Originalien
DMW1990,
115. Jg., Nr. 50
Adipositas, Körperfettverteilung und Inzidenz von Mamma-, Zervix-, Endometrium- und Ovarialkarzinomen A. C. Sönnichsen,
U. Lindlacher, W. O. Richter undP.
Schwandt
Medizinische Klinik II (Direktor: Prof. Dr. G. Paumgartner), Klinikum Großhadern der Universität München
Der Zusammenhang zwischen Körperfettverteilung und dem Risiko, an Mamma-, Zervix-, Endometrium- und Ovarialkarzinom zu erkranken, wurde bei 163 Karzinompatientinnen (mittleres Alter 49,9 [19-78] Jahre) und 489 Kontrollen mit vergleichbarem Alter und KörperMasse-Index untersucht. Als Parameter der Körperfettverteilung wurde der Quotient aus Taillenund Hüftumfang (T/H-Quotient) verwendet. Nur bei den Frauen mit Ovarialkarzinom oder Endometriumkarzinom in der Prämenopause wurde ein signifikanter Unterschied zu den Kontrollen festgestellt (T/H-Quotient 0,822 vs 0,781 und 0,826 vs 0,789; P < 0,01). Bei den Frauen mit Mamma- und Zervixkarzinom in der Prämenopause sowie bei allen Patientinnen in der Postmenopause war die Körperfettverteilung ähnlich wie bei den Kontrollen. Gemeinsame Ursache der androiden Adipositas und des Ovarial- sowie Endometriumkarzinoms könnte eine Verminderung des sexualhormon-bindenden Globulins mit erhöhten Serumspiegeln von freien Androgenen und Östrogenen sein.
Adipositas ist als Risikofaktor für die Entstehung von Krebserkrankungen im Gespräch. In mehreren großen retrospektiven epidemiologischen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen der Inzidenz des Mammakarzinoms und dem relativen Körpergewicht gezeigt werden (9, 20, 21). Auch für das Endometriumkarzinom wurde diese Beziehung in großen Untersuchungen beschrieben (2, 13, 22). Allerdings gibt es auch eine Reihe von Studien, in denen der Zusammenhang zwischen Adipositas und Krebsrisiko in Frage gestellt oder zumindest eine genauere Differenzierung vorgeschlagen wurde. So spielt es möglicherweise eine Rolle, ob Frauen in der
Dtsch. med. Wschr. 115 (1990), 1 9 0 6 - 1 9 1 0 © Georg Thieme Verlag Stuttgart New York
Obesity, body fat distribution and the incidence of mammary, cervical, endometrial and ovarian carcinoma The connection of body fat distribution (BFD) and the risk of developing mammary, cervical, endometrial or ovarian carcinoma was ascertained for 163 patients with carcinoma (mean age 49.9 [19-78] years) and 489 controls of comparable age and body-mass index. BFD was expressed as the ratio of waist and hip circumference (T/H ratio). A significant difference from the controls was found only for premenopausal women with ovarian or endometrial carcinoma (T/H ratio of 0.822 vs 0.781 and 0.826 vs 0.789, respectively; P < 0.01). In premenopausal women with mammary or cervical carcinoma and in all postmenopausal women BFD was similar to that in the control subjects. A common cause of android obesity and ovarian or endometrial carcinoma may be a reduction of sex-hormone-binding globulins with an elevated serum level of free androgens and oestrogens.
Prä- oder Postmenopause untersucht werden (10) und in welchem Alter die Adipositas begann (6). Einige Arbeitsgruppen vermuten auch Zusammenhänge zwischen Krebsrisiko und Körperfettverteilung (8, 16); andere Untersucher (4, 5) konnten dagegen eine derartige Beziehung nicht nachweisen. Die widersprüchlichen Ergebnisse sind möglicherweise dadurch zu erklären, daß in manchen Studien nur Frauen in der Prä- oder Postmenopause untersucht wurden und in anderen Studien beide Gruppen zusammen. Außerdem wurden in den meisten dieser Studien Kontrollgruppen verwendet, die zwar randomisiert ausgewählt worden waren, die jedoch in mancher Hinsicht nicht mit den Karzinompatientinnen vergleichbar waren. So wirkt sich beispielsweise ein Unterschied im relativen Körpergewicht (KörperMasse-Index, »body-mass index« [BMI]: Quotient aus
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1906
DMW1990,
115. Jg., Nr. 50
Sönnichsen
u. a.: Adipositas,
Körperfettverteilung
Mammakarzinom
Zervixkarzinom
Endometriumkarzinom
(n-82)
(n-21)
(n-27)
Ovarialkarzinom (n = 33)
Alter -
(Jahre) Minimum Maximum Mittelwert SEM
19 76 49,0 1,09
35 78 53,4 2,93
21 74 52,2 2,94
23 72 48,1 2,55
BMI -
(kg/m ) Minimum Maximum Mittelwert SEM
18,3 43,7 24,4 0,47
16,7 29,7 23,5 0,84
16,7 41,1 25,6 1,22
17,7 33,7 24,1 0,79
und Karzinome
der Frau
1907
Tab. 1 Alter und Körper-MasseIndex (BMI) der 163 Patientinnen mit Karzinomen
»Standard error of the mean«
Körpergewicht in kg und dem Quadrat der Körpergröße in m) zwischen Probanden und Kontrollen immer auch als Unterschied im Quotienten aus Taillen- und Hüftumfang (T/H-Quotient) aus, da T/HQuotient und BMI positiv miteinander korrelieren (1). Da der T/H-Quotient in den meisten Studien als Maß für eine androide Körperfettverteilung verwendet wird, kann durch eine Korrelation zwischen Übergewicht und Krebsrisiko ein Zusammenhang zwischen androider Adipositas und der Inzidenz an Krebserkrankungen vorgetäuscht werden. Ziel unserer Untersuchung war es, den Zusammenhang zwischen Körperfettverteilung und Karzinomrisiko zu überprüfen, und zwar getrennt für Frauen in der Prä- und Postmenopause. Ferner haben wir versucht, durch Zuordnung von Kontrollen mit gleichem Alter und BMI dem Einfluß von Körpergewicht und Alter auf die Körperfettverteilung Rechnung zu tragen. Patienten und Methoden In die Studie wurden 163 konsekutive Patientinnen (mittleres Alter 49,9 [19-78] Jahre) mit Mammakarzinom (n = 82), Ovarialkarzinom (n = 33), Korpuskarzinom (n = 27) oder Zervixkarzinom (n = 21) aufgenommen. Sie wurden zu Beginn der stationären Behandlung, das heißt vor jeglichen diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen, unter-
Tab. 2
sucht. Frauen, bei denen die Verdachtsdiagnose nicht histologisch gesichert werden konnte, sowie Patientinnen, deren Körpergewicht sich in den letzten drei Monaten um m e h r als 2 kg geändert hatte, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Aufdeckung weiterer manifester Erkrankungen, entweder bei der Anamnese oder mit Hilfe von klinisch-chemischen Parametern, EKG, Röntgenbild des Thorax und Oberbauchsonographie, führte ebenfalls zum Ausschluß. BMI und Alter der Patientinnen sind in Tabelle 1 dargestellt. Aus einer Gruppe von 962 gesunden Frauen wurden 489 nach Alter, Gewicht und Körpergröße ausgewählt, so daß jeder der Karzinompatientinnen drei Kontrollen mit vergleichbarem Alter und BMI gegenüberstanden. Auch bei ihnen war mit den erwähnten Untersuchungsmethoden kein pathologischer Befund erhoben worden, und eine Gewichtsänderung um m e h r als 2 kg in den letzten drei Monaten führte ebenfalls zum Ausschluß. Bei allen Patientinnen und Kontrollen wurde n Gewicht, Körpergröße und Taillenumfang auf Höhe des Bauchnabels sowie Hüftumfang auf Höhe des Trochanter major gemessen. Taillen- und Hüftumfang wurden je zweimal ermittelt. Der Mittelwert der beiden Messungen wurde für die Auswertung verwendet. Aus den beiden Werten wurde ein Quotient (T/H-Quotient) gebildet und aus Gewicht und Körpergröße der BMI berechnet. Die Mittelwerte der Patientinnen und Kontrollen wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test auf statistisch signifikante Unterschiede überprüft.
Altersverteilung der 163 Karzinompatientinnen und der dazugehörigen Kontrollen Patientinnen im Alter von > 3 5 - 4 5 Jahren > 4 5 - 5 5 Jahren
> 2 5 - 3 5 Jahren
> 5 5 - 6 5 Jahren
> 65 Jahren
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
Mammakarzinom Kontrollen
2 6
5 15
20 60
37 111
14 42
4 12
Zervixkarzinom Kontrollen
0 0
1 3
6 18
6 18
4 12
4 12
Endometriumkarzinom Kontrollen
1 3
2 6
5 15
5 15
10 30
4 12
Ovarialkarzinom Kontrollen
2 6
7 21
4 12
7
9 27
4 12
CM
< 25 Jahren
Gruppe
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2
1 9 0 8 Sönnichsen
Körperfettverteilung
und Karzinome
der Frau
DMW1990,
115. Jg., Nr. 50
Verteilung des Körpermasse-Index (BMI) der 163 Karzinompatientinnen und der dazugehörigen Kontrollen
Gruppe
< 20 k g / m
2
20-25 kg/m
2
Patt«sntlnnen mit einem BMI von > 25-30 kg/m > 30-35 kg/m 2
> 35 k g / m
2
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
Mammakarzinom Kontrollen
7 21
43 129
26 78
4 12
2 6
Zervlxkarzlnom Kontrollen
5 15
7 21
9 27
0 0
0 0
Endometrlumkarzinom Kontrollen
5 15
10 30
9 27
3 9
0 0
Ovarlalkarzinom Kontrollen
8 24
12 36
10 30
3 9
0 0
Ergebnisse Alter und BMI in den vier Patientinnengruppen und den zugeordneten Kontrollgruppen sind in den Tabellen 2 und 3 dargestellt. Im Einklang mit den Auswahlkriterien für die Kontrollpersonen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Kontrollen und Patientinnen. Der T/H-Quotient der Karzinompatientinnen in der Postmenopause war von dem der Kontrollen nicht signifikant verschieden, wenn er auch in allen vier Gruppen bei den Karzinompatientinnen tendenziell höher war (Tabelle 4).
Bei den Frauen mit Ovarial- oder Endometriumkarzinom in der Prämenopause ließ sich in der Körperfettverteilung ein signifikanter Unterschied zur jeweiligen Kontrollgruppe nachweisen: Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom betrug der T/H-Quotient 0,822, bei den Kontrollen 0,781 (P < 0,01); bei den Patientinnen mit Endometriumkarzinom betrug er 0,826 gegenüber 0,789 bei den Kontrollen (P < 0,01). Bei den Patientinnen mit Zervixkarzinom in der Prämenopause war der durchschnittliche T/H-Quotient zwar etwas höher als bei den Kontrollen, der Unterschied war jedoch, vor allem aufgrund der höheren mittleren Standardabweichung (SEM), nicht signifikant. Der T/H-Quotient der Patientinnen mit Mammakarzinom war mit dem der dazugehörigen Kontrollen nahezu identisch.
Tab. 4 T/H-Quotlent, Alter und Körper-Masse-Index (BMI) bei Patientinnen mit Mamma-, Zervix-, Endometrium- und Ovarlalkarzinom und Kontrollen (Mittelwert SEM) Gruppe
T/H-Quotient
Alter (Jahre)
BMI (kg/m ) 2
Mammakarzinom Patientinnen In der Prämenopause (n = 53) Kontrollen (n = 159) Patientinnen in der Postmenopause (n = 29) Kontrollen (n = 87)
0,803 0,801 0,852 0,834
0,008 0,004 0,009 0,006
43,6 43,4 58,9 58,6
0,96 0,55 1,11 0,68
23,6 23,6 26,0 26,4
0,50 0,26 0,93 0,46
0,809 0,782 0,857 0,837
0,015 0,010 0,014 0,011
43.0 43.1 65.0 63.6
1,51 0,81 3,02 1,48
22,0 22,6 25.2 24,9
1,08 0,56 1,12 0,57
Zervixkarzinom Patientinnen In der Prämenopause (n = 11) Kontrollen (n = 93) Patientinnen in der Postmenopause (n = 10) Kontrollen (n = 30) Endometrlumkarzinom Patientinnen in der Prämenopause (n = 12) Kontrollen (n = 36) Patientinnen In der Postmenopause (n = 15) Kontrollen (n = 45)
0,826 0,789 0,862 0,849
0,010 0,008 0,013 0,009
1 J *
38,3 38.7 63,3 61,6
2,97 1,50 1,88 1,06
23,9 23,4 26,9 26,8
1,71 0,88 1,69 0,86
0,822 0,781 0,848 0,829
2 1 0,007 J * 0,015 0,007
36,3 36.2 60,6 61.1
2,31 1,30 1,51 1,06
22.6 22.3 25.7 25,6
0,96 0,49 1,16 0,56
Ovahaikarzinom Patientinnen in Kontrollen (n = Patientinnen In Kontrollen (n = • P < 0,01
der Prämenopause (n = 17) 51) der Postmenopause (n = 16) 48)
2
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Tab. 3
u. a.: Adipositas,
115. Jg., Nr. 50
Sönnichsen
Diskussion In u n s e r e r U n t e r s u c h u n g konnte für d a s E n d o m e t r i u m - u n d das Ovarialkarzinom bei F r a u e n in d e r P r ä m e n o p a u s e ein signifikanter Z u s a m m e n h a n g mit der Körperfettverteilung gezeigt w e r d e n . Eine Abhängigkeit der Inzidenz des Ovarialk a r z i n o m s vom A u s m a ß des Übergewichts erscheint n a c h den E r g e b n i s s e n d e r b i s h e r durchgeführten Studien e h e r u n w a h r s c h e i n l i c h (5), so d a ß möglic h e r w e i s e n u r die Fettverteilung von Bedeutung ist. Die E r k l ä r u n g dafür k ö n n t e in h o r m o n a l e n Besond e r h e i t e n liegen, die sowohl zu einer a n d r o i d e n Körperfettverteilung führen, als a u c h das W a c h s t u m von O v a r i a l k a r z i n o m e n fördern, die j e d o c h nicht mit d e m A u s m a ß des Übergewichts assoziiert sind. Von vers c h i e d e n e n Autoren (7, 18) w u r d e n A n d r o g e n r e z e p t o r e n in Ovarialkarzinomzellen n a c h g e w i e s e n . Auch eine Abhängigkeit d e r W a c h s t u m s g e s c h w i n d i g k e i t dieser Karzinomzellen von v o r h a n d e n e n Androgen e n w u r d e b e s c h r i e b e n (19). F e r n e r w u r d e n bei F r a u e n mit a n d r o i d e r Adipositas eine e r h ö h t e Konz e n t r a t i o n an freiem Testosteron und ein erniedrigt e r Wert für d a s s e x u a l h o r m o n - b i n d e n d e Globulin (SHBG) gefunden (3). Ein e r h ö h t e r Spiegel an freien A n d r o g e n e n ist möglicherweise ein g e m e i n s a m e r Faktor bei d e r Entwicklung einer a n d r o i d e n Körperfettverteilung und der E n t s t e h u n g eines Ovarialkarzin o m s . Damit k ö n n t e die h ö h e r e Inzidenz von Ovar i a l k a r z i n o m e n bei F r a u e n mit a b d o m i n a l e r Adiposit a s erklärt w e r d e n . Nash und Mitarbeiter (12) konnt e n eine e r h ö h t e W a c h s t u m s g e s c h w i n d i g k e i t von Ovarialkarzinomzellen u n t e r Östrogeneinfluß nachw e i s e n . Das w ü r d e erklären, w a r u m g e r a d e F r a u e n in d e r P r ä m e n o p a u s e mit einer a n d r o i d e n Körperfettverteilung u n a b h ä n g i g vom A u s m a ß des Übergewichts ein e r h ö h t e s Erkrankungsrisiko tragen: Sie h a b e n eine erniedrigte SHBG-Konzentration und d a d u r c h sowohl einen e r h ö h t e n Spiegel an freiem T e s t o s t e r o n als auch an freiem Östrogen. Letzteres fällt bei F r a u e n in d e r P o s t m e n o p a u s e als k a n z e r o g e n e Substanz w e n i g e r stark ins Gewicht, und d a h e r gleicht sich in der P o s t m e n o p a u s e d a s Risiko d e r F r a u e n mit einer a n d r o i d e n Fettverteilung demjenigen d e r F r a u e n mit gynoider Fettverteilung an. A n d e r s verhält es sich beim E n d o m e t r i u m k a r z i n o m : Es gibt eine Vielzahl von Untersuc h u n g e n , die einen Z u s a m m e n h a n g mit d e m Ausm a ß des Übergewichts n a h e l e g e n (2, 4, 22). Auch b e i m E n d o m e t r i u m k a r z i n o m ist eine Östrogenabhängigkeit der e n t a r t e t e n Zellen gefunden w o r d e n (17). U n a b h ä n g i g von d e r Fettverteilung wird bei d e r gynoiden Adipositas eine v e r m e h r t e U m w a n d l u n g von A n d r o s t e n d i o n in Östron im Fettgewebe diskutiert (15); dabei korreliert die Menge des gebildeten Östrons mit d e r F e t t g e w e b s m a s s e . Das k ö n n t e eine Beziehung des BMI mit d e r Inzidenz d e r E n d o m e t r i u m k a r z i n o m e erklären. D a r ü b e r h i n a u s spielt a b e r n a c h u n s e r e n Ergebnissen auch hier die Körperfettverteilung - z u m i n d e s t in der P r ä m e n o p a u s e
u. a.: Adipositas,
Körperfettverteilung
und Karzinome
der Frau
1909
— eine Rolle, möglicherweise weil die biologische W i r k u n g des adipositas-bedingten Ü s t r o n ü b e r s c h u s ses d u r c h einen Mangel an SHBG v e r s t ä r k t wird. F ü r die F r a u e n in d e r P o s t m e n o p a u s e k o n n t e in u n s e r e r U n t e r s u c h u n g kein Z u s a m m e n h a n g z w i s c h e n d e r Körperfettverteilung und der Inzidenz von E n d o m e triumkarzinomen nachgewiesen werden. Auch für das M a m m a k a r z i n o m w u r d e ein Z u s a m m e n h a n g mit d e m A u s m a ß d e r Adipositas wiederholt b e s c h r i e b e n (9, 20, 21), d e r möglicherweise wie beim E n d o m e t r i u m k a r z i n o m d u r c h einen aufgrund einer Adipositas e r h ö h t e n Östronspiegel bedingt ist. In u n s e r e r U n t e r s u c h u n g gelang es jedoch nicht, eine zusätzliche Abhängigkeit von d e r Körperfettverteilung n a c h z u w e i s e n . Dieses E r g e b n i s deckt sich mit d e m Bericht von Lapidus u n d Mitarbeitern (8) und widerspricht d e r U n t e r s u c h u n g von S h a p i r a und Mitarbeitern (16), die ein e r h ö h t e s Brustkrebsrisiko bei a n d r o i d e r Adipositas fanden. Allerdings w a r d e r BMI in dieser U n t e r s u c h u n g (16) in d e r K a r z i n o m g r u p p e um 1,3 k g / m h ö h e r als in d e r Kontrollgruppe. Dadurch w u r d e das E r g e b n i s möglicherweise verfälscht, da BMI u n d T/H-Quotient m i t e i n a n d e r korrelieren. 2
Ein Z u s a m m e n h a n g mit einem e r h ö h ten Spiegel a n freiem Östrogen bei v e r m i n d e r t e m SHBG w u r d e j e d o c h auch b e i m M a m m a k a r z i n o m n a c h g e w i e s e n ( 1 1 , 14), u n d z w a r bei F r a u e n in d e r Prä- und P o s t m e n o p a u s e u n a b h ä n g i g von d e r Körperfettverteilung. Möglicherweise spielen beim M a m m a k a r z i n o m die mit d e r a n d r o i d e n Adipositas assoziierten freien A n d r o g e n e eine geringere Rolle als b e i m Ovarial- u n d E n d o m e t r i u m k a r z i n o m . Hier sind sicherlich noch g r ö ß e r e epidemiologische Studien erforderlich, in d e n e n sowohl d a s Auftreten des M a m m a k a r z i n o m s in der Prä- o d e r P o s t m e n o p a u s e als auch der H o r m o n r e z e p t o r - S t a t u s des T u m o r s berücksichtigt w e r d e n m ü s s e n . F ü r d a s Zervixkarzinom k o n n t e b i s h e r ein Z u s a m m e n h a n g mit d e m A u s m a ß o d e r d e r Verteilung des Körperfetts nicht schlüssig n a c h g e w i e s e n w e r d e n . Auch in u n s e r e r U n t e r s u c h u n g fand sich für eine derartige Korrelation kein Anhalt. Aufgrund u n s e r e r E r g e b n i s s e n e h m e n wir an, d a ß die Inzidenz des O v a r i a l k a r z i n o m s mit d e r Körperfettverteilung, a b e r nicht mit d e m Ausm a ß des Übergewichts, die Inzidenz des E n d o m e t r i u m k a r z i n o m s mit d e m A u s m a ß d e r Adipositas u n d a u c h mit d e r Verteilung des Körperfetts u n d die Inzidenz des M a m m a k a r z i n o m s n u r mit d e m Ausm a ß des Übergewichts in Z u s a m m e n h a n g steht, w ä h r e n d d a s Zervixkarzinom u n a b h ä n g i g von Körp e r g e w i c h t u n d Fettverteilung auftritt. Da sich a b e r d e r T/H-Quotient d e r Patientinnen trotz statistischer Signifikanz n u r w e n i g von dem d e r Kontrollen u n t e r scheidet und z u d e m bereits bei den geringen Fallzahlen eine nicht u n e r h e b l i c h e S t r e u u n g aufweist,
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DMW1990,
u. a.: Adipositas,
Körperfettverteilung
und Karzinome
e r s c h e i n t seine p r o g n o s t i s c h e Aussagekraft im Einzelfall e h e r gering. Er ist allenfalls im Z u s a m m e n h a n g mit a n d e r e n Risikofaktoren bei der Erstellung des Gesamtrisikoprofils von Bedeutung. Wir danken Prof. Dr. H. Hepp und seinen Assistenten, Frauenklinik im Klinikum Großhadern der Universität München, für die Unterstützung bei der Durchführung dieser Untersuchung.
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der Frau
DMW1990,
115. Jg., Nr. 50
20 Staszewski, J.: Breast cancer and body build. Prev. Med. 6 (1977), 410. 21 deWaard, F., J. Poortman, B. J. Collette: Relationship of weight to the promotion of breast cancer after menopause. Nutr. Cancer 2 (1981), 237. 22 Wynder, E. L., G. C. Escher, N. Mantel: An epidemiological investigation of cancer of the endometrium. Cancer (Philad.) 19 (1966), 489.
Dr. A. C. Sönnichsen, U. Lindlacher, Privaldozent Dr. W. 0. Richter, Prof. Dr. P. Medizinische Klinik II Klinikum Großhadern der Universität Marchioninistr. 15 W-8000 München 70
Schwandl
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1 9 1 0 Sönnichsen
DMW1990,
115. Jg., Nr. 50
Adipositas, Körperfettverteilung und Inzidenz von Mamma-, Zervix-, Endometrium- und Ovarialkarzinomen A. C. Sönnichsen,
U. Lindlacher, W. O. Richter undP.
Schwandt
Medizinische Klinik II (Direktor: Prof. Dr. G. Paumgartner), Klinikum Großhadern der Universität München
Der Zusammenhang zwischen Körperfettverteilung und dem Risiko, an Mamma-, Zervix-, Endometrium- und Ovarialkarzinom zu erkranken, wurde bei 163 Karzinompatientinnen (mittleres Alter 49,9 [19-78] Jahre) und 489 Kontrollen mit vergleichbarem Alter und KörperMasse-Index untersucht. Als Parameter der Körperfettverteilung wurde der Quotient aus Taillenund Hüftumfang (T/H-Quotient) verwendet. Nur bei den Frauen mit Ovarialkarzinom oder Endometriumkarzinom in der Prämenopause wurde ein signifikanter Unterschied zu den Kontrollen festgestellt (T/H-Quotient 0,822 vs 0,781 und 0,826 vs 0,789; P < 0,01). Bei den Frauen mit Mamma- und Zervixkarzinom in der Prämenopause sowie bei allen Patientinnen in der Postmenopause war die Körperfettverteilung ähnlich wie bei den Kontrollen. Gemeinsame Ursache der androiden Adipositas und des Ovarial- sowie Endometriumkarzinoms könnte eine Verminderung des sexualhormon-bindenden Globulins mit erhöhten Serumspiegeln von freien Androgenen und Östrogenen sein.
Adipositas ist als Risikofaktor für die Entstehung von Krebserkrankungen im Gespräch. In mehreren großen retrospektiven epidemiologischen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen der Inzidenz des Mammakarzinoms und dem relativen Körpergewicht gezeigt werden (9, 20, 21). Auch für das Endometriumkarzinom wurde diese Beziehung in großen Untersuchungen beschrieben (2, 13, 22). Allerdings gibt es auch eine Reihe von Studien, in denen der Zusammenhang zwischen Adipositas und Krebsrisiko in Frage gestellt oder zumindest eine genauere Differenzierung vorgeschlagen wurde. So spielt es möglicherweise eine Rolle, ob Frauen in der
Dtsch. med. Wschr. 115 (1990), 1 9 0 6 - 1 9 1 0 © Georg Thieme Verlag Stuttgart New York
Obesity, body fat distribution and the incidence of mammary, cervical, endometrial and ovarian carcinoma The connection of body fat distribution (BFD) and the risk of developing mammary, cervical, endometrial or ovarian carcinoma was ascertained for 163 patients with carcinoma (mean age 49.9 [19-78] years) and 489 controls of comparable age and body-mass index. BFD was expressed as the ratio of waist and hip circumference (T/H ratio). A significant difference from the controls was found only for premenopausal women with ovarian or endometrial carcinoma (T/H ratio of 0.822 vs 0.781 and 0.826 vs 0.789, respectively; P < 0.01). In premenopausal women with mammary or cervical carcinoma and in all postmenopausal women BFD was similar to that in the control subjects. A common cause of android obesity and ovarian or endometrial carcinoma may be a reduction of sex-hormone-binding globulins with an elevated serum level of free androgens and oestrogens.
Prä- oder Postmenopause untersucht werden (10) und in welchem Alter die Adipositas begann (6). Einige Arbeitsgruppen vermuten auch Zusammenhänge zwischen Krebsrisiko und Körperfettverteilung (8, 16); andere Untersucher (4, 5) konnten dagegen eine derartige Beziehung nicht nachweisen. Die widersprüchlichen Ergebnisse sind möglicherweise dadurch zu erklären, daß in manchen Studien nur Frauen in der Prä- oder Postmenopause untersucht wurden und in anderen Studien beide Gruppen zusammen. Außerdem wurden in den meisten dieser Studien Kontrollgruppen verwendet, die zwar randomisiert ausgewählt worden waren, die jedoch in mancher Hinsicht nicht mit den Karzinompatientinnen vergleichbar waren. So wirkt sich beispielsweise ein Unterschied im relativen Körpergewicht (KörperMasse-Index, »body-mass index« [BMI]: Quotient aus
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1906
DMW1990,
115. Jg., Nr. 50
Sönnichsen
u. a.: Adipositas,
Körperfettverteilung
Mammakarzinom
Zervixkarzinom
Endometriumkarzinom
(n-82)
(n-21)
(n-27)
Ovarialkarzinom (n = 33)
Alter -
(Jahre) Minimum Maximum Mittelwert SEM
19 76 49,0 1,09
35 78 53,4 2,93
21 74 52,2 2,94
23 72 48,1 2,55
BMI -
(kg/m ) Minimum Maximum Mittelwert SEM
18,3 43,7 24,4 0,47
16,7 29,7 23,5 0,84
16,7 41,1 25,6 1,22
17,7 33,7 24,1 0,79
und Karzinome
der Frau
1907
Tab. 1 Alter und Körper-MasseIndex (BMI) der 163 Patientinnen mit Karzinomen
»Standard error of the mean«
Körpergewicht in kg und dem Quadrat der Körpergröße in m) zwischen Probanden und Kontrollen immer auch als Unterschied im Quotienten aus Taillen- und Hüftumfang (T/H-Quotient) aus, da T/HQuotient und BMI positiv miteinander korrelieren (1). Da der T/H-Quotient in den meisten Studien als Maß für eine androide Körperfettverteilung verwendet wird, kann durch eine Korrelation zwischen Übergewicht und Krebsrisiko ein Zusammenhang zwischen androider Adipositas und der Inzidenz an Krebserkrankungen vorgetäuscht werden. Ziel unserer Untersuchung war es, den Zusammenhang zwischen Körperfettverteilung und Karzinomrisiko zu überprüfen, und zwar getrennt für Frauen in der Prä- und Postmenopause. Ferner haben wir versucht, durch Zuordnung von Kontrollen mit gleichem Alter und BMI dem Einfluß von Körpergewicht und Alter auf die Körperfettverteilung Rechnung zu tragen. Patienten und Methoden In die Studie wurden 163 konsekutive Patientinnen (mittleres Alter 49,9 [19-78] Jahre) mit Mammakarzinom (n = 82), Ovarialkarzinom (n = 33), Korpuskarzinom (n = 27) oder Zervixkarzinom (n = 21) aufgenommen. Sie wurden zu Beginn der stationären Behandlung, das heißt vor jeglichen diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen, unter-
Tab. 2
sucht. Frauen, bei denen die Verdachtsdiagnose nicht histologisch gesichert werden konnte, sowie Patientinnen, deren Körpergewicht sich in den letzten drei Monaten um m e h r als 2 kg geändert hatte, wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Aufdeckung weiterer manifester Erkrankungen, entweder bei der Anamnese oder mit Hilfe von klinisch-chemischen Parametern, EKG, Röntgenbild des Thorax und Oberbauchsonographie, führte ebenfalls zum Ausschluß. BMI und Alter der Patientinnen sind in Tabelle 1 dargestellt. Aus einer Gruppe von 962 gesunden Frauen wurden 489 nach Alter, Gewicht und Körpergröße ausgewählt, so daß jeder der Karzinompatientinnen drei Kontrollen mit vergleichbarem Alter und BMI gegenüberstanden. Auch bei ihnen war mit den erwähnten Untersuchungsmethoden kein pathologischer Befund erhoben worden, und eine Gewichtsänderung um m e h r als 2 kg in den letzten drei Monaten führte ebenfalls zum Ausschluß. Bei allen Patientinnen und Kontrollen wurde n Gewicht, Körpergröße und Taillenumfang auf Höhe des Bauchnabels sowie Hüftumfang auf Höhe des Trochanter major gemessen. Taillen- und Hüftumfang wurden je zweimal ermittelt. Der Mittelwert der beiden Messungen wurde für die Auswertung verwendet. Aus den beiden Werten wurde ein Quotient (T/H-Quotient) gebildet und aus Gewicht und Körpergröße der BMI berechnet. Die Mittelwerte der Patientinnen und Kontrollen wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test auf statistisch signifikante Unterschiede überprüft.
Altersverteilung der 163 Karzinompatientinnen und der dazugehörigen Kontrollen Patientinnen im Alter von > 3 5 - 4 5 Jahren > 4 5 - 5 5 Jahren
> 2 5 - 3 5 Jahren
> 5 5 - 6 5 Jahren
> 65 Jahren
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
Mammakarzinom Kontrollen
2 6
5 15
20 60
37 111
14 42
4 12
Zervixkarzinom Kontrollen
0 0
1 3
6 18
6 18
4 12
4 12
Endometriumkarzinom Kontrollen
1 3
2 6
5 15
5 15
10 30
4 12
Ovarialkarzinom Kontrollen
2 6
7 21
4 12
7
9 27
4 12
CM
< 25 Jahren
Gruppe
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2
1 9 0 8 Sönnichsen
Körperfettverteilung
und Karzinome
der Frau
DMW1990,
115. Jg., Nr. 50
Verteilung des Körpermasse-Index (BMI) der 163 Karzinompatientinnen und der dazugehörigen Kontrollen
Gruppe
< 20 k g / m
2
20-25 kg/m
2
Patt«sntlnnen mit einem BMI von > 25-30 kg/m > 30-35 kg/m 2
> 35 k g / m
2
(n)
(n)
(n)
(n)
(n)
Mammakarzinom Kontrollen
7 21
43 129
26 78
4 12
2 6
Zervlxkarzlnom Kontrollen
5 15
7 21
9 27
0 0
0 0
Endometrlumkarzinom Kontrollen
5 15
10 30
9 27
3 9
0 0
Ovarlalkarzinom Kontrollen
8 24
12 36
10 30
3 9
0 0
Ergebnisse Alter und BMI in den vier Patientinnengruppen und den zugeordneten Kontrollgruppen sind in den Tabellen 2 und 3 dargestellt. Im Einklang mit den Auswahlkriterien für die Kontrollpersonen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Kontrollen und Patientinnen. Der T/H-Quotient der Karzinompatientinnen in der Postmenopause war von dem der Kontrollen nicht signifikant verschieden, wenn er auch in allen vier Gruppen bei den Karzinompatientinnen tendenziell höher war (Tabelle 4).
Bei den Frauen mit Ovarial- oder Endometriumkarzinom in der Prämenopause ließ sich in der Körperfettverteilung ein signifikanter Unterschied zur jeweiligen Kontrollgruppe nachweisen: Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom betrug der T/H-Quotient 0,822, bei den Kontrollen 0,781 (P < 0,01); bei den Patientinnen mit Endometriumkarzinom betrug er 0,826 gegenüber 0,789 bei den Kontrollen (P < 0,01). Bei den Patientinnen mit Zervixkarzinom in der Prämenopause war der durchschnittliche T/H-Quotient zwar etwas höher als bei den Kontrollen, der Unterschied war jedoch, vor allem aufgrund der höheren mittleren Standardabweichung (SEM), nicht signifikant. Der T/H-Quotient der Patientinnen mit Mammakarzinom war mit dem der dazugehörigen Kontrollen nahezu identisch.
Tab. 4 T/H-Quotlent, Alter und Körper-Masse-Index (BMI) bei Patientinnen mit Mamma-, Zervix-, Endometrium- und Ovarlalkarzinom und Kontrollen (Mittelwert SEM) Gruppe
T/H-Quotient
Alter (Jahre)
BMI (kg/m ) 2
Mammakarzinom Patientinnen In der Prämenopause (n = 53) Kontrollen (n = 159) Patientinnen in der Postmenopause (n = 29) Kontrollen (n = 87)
0,803 0,801 0,852 0,834
0,008 0,004 0,009 0,006
43,6 43,4 58,9 58,6
0,96 0,55 1,11 0,68
23,6 23,6 26,0 26,4
0,50 0,26 0,93 0,46
0,809 0,782 0,857 0,837
0,015 0,010 0,014 0,011
43.0 43.1 65.0 63.6
1,51 0,81 3,02 1,48
22,0 22,6 25.2 24,9
1,08 0,56 1,12 0,57
Zervixkarzinom Patientinnen In der Prämenopause (n = 11) Kontrollen (n = 93) Patientinnen in der Postmenopause (n = 10) Kontrollen (n = 30) Endometrlumkarzinom Patientinnen in der Prämenopause (n = 12) Kontrollen (n = 36) Patientinnen In der Postmenopause (n = 15) Kontrollen (n = 45)
0,826 0,789 0,862 0,849
0,010 0,008 0,013 0,009
1 J *
38,3 38.7 63,3 61,6
2,97 1,50 1,88 1,06
23,9 23,4 26,9 26,8
1,71 0,88 1,69 0,86
0,822 0,781 0,848 0,829
2 1 0,007 J * 0,015 0,007
36,3 36.2 60,6 61.1
2,31 1,30 1,51 1,06
22.6 22.3 25.7 25,6
0,96 0,49 1,16 0,56
Ovahaikarzinom Patientinnen in Kontrollen (n = Patientinnen In Kontrollen (n = • P < 0,01
der Prämenopause (n = 17) 51) der Postmenopause (n = 16) 48)
2
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Tab. 3
u. a.: Adipositas,
115. Jg., Nr. 50
Sönnichsen
Diskussion In u n s e r e r U n t e r s u c h u n g konnte für d a s E n d o m e t r i u m - u n d das Ovarialkarzinom bei F r a u e n in d e r P r ä m e n o p a u s e ein signifikanter Z u s a m m e n h a n g mit der Körperfettverteilung gezeigt w e r d e n . Eine Abhängigkeit der Inzidenz des Ovarialk a r z i n o m s vom A u s m a ß des Übergewichts erscheint n a c h den E r g e b n i s s e n d e r b i s h e r durchgeführten Studien e h e r u n w a h r s c h e i n l i c h (5), so d a ß möglic h e r w e i s e n u r die Fettverteilung von Bedeutung ist. Die E r k l ä r u n g dafür k ö n n t e in h o r m o n a l e n Besond e r h e i t e n liegen, die sowohl zu einer a n d r o i d e n Körperfettverteilung führen, als a u c h das W a c h s t u m von O v a r i a l k a r z i n o m e n fördern, die j e d o c h nicht mit d e m A u s m a ß des Übergewichts assoziiert sind. Von vers c h i e d e n e n Autoren (7, 18) w u r d e n A n d r o g e n r e z e p t o r e n in Ovarialkarzinomzellen n a c h g e w i e s e n . Auch eine Abhängigkeit d e r W a c h s t u m s g e s c h w i n d i g k e i t dieser Karzinomzellen von v o r h a n d e n e n Androgen e n w u r d e b e s c h r i e b e n (19). F e r n e r w u r d e n bei F r a u e n mit a n d r o i d e r Adipositas eine e r h ö h t e Konz e n t r a t i o n an freiem Testosteron und ein erniedrigt e r Wert für d a s s e x u a l h o r m o n - b i n d e n d e Globulin (SHBG) gefunden (3). Ein e r h ö h t e r Spiegel an freien A n d r o g e n e n ist möglicherweise ein g e m e i n s a m e r Faktor bei d e r Entwicklung einer a n d r o i d e n Körperfettverteilung und der E n t s t e h u n g eines Ovarialkarzin o m s . Damit k ö n n t e die h ö h e r e Inzidenz von Ovar i a l k a r z i n o m e n bei F r a u e n mit a b d o m i n a l e r Adiposit a s erklärt w e r d e n . Nash und Mitarbeiter (12) konnt e n eine e r h ö h t e W a c h s t u m s g e s c h w i n d i g k e i t von Ovarialkarzinomzellen u n t e r Östrogeneinfluß nachw e i s e n . Das w ü r d e erklären, w a r u m g e r a d e F r a u e n in d e r P r ä m e n o p a u s e mit einer a n d r o i d e n Körperfettverteilung u n a b h ä n g i g vom A u s m a ß des Übergewichts ein e r h ö h t e s Erkrankungsrisiko tragen: Sie h a b e n eine erniedrigte SHBG-Konzentration und d a d u r c h sowohl einen e r h ö h t e n Spiegel an freiem T e s t o s t e r o n als auch an freiem Östrogen. Letzteres fällt bei F r a u e n in d e r P o s t m e n o p a u s e als k a n z e r o g e n e Substanz w e n i g e r stark ins Gewicht, und d a h e r gleicht sich in der P o s t m e n o p a u s e d a s Risiko d e r F r a u e n mit einer a n d r o i d e n Fettverteilung demjenigen d e r F r a u e n mit gynoider Fettverteilung an. A n d e r s verhält es sich beim E n d o m e t r i u m k a r z i n o m : Es gibt eine Vielzahl von Untersuc h u n g e n , die einen Z u s a m m e n h a n g mit d e m Ausm a ß des Übergewichts n a h e l e g e n (2, 4, 22). Auch b e i m E n d o m e t r i u m k a r z i n o m ist eine Östrogenabhängigkeit der e n t a r t e t e n Zellen gefunden w o r d e n (17). U n a b h ä n g i g von d e r Fettverteilung wird bei d e r gynoiden Adipositas eine v e r m e h r t e U m w a n d l u n g von A n d r o s t e n d i o n in Östron im Fettgewebe diskutiert (15); dabei korreliert die Menge des gebildeten Östrons mit d e r F e t t g e w e b s m a s s e . Das k ö n n t e eine Beziehung des BMI mit d e r Inzidenz d e r E n d o m e t r i u m k a r z i n o m e erklären. D a r ü b e r h i n a u s spielt a b e r n a c h u n s e r e n Ergebnissen auch hier die Körperfettverteilung - z u m i n d e s t in der P r ä m e n o p a u s e
u. a.: Adipositas,
Körperfettverteilung
und Karzinome
der Frau
1909
— eine Rolle, möglicherweise weil die biologische W i r k u n g des adipositas-bedingten Ü s t r o n ü b e r s c h u s ses d u r c h einen Mangel an SHBG v e r s t ä r k t wird. F ü r die F r a u e n in d e r P o s t m e n o p a u s e k o n n t e in u n s e r e r U n t e r s u c h u n g kein Z u s a m m e n h a n g z w i s c h e n d e r Körperfettverteilung und der Inzidenz von E n d o m e triumkarzinomen nachgewiesen werden. Auch für das M a m m a k a r z i n o m w u r d e ein Z u s a m m e n h a n g mit d e m A u s m a ß d e r Adipositas wiederholt b e s c h r i e b e n (9, 20, 21), d e r möglicherweise wie beim E n d o m e t r i u m k a r z i n o m d u r c h einen aufgrund einer Adipositas e r h ö h t e n Östronspiegel bedingt ist. In u n s e r e r U n t e r s u c h u n g gelang es jedoch nicht, eine zusätzliche Abhängigkeit von d e r Körperfettverteilung n a c h z u w e i s e n . Dieses E r g e b n i s deckt sich mit d e m Bericht von Lapidus u n d Mitarbeitern (8) und widerspricht d e r U n t e r s u c h u n g von S h a p i r a und Mitarbeitern (16), die ein e r h ö h t e s Brustkrebsrisiko bei a n d r o i d e r Adipositas fanden. Allerdings w a r d e r BMI in dieser U n t e r s u c h u n g (16) in d e r K a r z i n o m g r u p p e um 1,3 k g / m h ö h e r als in d e r Kontrollgruppe. Dadurch w u r d e das E r g e b n i s möglicherweise verfälscht, da BMI u n d T/H-Quotient m i t e i n a n d e r korrelieren. 2
Ein Z u s a m m e n h a n g mit einem e r h ö h ten Spiegel a n freiem Östrogen bei v e r m i n d e r t e m SHBG w u r d e j e d o c h auch b e i m M a m m a k a r z i n o m n a c h g e w i e s e n ( 1 1 , 14), u n d z w a r bei F r a u e n in d e r Prä- und P o s t m e n o p a u s e u n a b h ä n g i g von d e r Körperfettverteilung. Möglicherweise spielen beim M a m m a k a r z i n o m die mit d e r a n d r o i d e n Adipositas assoziierten freien A n d r o g e n e eine geringere Rolle als b e i m Ovarial- u n d E n d o m e t r i u m k a r z i n o m . Hier sind sicherlich noch g r ö ß e r e epidemiologische Studien erforderlich, in d e n e n sowohl d a s Auftreten des M a m m a k a r z i n o m s in der Prä- o d e r P o s t m e n o p a u s e als auch der H o r m o n r e z e p t o r - S t a t u s des T u m o r s berücksichtigt w e r d e n m ü s s e n . F ü r d a s Zervixkarzinom k o n n t e b i s h e r ein Z u s a m m e n h a n g mit d e m A u s m a ß o d e r d e r Verteilung des Körperfetts nicht schlüssig n a c h g e w i e s e n w e r d e n . Auch in u n s e r e r U n t e r s u c h u n g fand sich für eine derartige Korrelation kein Anhalt. Aufgrund u n s e r e r E r g e b n i s s e n e h m e n wir an, d a ß die Inzidenz des O v a r i a l k a r z i n o m s mit d e r Körperfettverteilung, a b e r nicht mit d e m Ausm a ß des Übergewichts, die Inzidenz des E n d o m e t r i u m k a r z i n o m s mit d e m A u s m a ß d e r Adipositas u n d a u c h mit d e r Verteilung des Körperfetts u n d die Inzidenz des M a m m a k a r z i n o m s n u r mit d e m Ausm a ß des Übergewichts in Z u s a m m e n h a n g steht, w ä h r e n d d a s Zervixkarzinom u n a b h ä n g i g von Körp e r g e w i c h t u n d Fettverteilung auftritt. Da sich a b e r d e r T/H-Quotient d e r Patientinnen trotz statistischer Signifikanz n u r w e n i g von dem d e r Kontrollen u n t e r scheidet und z u d e m bereits bei den geringen Fallzahlen eine nicht u n e r h e b l i c h e S t r e u u n g aufweist,
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DMW1990,
u. a.: Adipositas,
Körperfettverteilung
und Karzinome
e r s c h e i n t seine p r o g n o s t i s c h e Aussagekraft im Einzelfall e h e r gering. Er ist allenfalls im Z u s a m m e n h a n g mit a n d e r e n Risikofaktoren bei der Erstellung des Gesamtrisikoprofils von Bedeutung. Wir danken Prof. Dr. H. Hepp und seinen Assistenten, Frauenklinik im Klinikum Großhadern der Universität München, für die Unterstützung bei der Durchführung dieser Untersuchung.
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Dr. A. C. Sönnichsen, U. Lindlacher, Privaldozent Dr. W. 0. Richter, Prof. Dr. P. Medizinische Klinik II Klinikum Großhadern der Universität Marchioninistr. 15 W-8000 München 70
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