ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2015;90(4):156–163
ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA www.elsevier.es/oftalmologia
Artículo original
Parámetros tomográficos como factores pronóstico del resultado visual tras terapia con ranibizumab en degeneración macular neovascular asociada a la edad A. Valverde-Megías a,∗ , J. Donate-López a , J. García-Gil-de-Bernabé b , A. Megías-Fresno c y J. García-Feijoo d a
Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos ˜ (IdISSC), Madrid, Espana b Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Rey Juan Carlos, Móstoles, Madrid, Espana ˜ c Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I, Facultad de Biología, Universidad Complutense, Madrid, Espana ˜ d Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos ˜ Instituto de Investigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo, Universidad Complutense de Madrid, Espana; ˜ (IdISSC), Madrid, Espana; ˜ Red Temática de Investigación Cooperativa en Oftalmología (RETICS), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espana
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
R E S U M E N
Historia del artículo:
Objetivo: Evaluar parámetros morfológicos maculares determinados mediante tomografía
Recibido el 8 de diciembre de 2013
de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) como factores predictivos de la res-
Aceptado el 30 de julio de 2014
puesta funcional en pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo
On-line el 22 de enero de 2015
exudativo tratados con ranibizumab.
Palabras clave:
tados con ranibizumab intravítreo durante 12 meses. Mediante SD-OCT se evaluaron el
Degeneración macular asociada a la
grosor retiniano central (CRT), la extensión y el grosor de las alteraciones secundarias al
edad
proceso neovascular, y el estado de las bandas correspondientes a la membrana limitante
Métodos: Estudio retrospectivo de 47 pacientes diagnosticados de DMAE exudativa y tra-
Tratamiento antiangiogénico
externa (MLE) y a la región elipsoide de los fotorreceptores (ISe), analizándose por métodos
Tomografía de coherencia óptica de
estadísticos la relación entre estas variables y la agudeza visual.
dominio espectral
Resultados: Al diagnóstico, la conservación de las bandas MLE e ISe y el CRT se correlaciona
Fotorreceptores
con la visión inicial. Doce meses después, el CRT y la visión final son parámetros indepen-
Elipsoides
dientes. Los análisis bivariante mostraron correlación entre la agudeza visual final y los
Membrana limitante externa
siguientes parámetros: CRT inicial, estado inicial de las bandas ISe y MLE, y estado de estas tras la dosis de carga. El análisis de regresión lineal múltiple indica que la visión inicial y el estado de la banda ISe tras la fase de carga tienen valor predictivo de la visión final. Conclusiones: El estado de conservación de las bandas ISe y MLE tras 12 meses de tratamiento con ranibizumab se correlaciona con el resultado visual. La agudeza visual inicial
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Valverde-Megías). http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2014.07.010 ˜ 0365-6691/© 2013 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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y el estado de la banda ISe tras la fase de carga son factores pronóstico de la agudeza visual final. ˜ © 2013 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Oct parameters as predictive factors for the visual outcome after ranibizumab therapy in neovascular age related macular degeneration a b s t r a c t Keywords:
Objective: To evaluate macular morphological parameters measured by spectral domain opti-
Age-related macular
cal coherence tomography (SD-OCT) as predictive factors of visual outcome in patients with
degeneration
exudative age-related macular degeneration (AMD) treated with ranibizumab.
Antiangiogenic treatment
Methods: A retrospective study was conducted on 47 patients diagnosed with exudative AMD
Spectral-domain optical
and treated with intravitreal ranibizumab for twelve months. Central retinal thickness (CRT),
coherence tomography
extension and thickness of modifications secondary to neovascular process, and status of
Photoreceptors
the bands corresponding to the external limiting membrane (ELM) and to the ellipsoid region
Ellipsoids
of the photoreceptors (ISe) were evaluated by means of SD-OCT. The relationship between
External limiting membrane
these variables and visual acuity was analyzed by statistical methods. Results: At the time of the diagnosis, preservation of ELM and ISe bands, and CRT were correlated with initial visual acuity. Twelve months later, CRT and visual acuity were independent parameters. Bivariate relationship analysis showed a correlation between final visual acuity and the following parameters: initial CRT, initial ISe and ELM status, and ISe and ELM integrity after loading dose. Multiple regression analysis indicated that initial visual acuity and ISe band status after loading dose have a predictive value for final visual acuity. Conclusions: The status of ISe and ELM bands after twelve months of treatment with ranibizumab was associated with visual outcome. Initial visual acuity and status of the ISe band after loading dose are prognostic factors of final visual acuity. ˜ de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights © 2013 Sociedad Espanola reserved.
Introducción La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la causa principal de pérdida de visión y ceguera legal en los mayo˜ res de 50 anos en los países desarrollados, con una incidencia creciente debido al envejecimiento de la población1 . Para el diagnóstico preciso y el seguimiento de la DMAE neovascular se requieren, además de la funduscopia, la angiografía fluoresceínica y la tomografía de coherencia óptica (OCT). La OCT, desarrollada por Huang et al.2 en 1991, es una técnica de imagen rápida y no invasiva mediante la cual se obtienen imágenes tomográficas de alta resolución de los tejidos biológicos. En la última década, la OCT ha revolucionado la práctica clínica en oftalmología, y los avances tecnológicos en los equipos y en el software han permitido la visualización detallada de la microestructura retiniana. Hoy en día, la OCT constituye una herramienta fundamental en el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con neovascularización coroidea. La importancia adquirida ha sido tal que varios estudios multicéntricos para evaluación de protocolos de tratamiento con fármacos antiangiogénicos han sido ˜ contando con los parámetros tomográficos obtedisenados nidos mediante OCT como criterio exclusivo o principal de retratamiento, con preferencia a los parámetros clínicos y los retinográficos3–6 . Sin embargo, la relación entre parámetros
tomográficos basales y los resultados visuales conseguidos con los tratamientos antiangiogénicos en la DMAE exudativa ha sido escasamente estudiada. La excelente resolución de la OCT de dominio espectral (SD-OCT) ha facilitado la visualización y la interpretación de las estructuras retinianas. Así, el estado de conservación de las bandas de reflectancia que representan la región elipsoide de los segmentos internos de los fotorreceptores (inner segment ellipsoid [ISe]) y la membrana limitante externa (MLE) se considera que refleja el grado de integridad de los fotorreceptores en diversas patologías retinianas7–9 . Por ello, la evaluación de estos parámetros en la DMAE neovascular puede ser de utilidad para orientar el manejo de los pacientes en la práctica clínica. El objetivo de la presente investigación es identificar mediante SD-OCT parámetros tomográficos basales en DMAE exudativa con valor ˜ de trapronóstico del resultado visual conseguido tras un ano tamiento con ranibizumab intravítreo.
Sujetos, material y métodos Sujetos Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica del
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Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Se revisaron retrospectivamente los registros clínicos de pacientes diagnosticados de DMAE exudativa en la Unidad de Mácula del Servicio de Oftalmología del Hospital Clínico San Carlos desde junio del 2010 hasta diciembre del 2012, seleccionando aquellos pacientes que cumplían los siguientes criterios: a) ausencia de cualquier tratamiento previo al de ranibizumab intravítreo instaurado en nuestro centro; b) período de seguimiento mínimo de 12 meses, y c) evaluación en la visita inicial y en todas las programadas a lo largo del período de seguimiento con SD-OCT. Se excluyó a los pacientes intervenidos de catarata en los 6 meses previos al diagnóstico de neovascularización coroidea y aquellos con trastornos coexistentes de la retina o del nervio óptico en el ojo a estudio. Finalmente, la muestra quedó constituida por 47 pacientes, los cuales prestaron el consentimiento informado para la utilización de los datos clínicos.
A
2000 micras
B
C
Tratamiento antiangiogénico Para el tratamiento de la neovascularización coroidea secundaria a la DMAE exudativa, se empleó exclusivamente terapia antiangiogénica con inyecciones intravítreas de ranibizumab (Lucentis® ; Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza) a una dosis de 0,5 mg/0,05 ml. El seguimiento se llevó a cabo durante al menos 12 meses, de acuerdo con las guías aprobadas por la ˜ Sociedad Espanola de Retina y Vítreo10 , utilizando en todos los casos idéntico protocolo. Consistió en 3 inyecciones mensuales consecutivas como dosis de carga e inyecciones adicionales «a demanda» cuando se observaron alguno de los siguientes cambios entre las visitas programadas mensualmente: 1) persistencia de fluido en OCT en la visita posterior a la inyección; 2) aumento del CRT de al menos 100 micras; 3) cambios cualitativos en las tomografías, indicativos de la presencia de fluido recurrente: aparición de quistes retinianos, líquido subretiniano, crecimiento de desprendimiento del epitelio pigmentario; 4) nueva hemorragia macular o nueva área de neovascularización clásica, y 5) pérdida de agudeza visual (AV) de 5 o más letras Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), con evidencia por OCT de fluido macular. Estos ˜ del estudio criterios son los empleados durante el segundo ano PrONTO4,5 .
Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral Para la toma de imágenes, se utilizó el equipo Spectralis HRA-OCT (Heidelberg Engineering Inc. Heidelberg, Alemania) equipado con la versión 5.4 de software. Los exámenes tomográficos se efectuaron bajo midriasis tras instilación de colirio de tropicamida al 0,5%, adecuando el ajuste de la posición axial del barrido y optimizando el enfoque para permitir la obtención de imágenes de máxima calidad. El modo preferente de plantilla de análisis fue el de 6 cortes centrados en fóvea. La exploración de los pacientes se realizó mediante un modo de adquisición de imagen propio del Spectralis llamado «de seguimiento», el cual, determinada una imagen de referencia, permite la perfecta comparación de imágenes posteriores sucesivas, tomando los vasos retinianos como referencia para una superposición exacta de imágenes. Se detectaron errores en la segmentación automática en un 6% de las imágenes tomográficas, procediéndose en estos casos
Figura 1 – Distintos grados de perturbación de la línea ISe (flechas blancas) en los pacientes del estudio. La integridad de esta línea se evaluó en los cortes vertical y horizontal a lo largo de 1.000 micras en cada dirección de la fóvea, asignándole los valores «0» (indemnidad en toda la longitud), «1» (defectos que no superan las 200 micras) o ˜ «2» (defectos de mayor tamano). Arriba: línea ISe intacta, grado 0; centro: línea ISe con perturbaciones correspondientes a grado 1; abajo: línea ISe con alteraciones profundas, grado 2.
a la segmentación manual corregida. Se han determinado los siguientes parámetros: a) CRT; b) ancho de las alteraciones retinianas secundarias al proceso neovascular, medidas a nivel de la línea basal del epitelio pigmentario retiniano (EPR) sano; c) altura de las alteraciones retinianas secundarias al proceso neovascular, medida desde la línea basal del EPR sano hasta la retina neurosensorial, y d) integridad de las líneas ISe y MLE. La valoración de la integridad de ambas líneas se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito por Maheshwary et al.9 , según se describe a continuación. Partiendo de una adquisición de 6 cortes, se tomó el corte vertical, evaluándose la línea ISe en una distancia de 1.000 micras en cada dirección de la fóvea. La perturbación de dicha línea a lo largo de estas 2.000 micras se graduó con valores 0, 1 y 2, de acuerdo con los siguientes criterios: se asigna el valor «0» si la línea ISe está indemne en toda esta longitud, «1» si hay defectos que no superan las 200 micras, y «2» si estos defec˜ Luego se valoró de igual manera tos son de mayor tamano. en el corte horizontal, 1.000 micras hacia nasal y 1.000 hacia temporal. La suma de ambas puntuaciones genera una escala continua que abarca desde 0 (integridad total) hasta 4 (mayoritariamente alterada). La figura 1 muestra un ejemplo de 3 categorías del estado de la línea ISe en los pacientes del presente estudio. La valoración de la MLE se realizó aplicando
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el mismo método a la línea que representa a esta estructura.
Análisis estadístico Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con el programa Centurion XVI de Statgraphics. Todos los valores se han expresado como medias ± desviación estándar (DE). Para establecer la relación entre AV y los parámetros tomográficos cuantitativos, se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson o el coeficiente de Rho de Spearman, según se cumplieran o no las condiciones de normalidad. La comparación de más de 2 medias, como en el caso de los diferentes estados de preservación de las líneas MLE e ISe, se realizó con el test ANOVA y el método LSD de Fisher para comparaciones a posteriori. Cuando no se cumplían las condiciones de normalidad u homocedasticidad (p valor en la prueba de Shapiro-Wilk o de Levene menor de 0,05), se utilizaron el test de Kruskal-Wallis y el test de Dunn para las comparaciones a posteriori. La identificación de factores pronóstico se efectuó mediante análisis de regresión lineal múltiple, empleando variables indicadoras (dummy) e incluyendo los posibles factores de confusión en el modelo para descartar el posible sesgo del efecto detectado para los parámetros tomográficos. Considerando el conjunto de factores, se estableció el modelo máximo, eliminando del mismo a continuación mediante el procedimiento hacia atrás las variables que no resultaron significativas. Para todos los test se ha considerado estadísticamente significativo el valor de p < 0,05.
Edad (media ± DE) Intervalo
81,9 ± 7,3 65-94
Sexo Varones
38,3%
Afectación Unilateral
40,4%
Ojo a estudio Derecho
59,6%
Hábito tabáquico Fumadores activos Exfumadores No fumadores
12,8% 40,4% 46,8%
Antecedentes oftalmológicos Seudofáquicos
53,2%
Sin tratamiento previo para la neovascularización Tipo de lesión Ocultas Mínimamente clásicas Grupo clásicas RAP VPC Localización de la lesión Subfoveal Yuxtafoveal Agudeza visual: letras ETDRS (media ± DE) Intervalo
100% 59,6% 6,4% 19,1% 10,6% 4,3%
80,9% 19,1% 58,3 ± 17,8 17-90
Se indican porcentajes respecto al total de la muestra. RAP: proliferación angiomatosa retiniana; VPC: vasculopatía polipoidea coroidea.
Resultados Las características demográficas y clínicas de los pacientes participantes en el estudio se presentan en la tabla 1. Tras 12 meses de seguimiento, la AV media fue 66,6 letras ETDRS (DE = 13,8) y el número medio ± DE de inyecciones de ranibizumab recibido por los pacientes fue de 5,9 ± 1,9. La figura 2 muestra la evolución del CRT con la terapia antiangiogénica. En el momento del diagnóstico, el CRT medio fue de 412,3 ± 213,5 micras (intervalo: 1.098-149). La dosis de 800 ∗
∗
600
Micras
Tabla 1 – Características demográficas y clínicas de los pacientes con DMAE exudativa participantes en el estudio
400
200
0 Basal
Fase carga
Un año
Figura 2 – Respuesta del grosor retiniano central al ˜ tratamiento con ranibizumab tras la dosis de carga y al ano de seguimiento. * p < 0,001.
carga supone una disminución significativa (p < 0,001) de este parámetro, hasta un valor promedio de 287,2 micras. A los 12 meses de seguimiento, el CRT medio fue 322,7 ± 181,7 micras, ligeramente superior al conseguido tras la fase de carga (diferencia no significativa) pero significativamente menor que el CRT basal. Los coeficientes de correlación entre CRT y función visual se presentan en la tabla 2. En el momento del diagnóstico, la AV se correlacionó negativamente con el CRT inicial. Sin embargo, a los 12 meses, no hay correlación entre los 2 parámetros y la ganancia en letras ETDRS con respecto al descenso del CRT no se ajusta a un modelo lineal (datos no mostrados), lo que indica que otros factores condicionan la respuesta visual. Es interesante observar que sí existe una correlación estadísticamente significativa entre el espesor foveal en el momento del diagnóstico y la AV al final de los 12 meses, lo que indica que un mayor CRT inicial es un factor predictivo de un peor resultado visual. La figura 3 muestra la evolución de los valores medios de la extensión (fig. 3A) y la altura (fig. 3B) de las alteraciones retinianas secundarias al proceso neovascular. Al diagnóstico, estos valores fueron 3.087,8 ± 1.083,9 micras (intervalo: 5.173413) y 294 ± 191,2 micras (intervalo: 942-67), respectivamente. La evolución de ambos parámetros con el tratamiento siguió un patrón similar: tras la dosis de carga se redujeron significativamente (p < 0,05) con respecto al valor basal y, a los 12 meses, los valores se mantuvieron inferiores a los iniciales,
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Tabla 2 – Correlaciones entre la AV y los parámetros tomográficos determinados en las imágenes de OCT de dominio espectral, al diagnóstico, tras la fase de carga con ranibizumab y a los 12 meses de seguimiento Parámetro tomográfico
AV
r
A
5000
∗
4000
p < 0,001 0,07 < 0,001 0,22
2000
1000 Inicial Final Final Final
–0,37 –0,58 –0,44 –0,53
0,008 < 0,0001 < 0,001 < 0,0001
0 Basal
B Inicial Final Final Final
–0,28 –0,54 –0,49 –0,46
0,06 < 0,0001 0,0004 0,001
AV: agudeza visual; CRT: grosor retiniano central; Línea ISe: línea que representa la región elipsoide de los segmentos internos de los fotorreceptores en las tomografías obtenidas por OCT de dominio espectral; Línea MLE: línea de la membrana limitante externa; OCT: tomografía de coherencia óptica.
aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística. No se ha encontrado correlación entre la extensión o la altura de la lesión y la AV, ni en el momento basal (correlaciones de Pearson, r = –0,12; p = 0,43 y r = –0,23; p = 0,11, respectivamente), ni tras la fase de carga (r = –0,10; p = 0,51 y r = –0,14; p = 0,31, ˜ (r = –0,15; p = 0,31 respectivamente), ni al final del primer ano y r = –0,07; p = 0,6 respectivamente). Asimismo, ninguno de los 2 parámetros al diagnóstico se correlaciona significativamente con la AV final (r = –0,16; p = 0,28 y r = –0,18; p = 0,19 respectivamente), por lo que carecen de capacidad predictiva del resultado visual. En la tabla 3 se indica el grado de conservación de la línea ISe en los pacientes del estudio a lo largo del período de seguimiento. Un elevado porcentaje (76,5%) presentaba al inicio desestructuración severa o total de la línea ISe. El tratamiento con ranibizumab indujo una mejora en el global de la muestra, lo que se refleja en el descenso de la puntuación media. El estado de la línea ISe parece condicionar de forma importante la función visual. Como se observa en la figura 4, los pacientes con algún grado de conservación de la línea ISe al inicio presentaron una AV promedio 18 letras superior a la de los pacientes con desestructuración total de la misma (medias 70 y 51,6 letras ETDRS, respectivamente; KruskalWallis; p < 0,001). La situación fue análoga tras la fase de carga (71,6 y 58,7 letras ETDRS; p < 0,001) y a los 12 meses de seguimiento (75,6 y 56 letras ETDRS; p < 0,0001). La relación entre estatus de la línea ISe y AV se aprecia claramente en la figura 5, que muestra una evolución de estos parámetros muy semejante pero invertida. Los coeficientes de correlación entre estas 2 variables (tabla 2) indican que el estado de la línea ISe al diagnóstico y tras la fase de carga tiene valor predictivo de la visión final. En cuanto al estado de la línea MLE, la puntuación media ± DE al diagnóstico para el global de la muestra fue de 1,76 ±
Fase carga
Un año
Fase carga
Un año
800
600
Micras
Línea MLE Al diagnóstico A los 12 meses Al diagnóstico Tras la carga
–0,45 –0,27 –0,51 –0,18
∗
400
200
0 Basal
Figura 3 – Evolución de las alteraciones propias del complejo neovascular con el tratamiento antiangiogénico. A) Extensión de la lesión al diagnóstico, tras la dosis de ˜ de seguimiento. B) Cambios en la altura de carga y al ano las alteraciones secundarias al proceso neovascular. * p < 0,05.
100
∗
∗
∗∗
80 Letras etrds
Línea ISe Al diagnóstico A los 12 meses Al diagnóstico Tras la carga
Inicial Final Final Final
Micras
3000 CRT Al diagnóstico A los 12 meses Al diagnóstico Tras la carga
60 40 20 0 ISe+ ISe-
ISe+ ISe-
ISe+ ISe-
Basal
Fase carga
Un año
Figura 4 – Agudeza visual en función del estado de preservación de la línea ISe. ISe+: pacientes que presentan algún grado de conservación de esta línea en las imágenes de SD-OCT; ISe–: pacientes con desestructuración total de dicha línea en las tomografías. * p < 0,01. ** p < 0,0001.
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Tabla 3 – Estado de la línea ISe en los pacientes del estudio en el momento del diagnóstico, tras la dosis de carga y a los 12 meses de seguimiento
Estado de la línea ISe Indemnidad Desestructuración leve Id. moderada Id. severa Id. total Puntuacióna (media ± DE)
Al diagnóstico
Tras la fase de carga
12,7% 10,6% – 12,7% 63,8% 3,04 ± 1,5
14,8% 14,8% 8,5% 14,8% 46,8% 2,63 ± 1,55
A los 12 meses 25,5% 10,6% 4,2% 12,7% 46,8% 2,44 ± 1,72
Se expresan porcentajes sobre el total de la muestra. ISe: línea de la región elipsoide de los fotorreceptores. a La expresión cuantitativa del estado de conservación de la línea ISe se ha calculado según el método de Maheshwary et al.9 .
1,76, lo que refleja un grado de conservación mejor que el de la línea ISe. En ese momento, la mayor integridad de la MLE no se relacionaba con mejor visión, contrariamente a lo que sucede con la línea ISe. Así, en los pacientes con línea MLE desestructurada, la visión media fue de 55 letras ETDRS y la de los pacientes con mayor conservación fue de 59,6 (ANOVA, p = 0,4). La variación de este parámetro tomográfico fue mínima a lo largo del período de seguimiento. Al final de la fase de carga, la puntuación media fue 1,29 ± 1,53. Un 14,9% de la muestra ˜ severo de la MLE y diferencias (7 pacientes) presentaba dano en la visión respecto a los otros pacientes con mejor conservación de la línea (48,7 vs. 68,5 letras ETDRS; p < 0,001). Pasados 12 meses, la puntuación media fue 1,63 ± 1,58), sin diferencias estadísticamente significativas respecto al valor inicial. De nuevo, existe una diferencia significativa entre la visión del grupo con desestructuración total y el resto de los pacientes (56,1 vs. 68,9 letras ETDRS; p = 0,01). Estos resultados indican que el estado de conservación de la MLE es también un factor importante para la función visual. De hecho, ninguno de los pacientes que mejoraron el estado de la línea ISe tras la fase de carga respecto a su situación al diagnóstico (15 pacientes; 32% de la muestra) presentaba desestructuración en ese momento de la línea MLE, y en un 60% de ellos la conservación de dicha línea era perfecta. A la inversa, ninguno de los 7 pacientes que mostraron desestructuración severa de la línea MLE al final de la fase de carga consiguió mejorar la línea ISe (puntuación
60 –4
40 –3
Puntuación ISe
Letras ETDRS
80
–2
20
–1 1
3
12
Meses Figura 5 – Relación entre agudeza visual y estado de conservación de la línea ISe (valores medios de la puntuación ± DE) a lo largo de 12 meses de seguimiento. (䊉): letras ETDRS; (): puntuación de la línea ISe.
de 4 en todos ellos). Se ha hallado una correlación estadísticamente significativa entre el estado de la línea MLE en el momento inicial o tras la dosis de carga y la AV final (tabla 2). En consecuencia, tanto el estado basal de la línea ISe como el de la línea MLE parecen tener valor predictivo de la visión final.
Identificación de factores pronóstico de la función visual Para evaluar la contribución a la AV final de cada uno de los factores inicialmente identificados en los análisis bivariantes, se ha llevado a cabo un análisis de regresión lineal múltiple. Dado que el número de pacientes es relativamente modesto, se ha limitado el número de variables a incluir en dicho análisis. Se han evaluado la AV en el momento del diagnóstico, el CRT basal y el estado de las líneas ISe y MLE al diagnóstico y tras la fase de carga. Las variables se fueron eliminando del modelo ordenadamente conforme a su significación dentro del mismo. Finalmente, el modelo definitivo (R2 = 0,53; p < 0,0001) para la variable dependiente (cambio en ˜ queda constituido, incluyendo únicamente la la AV a un ano) AV en el momento del diagnóstico (p < 0,0001) y el estado de la línea ISe al final de la fase de carga (p < 0,001).
Discusión El principal hallazgo de nuestro estudio es que el estado de conservación de la línea ISe al final de la fase de carga tiene valor pronóstico del resultado visual tras 12 meses de tratamiento con ranibizumab. La importancia del estado de la línea ISe para la función visual se manifiesta en el hecho de que, en todos los momentos del estudio, la AV promedio de los pacientes con algún grado de conservación de la misma fue mayor que la de los pacientes con una línea ISe totalmente desestructurada. Aunque la AV final se correlaciona con el grado de integridad de esta línea en el momento del diagnóstico y tras la dosis de carga, el análisis multivariante revela que solo este último parámetro es factor pronóstico de la visión final. Este resultado se explica considerando que el estado inicial de la línea ISe es susceptible de mejorar durante esta primera fase del tratamiento, incluso en casos de desestructuración total, mientras que el estatus conseguido tras la dosis de carga no se modifica sustancialmente durante el período de seguimiento posterior.
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El protocolo seguido (dosis de carga y régimen «a demanda») resultó eficaz para mejorar el estado de las estructuras retinianas y la visión promedio de los pacientes de la muestra. La ganancia visual media fue de +8,3 letras ETDRS, un valor comparable con el descrito en ensayos clínicos de referencia en los que se han aplicado protocolos semejantes4,5,11 . Sin embargo, la respuesta individual fue variable y no en todos los casos mejoró la AV, aun cuando se consiguiera resolver el edema macular. Los coeficientes de correlación entre AV y CRT indican que este parámetro tomográfico no está relacionado necesariamente con la función visual. Al diagnóstico, existe una correlación negativa entre ambas variables, como cabía esperar considerando que la presencia de fluido distorsiona la morfología macular, lo que muy probablemente afecta al funcionamiento de los fotorreceptores. Sin embargo, al igual que en otros estudios12,13 , no hemos detectado correlación entre la AV y el espesor foveal en la visita final. Esto indica que la mera resolución del edema macular es condición necesaria pero no suficiente para restablecer la visión, ya que esta dependerá del estado final de los fotorreceptores, y un valor normalizado del CRT no implica integridad de los mismos. La AV final sí se correlaciona negativamente con el CRT inicial, de forma que un mayor valor de este parámetro se asocia a un peor resultado visual. Probablemente, un valor alto de CRT al diagnóstico refleja un mayor tiempo de evolución del proceso patológico y/o una mayor agresividad del mismo, lo que se traduciría en ˜ a los fotorreceptores. más dano Nuestro estudio demuestra que la AV tras 12 meses de terapia con ranibizumab se correlaciona con el estado de conservación de las líneas ISe y MLE. La primera de estas bandas ˜ producida por la hiperreflectivas se ha atribuido a la senal zona de unión de los segmentos externos y los segmentos internos de los fotorreceptores, por lo que se conoce como línea IS/OS. Sin embargo, estudios recientes han concluido que esta banda se alinea con la región elipsoide de los segmentos internos rica en mitocondrias14,15 , denominándose por ello línea ISe. Por encima de ella, la línea MLE identifica la zona entre la región mioide de los segmentos internos, yuxtapuesta a las zónulas adherentes de las células de Müller, y la capa externa nuclear, que comprende los cuerpos celulares de los fotorreceptores. La MLE actúa como una barrera que impide la difusión de las proteínas, mantiene la presión ˜ un papel importante en la función de osmótica y desempena los fotorreceptores y la fisiología de la retina16 . En nuestra cohorte de pacientes, la terapia con ranibizumab mejoró globalmente el estado de la línea ISe y, por tanto, el estado de los fotorreceptores. Al igual que sucede con la AV, la mejora sustancial se observó tras la dosis de carga. En modelos animales, se ha comprobado que la degeneración de los conos comienza con la pérdida de los segmentos externos, mientras que la muerte celular ocurre mucho más tardíamente17 . Por tanto, la desestructuración inicial de la ˜ a las mitocondrias y los línea ISe probablemente refleja dano segmentos externos de los fotorreceptores, los cuales podrán regenerarse si el cuerpo celular se mantiene indemne. En condiciones fisiológicas, la renovación completa de los segmentos externos se efectúa en unos 10 días18 , de forma que el período de la fase de carga podría ser suficiente para permitir la recuperación estructural de los fotorreceptores una vez resuelto el edema macular. La restauración de la línea ISe justifica
la ganancia de AV conseguida tras esta fase, puesto que los segmentos externos son los responsables de la fototransducción y las mitocondrias aportan la energía que requiere este proceso. Aquellos pacientes que no consiguen mejorar una línea ISe inicial totalmente desestructurada tras las 3 primeras inyecciones tienen poca probabilidad de lograrlo en el período posterior (en nuestra muestra solo 3 de 21, es decir un 14%). Al contrario, un buen estado de la línea ISe después de la dosis de carga es un factor pronóstico de buena visión final. En cuanto a la línea MLE, el grado medio de conservación al diagnóstico en el global de la muestra fue mejor que el de la ˜ línea ISe. Es probable que su desestructuración refleje un dano más severo de los fotorreceptores, quizá su completa degeneración. En consecuencia, su plasticidad es menor que la de la línea ISe, ya que debe ser difícil o imposible el restablecimiento de su integridad. La conservación de la línea MLE parece ser un requisito imprescindible para la mejoría de la línea ISe. Además, en los casos en los que no se visualizó la primera, tampoco se detectó la segunda. Es llamativo que, a diferencia de la línea ISe, no se encuentre correlación entre el estado de la MLE al diagnóstico y la AV en ese momento. Una posible explicación es que otros factores, como la presencia de los cambios exudativos y/o la desestructuración de la línea ISe en el momento inicial, podrían afectar negativamente a la visión, con independencia del estado de conservación de la MLE. En otros estudios con pacientes afectados de DMAE exudativa también se ha hallado una correlación entre la AV final y el estado de conservación de las líneas ISe y MLE tras terapia fotodinámica o tratamiento antiangiogénico12,13,19–21 . Sin embargo, la relación entre el estado de las capas foveales en la visita final y la AV no resulta de utilidad para predecir la respuesta visual del paciente al tratamiento. Estudios recientes han intentado hallar parámetros tomográficos basales con valor pronóstico del resultado visual pero los resultados obtenidos son inconsistentes y el único factor predictivo de la AV final claramente identificado ha sido la AV inicial22–26 . En nuestra investigación, se han evaluado no solo las imágenes de OCT basales, sino también las obtenidas al finalizar la dosis de carga considerando que, generalmente, los cambios más relevantes en la AV suelen producirse en este período. Con esta aproximación, se ha determinado mediante el análisis multivariante que el estado de conservación de la línea ISe tras la fase de carga es un factor pronóstico de la AV final. Así, este parámetro tomográfico puede ser de utilidad en la práctica clínica para valorar la efectividad de ranibizumab tras la dosis de carga y evaluar la conveniencia de proseguir con el tratamiento. Las principales limitaciones de este estudio incluyen su carácter retrospectivo, el modesto número de pacientes y la ausencia de un protocolo estandarizado para la evaluación de las imágenes de SD-OCT. Otra cuestión que se debe considerar es que el modelo final predictivo en el análisis multivariante no explica en su totalidad la variabilidad en la AV, lo que indica que hay otros factores relacionados con la función visual final. ˜ diversos factores El estudio de la función que desempenan neurotróficos en los procesos de regeneración de las estructu˜ ras retinianas danadas en la DMAE y la determinación de sus niveles en cohortes de pacientes pueden aportar información complementaria de utilidad para el pronóstico de la respuesta individual a la terapia antiangiogénica.
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Conflicto de intereses 11.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos A todo el personal del Servicio de Oftalmología del Hospital Clínico San Carlos que de forma directa o indirecta ha colaborado en la realización de este trabajo.
bibliograf í a
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ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA www.elsevier.es/oftalmologia
Artículo original
Parámetros tomográficos como factores pronóstico del resultado visual tras terapia con ranibizumab en degeneración macular neovascular asociada a la edad A. Valverde-Megías a,∗ , J. Donate-López a , J. García-Gil-de-Bernabé b , A. Megías-Fresno c y J. García-Feijoo d a
Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos ˜ (IdISSC), Madrid, Espana b Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Rey Juan Carlos, Móstoles, Madrid, Espana ˜ c Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I, Facultad de Biología, Universidad Complutense, Madrid, Espana ˜ d Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario Clínico San Carlos, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos ˜ Instituto de Investigaciones Oftalmológicas Ramón Castroviejo, Universidad Complutense de Madrid, Espana; ˜ (IdISSC), Madrid, Espana; ˜ Red Temática de Investigación Cooperativa en Oftalmología (RETICS), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espana
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
R E S U M E N
Historia del artículo:
Objetivo: Evaluar parámetros morfológicos maculares determinados mediante tomografía
Recibido el 8 de diciembre de 2013
de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) como factores predictivos de la res-
Aceptado el 30 de julio de 2014
puesta funcional en pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo
On-line el 22 de enero de 2015
exudativo tratados con ranibizumab.
Palabras clave:
tados con ranibizumab intravítreo durante 12 meses. Mediante SD-OCT se evaluaron el
Degeneración macular asociada a la
grosor retiniano central (CRT), la extensión y el grosor de las alteraciones secundarias al
edad
proceso neovascular, y el estado de las bandas correspondientes a la membrana limitante
Métodos: Estudio retrospectivo de 47 pacientes diagnosticados de DMAE exudativa y tra-
Tratamiento antiangiogénico
externa (MLE) y a la región elipsoide de los fotorreceptores (ISe), analizándose por métodos
Tomografía de coherencia óptica de
estadísticos la relación entre estas variables y la agudeza visual.
dominio espectral
Resultados: Al diagnóstico, la conservación de las bandas MLE e ISe y el CRT se correlaciona
Fotorreceptores
con la visión inicial. Doce meses después, el CRT y la visión final son parámetros indepen-
Elipsoides
dientes. Los análisis bivariante mostraron correlación entre la agudeza visual final y los
Membrana limitante externa
siguientes parámetros: CRT inicial, estado inicial de las bandas ISe y MLE, y estado de estas tras la dosis de carga. El análisis de regresión lineal múltiple indica que la visión inicial y el estado de la banda ISe tras la fase de carga tienen valor predictivo de la visión final. Conclusiones: El estado de conservación de las bandas ISe y MLE tras 12 meses de tratamiento con ranibizumab se correlaciona con el resultado visual. La agudeza visual inicial
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Valverde-Megías). http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2014.07.010 ˜ 0365-6691/© 2013 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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y el estado de la banda ISe tras la fase de carga son factores pronóstico de la agudeza visual final. ˜ © 2013 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Oct parameters as predictive factors for the visual outcome after ranibizumab therapy in neovascular age related macular degeneration a b s t r a c t Keywords:
Objective: To evaluate macular morphological parameters measured by spectral domain opti-
Age-related macular
cal coherence tomography (SD-OCT) as predictive factors of visual outcome in patients with
degeneration
exudative age-related macular degeneration (AMD) treated with ranibizumab.
Antiangiogenic treatment
Methods: A retrospective study was conducted on 47 patients diagnosed with exudative AMD
Spectral-domain optical
and treated with intravitreal ranibizumab for twelve months. Central retinal thickness (CRT),
coherence tomography
extension and thickness of modifications secondary to neovascular process, and status of
Photoreceptors
the bands corresponding to the external limiting membrane (ELM) and to the ellipsoid region
Ellipsoids
of the photoreceptors (ISe) were evaluated by means of SD-OCT. The relationship between
External limiting membrane
these variables and visual acuity was analyzed by statistical methods. Results: At the time of the diagnosis, preservation of ELM and ISe bands, and CRT were correlated with initial visual acuity. Twelve months later, CRT and visual acuity were independent parameters. Bivariate relationship analysis showed a correlation between final visual acuity and the following parameters: initial CRT, initial ISe and ELM status, and ISe and ELM integrity after loading dose. Multiple regression analysis indicated that initial visual acuity and ISe band status after loading dose have a predictive value for final visual acuity. Conclusions: The status of ISe and ELM bands after twelve months of treatment with ranibizumab was associated with visual outcome. Initial visual acuity and status of the ISe band after loading dose are prognostic factors of final visual acuity. ˜ de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights © 2013 Sociedad Espanola reserved.
Introducción La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la causa principal de pérdida de visión y ceguera legal en los mayo˜ res de 50 anos en los países desarrollados, con una incidencia creciente debido al envejecimiento de la población1 . Para el diagnóstico preciso y el seguimiento de la DMAE neovascular se requieren, además de la funduscopia, la angiografía fluoresceínica y la tomografía de coherencia óptica (OCT). La OCT, desarrollada por Huang et al.2 en 1991, es una técnica de imagen rápida y no invasiva mediante la cual se obtienen imágenes tomográficas de alta resolución de los tejidos biológicos. En la última década, la OCT ha revolucionado la práctica clínica en oftalmología, y los avances tecnológicos en los equipos y en el software han permitido la visualización detallada de la microestructura retiniana. Hoy en día, la OCT constituye una herramienta fundamental en el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con neovascularización coroidea. La importancia adquirida ha sido tal que varios estudios multicéntricos para evaluación de protocolos de tratamiento con fármacos antiangiogénicos han sido ˜ contando con los parámetros tomográficos obtedisenados nidos mediante OCT como criterio exclusivo o principal de retratamiento, con preferencia a los parámetros clínicos y los retinográficos3–6 . Sin embargo, la relación entre parámetros
tomográficos basales y los resultados visuales conseguidos con los tratamientos antiangiogénicos en la DMAE exudativa ha sido escasamente estudiada. La excelente resolución de la OCT de dominio espectral (SD-OCT) ha facilitado la visualización y la interpretación de las estructuras retinianas. Así, el estado de conservación de las bandas de reflectancia que representan la región elipsoide de los segmentos internos de los fotorreceptores (inner segment ellipsoid [ISe]) y la membrana limitante externa (MLE) se considera que refleja el grado de integridad de los fotorreceptores en diversas patologías retinianas7–9 . Por ello, la evaluación de estos parámetros en la DMAE neovascular puede ser de utilidad para orientar el manejo de los pacientes en la práctica clínica. El objetivo de la presente investigación es identificar mediante SD-OCT parámetros tomográficos basales en DMAE exudativa con valor ˜ de trapronóstico del resultado visual conseguido tras un ano tamiento con ranibizumab intravítreo.
Sujetos, material y métodos Sujetos Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica del
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Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Se revisaron retrospectivamente los registros clínicos de pacientes diagnosticados de DMAE exudativa en la Unidad de Mácula del Servicio de Oftalmología del Hospital Clínico San Carlos desde junio del 2010 hasta diciembre del 2012, seleccionando aquellos pacientes que cumplían los siguientes criterios: a) ausencia de cualquier tratamiento previo al de ranibizumab intravítreo instaurado en nuestro centro; b) período de seguimiento mínimo de 12 meses, y c) evaluación en la visita inicial y en todas las programadas a lo largo del período de seguimiento con SD-OCT. Se excluyó a los pacientes intervenidos de catarata en los 6 meses previos al diagnóstico de neovascularización coroidea y aquellos con trastornos coexistentes de la retina o del nervio óptico en el ojo a estudio. Finalmente, la muestra quedó constituida por 47 pacientes, los cuales prestaron el consentimiento informado para la utilización de los datos clínicos.
A
2000 micras
B
C
Tratamiento antiangiogénico Para el tratamiento de la neovascularización coroidea secundaria a la DMAE exudativa, se empleó exclusivamente terapia antiangiogénica con inyecciones intravítreas de ranibizumab (Lucentis® ; Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza) a una dosis de 0,5 mg/0,05 ml. El seguimiento se llevó a cabo durante al menos 12 meses, de acuerdo con las guías aprobadas por la ˜ Sociedad Espanola de Retina y Vítreo10 , utilizando en todos los casos idéntico protocolo. Consistió en 3 inyecciones mensuales consecutivas como dosis de carga e inyecciones adicionales «a demanda» cuando se observaron alguno de los siguientes cambios entre las visitas programadas mensualmente: 1) persistencia de fluido en OCT en la visita posterior a la inyección; 2) aumento del CRT de al menos 100 micras; 3) cambios cualitativos en las tomografías, indicativos de la presencia de fluido recurrente: aparición de quistes retinianos, líquido subretiniano, crecimiento de desprendimiento del epitelio pigmentario; 4) nueva hemorragia macular o nueva área de neovascularización clásica, y 5) pérdida de agudeza visual (AV) de 5 o más letras Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), con evidencia por OCT de fluido macular. Estos ˜ del estudio criterios son los empleados durante el segundo ano PrONTO4,5 .
Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral Para la toma de imágenes, se utilizó el equipo Spectralis HRA-OCT (Heidelberg Engineering Inc. Heidelberg, Alemania) equipado con la versión 5.4 de software. Los exámenes tomográficos se efectuaron bajo midriasis tras instilación de colirio de tropicamida al 0,5%, adecuando el ajuste de la posición axial del barrido y optimizando el enfoque para permitir la obtención de imágenes de máxima calidad. El modo preferente de plantilla de análisis fue el de 6 cortes centrados en fóvea. La exploración de los pacientes se realizó mediante un modo de adquisición de imagen propio del Spectralis llamado «de seguimiento», el cual, determinada una imagen de referencia, permite la perfecta comparación de imágenes posteriores sucesivas, tomando los vasos retinianos como referencia para una superposición exacta de imágenes. Se detectaron errores en la segmentación automática en un 6% de las imágenes tomográficas, procediéndose en estos casos
Figura 1 – Distintos grados de perturbación de la línea ISe (flechas blancas) en los pacientes del estudio. La integridad de esta línea se evaluó en los cortes vertical y horizontal a lo largo de 1.000 micras en cada dirección de la fóvea, asignándole los valores «0» (indemnidad en toda la longitud), «1» (defectos que no superan las 200 micras) o ˜ «2» (defectos de mayor tamano). Arriba: línea ISe intacta, grado 0; centro: línea ISe con perturbaciones correspondientes a grado 1; abajo: línea ISe con alteraciones profundas, grado 2.
a la segmentación manual corregida. Se han determinado los siguientes parámetros: a) CRT; b) ancho de las alteraciones retinianas secundarias al proceso neovascular, medidas a nivel de la línea basal del epitelio pigmentario retiniano (EPR) sano; c) altura de las alteraciones retinianas secundarias al proceso neovascular, medida desde la línea basal del EPR sano hasta la retina neurosensorial, y d) integridad de las líneas ISe y MLE. La valoración de la integridad de ambas líneas se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito por Maheshwary et al.9 , según se describe a continuación. Partiendo de una adquisición de 6 cortes, se tomó el corte vertical, evaluándose la línea ISe en una distancia de 1.000 micras en cada dirección de la fóvea. La perturbación de dicha línea a lo largo de estas 2.000 micras se graduó con valores 0, 1 y 2, de acuerdo con los siguientes criterios: se asigna el valor «0» si la línea ISe está indemne en toda esta longitud, «1» si hay defectos que no superan las 200 micras, y «2» si estos defec˜ Luego se valoró de igual manera tos son de mayor tamano. en el corte horizontal, 1.000 micras hacia nasal y 1.000 hacia temporal. La suma de ambas puntuaciones genera una escala continua que abarca desde 0 (integridad total) hasta 4 (mayoritariamente alterada). La figura 1 muestra un ejemplo de 3 categorías del estado de la línea ISe en los pacientes del presente estudio. La valoración de la MLE se realizó aplicando
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el mismo método a la línea que representa a esta estructura.
Análisis estadístico Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con el programa Centurion XVI de Statgraphics. Todos los valores se han expresado como medias ± desviación estándar (DE). Para establecer la relación entre AV y los parámetros tomográficos cuantitativos, se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson o el coeficiente de Rho de Spearman, según se cumplieran o no las condiciones de normalidad. La comparación de más de 2 medias, como en el caso de los diferentes estados de preservación de las líneas MLE e ISe, se realizó con el test ANOVA y el método LSD de Fisher para comparaciones a posteriori. Cuando no se cumplían las condiciones de normalidad u homocedasticidad (p valor en la prueba de Shapiro-Wilk o de Levene menor de 0,05), se utilizaron el test de Kruskal-Wallis y el test de Dunn para las comparaciones a posteriori. La identificación de factores pronóstico se efectuó mediante análisis de regresión lineal múltiple, empleando variables indicadoras (dummy) e incluyendo los posibles factores de confusión en el modelo para descartar el posible sesgo del efecto detectado para los parámetros tomográficos. Considerando el conjunto de factores, se estableció el modelo máximo, eliminando del mismo a continuación mediante el procedimiento hacia atrás las variables que no resultaron significativas. Para todos los test se ha considerado estadísticamente significativo el valor de p < 0,05.
Edad (media ± DE) Intervalo
81,9 ± 7,3 65-94
Sexo Varones
38,3%
Afectación Unilateral
40,4%
Ojo a estudio Derecho
59,6%
Hábito tabáquico Fumadores activos Exfumadores No fumadores
12,8% 40,4% 46,8%
Antecedentes oftalmológicos Seudofáquicos
53,2%
Sin tratamiento previo para la neovascularización Tipo de lesión Ocultas Mínimamente clásicas Grupo clásicas RAP VPC Localización de la lesión Subfoveal Yuxtafoveal Agudeza visual: letras ETDRS (media ± DE) Intervalo
100% 59,6% 6,4% 19,1% 10,6% 4,3%
80,9% 19,1% 58,3 ± 17,8 17-90
Se indican porcentajes respecto al total de la muestra. RAP: proliferación angiomatosa retiniana; VPC: vasculopatía polipoidea coroidea.
Resultados Las características demográficas y clínicas de los pacientes participantes en el estudio se presentan en la tabla 1. Tras 12 meses de seguimiento, la AV media fue 66,6 letras ETDRS (DE = 13,8) y el número medio ± DE de inyecciones de ranibizumab recibido por los pacientes fue de 5,9 ± 1,9. La figura 2 muestra la evolución del CRT con la terapia antiangiogénica. En el momento del diagnóstico, el CRT medio fue de 412,3 ± 213,5 micras (intervalo: 1.098-149). La dosis de 800 ∗
∗
600
Micras
Tabla 1 – Características demográficas y clínicas de los pacientes con DMAE exudativa participantes en el estudio
400
200
0 Basal
Fase carga
Un año
Figura 2 – Respuesta del grosor retiniano central al ˜ tratamiento con ranibizumab tras la dosis de carga y al ano de seguimiento. * p < 0,001.
carga supone una disminución significativa (p < 0,001) de este parámetro, hasta un valor promedio de 287,2 micras. A los 12 meses de seguimiento, el CRT medio fue 322,7 ± 181,7 micras, ligeramente superior al conseguido tras la fase de carga (diferencia no significativa) pero significativamente menor que el CRT basal. Los coeficientes de correlación entre CRT y función visual se presentan en la tabla 2. En el momento del diagnóstico, la AV se correlacionó negativamente con el CRT inicial. Sin embargo, a los 12 meses, no hay correlación entre los 2 parámetros y la ganancia en letras ETDRS con respecto al descenso del CRT no se ajusta a un modelo lineal (datos no mostrados), lo que indica que otros factores condicionan la respuesta visual. Es interesante observar que sí existe una correlación estadísticamente significativa entre el espesor foveal en el momento del diagnóstico y la AV al final de los 12 meses, lo que indica que un mayor CRT inicial es un factor predictivo de un peor resultado visual. La figura 3 muestra la evolución de los valores medios de la extensión (fig. 3A) y la altura (fig. 3B) de las alteraciones retinianas secundarias al proceso neovascular. Al diagnóstico, estos valores fueron 3.087,8 ± 1.083,9 micras (intervalo: 5.173413) y 294 ± 191,2 micras (intervalo: 942-67), respectivamente. La evolución de ambos parámetros con el tratamiento siguió un patrón similar: tras la dosis de carga se redujeron significativamente (p < 0,05) con respecto al valor basal y, a los 12 meses, los valores se mantuvieron inferiores a los iniciales,
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Tabla 2 – Correlaciones entre la AV y los parámetros tomográficos determinados en las imágenes de OCT de dominio espectral, al diagnóstico, tras la fase de carga con ranibizumab y a los 12 meses de seguimiento Parámetro tomográfico
AV
r
A
5000
∗
4000
p < 0,001 0,07 < 0,001 0,22
2000
1000 Inicial Final Final Final
–0,37 –0,58 –0,44 –0,53
0,008 < 0,0001 < 0,001 < 0,0001
0 Basal
B Inicial Final Final Final
–0,28 –0,54 –0,49 –0,46
0,06 < 0,0001 0,0004 0,001
AV: agudeza visual; CRT: grosor retiniano central; Línea ISe: línea que representa la región elipsoide de los segmentos internos de los fotorreceptores en las tomografías obtenidas por OCT de dominio espectral; Línea MLE: línea de la membrana limitante externa; OCT: tomografía de coherencia óptica.
aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística. No se ha encontrado correlación entre la extensión o la altura de la lesión y la AV, ni en el momento basal (correlaciones de Pearson, r = –0,12; p = 0,43 y r = –0,23; p = 0,11, respectivamente), ni tras la fase de carga (r = –0,10; p = 0,51 y r = –0,14; p = 0,31, ˜ (r = –0,15; p = 0,31 respectivamente), ni al final del primer ano y r = –0,07; p = 0,6 respectivamente). Asimismo, ninguno de los 2 parámetros al diagnóstico se correlaciona significativamente con la AV final (r = –0,16; p = 0,28 y r = –0,18; p = 0,19 respectivamente), por lo que carecen de capacidad predictiva del resultado visual. En la tabla 3 se indica el grado de conservación de la línea ISe en los pacientes del estudio a lo largo del período de seguimiento. Un elevado porcentaje (76,5%) presentaba al inicio desestructuración severa o total de la línea ISe. El tratamiento con ranibizumab indujo una mejora en el global de la muestra, lo que se refleja en el descenso de la puntuación media. El estado de la línea ISe parece condicionar de forma importante la función visual. Como se observa en la figura 4, los pacientes con algún grado de conservación de la línea ISe al inicio presentaron una AV promedio 18 letras superior a la de los pacientes con desestructuración total de la misma (medias 70 y 51,6 letras ETDRS, respectivamente; KruskalWallis; p < 0,001). La situación fue análoga tras la fase de carga (71,6 y 58,7 letras ETDRS; p < 0,001) y a los 12 meses de seguimiento (75,6 y 56 letras ETDRS; p < 0,0001). La relación entre estatus de la línea ISe y AV se aprecia claramente en la figura 5, que muestra una evolución de estos parámetros muy semejante pero invertida. Los coeficientes de correlación entre estas 2 variables (tabla 2) indican que el estado de la línea ISe al diagnóstico y tras la fase de carga tiene valor predictivo de la visión final. En cuanto al estado de la línea MLE, la puntuación media ± DE al diagnóstico para el global de la muestra fue de 1,76 ±
Fase carga
Un año
Fase carga
Un año
800
600
Micras
Línea MLE Al diagnóstico A los 12 meses Al diagnóstico Tras la carga
–0,45 –0,27 –0,51 –0,18
∗
400
200
0 Basal
Figura 3 – Evolución de las alteraciones propias del complejo neovascular con el tratamiento antiangiogénico. A) Extensión de la lesión al diagnóstico, tras la dosis de ˜ de seguimiento. B) Cambios en la altura de carga y al ano las alteraciones secundarias al proceso neovascular. * p < 0,05.
100
∗
∗
∗∗
80 Letras etrds
Línea ISe Al diagnóstico A los 12 meses Al diagnóstico Tras la carga
Inicial Final Final Final
Micras
3000 CRT Al diagnóstico A los 12 meses Al diagnóstico Tras la carga
60 40 20 0 ISe+ ISe-
ISe+ ISe-
ISe+ ISe-
Basal
Fase carga
Un año
Figura 4 – Agudeza visual en función del estado de preservación de la línea ISe. ISe+: pacientes que presentan algún grado de conservación de esta línea en las imágenes de SD-OCT; ISe–: pacientes con desestructuración total de dicha línea en las tomografías. * p < 0,01. ** p < 0,0001.
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Tabla 3 – Estado de la línea ISe en los pacientes del estudio en el momento del diagnóstico, tras la dosis de carga y a los 12 meses de seguimiento
Estado de la línea ISe Indemnidad Desestructuración leve Id. moderada Id. severa Id. total Puntuacióna (media ± DE)
Al diagnóstico
Tras la fase de carga
12,7% 10,6% – 12,7% 63,8% 3,04 ± 1,5
14,8% 14,8% 8,5% 14,8% 46,8% 2,63 ± 1,55
A los 12 meses 25,5% 10,6% 4,2% 12,7% 46,8% 2,44 ± 1,72
Se expresan porcentajes sobre el total de la muestra. ISe: línea de la región elipsoide de los fotorreceptores. a La expresión cuantitativa del estado de conservación de la línea ISe se ha calculado según el método de Maheshwary et al.9 .
1,76, lo que refleja un grado de conservación mejor que el de la línea ISe. En ese momento, la mayor integridad de la MLE no se relacionaba con mejor visión, contrariamente a lo que sucede con la línea ISe. Así, en los pacientes con línea MLE desestructurada, la visión media fue de 55 letras ETDRS y la de los pacientes con mayor conservación fue de 59,6 (ANOVA, p = 0,4). La variación de este parámetro tomográfico fue mínima a lo largo del período de seguimiento. Al final de la fase de carga, la puntuación media fue 1,29 ± 1,53. Un 14,9% de la muestra ˜ severo de la MLE y diferencias (7 pacientes) presentaba dano en la visión respecto a los otros pacientes con mejor conservación de la línea (48,7 vs. 68,5 letras ETDRS; p < 0,001). Pasados 12 meses, la puntuación media fue 1,63 ± 1,58), sin diferencias estadísticamente significativas respecto al valor inicial. De nuevo, existe una diferencia significativa entre la visión del grupo con desestructuración total y el resto de los pacientes (56,1 vs. 68,9 letras ETDRS; p = 0,01). Estos resultados indican que el estado de conservación de la MLE es también un factor importante para la función visual. De hecho, ninguno de los pacientes que mejoraron el estado de la línea ISe tras la fase de carga respecto a su situación al diagnóstico (15 pacientes; 32% de la muestra) presentaba desestructuración en ese momento de la línea MLE, y en un 60% de ellos la conservación de dicha línea era perfecta. A la inversa, ninguno de los 7 pacientes que mostraron desestructuración severa de la línea MLE al final de la fase de carga consiguió mejorar la línea ISe (puntuación
60 –4
40 –3
Puntuación ISe
Letras ETDRS
80
–2
20
–1 1
3
12
Meses Figura 5 – Relación entre agudeza visual y estado de conservación de la línea ISe (valores medios de la puntuación ± DE) a lo largo de 12 meses de seguimiento. (䊉): letras ETDRS; (): puntuación de la línea ISe.
de 4 en todos ellos). Se ha hallado una correlación estadísticamente significativa entre el estado de la línea MLE en el momento inicial o tras la dosis de carga y la AV final (tabla 2). En consecuencia, tanto el estado basal de la línea ISe como el de la línea MLE parecen tener valor predictivo de la visión final.
Identificación de factores pronóstico de la función visual Para evaluar la contribución a la AV final de cada uno de los factores inicialmente identificados en los análisis bivariantes, se ha llevado a cabo un análisis de regresión lineal múltiple. Dado que el número de pacientes es relativamente modesto, se ha limitado el número de variables a incluir en dicho análisis. Se han evaluado la AV en el momento del diagnóstico, el CRT basal y el estado de las líneas ISe y MLE al diagnóstico y tras la fase de carga. Las variables se fueron eliminando del modelo ordenadamente conforme a su significación dentro del mismo. Finalmente, el modelo definitivo (R2 = 0,53; p < 0,0001) para la variable dependiente (cambio en ˜ queda constituido, incluyendo únicamente la la AV a un ano) AV en el momento del diagnóstico (p < 0,0001) y el estado de la línea ISe al final de la fase de carga (p < 0,001).
Discusión El principal hallazgo de nuestro estudio es que el estado de conservación de la línea ISe al final de la fase de carga tiene valor pronóstico del resultado visual tras 12 meses de tratamiento con ranibizumab. La importancia del estado de la línea ISe para la función visual se manifiesta en el hecho de que, en todos los momentos del estudio, la AV promedio de los pacientes con algún grado de conservación de la misma fue mayor que la de los pacientes con una línea ISe totalmente desestructurada. Aunque la AV final se correlaciona con el grado de integridad de esta línea en el momento del diagnóstico y tras la dosis de carga, el análisis multivariante revela que solo este último parámetro es factor pronóstico de la visión final. Este resultado se explica considerando que el estado inicial de la línea ISe es susceptible de mejorar durante esta primera fase del tratamiento, incluso en casos de desestructuración total, mientras que el estatus conseguido tras la dosis de carga no se modifica sustancialmente durante el período de seguimiento posterior.
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El protocolo seguido (dosis de carga y régimen «a demanda») resultó eficaz para mejorar el estado de las estructuras retinianas y la visión promedio de los pacientes de la muestra. La ganancia visual media fue de +8,3 letras ETDRS, un valor comparable con el descrito en ensayos clínicos de referencia en los que se han aplicado protocolos semejantes4,5,11 . Sin embargo, la respuesta individual fue variable y no en todos los casos mejoró la AV, aun cuando se consiguiera resolver el edema macular. Los coeficientes de correlación entre AV y CRT indican que este parámetro tomográfico no está relacionado necesariamente con la función visual. Al diagnóstico, existe una correlación negativa entre ambas variables, como cabía esperar considerando que la presencia de fluido distorsiona la morfología macular, lo que muy probablemente afecta al funcionamiento de los fotorreceptores. Sin embargo, al igual que en otros estudios12,13 , no hemos detectado correlación entre la AV y el espesor foveal en la visita final. Esto indica que la mera resolución del edema macular es condición necesaria pero no suficiente para restablecer la visión, ya que esta dependerá del estado final de los fotorreceptores, y un valor normalizado del CRT no implica integridad de los mismos. La AV final sí se correlaciona negativamente con el CRT inicial, de forma que un mayor valor de este parámetro se asocia a un peor resultado visual. Probablemente, un valor alto de CRT al diagnóstico refleja un mayor tiempo de evolución del proceso patológico y/o una mayor agresividad del mismo, lo que se traduciría en ˜ a los fotorreceptores. más dano Nuestro estudio demuestra que la AV tras 12 meses de terapia con ranibizumab se correlaciona con el estado de conservación de las líneas ISe y MLE. La primera de estas bandas ˜ producida por la hiperreflectivas se ha atribuido a la senal zona de unión de los segmentos externos y los segmentos internos de los fotorreceptores, por lo que se conoce como línea IS/OS. Sin embargo, estudios recientes han concluido que esta banda se alinea con la región elipsoide de los segmentos internos rica en mitocondrias14,15 , denominándose por ello línea ISe. Por encima de ella, la línea MLE identifica la zona entre la región mioide de los segmentos internos, yuxtapuesta a las zónulas adherentes de las células de Müller, y la capa externa nuclear, que comprende los cuerpos celulares de los fotorreceptores. La MLE actúa como una barrera que impide la difusión de las proteínas, mantiene la presión ˜ un papel importante en la función de osmótica y desempena los fotorreceptores y la fisiología de la retina16 . En nuestra cohorte de pacientes, la terapia con ranibizumab mejoró globalmente el estado de la línea ISe y, por tanto, el estado de los fotorreceptores. Al igual que sucede con la AV, la mejora sustancial se observó tras la dosis de carga. En modelos animales, se ha comprobado que la degeneración de los conos comienza con la pérdida de los segmentos externos, mientras que la muerte celular ocurre mucho más tardíamente17 . Por tanto, la desestructuración inicial de la ˜ a las mitocondrias y los línea ISe probablemente refleja dano segmentos externos de los fotorreceptores, los cuales podrán regenerarse si el cuerpo celular se mantiene indemne. En condiciones fisiológicas, la renovación completa de los segmentos externos se efectúa en unos 10 días18 , de forma que el período de la fase de carga podría ser suficiente para permitir la recuperación estructural de los fotorreceptores una vez resuelto el edema macular. La restauración de la línea ISe justifica
la ganancia de AV conseguida tras esta fase, puesto que los segmentos externos son los responsables de la fototransducción y las mitocondrias aportan la energía que requiere este proceso. Aquellos pacientes que no consiguen mejorar una línea ISe inicial totalmente desestructurada tras las 3 primeras inyecciones tienen poca probabilidad de lograrlo en el período posterior (en nuestra muestra solo 3 de 21, es decir un 14%). Al contrario, un buen estado de la línea ISe después de la dosis de carga es un factor pronóstico de buena visión final. En cuanto a la línea MLE, el grado medio de conservación al diagnóstico en el global de la muestra fue mejor que el de la ˜ línea ISe. Es probable que su desestructuración refleje un dano más severo de los fotorreceptores, quizá su completa degeneración. En consecuencia, su plasticidad es menor que la de la línea ISe, ya que debe ser difícil o imposible el restablecimiento de su integridad. La conservación de la línea MLE parece ser un requisito imprescindible para la mejoría de la línea ISe. Además, en los casos en los que no se visualizó la primera, tampoco se detectó la segunda. Es llamativo que, a diferencia de la línea ISe, no se encuentre correlación entre el estado de la MLE al diagnóstico y la AV en ese momento. Una posible explicación es que otros factores, como la presencia de los cambios exudativos y/o la desestructuración de la línea ISe en el momento inicial, podrían afectar negativamente a la visión, con independencia del estado de conservación de la MLE. En otros estudios con pacientes afectados de DMAE exudativa también se ha hallado una correlación entre la AV final y el estado de conservación de las líneas ISe y MLE tras terapia fotodinámica o tratamiento antiangiogénico12,13,19–21 . Sin embargo, la relación entre el estado de las capas foveales en la visita final y la AV no resulta de utilidad para predecir la respuesta visual del paciente al tratamiento. Estudios recientes han intentado hallar parámetros tomográficos basales con valor pronóstico del resultado visual pero los resultados obtenidos son inconsistentes y el único factor predictivo de la AV final claramente identificado ha sido la AV inicial22–26 . En nuestra investigación, se han evaluado no solo las imágenes de OCT basales, sino también las obtenidas al finalizar la dosis de carga considerando que, generalmente, los cambios más relevantes en la AV suelen producirse en este período. Con esta aproximación, se ha determinado mediante el análisis multivariante que el estado de conservación de la línea ISe tras la fase de carga es un factor pronóstico de la AV final. Así, este parámetro tomográfico puede ser de utilidad en la práctica clínica para valorar la efectividad de ranibizumab tras la dosis de carga y evaluar la conveniencia de proseguir con el tratamiento. Las principales limitaciones de este estudio incluyen su carácter retrospectivo, el modesto número de pacientes y la ausencia de un protocolo estandarizado para la evaluación de las imágenes de SD-OCT. Otra cuestión que se debe considerar es que el modelo final predictivo en el análisis multivariante no explica en su totalidad la variabilidad en la AV, lo que indica que hay otros factores relacionados con la función visual final. ˜ diversos factores El estudio de la función que desempenan neurotróficos en los procesos de regeneración de las estructu˜ ras retinianas danadas en la DMAE y la determinación de sus niveles en cohortes de pacientes pueden aportar información complementaria de utilidad para el pronóstico de la respuesta individual a la terapia antiangiogénica.
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Conflicto de intereses 11.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos A todo el personal del Servicio de Oftalmología del Hospital Clínico San Carlos que de forma directa o indirecta ha colaborado en la realización de este trabajo.
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