen Effekt wie BRAF-Mutationen haben. Sie wirken über denselben MAPKinase/ERK-Signalweg, wobei das Molekül NRAS BRAF vorgeschaltet ist (q Abb. 3). Sie beeinflussen nicht nur den MAP-Kinase/ERK-Signalweg, sondern auch die PI3K-Kaskade. Da MEKInhibitoren in der Signalkette unterhalb des BRAF-Proteins wirken, können NRAS-mutierte Tumoren über den PI3K-Signalweg der Hemmung entgehen und dann nicht oder weniger sensitiv auf diesen Therapieansatz sein [40]. NRAS ist in etwa 15–25 % aller malignen Melanome mutiert, wobei onkogene NRAS-Mutationen primär nicht zusammen mit BRAF-V600-Mutationen (gegenseitig ausschließende Mutationen) vorkommen [14]. Die NRAS-Mutation liegt meistens im Codon 61 und wird häufiger in Melanomen vom nodulären Typ und an chronisch lichtexponierten Stellen angetroffen [37].
Trametinib Der MEK-Inhibitor Trametinib ist im Mai 2013 von der FDA in den USA zur Monotherapie von BRAF-V600-mutierten metastasierten Melanomen zugelassen worden. Die Ansprechrate lag in der Zulassungsstudie bei 22 %, das mediane
Abb. 4 Akneiformes Exanthem im Gesicht eines Patienten mit metastasiertem Melanom unter MEK-Inhibitor-Behandlung.
progressionsfreie Überleben war mit 4,8 Monaten im Vergleich zur Chemotherapie Dacarbazin mit 1,5 Monaten signifikant verlängert [18]. Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg oral einmal täglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Exantheme oder akneiforme Dermatitis (75–85 %) (q Abb. 4), Diarrhoe (42 %52 %), Fatigue (26–35 %), Übelkeit (12–30 %) und periphere Ödeme (26–35 %). In etwa 15 % sind Augentoxizitäten beschrieben, wobei hier insbesondere die zentral seröse Retinopathie (2 %) relevant ist [47].
Studienpräparate In klinischer Erprobung sind noch andere MEK-Inhibitoren, wie zum Beispiel MEK162 (Binimetinib), Pimasertib, Cobimetinib und Selumetinib [24]. Weitere MEK-Inhibitoren (E6201, TAK733, RO4987655, u. a.) befinden sich in klinischen Studien der Phase I und II. kurzgefasst MEK-Inhibitoren sind zur zielgerichteten Therapie bei BRAFV600- und bei NRAS-Mutation geeignet. Ansprechraten liegen bei über 20 % bei begrenzter Ansprechdauer. MEK-Inhibitoren sind in Deutschland bislang nicht zugelassen.
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Übersicht | Review article Kombination von MEK- und BRAF-Inhibitoren
CTLA-4-Hemmung
In einer klinischen Phase-II-Studie an metastasierten Melanompatienten mit BRAF-V600-Mutation lag die objektive Ansprechrate von Dabrafenib kombiniert mit Trametinib bei 76 % gegenüber 54 % mit Dabrafenib allein [17, 18]. Die mediane Ansprechdauer verlängerte sich auf 10,5 Monate (Dabrafenib plus Trametinib) gegenüber 5,6 Monaten (Dabrafenib). Während Pyrexie und Übelkeit zwar häufiger auftraten als in der Monotherapie, kamen Hyperkeratosen, Plattenepithelkarzinome und Haarausfall seltener vor. Derzeit werden in mehreren Phase-III-Studien BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib, LGX818) kombiniert mit MEK-Inhibitoren (Cobimetinib, Trametinib, MEK162) gegen BRAF-Inhibitor-Monotherapie getestet.
CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) ist ein Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen, dessen Bindung inhibitorische Signale in die Zelle sendet. Er wird auf aktivierten TZellen hochreguliert und regulatorische T-Zellen (Tregs) exprimieren diesen Rezeptor konstitutiv auf ihrer Oberfläche [36, 46]. CTLA-4 hemmt T-Zellen auf verschiedene Weise: Er bindet an das CD80 /CD8-Protein an der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) und konkurriert so mit dem aktivierenden T-Zell-Rezeptor CD28. Weiterhin hemmt CTLA-4 direkt T-Zell-Signale in der Zelle, reduziert die IL-2-Produktion, verhindert damit die Proliferation von Zellen und kann Apoptose oder Anergie induzieren. CTLA-4 auf Tregs bindet an CD80 der APZ, internalisiert deren Liganden, verhindert so die Antigenpräsentation dieser Zellen und damit die Aktivierung der spezifischen T-Zellen [36, 46].
cKIT cKIT gehört zur Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. KITMutationen im Exon 8, 9, 11, 13, 17 oder 18 findet man in etwa 1 % aller Melanome, am häufigsten in akrolentiginösen und Schleimhautmelanomen mit einer Inzidenz von 10–35 % [5, 39]. Diese Melanome sollten demzufolge im Stadium der Metastasierung auf das Vorliegen von KIT-Mutationen getestet werden, denn es könnte eine therapeutische Relevanz haben. CKIT-Inhibitor Imatinib In mehreren Einzelfallberichten ist gezeigt worden, dass die Hemmung von c-KIT mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib bei KIT-mutierten Melanomen zu einer Tumorregression führen kann [8, 27, 43]. Imatinib ist zugelassen zur Therapie von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und des Dermatofibrosarcoma protuberans. In klinischen Phase-II-Studien erreichte die Imatinib-Therapie von c-KIT-mutierten Melanomen Ansprechraten von etwa 24 % [10, 25]. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen insbesondere Neutrozytopenie, Übelkeit, Kopfschmerzen, akneiformes Exanthem, Muskel- und Knochenschmerzen, Ödeme und Fatigue. Weitere cKit-Inhibitoren (Nilotinib, Masatinib) befinden sich in der klinischen Testung, allerdings macht das heterogene Mutationsprofil im KIT-Gen die Vorhersage eines Ansprechens schwierig.
Ipilimumab Der CTLA-4 blockierende Antikörper Ipilimumab ist seit Juli 2011 zugelassen zur Monotherapie des metastasierten Melanoms. Ursprünglich nur nach erfolgter Vortherapie, ist Ipilimumab seit Oktober 2013 auch in der Erstlinie anwendbar. In einer Phase-III-Studie zeigten die Patienten, die mit Ipilimumab therapiert wurden, Überlebensraten von 10,1 Monaten im Vergleich zu 6,4 Monate bei einer Vakzinierung mit gp100 [28]. Eine weitere Phase-III-Studie konnte ein längeres Überleben (11,2 Monate) von Patienten, die mit Dacarbazin und Ipilimumab behandelt wurden, im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Dacarbazin (9,1 Monate) feststellen. Die Ansprechdauer betrug 19,3 Monate im Ipilimumab-Arm gegenüber 8,1 Monaten in der Dacarbazin-Gruppe. Die 2- bis 3-Jahres-Überlebensraten lagen etwa bei 20–28,5 % [38]. Das 2-Jahres-Überleben von Patienten nach Ipilimumabtherapie liegt bei 24 % und das 5-Jahres-Überleben bei 17 % [28]. Obwohl vergleichsweise wenige Patienten ansprechen, profitieren diese aber oft längerfristig. Da die Wirkung von Ipilimumab über das körpereigene Immunsystem geht und meist erst verzögert eintritt, sollte die Therapie frühzeitig eingesetzt werden, wenn die Lebenserwartung mehr als 3 Monate beträgt.
kurzgefasst Tyrosinkinasehemmer bei KIT-Mutationen sind für das maligne Melanom aktuell nicht zugelassen, sollten aber als Therapieoption in Erwägung gezogen werden.
Immunonkologische Therapie ▼ Das Melanom ist ein immunogener Tumor, der zu einer spezifischen Immunantwort führen kann. Bei Melanompatienten sind multiple spezifische T-Zell-Klone nachweisbar. Allerdings führt beim metastasierten Melanom die körpereigene Immunabwehr nur sehr selten zur Spontanheilung, da dieser Tumor ein äußerst effizientes System zur Immunabwehr besitzt und die T-Zell-Antwort gezielt unterdrücken kann [44]. Die aktuellen Immuntherapien zielen darauf ab, diesen Effekt durch Aktivierung der TZellen umzukehren.
Ipilimumab wird in einer Dosis von 3 mg/kg/KG im Abstand von jeweils 3 Wochen insgesamt viermal intravenös appliziert. Nebenwirkungen treten mit 60 % häufig auf und können schwer verlaufen (ca. 10 % Grad 3 oder 4). Sie entstehen mehrheitlich durch überschießende Immunreaktionen (Autoimmunerkrankungen). Die am häufigsten betroffenen Organe sind Haut (ca. 40 %), Gastrointestinaltrakt (30 %), Hypophyse (6 %) und Leber (3 %). Die häufigste schwere Nebenwirkung ist die autoinflammatorische Colitis, die inadäquat behandelt zur Darmperforation führen kann [49].
kurzgefasst Ipilimumab ist das einzige zugelassene Medikament, das bei einem Teil der Patienten ein dauerhaftes, jahrelanges Ansprechen zeigen konnte. Die Nebenwirkungen sind immunvermittelt und können schwer verlaufen.
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1462–1467 · J.K. Tietze u. C. Berking, Endlich neue Therapieoptionen …
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c-Kit-Inhibitoren
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Übersicht | Review article PD-1 Der „programmed cell death 1“-Rezeptor PD-1 wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert. Auf chronisch aktivierten T-Zellen kennzeichnet er sogenannte erschöpfte T-Zellen, die sich durch reduzierte Effektorfunktion sowie eine verringerte Proliferationskapazität auszeichnen. Interaktion mit seinem Liganden PDL1, das auf vielen Zellen gefunden werden kann, und PD-L2, das vorrangig auf aktivierten dendritischen Zellen vorkommt, führt zu Reduktion des Aktivierungsstatus der T-Zellen, verringerter Motilität sowie verminderter Fähigkeit zur Antigenerkennung. PD-L1 ist häufig auf Tumorzellen oder in der Umgebung von Tumorzellen zu finden. Es ist ein Protein, das der Tumor zur direkten Immunsuppression nutzen kann [23].
PD-1-Antikörper Aktuell befinden sich zwei gegen PD-1 gerichtete Antikörper in klinischen Studien: Nivolumab und MK3475 (Pembrolizumab). In Phase-I- und -II-Studien mit Nivolumab war eine Tumorregression bei 28 % bzw. 31 % der Patienten feststellbar. MK3475 zeigte in Phase-I-Studien sogar Ansprechraten von 50–60 %. Das Ansprechen korreliert möglicherweise mit der Expression von PD-L im Tumor [36]. In den Studien wurden Dosen von 0,1–10 mg/kg KG alle 2–3 Wochen verwendet. PD1-Antikörper waren auch in Ipilimumab-vorbehandelten Patienten wirksam. Die Dauer des Ansprechens war ähnlich wie bei Ipilimumab längerfristig, im Durchschnitt etwa 140 Tage lang. Etwa 9 % der Patienten entwickelten eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4. Die Nebenwirkungen sind ebenfalls autoimmunbedingt. So zeigten etwa 10 % der Patienten eine autoimmunbedingte interstitielle Pneumonitis. Weiter beschrieben sind Hepatitis, Uveitis, Pankreatitis und Arthritis [7, 36, 45].
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Die neuen Therapieoptionen haben die Prognose von Patienten mit metastasiertem Melanom signifikant verbessert und eine weitere Verbesserung wird erwartet. 3Ansprechraten der zielgerichteten Therapie mit BRAF-Inhibitoren bei Vorliegen einer BRAFV600-Mutation liegen bei über 50 %. Die Wirkdauer ist allerdings durch Resistenzbildungen auf im Mittel 7 Monate befristet. 3Beim Auftreten von Melanommetastasen sollte für die Therapieplanung das Gewebe auf relevante Mutationen hin getestet werden. 3Die Immuntherapie mit Ipilimumab hat eine relativ geringe Ansprechrate von etwa 20 %, ist aber verbunden mit einem langfristigen Ansprechen bei einem Teil dieser Patienten. 3In näherer Zukunft sind als weitere Therapieoptionen MEKInhibitoren als Monotherapie bei NRAS-Mutation oder in Kombination mit einem BRAF-Inhibitor bei BRAFV600-Mutation, sowie PD1-Antikörper als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab zu erwarten. 3Unter Berücksichtigung des Mutationsprofils, der Lebenserwartung und weiterer Faktoren, ist es die herausfordernde Aufgabe des behandelnden Arztes, die optimale Therapieoption für und in Absprache mit dem jeweiligen Patienten auszuwählen.
Autorenerklärung: J.K.T. hat ein Honorar für einen Vortrag erhalten von Roche und Reiseunterstützung erhalten von MSD und Novartis. C.B. hat Honorare für Vortrags- und Beratertätigkeiten sowie Reiseunterstützung erhalten von AstraZeneca, BMS, GSK, MSD, Novartis und Roche.
Kombinationstherapie Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab zeigte eine objektive Ansprechrate in der maximal tolerierbaren Dosis von 53 % mit Tumorremissionen von über 80 % [50]. Die Toxizität wurde durch die Kombination allerdings signifikant verstärkt. In 93 % der Patienten wurden Nebenwirkungen berichtet, zumeist Exantheme (55 %), Pruritus (47 %), Fatigue (38 %) und Diarrhoe (34 %). In etwa 53 % Patienten trat eine Nebenwirkung vom Grad 3 oder 4 auf. Häufig handelte es sich dabei um erhöhte Leberenzyme (24 %) oder Lipase (13 %), aber auch Hepatitis (15 %), GIT- (9 %) und Nierentoxizität (6 %) wurden beschrieben. Die Nebenwirkungen waren in den meisten Fällen gut therapierbar [50].
kurzgefasst PD1-Antikörper allein oder in Kombination mit Ipilimumab zeigen höhere Ansprechraten als die Monotherapie mit Ipilimumab bei ähnlichem Wirkungsprofil. Weitere Studiendaten müssen allerdings die erhoffte Überlegenheit noch untermauern.
Weitere Entwicklungen ▼ Aktuell werden in klinischen Studien weitere Immuntherapien getestet. Darunter zählen Antikörper gegen PD-L1 oder TIM3, Tumorvakzine [38] oder der adoptive T-Zell-Transfer [6].
Literatur 1 Ascierto PA, Minor D, Ribas A et al. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2013; 31: 3205–3211 2 Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C et al. MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 249–256 3 Avril MF, Aamdal S, Grob JJ et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 2004; 22: 1118–1125 4 Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27: 6199– 6206 5 Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi FS et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res 2008; 14: 6821–6828 6 Besser MJ. Is there a future for adoptive cell transfer in melanoma patients?. Oncoimmunology 2013; 2: e26098 7 Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al. Safety and activity of anti-PDL1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2455–2465 8 Brown MC, Casasola RJ. Complete response in a melanoma patient treated with imatinib. J Laryngol Otol 2012; 126: 638–640 9 Carter RD, Krementz ET, Hill GJ 2nd et al. DTIC (nsc-45388) and combination therapy for melanoma. I. Studies with DTIC, BCNU (NSC409962), CCNU (NSC-79037), vincristine (NSC-67574), and hydroxyurea (NSC-32065). Cancer Treat Rep 1976; 60: 601–609 10 Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 2011; 305: 2327–2334 11 Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2745–2751
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1462–1467 · J.K. Tietze u. C. Berking, Endlich neue Therapieoptionen …
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12 Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507–2516 13 da Rocha Dias S, Salmonson T, van Zwieten-Boot B et al. The European Medicines Agency review of vemurafenib (Zelboraf(R)) for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Eur J Cancer 2013; 49: 1654–1661 14 Davies H, Bignell GR, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417: 949–954 15 Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet 2013;10.1016/S0140-6736(13)60802-8 16 Eigentler TK, Caroli UM, Radny P et al. Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003; 4: 748–759 17 Flaherty KT, Infante JR, Daud A et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2012; 367: 1694–1703 18 Flaherty KT, Robert C, Hersey P et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012; 367: 107– 114 19 Fonkem E, Uhlmann EJ, Floyd SR et al. Melanoma brain metastasis: overview of current management and emerging targeted therapies. Expert Rev Neurother 2012; 12: 1207–1215 20 Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer 2005; 41: 28–44 21 Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure. Eur J Cancer 2005; 41: 45–60 22 Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, actinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer 2005; 41: 2040–2059 23 Gogas H, Polyzos A, Kirkwood J. Immunotherapy for advanced melanoma: fulfilling the promise. Cancer Treat Rev 2013; 39: 879–885 24 Grimaldi AM, Simeone E, Ascierto PA. The role of MEK inhibitors in the treatment of metastatic melanoma. Curr Opin Oncol 2014; 26: 196– 203 25 Guo J, Si L, Kong Y et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 2011; 29: 2904–2909 26 Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 358–365 27 Hodi FS, Friedlander P, Corless CL et al. Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 2008; 26: 2046– 2051 28 Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711–723 29 Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA et al. Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. Lancet Oncol 2014; 15: 436–444 30 Liebmann C. Regulation of MAP kinase activity by peptide receptor signalling pathway: paradigms of multiplicity. Cell Signal 2001; 13: 777–785 31 Long GV, Menzies AM, Nagrial AM et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011; 29: 1239–1246 32 Long GV, Trefzer U, Davies MA et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 1087–1095 33 McArthur GA, Chapman PB, Robert C et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014; 15: 323–332 34 Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158–166
35 Patel PM, Suciu S, Mortier L et al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer 2011; 47: 1476–1483 36 Perez-Gracia JL, Labiano S, Rodriguez-Ruiz ME et al. Orchestrating immune check-point blockade for cancer immunotherapy in combinations. Curr Opin Immunol 2014; 27: 89–97 37 Platz A, Egyhazi S, Ringborg U et al. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site. Mol Oncol 2008; 1: 395–405 38 Robert C, Thomas L, Bondarenko I et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517–2526 39 Schoenewolf NL, Bull C, Belloni B et al. Sinonasal, genital and acrolentiginous melanomas show distinct characteristics of KIT expression and mutations. Eur J Cancer 2012; 48: 1842–1852 40 Solit DB, Garraway LA, Pratilas CA et al. BRAF mutation predicts sensitivity to MEK inhibition. Nature 2006; 439: 358–362 41 Sosman JA, Moon J, Tuthill RJ et al. A phase 2 trial of complete resection for stage IV melanoma: results of Southwest Oncology Group Clinical Trial S9430. Cancer 2011; 117: 4740–4706 42 Sullivan RJ, Flaherty KT. Resistance to BRAF-targeted therapy in melanoma. Eur J Cancer 2013; 49: 1297–1304 43 Terheyden P, Houben R, Pajouh P et al. Response to imatinib mesylate depends on the presence of the V559A-mutated KIT oncogene. J Invest Dermatol 2010; 130: 314–316 44 Tietze JK, Sckisel GD, Hsiao HH et al. Antigen-specific versus antigennonspecific immunotherapeutic approaches for human melanoma: the need for integration for optimal efficacy?. Int Rev Immunol 2011; 30: 238–293 45 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2443–2454 46 Tosti G, Cocorocchio E, Pennacchioli E. Anti-cytotoxic T lymphocyte antigen-4 antibodies in melanoma. Clin Cosmet Investig Dermatol 2013; 6: 245–256 47 Waddell JA, Solimando DA Jr. Drug monographs: dabrafenib and trametinib. Hosp Pharm 2013; 48: 818–821 48 Wan PT, Garnett MJ, Roe SM et al. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004; 116: 855–867 49 Wolchok JD, Hodi FS, Weber JS et al. Development of ipilimumab: a novel immunotherapeutic approach for the treatment of advanced melanoma. Ann N Y Acad Sci 2013; 1291: 1–13 50 Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 122–133
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1462–1467 · J.K. Tietze u. C. Berking, Endlich neue Therapieoptionen …
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