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Diagno´stico y tratamiento
Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica New treatments of anemia in chronic renal failure Loreto Ferna´ndez Lorente y Ramo´n Romero * Servicio de Nefrologı´a, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 29 de julio de 2013 Aceptado el 21 de noviembre de 2013 On-line el xxx
La anemia es una de las complicaciones ma´s frecuentes de los pacientes con insuficiencia renal cro´nica (IRC), y es debida, principalmente, al de´ficit de produccio´n de eritropoyetina (EPO). ˜ ol, la prevalencia de anemia en En un estudio reciente espan enfermos con IRC en estadio III (filtrado glomerular < 30 ml/min) se encuentra en torno al 35%, siendo en el 85% de estos casos atribuida a de´ficit de EPO. Entendemos por anemia la situacio´n en que los valores de hemoglobina (Hb) se encuentran 2 desviaciones esta´ndar por debajo de la normalidad de la poblacio´n general. ˜ a variabilidad Segu´n las guı´as que consultemos, existe una pequen ˜ ola de Nefrologı´a (SEN) sen ˜ ala en estas cifras. La Sociedad Espan valores inferiores a 13,5 mg/dl en varones, a 11,5 mg/dl en mujeres ˜ os1–4. Otras asociaciones y a 12 mg/dl en varones mayores de 70 an internacionales, como la National Kidney Foundation o la Organizacio´n Mundial de la Salud, apuntan una Hb inferior a 12 mg/dl en mujeres y a 13 mg/dl en varones para definirla2. La etiologı´a de la anemia en el paciente con IRC es, principalmente, el de´ficit de EPO. A pesar de ello, dado que el perfil del enfermo es habitualmente anciano y con otras comorbilidades3,4, el origen de la anemia puede ser multifactorial. De este modo, parece conveniente una exhaustiva evaluacio´n inicial teniendo en cuenta varios para´metros, como el estado de los depo´sitos de hierro y vitamina B12, para´metros hormonales (hormonas tiroideas), de funcio´n hepa´tica y hemo´lisis en caso de sospecha. Por otro lado, el paciente renal tiene per se un estatus ˜ adirse otras causas: inflamatorio cro´nico, al que adema´s pueden an dia´lisis, enfermedades autoinmunitarias causantes de su nefropatı´a, presencia de neoplasias e infecciones, y situaciones de rechazo inmunolo´gico agudo o cro´nico5. Esta situacio´n inflamatoria implica una activacio´n del sistema monocito-macro´fago que a trave´s de la produccio´n de diferentes interleucinas (IL) bloquea a diferentes
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (R. Romero).
niveles la produccio´n de hematı´es. Parece que la IL-1b y el factor de ˜ o´n necrosis tumoral a actuarı´an directamente sobre el rin produciendo un de´ficit de EPO, y tambie´n sobre la me´dula o´sea, inhibiendo la produccio´n de hematı´es. En el hı´gado, la activacio´n de hepcidina a trave´s de la IL-6 y el lipopolisaca´rido puede producir una alteracio´n en el metabolismo y la disponibilidad de hierro, que afectarı´a la produccio´n hema´tica a nivel central. Por tanto, parece que para indicar un tratamiento a un paciente renal cro´nico deben tenerse en cuenta diversos puntos de abordaje. En algunos casos las causas sera´n fa´cilmente corregibles (de´ficits de hierro, B12, folatos, hormona tiroidea e incumplimiento terape´utico), otras, potencialmente (estado inflamatorio cro´nico, neoplasias, infecciones, hemorragias), y en ocasiones, incorregibles (hemoglobinopatı´as y alteraciones medulares). Anemia y riesgo cardiovascular en el enfermo renal La enfermedad cardiovascular, principalmente producida por arterioesclerosis y/o alteraciones estructurales mioca´rdicas, es la principal causa de morbimortalidad en nuestros enfermos renales6. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) tiene una incidencia de hasta un 50% en los enfermos con IRC leve-moderada, y es secundaria a una adaptacio´n del estado de sobrecarga de volumen. La anemia tiene un papel relevante en su desarrollo, ya que induce un aumento en el gasto cardı´aco necesario para mantener la demanda de oxı´geno en los tejidos, que se traduce en HVI7. Inicialmente se pensaba que el tratamiento de la anemia en estos pacientes disminuirı´a el riesgo cardiovascular y la morbimortalidad; sin embargo, los resultados de los estudios han sido decepcionantes. Para empezar, el estudio CHOIR mostro´ co´mo el tratamiento con EPO en pacientes con IRC para obtener valores altos de Hb (13,5 g/dl frente a 13,3 g/dl) no ofrecı´a mejorı´a en la calidad de vida ni reducı´a la morbimortalidad8. Posteriormente, el estudio TREAT9 fracaso´ en demostrar una reduccio´n de episodios
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
Co´mo citar este artı´culo: Ferna´ndez Lorente L, Romero R. Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
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cardiovasculares y una mejor supervivencia en pacientes diabe´ticos con IRC tratados con darbepoetina, hallando, por el contrario, un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Recientemente, el ensayo clı´nico Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure (n = 2.278 pacientes con Hb 9-12 mg/dl) muestra que la administracio´n de darbepoetina con un objetivo de Hb de 13 mg/dl no incrementa la supervivencia libre de episodios cardiovasculares ni disminuye el tiempo de hospitalizacio´n de los pacientes con IRC. A nivel experimental, algunos autores han mostrado co´mo la EPO puede inducir disfuncio´n endotelial a trave´s del estre´s oxidativo y la endotelina A10. Este hecho, junto con los valores excesivos de Hb, podrı´an justificar los efectos adversos de un tratamiento incorrecto de la anemia del paciente renal. Concentraciones o´ptimas de hemoglobina en el paciente renal Existe una discrepancia entre los valores o´ptimos de Hb en las ˜ olas de la SEN diferentes guı´as internacionales. Las guı´as espan (2008) recomiendan valores superiores a 11 g/dl para los pacientes renales, a pesar de que no existe evidencia clara de que la normalizacio´n de las cifras este´ justificada. Refieren que a pesar de la mejorı´a sintoma´tica en los pacientes, no existen diferencias en la mortalidad ni tampoco en la tasa de pe´rdida de funcio´n renal, siendo este u´ltimo punto de un nivel de evidencia cientı´fica A. Las guı´as internacionales KDOQI y KDIGO tambie´n aportan valores de Hb objetivo entre 11-12 mg/dl, pero con un nivel de evidencia cientı´fica C11,12. Ambas desaconsejan concentraciones de Hb superiores a 13 mg/dl en relacio´n con el riesgo de trombosis cerebrovascular y de mortalidad incrementado observado en estudios previos. Por otro lado, las guı´as canadienses se muestran ma´s conservadoras, optando por no tratar a los pacientes con IRC asintoma´ticos con Hb superiores a 10 mg/dl. Con un nivel de evidencia A, promulgan que valores 10-12 mg/dl son los mejores para los enfermos renales. Un metaana´lisis reciente publicado por Jing et al.13, que incluye un total de 24 ensayos clı´nicos, corrobora los datos que los canadienses habı´an apuntado en 2008. Parece que los conocimientos actuales apuntan a que concentraciones elevadas de Hb no son recomendables por las potenciales complicaciones y la mayor mortalidad. Por otro lado, la tendencia a unos valores de Hb bajos en pacientes asintoma´ticos lleva a una utilizacio´n menor de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE), hecho que conlleva una reduccio´n del gasto sanitario. Tratamiento de la anemia con agentes estimuladores de la eritropoyesis La aparicio´n en la de´cada de 1980 de la EPO recombinante humana (epoetina, rh-EPO) supuso una revolucio´n para el tratamiento de la anemia del enfermo renal, que hasta entonces se basaba en transfusiones perio´dicas14. Esta proteı´na se compone de 165 aminoa´cidos y tiene diversas isoformas que difieren en su lugar de glucosilacio´n y actividad biolo´gica. Las rh-EPO (alfa y beta, delta, omega, theta y biosimilares) tienen una vida media corta, de aproximadamente 20 h si son administradas de forma subcuta´nea y de 6-8 h si lo son por vı´a intravenosa, motivo por el cual deben administrarse de 2 a 3 veces por semana (tabla 1).
Las dosis recomendadas de las cla´sicamente utilizadas son: 50-150 UI/kg/48 h para la EPO a (Eprex1) y 20-80 UI/kg para la de EPO b (Neorecormon1)15. Desde que estas 2 mole´culas citadas perdieron sus patentes, se han desarrollado en el mercado EPO biosimilares. Su principal ventaja es el menor coste, aunque su seguridad todavı´a no esta´ muy probada. HX575 fue la primera, aprobada por la European Medicines Agency (EMA) en agosto de 2007; administrada de forma intravenosa, es bioequivalente tanto a EPO a como b, ya que ha mostrado un perfil farmacocine´tico y farmacodina´mico similar al de estas. Su principal problema ha sido la inmunogenicidad en la administracio´n subcuta´nea, ya que en estudios de seguridad 2 pacientes desarrollaron anticuerpos anti-EPO, y uno, una aplasia medular pura de serie roja grave que requirio´ politransfusiones. Esto se atribuyo´ a la formacio´n de agregados de la mole´cula en las jeringuillas precargadas, que adema´s contenı´an wolframio soluble. De momento, la EMA esta´ todavı´a pendiente de aprobar la segunda vı´a de administracio´n por este motivo. Dentro de los AEE de larga duracio´n se encuentran la darbepoetina y el continuous eritropoiesis receptor activation (CERA, «activador continuo del receptor de la eritropoyetina»). La darbepoetina a (Aranesp1) es un ana´logo proteico de la EPO hiperglucosilado, producido, al igual que los anteriores, en ce´lulas de ovario de ha´mster. Fue aprobada en 2001 por la Food and Drug Administration (FDA) y la EMA para su uso de forma subcuta´nea en enfermos con IRC. Esta mole´cula tiene un mayor peso molecular (37.000 Da frente a los 30.000 de la EPO a y b) debido al cambio en la secuencia de aminoa´cidos que tiene para conseguir 5 lugares de glucosilacio´n. Este cambio estructural hace que el fa´rmaco tenga una vida media ma´s larga, de aproximadamente 70 h, hecho que permite la administracio´n quincenal o mensual. Por otro lado, la proteı´na pegilada CERA (Mircera1) aprobada en 2007 en Europa y EE. UU. es la mole´cula de mayor peso (60 KDa) y vida media (139 h). La dosis habitual de esta u´ltima es de 0,6-1,2 mg/kg/mes tanto en pacientes en predia´lisis, como en hemodia´lisis y en trasplantados renales16. ˜ as peptı´dicas que se unen al Existen tambie´n mole´culas pequen sitio del receptor de EPO provocando la misma respuesta intracelular que la nativa17. La primera de ellas (EPO-mimetic ˜ os, pero peptide-1) fue desarrollada hace aproximadamente 15 an no presento´ la potencia suficiente para ser considerada un agente terape´utico. Posteriormente, otro pe´ptido, llamado peginasatide (Hematide1), demostro´ en estudios fase II que es capaz de corregir las concentraciones de Hb en pacientes con IRC en hemodia´lisis tratados ya con otros agentes18. Las principales ventajas de este fa´rmaco son su coste inferior debido a que no precisa de tecnologı´a de ADN recombinante en su proceso de manufacturacio´n, y su baja capacidad para inducir la produccio´n de anticuerpos anti-EPO. Recientemente se han mostrado sus resultados en pacientes con insuficiencia renal en ensayos clı´nicos fase III. En estos se estudia peginasatide en pacientes con IRC en hemodia´lisis (EMERALD) y sin dia´lisis (PEARL)19,20. Una u´nica dosis mensual del nuevo fa´rmaco parece corregir la Hb igual que epoetina 3 veces por semana en pacientes en hemodia´lisis, y que darbepoetina (Aranesp1) quincenalmente en pacientes que no esta´n en dia´lisis. A pesar de esto, los investigadores del estudio PEARL encontraron mayores
Tabla 1 Agentes estimuladores de la eritropoyesis para el tratamiento de la anemia en la enfermedad renal cro´nica Para´metro
EPO a/b
Darbepoetina
CERA
Peginesatide (no disponible)
Peso (Da) Vida media en horas (administracio´n subcuta´nea) Pauta Dosis
30.000 19-20 50-150 UI/kg y 20-80 UI/kg 1-3 veces/sem
37.000 73 0,45 ug/kg Quincenal/mes
60.000 139 0,6-1,2 ug/kg Mensual
45.000 53 0,04 ug/kg Mensual
CERA: continuous eritropoiesis receptor activation («activador continuo del receptor de la eritropoyetina»).
Co´mo citar este artı´culo: Ferna´ndez Lorente L, Romero R. Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
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episodios cardiovasculares (muerte su´bita, arritmia y angina) y de insuficiencia renal aguda, la causa de los cuales no queda bien determinada. Son necesarios ma´s estudios para obtener una mayor evidencia cientı´fica acerca de los efectos anteriormente relacionados a la mole´cula en los enfermos renales que todavı´a no esta´n en dia´lisis. Por el momento, se aprobo´ por la FDA y la EMA en marzo de 2012 para pacientes adultos en hemodia´lisis. Posteriormente, ˜ o ha sido suspendido por haber presentado en febrero de este an reacciones de hipersensibilidad potencialmente graves, con casos de hospitalizacio´n en un 0,2% de los pacientes tratados. Aparte de los anteriores, existen ensayos clı´nicos sobre otros derivados proteicos estimuladores de la eritropoyesis21. Algunas proteı´nas de fusio´n y polı´meros han estado en fase de estudio en modelos animales. CTNO 528 es un ejemplo de mole´cula de fusio´n de la Fc de una inmunoglobulina y la EPO22. Esta modificacio´n permite que el compuesto sea reciclado mediante endocitosis celular y, de esta forma, presente una vida media ma´s larga. De forma interesante, CTNO 528 ha pasado con e´xito los ensayos fase I sin problemas de desarrollo de anticuerpos. Otras proteı´nas de fusio´n de administracio´n oral (liposomal), inhalada y transde´rmica esta´n siendo estudiadas. Otra vı´a en investigacio´n es la del hypoxia-inducible factors (HIF, «factor de transcripcio´n de induccio´n por hipoxia»), que en condiciones normales de oxigenacio´n inhibe la transcripcio´n del gen de la EPO. La inactivacio´n de este factor esta´ mediada por la alfahidroxilacio´n en arginina y prolina de HIF. A este nivel se han investigado los agentes estabilizadores de HIF, que parecen promover la expresio´n ge´nica de EPO en cultivos celulares humanos23. De momento, esta posible vı´a esta´ en fase de investigacio´n. Dentro de este grupo de compuestos se encuentra FG-4596, que es de administracio´n oral y en la actualidad esta´ en fase de seleccio´n de enfermos para ensayos fase III. Otras mole´culas que modulan factores de transcripcio´n que regulan la expresio´n ge´nica de EPO, como GATA-2 o los inhibidores de HCP, esta´n tambie´n en desarrollo. Estos, junto con la mejora de la terapia ge´nica, parecen el futuro en los nuevos tratamientos de la anemia en el paciente renal cro´nico. Tratamiento del de´ficit de hierro Dentro del algoritmo del tratamiento de la anemia del paciente renal, la correccio´n de los niveles de hierro es fundamental. Las nuevas guı´as europeas KDIGO indican el tratamiento con hierro en los pacientes que presentan concentraciones se´ricas de ferritina 500 ng/ml e ı´ndice de saturacio´n de la transferrina 30%. La indicacio´n intravenosa es principalmente para los pacientes en dia´lisis, y la oral, para los que no esta´n en tratamiento sustitutivo renal. Estos valores deben evaluarse cada 3 meses24. Por otro lado, desde un punto de vista experimental se esta´ investigando sobre los fa´rmacos antihepcidina para el tratamiento de la anemia. La hepcidina facilita la internalizacio´n celular de ferroportina, secuestrando ası´ el hierro en el sistema reticuloendotelial. Estos nuevos fa´rmacos de momento han probado su eficacia en modelos animales25. En un futuro pro´ximo podrı´an ser de ayuda en el tratamiento de la anemia del paciente renal cro´nico. Algoritmo en el tratamiento de la anemia El correcto tratamiento de la anemia del paciente renal con AEE depende de una buena evaluacio´n inicial, descartando posibles causas y trata´ndolas en cada caso. El de´ficit de hierro es muy frecuente entre nuestros enfermos, y es un para´metro a evaluar trimestralmente. Finalmente, si con todo lo anterior no se corrige, esta´ indicado el tratamiento con AEE (fig. 1). Es posible que en un futuro aparezcan nuevos AEE que abran nuevas opciones de tratamiento para nuestros enfermos.
3
Hb < 10 g/dl Hb < 11 g/dl joven sintomático
Descartar otras causas de anemia: déficits nutricionales, hormonales,…
IST< 30%? Ferritina < 500?
SI: tratamiento hierro oral o ev.
NO: valorar inicio AEE.
Figura 1. Algoritmo de tratamiento de la anemia en el paciente con enfermedad renal cro´nica. Hb: hemoglobina; IST: ı´ndice de saturacio´n de la transferrina; iv: intravenoso; AEE: agentes estimuladores de la eritropoyesis.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
Bibliografı´a 1. Lankhorst CE, Wish JB. Anemia in renal disease: Diagnosis and management. Blood Rev. 2010;24:39–47. 2. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352:1011–23. 3. Lo´pez Go´mez JM. Management of anemia in chronic kidney disease. Nefrologia. 2008;28 Suppl 3:63–6. 4. Portole´s J, Gorriz JL, Rubio E, de Alvaro F, Garcı´a F, Alvarez-Chivas V, et al.; NADIR-3 Study Group. The development of anemia is associated to poor prognosis in NKF/KDOQI stage 3 chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2013;14:2222, http://dx.doi.org/10.1186/1471-2369-14-2. 5. Inrig JK, Bryskin SK, Patel UD, Arcasoy M, Szczech LA. Association between highdose erythropoiesis-stimulating agents, inflammatory biomarkers, and soluble erythropoietin receptors. BMC Nephrol. 2011;12:67. 6. Levin A. Anemia and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease populations: A review of the current state of knowledge. Kidney Int Suppl. 2002;35–8. 7. Weiner DE, Tighiouart H, Vlagopoulos PT, Griffith JL, Salem DN, Levey AS, et al. Effects of anemia and left ventricular hypertrophy on cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1803–10. 8. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al.; CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355:2085–98. 9. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, Cooper ME, de Zeeuw D, Eckardt KU, et al.; TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2009;361:2019–32. 10. Briet M, Barhoumi T, Mian MO, Sierra C, Boutouyrie P, Davidman M, et al. Effects of recombinant human erythropoietin on resistance artery endothelial function in stage 4 chronic kidney disease. J Am Heart Assoc. 2013;2:e000128, http:// dx.doi.org/10.1161/JAHA.113.000128. 11. KDOQI. KDOQI clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis. 2007;50:471–530. 12. Locatelli F, Ba´ra´ny P, Covic A, de Francisco A, del Vecchio L, Goldsmith D, et al.; on behalf of the ERA-EDTA ERBP Advisory Board. Kidney disease: Improving global outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: A European renal best practice position statement. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1346–59. 13. Jing Z, Wei-jie Y, Nan Z, Yi Z, Ling W. Hemoglobin targets for chronic kidney disease patients with anemia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7:e43655. 14. Dru¨eke TB. Anemia treatment in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2013;368:387–9. 15. Macdougall IC. Optimizing the use of erythropoietic agents–Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 5:66–70. ˜ o A, Morales JM, Pallardo´ L, Franco A, Navarro D, et al.; 16. Campistol JM, Carren TIVOLI Study Group. Once-monthly pegylated epoetin beta versus darbepoetin alfa every two weeks in renal transplant recipients: A randomized trial. Transplantation. 2013;95:e6–10. 17. Kessler C, Greindl A, Breuer B, Haberl U, Rybka A, Emgenbroich M, et al. Erythropoietin mimetic compound AGEM400(HES) binds to the same receptor as erythropoietin but displays a different spectrum of activities. Cytokine. 2012;57:226–37. 18. Locatelli F, del Vecchio L. HematideTM for the treatment of chronic kidney disease-related anemia. Expert Rev Hematol. 2009;2:377–83.
Co´mo citar este artı´culo: Ferna´ndez Lorente L, Romero R. Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
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L. Ferna´ndez Lorente, R. Romero / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
19. Fishbane S, Schiller B, Locatelli F, Covic AC, Provenzano R, Wiecek A, et al.; EMERALD Study Groups. Peginesatide in patients with anemia undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2013;368:307–19. 20. Macdougall IC, Provenzano R, Sharma A, Spinowitz BS, Schmidt RJ, Pergola PE, et al.; PEARL Study Groups. Peginesatide for anemia in patients with chronic kidney disease not receiving dialysis. N Engl J Med. 2013;368:320–32. 21. Ho¨rl WH. Differentiating factors between erythropoiesis-stimulating agents: An update to selection for anaemia of chronic kidney disease. Drugs. 2013;73:117–30. 22. Bouman-Thio E, Franson K, Miller B, Getsy J, Cohen A, Bai SA, et al. A phase I, single and fractionated, ascending-dose study evaluating the safety,
pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity of an erythropoietin mimetic antibody fusion protein (CNTO 528) in healthy male subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48:1197–207. 23. ClinicalTrials.gov. A study of FG-4592 for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients not receiving dialysis. Disponible en: http://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01750190?term=anemia&rank=38 24. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012;2:279–335. 25. Schwoebel F, van Eijk LT, Zboralski D, Sell S, Buchner K, Maasch C, et al. The effects of the anti-hepcidin Spiegelmer NOX-H94 on inflammation-induced anemia in Cynomolgus monkeys. Blood. 2013;121:2311–5.
Co´mo citar este artı´culo: Ferna´ndez Lorente L, Romero R. Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
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La anemia es una de las complicaciones ma´s frecuentes de los pacientes con insuficiencia renal cro´nica (IRC), y es debida, principalmente, al de´ficit de produccio´n de eritropoyetina (EPO). ˜ ol, la prevalencia de anemia en En un estudio reciente espan enfermos con IRC en estadio III (filtrado glomerular < 30 ml/min) se encuentra en torno al 35%, siendo en el 85% de estos casos atribuida a de´ficit de EPO. Entendemos por anemia la situacio´n en que los valores de hemoglobina (Hb) se encuentran 2 desviaciones esta´ndar por debajo de la normalidad de la poblacio´n general. ˜ a variabilidad Segu´n las guı´as que consultemos, existe una pequen ˜ ola de Nefrologı´a (SEN) sen ˜ ala en estas cifras. La Sociedad Espan valores inferiores a 13,5 mg/dl en varones, a 11,5 mg/dl en mujeres ˜ os1–4. Otras asociaciones y a 12 mg/dl en varones mayores de 70 an internacionales, como la National Kidney Foundation o la Organizacio´n Mundial de la Salud, apuntan una Hb inferior a 12 mg/dl en mujeres y a 13 mg/dl en varones para definirla2. La etiologı´a de la anemia en el paciente con IRC es, principalmente, el de´ficit de EPO. A pesar de ello, dado que el perfil del enfermo es habitualmente anciano y con otras comorbilidades3,4, el origen de la anemia puede ser multifactorial. De este modo, parece conveniente una exhaustiva evaluacio´n inicial teniendo en cuenta varios para´metros, como el estado de los depo´sitos de hierro y vitamina B12, para´metros hormonales (hormonas tiroideas), de funcio´n hepa´tica y hemo´lisis en caso de sospecha. Por otro lado, el paciente renal tiene per se un estatus ˜ adirse otras causas: inflamatorio cro´nico, al que adema´s pueden an dia´lisis, enfermedades autoinmunitarias causantes de su nefropatı´a, presencia de neoplasias e infecciones, y situaciones de rechazo inmunolo´gico agudo o cro´nico5. Esta situacio´n inflamatoria implica una activacio´n del sistema monocito-macro´fago que a trave´s de la produccio´n de diferentes interleucinas (IL) bloquea a diferentes
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (R. Romero).
niveles la produccio´n de hematı´es. Parece que la IL-1b y el factor de ˜ o´n necrosis tumoral a actuarı´an directamente sobre el rin produciendo un de´ficit de EPO, y tambie´n sobre la me´dula o´sea, inhibiendo la produccio´n de hematı´es. En el hı´gado, la activacio´n de hepcidina a trave´s de la IL-6 y el lipopolisaca´rido puede producir una alteracio´n en el metabolismo y la disponibilidad de hierro, que afectarı´a la produccio´n hema´tica a nivel central. Por tanto, parece que para indicar un tratamiento a un paciente renal cro´nico deben tenerse en cuenta diversos puntos de abordaje. En algunos casos las causas sera´n fa´cilmente corregibles (de´ficits de hierro, B12, folatos, hormona tiroidea e incumplimiento terape´utico), otras, potencialmente (estado inflamatorio cro´nico, neoplasias, infecciones, hemorragias), y en ocasiones, incorregibles (hemoglobinopatı´as y alteraciones medulares). Anemia y riesgo cardiovascular en el enfermo renal La enfermedad cardiovascular, principalmente producida por arterioesclerosis y/o alteraciones estructurales mioca´rdicas, es la principal causa de morbimortalidad en nuestros enfermos renales6. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) tiene una incidencia de hasta un 50% en los enfermos con IRC leve-moderada, y es secundaria a una adaptacio´n del estado de sobrecarga de volumen. La anemia tiene un papel relevante en su desarrollo, ya que induce un aumento en el gasto cardı´aco necesario para mantener la demanda de oxı´geno en los tejidos, que se traduce en HVI7. Inicialmente se pensaba que el tratamiento de la anemia en estos pacientes disminuirı´a el riesgo cardiovascular y la morbimortalidad; sin embargo, los resultados de los estudios han sido decepcionantes. Para empezar, el estudio CHOIR mostro´ co´mo el tratamiento con EPO en pacientes con IRC para obtener valores altos de Hb (13,5 g/dl frente a 13,3 g/dl) no ofrecı´a mejorı´a en la calidad de vida ni reducı´a la morbimortalidad8. Posteriormente, el estudio TREAT9 fracaso´ en demostrar una reduccio´n de episodios
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
Co´mo citar este artı´culo: Ferna´ndez Lorente L, Romero R. Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
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cardiovasculares y una mejor supervivencia en pacientes diabe´ticos con IRC tratados con darbepoetina, hallando, por el contrario, un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Recientemente, el ensayo clı´nico Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure (n = 2.278 pacientes con Hb 9-12 mg/dl) muestra que la administracio´n de darbepoetina con un objetivo de Hb de 13 mg/dl no incrementa la supervivencia libre de episodios cardiovasculares ni disminuye el tiempo de hospitalizacio´n de los pacientes con IRC. A nivel experimental, algunos autores han mostrado co´mo la EPO puede inducir disfuncio´n endotelial a trave´s del estre´s oxidativo y la endotelina A10. Este hecho, junto con los valores excesivos de Hb, podrı´an justificar los efectos adversos de un tratamiento incorrecto de la anemia del paciente renal. Concentraciones o´ptimas de hemoglobina en el paciente renal Existe una discrepancia entre los valores o´ptimos de Hb en las ˜ olas de la SEN diferentes guı´as internacionales. Las guı´as espan (2008) recomiendan valores superiores a 11 g/dl para los pacientes renales, a pesar de que no existe evidencia clara de que la normalizacio´n de las cifras este´ justificada. Refieren que a pesar de la mejorı´a sintoma´tica en los pacientes, no existen diferencias en la mortalidad ni tampoco en la tasa de pe´rdida de funcio´n renal, siendo este u´ltimo punto de un nivel de evidencia cientı´fica A. Las guı´as internacionales KDOQI y KDIGO tambie´n aportan valores de Hb objetivo entre 11-12 mg/dl, pero con un nivel de evidencia cientı´fica C11,12. Ambas desaconsejan concentraciones de Hb superiores a 13 mg/dl en relacio´n con el riesgo de trombosis cerebrovascular y de mortalidad incrementado observado en estudios previos. Por otro lado, las guı´as canadienses se muestran ma´s conservadoras, optando por no tratar a los pacientes con IRC asintoma´ticos con Hb superiores a 10 mg/dl. Con un nivel de evidencia A, promulgan que valores 10-12 mg/dl son los mejores para los enfermos renales. Un metaana´lisis reciente publicado por Jing et al.13, que incluye un total de 24 ensayos clı´nicos, corrobora los datos que los canadienses habı´an apuntado en 2008. Parece que los conocimientos actuales apuntan a que concentraciones elevadas de Hb no son recomendables por las potenciales complicaciones y la mayor mortalidad. Por otro lado, la tendencia a unos valores de Hb bajos en pacientes asintoma´ticos lleva a una utilizacio´n menor de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE), hecho que conlleva una reduccio´n del gasto sanitario. Tratamiento de la anemia con agentes estimuladores de la eritropoyesis La aparicio´n en la de´cada de 1980 de la EPO recombinante humana (epoetina, rh-EPO) supuso una revolucio´n para el tratamiento de la anemia del enfermo renal, que hasta entonces se basaba en transfusiones perio´dicas14. Esta proteı´na se compone de 165 aminoa´cidos y tiene diversas isoformas que difieren en su lugar de glucosilacio´n y actividad biolo´gica. Las rh-EPO (alfa y beta, delta, omega, theta y biosimilares) tienen una vida media corta, de aproximadamente 20 h si son administradas de forma subcuta´nea y de 6-8 h si lo son por vı´a intravenosa, motivo por el cual deben administrarse de 2 a 3 veces por semana (tabla 1).
Las dosis recomendadas de las cla´sicamente utilizadas son: 50-150 UI/kg/48 h para la EPO a (Eprex1) y 20-80 UI/kg para la de EPO b (Neorecormon1)15. Desde que estas 2 mole´culas citadas perdieron sus patentes, se han desarrollado en el mercado EPO biosimilares. Su principal ventaja es el menor coste, aunque su seguridad todavı´a no esta´ muy probada. HX575 fue la primera, aprobada por la European Medicines Agency (EMA) en agosto de 2007; administrada de forma intravenosa, es bioequivalente tanto a EPO a como b, ya que ha mostrado un perfil farmacocine´tico y farmacodina´mico similar al de estas. Su principal problema ha sido la inmunogenicidad en la administracio´n subcuta´nea, ya que en estudios de seguridad 2 pacientes desarrollaron anticuerpos anti-EPO, y uno, una aplasia medular pura de serie roja grave que requirio´ politransfusiones. Esto se atribuyo´ a la formacio´n de agregados de la mole´cula en las jeringuillas precargadas, que adema´s contenı´an wolframio soluble. De momento, la EMA esta´ todavı´a pendiente de aprobar la segunda vı´a de administracio´n por este motivo. Dentro de los AEE de larga duracio´n se encuentran la darbepoetina y el continuous eritropoiesis receptor activation (CERA, «activador continuo del receptor de la eritropoyetina»). La darbepoetina a (Aranesp1) es un ana´logo proteico de la EPO hiperglucosilado, producido, al igual que los anteriores, en ce´lulas de ovario de ha´mster. Fue aprobada en 2001 por la Food and Drug Administration (FDA) y la EMA para su uso de forma subcuta´nea en enfermos con IRC. Esta mole´cula tiene un mayor peso molecular (37.000 Da frente a los 30.000 de la EPO a y b) debido al cambio en la secuencia de aminoa´cidos que tiene para conseguir 5 lugares de glucosilacio´n. Este cambio estructural hace que el fa´rmaco tenga una vida media ma´s larga, de aproximadamente 70 h, hecho que permite la administracio´n quincenal o mensual. Por otro lado, la proteı´na pegilada CERA (Mircera1) aprobada en 2007 en Europa y EE. UU. es la mole´cula de mayor peso (60 KDa) y vida media (139 h). La dosis habitual de esta u´ltima es de 0,6-1,2 mg/kg/mes tanto en pacientes en predia´lisis, como en hemodia´lisis y en trasplantados renales16. ˜ as peptı´dicas que se unen al Existen tambie´n mole´culas pequen sitio del receptor de EPO provocando la misma respuesta intracelular que la nativa17. La primera de ellas (EPO-mimetic ˜ os, pero peptide-1) fue desarrollada hace aproximadamente 15 an no presento´ la potencia suficiente para ser considerada un agente terape´utico. Posteriormente, otro pe´ptido, llamado peginasatide (Hematide1), demostro´ en estudios fase II que es capaz de corregir las concentraciones de Hb en pacientes con IRC en hemodia´lisis tratados ya con otros agentes18. Las principales ventajas de este fa´rmaco son su coste inferior debido a que no precisa de tecnologı´a de ADN recombinante en su proceso de manufacturacio´n, y su baja capacidad para inducir la produccio´n de anticuerpos anti-EPO. Recientemente se han mostrado sus resultados en pacientes con insuficiencia renal en ensayos clı´nicos fase III. En estos se estudia peginasatide en pacientes con IRC en hemodia´lisis (EMERALD) y sin dia´lisis (PEARL)19,20. Una u´nica dosis mensual del nuevo fa´rmaco parece corregir la Hb igual que epoetina 3 veces por semana en pacientes en hemodia´lisis, y que darbepoetina (Aranesp1) quincenalmente en pacientes que no esta´n en dia´lisis. A pesar de esto, los investigadores del estudio PEARL encontraron mayores
Tabla 1 Agentes estimuladores de la eritropoyesis para el tratamiento de la anemia en la enfermedad renal cro´nica Para´metro
EPO a/b
Darbepoetina
CERA
Peginesatide (no disponible)
Peso (Da) Vida media en horas (administracio´n subcuta´nea) Pauta Dosis
30.000 19-20 50-150 UI/kg y 20-80 UI/kg 1-3 veces/sem
37.000 73 0,45 ug/kg Quincenal/mes
60.000 139 0,6-1,2 ug/kg Mensual
45.000 53 0,04 ug/kg Mensual
CERA: continuous eritropoiesis receptor activation («activador continuo del receptor de la eritropoyetina»).
Co´mo citar este artı´culo: Ferna´ndez Lorente L, Romero R. Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
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episodios cardiovasculares (muerte su´bita, arritmia y angina) y de insuficiencia renal aguda, la causa de los cuales no queda bien determinada. Son necesarios ma´s estudios para obtener una mayor evidencia cientı´fica acerca de los efectos anteriormente relacionados a la mole´cula en los enfermos renales que todavı´a no esta´n en dia´lisis. Por el momento, se aprobo´ por la FDA y la EMA en marzo de 2012 para pacientes adultos en hemodia´lisis. Posteriormente, ˜ o ha sido suspendido por haber presentado en febrero de este an reacciones de hipersensibilidad potencialmente graves, con casos de hospitalizacio´n en un 0,2% de los pacientes tratados. Aparte de los anteriores, existen ensayos clı´nicos sobre otros derivados proteicos estimuladores de la eritropoyesis21. Algunas proteı´nas de fusio´n y polı´meros han estado en fase de estudio en modelos animales. CTNO 528 es un ejemplo de mole´cula de fusio´n de la Fc de una inmunoglobulina y la EPO22. Esta modificacio´n permite que el compuesto sea reciclado mediante endocitosis celular y, de esta forma, presente una vida media ma´s larga. De forma interesante, CTNO 528 ha pasado con e´xito los ensayos fase I sin problemas de desarrollo de anticuerpos. Otras proteı´nas de fusio´n de administracio´n oral (liposomal), inhalada y transde´rmica esta´n siendo estudiadas. Otra vı´a en investigacio´n es la del hypoxia-inducible factors (HIF, «factor de transcripcio´n de induccio´n por hipoxia»), que en condiciones normales de oxigenacio´n inhibe la transcripcio´n del gen de la EPO. La inactivacio´n de este factor esta´ mediada por la alfahidroxilacio´n en arginina y prolina de HIF. A este nivel se han investigado los agentes estabilizadores de HIF, que parecen promover la expresio´n ge´nica de EPO en cultivos celulares humanos23. De momento, esta posible vı´a esta´ en fase de investigacio´n. Dentro de este grupo de compuestos se encuentra FG-4596, que es de administracio´n oral y en la actualidad esta´ en fase de seleccio´n de enfermos para ensayos fase III. Otras mole´culas que modulan factores de transcripcio´n que regulan la expresio´n ge´nica de EPO, como GATA-2 o los inhibidores de HCP, esta´n tambie´n en desarrollo. Estos, junto con la mejora de la terapia ge´nica, parecen el futuro en los nuevos tratamientos de la anemia en el paciente renal cro´nico. Tratamiento del de´ficit de hierro Dentro del algoritmo del tratamiento de la anemia del paciente renal, la correccio´n de los niveles de hierro es fundamental. Las nuevas guı´as europeas KDIGO indican el tratamiento con hierro en los pacientes que presentan concentraciones se´ricas de ferritina 500 ng/ml e ı´ndice de saturacio´n de la transferrina 30%. La indicacio´n intravenosa es principalmente para los pacientes en dia´lisis, y la oral, para los que no esta´n en tratamiento sustitutivo renal. Estos valores deben evaluarse cada 3 meses24. Por otro lado, desde un punto de vista experimental se esta´ investigando sobre los fa´rmacos antihepcidina para el tratamiento de la anemia. La hepcidina facilita la internalizacio´n celular de ferroportina, secuestrando ası´ el hierro en el sistema reticuloendotelial. Estos nuevos fa´rmacos de momento han probado su eficacia en modelos animales25. En un futuro pro´ximo podrı´an ser de ayuda en el tratamiento de la anemia del paciente renal cro´nico. Algoritmo en el tratamiento de la anemia El correcto tratamiento de la anemia del paciente renal con AEE depende de una buena evaluacio´n inicial, descartando posibles causas y trata´ndolas en cada caso. El de´ficit de hierro es muy frecuente entre nuestros enfermos, y es un para´metro a evaluar trimestralmente. Finalmente, si con todo lo anterior no se corrige, esta´ indicado el tratamiento con AEE (fig. 1). Es posible que en un futuro aparezcan nuevos AEE que abran nuevas opciones de tratamiento para nuestros enfermos.
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Hb < 10 g/dl Hb < 11 g/dl joven sintomático
Descartar otras causas de anemia: déficits nutricionales, hormonales,…
IST< 30%? Ferritina < 500?
SI: tratamiento hierro oral o ev.
NO: valorar inicio AEE.
Figura 1. Algoritmo de tratamiento de la anemia en el paciente con enfermedad renal cro´nica. Hb: hemoglobina; IST: ı´ndice de saturacio´n de la transferrina; iv: intravenoso; AEE: agentes estimuladores de la eritropoyesis.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
Bibliografı´a 1. Lankhorst CE, Wish JB. Anemia in renal disease: Diagnosis and management. Blood Rev. 2010;24:39–47. 2. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352:1011–23. 3. Lo´pez Go´mez JM. Management of anemia in chronic kidney disease. Nefrologia. 2008;28 Suppl 3:63–6. 4. Portole´s J, Gorriz JL, Rubio E, de Alvaro F, Garcı´a F, Alvarez-Chivas V, et al.; NADIR-3 Study Group. The development of anemia is associated to poor prognosis in NKF/KDOQI stage 3 chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2013;14:2222, http://dx.doi.org/10.1186/1471-2369-14-2. 5. Inrig JK, Bryskin SK, Patel UD, Arcasoy M, Szczech LA. Association between highdose erythropoiesis-stimulating agents, inflammatory biomarkers, and soluble erythropoietin receptors. BMC Nephrol. 2011;12:67. 6. Levin A. Anemia and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease populations: A review of the current state of knowledge. Kidney Int Suppl. 2002;35–8. 7. Weiner DE, Tighiouart H, Vlagopoulos PT, Griffith JL, Salem DN, Levey AS, et al. Effects of anemia and left ventricular hypertrophy on cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1803–10. 8. Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al.; CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355:2085–98. 9. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, Cooper ME, de Zeeuw D, Eckardt KU, et al.; TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2009;361:2019–32. 10. Briet M, Barhoumi T, Mian MO, Sierra C, Boutouyrie P, Davidman M, et al. Effects of recombinant human erythropoietin on resistance artery endothelial function in stage 4 chronic kidney disease. J Am Heart Assoc. 2013;2:e000128, http:// dx.doi.org/10.1161/JAHA.113.000128. 11. KDOQI. KDOQI clinical practice guideline and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis. 2007;50:471–530. 12. Locatelli F, Ba´ra´ny P, Covic A, de Francisco A, del Vecchio L, Goldsmith D, et al.; on behalf of the ERA-EDTA ERBP Advisory Board. Kidney disease: Improving global outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: A European renal best practice position statement. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1346–59. 13. Jing Z, Wei-jie Y, Nan Z, Yi Z, Ling W. Hemoglobin targets for chronic kidney disease patients with anemia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7:e43655. 14. Dru¨eke TB. Anemia treatment in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2013;368:387–9. 15. Macdougall IC. Optimizing the use of erythropoietic agents–Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 5:66–70. ˜ o A, Morales JM, Pallardo´ L, Franco A, Navarro D, et al.; 16. Campistol JM, Carren TIVOLI Study Group. Once-monthly pegylated epoetin beta versus darbepoetin alfa every two weeks in renal transplant recipients: A randomized trial. Transplantation. 2013;95:e6–10. 17. Kessler C, Greindl A, Breuer B, Haberl U, Rybka A, Emgenbroich M, et al. Erythropoietin mimetic compound AGEM400(HES) binds to the same receptor as erythropoietin but displays a different spectrum of activities. Cytokine. 2012;57:226–37. 18. Locatelli F, del Vecchio L. HematideTM for the treatment of chronic kidney disease-related anemia. Expert Rev Hematol. 2009;2:377–83.
Co´mo citar este artı´culo: Ferna´ndez Lorente L, Romero R. Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
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L. Ferna´ndez Lorente, R. Romero / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
19. Fishbane S, Schiller B, Locatelli F, Covic AC, Provenzano R, Wiecek A, et al.; EMERALD Study Groups. Peginesatide in patients with anemia undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2013;368:307–19. 20. Macdougall IC, Provenzano R, Sharma A, Spinowitz BS, Schmidt RJ, Pergola PE, et al.; PEARL Study Groups. Peginesatide for anemia in patients with chronic kidney disease not receiving dialysis. N Engl J Med. 2013;368:320–32. 21. Ho¨rl WH. Differentiating factors between erythropoiesis-stimulating agents: An update to selection for anaemia of chronic kidney disease. Drugs. 2013;73:117–30. 22. Bouman-Thio E, Franson K, Miller B, Getsy J, Cohen A, Bai SA, et al. A phase I, single and fractionated, ascending-dose study evaluating the safety,
pharmacokinetics, pharmacodynamics, and immunogenicity of an erythropoietin mimetic antibody fusion protein (CNTO 528) in healthy male subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48:1197–207. 23. ClinicalTrials.gov. A study of FG-4592 for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients not receiving dialysis. Disponible en: http://www. clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01750190?term=anemia&rank=38 24. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012;2:279–335. 25. Schwoebel F, van Eijk LT, Zboralski D, Sell S, Buchner K, Maasch C, et al. The effects of the anti-hepcidin Spiegelmer NOX-H94 on inflammation-induced anemia in Cynomolgus monkeys. Blood. 2013;121:2311–5.
Co´mo citar este artı´culo: Ferna´ndez Lorente L, Romero R. Nuevos tratamientos de la anemia en la insuficiencia renal cro´nica. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.013
