Leitthema Hautarzt https://doi.org/10.1007/s00105-017-4061-x © Springer Medizin Verlag GmbH 2017

A. S. Kubasch1 · M. Meurer2 1

UniversitätsCentrum für Seltene Erkrankungen, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland 2 Stiftung Hochschulmedizin Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Dresden, Deutschland

Okulokutaner und okulärer Albinismus Der okulokutane Albinismus (OCA) hat weltweit eine Prävalenz von 1:17.000 bis 1:20.000, wobei die Prävalenz der Subtypen in verschiedenen ethnischen Populationen, auch beeinflusst durch Fertilitätsraten und Konsanguinität, stark variiert [1]. Der tyrosinasenegative Subtyp OCA1 ist mit einer geschätzten Prävalenz von 1:40.000 die häufigste Albinismusform in der Bevölkerung mit europäischer Abstammung und betrifft etwa 40 % aller Fälle weltweit [2, 3]. Der tyrosinasepositive Subtyp OCA2 macht mittlerweile etwa 50 % der Fälle weltweit aus und tritt vorwiegend in der afrikanischen Bevölkerung auf; hier kann die Prävalenz – z. B. in Südafrika und Tansania – zwischen 1:1400 und 1:10.000 betragen ([4]; . Abb. 1). In der weißen Bevölkerung ist der Subtyp OAC2 weit weniger häufig [2, 5]. Ebenfalls vorwiegend in Afrika wird der seltene Subtyp OCA3 mit charakteristisch rotbrauner Pigmentierung von Haut und Haaren gesehen. Der Subtyp OCA4 ist eine in asiatischen Ländern wie Japan häufig vorkommender tyrosinasepositive Albinismusform und dort fast so häufig wie der tyrosinasenegative Subtyp OCA1 [5]. Der okuläre Albinismus (OA) ist mit einer Prävalenz von 1:60.000 bis 1:150.000 wesentlich seltener als OCA.

Pathogenese Der Albinismus wurde bereits 1908 von Garrod als angeborene Stoffwechselerkrankung beschrieben [6]. Heute wissen wir, dass der OCA fast ausschließlich autosomal-rezessiv vererbt wird und durch

Mutationen bedingt ist, die unmittelbar das Tyrosinasegen TYR oder Gene von Proteinen betreffen, die die Prozessierung von Tyrosinase und die Biosynthese von Melanin in den Melanosomen bis hin zur Ausschleusung reifer Melanosomen in die Epidermis regulieren ([7–9]; . Tab. 1).

durch okuläre Symptome wie infantilen Nystagmus und eine durchleuchtbare Iris diagnostizierbar. Die Augenbeteiligung, v. a. der Verlust der Sehschärfe, ist bei Patienten mit dem Subtyp OCA1A am schwersten ausgeprägt und kann bis zur Erblindung führen [13].

Subtyp OCA1B

Okulokutaner Albinismus Einteilung Subtyp OCA1A Tyrosin ist ein kupferhaltiges Enzym, das die ersten beiden Schritte der Melaninbiosynthese katalysiert (TYR zu DOPA und DOPA zu Dopaquinon, [9]). Beim Subtyp OCA1A führen Mutationen im TYR-Gen zum vollständigen Verlust der Tyrosinaseaktivität und damit der Melaninsynthese in Haut, Haaren und Augen. Dies ist der einzige Albinismustyp, der keine phänotypische Heterogenität aufweist und in allen ethnischen Populationen identisch ausgeprägt ist [11].

Subtyp OCA1A weist als »einziger keine phänotypische Heterogenität auf Von Geburt an fallen die betroffenen Kinder durch weiße Haut und Haare sowie blaugraue Augen auf. Mit zunehmendem Alter können die Haare durch oxidative Prozesse des Keratins eine leicht gelbliche Farbe annehmen [12]. Bei sehr hellhäutigen Nordeuropäern mit den Hauttypen I und II ist der tyrosinasenegative Albinismus häufig schwer zu erkennen und nur

Dem seltenen Subtyp OCA1B liegen Mutationen („leaky mutations“) zugrunde, die noch eine geringe Restenzymaktivität der Tyrosinase ermöglichen. Diese reicht v. a. für die Synthese des rötlich-gelben Phäomelanins, nicht aber des schwarz/ braunen Eumelanins aus [3, 8, 14]. Neugeborene mit dem Subtyp OAC1B sind pigmentfrei. IndenerstenbeidenLebensjahrzehnten zeigen die Betroffenen eine geringe gelblich bis hellbraune Verfärbung von Haut und Haaren, bräunen aber nicht und können melanozytäre Nävi mit geringer Pigmentierung entwickeln [3]. Ein Unterform des Subtyps OCA1B wird autosomal-dominante vererbt.

Abkürzungen CHS

Chediak-Higashi-Syndrom

GS

Griscelli-Syndrom

HPS

Hermansky-Pudlak-Syndrom

LRR

„leucine-rich repeat“

OA

okulärer Albinismus

OCA

okulokutaner Albinismus

OCT

optische Kohärenztomographie

RPE

retinales Pigmentepithel

TYR

Tyrosin

WS

Waardenburg-Syndrom Der Hautarzt

Leitthema

Abb. 1 8 Patient mit okulokutanem Albinismus in Afrika. ([33]; © 2.0 Swiatoslaw Wojtkowiak)

Bei dem sehr seltenen temperatursensitiven Subtyp OCA1B-TS werden Betroffene mit weißer Haut und platinfarbenen Haaren geboren. Die Patienten entwickeln aber nach der Pubertät eine deutlich braune Pigmentierung der Beinhaare und rötliche Haare an Armen und Kopf, während der Pigmentverlust am Rumpf und axillär bestehen bleibt. Ursache ist eine Mutation von TYR. Diese resultiert in einer thermolabilen Tyrosinase, die bei Körpertemperaturen über 35 °C ihre Enzymaktivität verliert. Dadurch kann Melanin nur in kühleren Körperregionen wie z. B. an den Beinen oder am Kopf synthetisiert werden [15].

Subtyp OCA2 Der tyrosinasepositive, in der afrikanischen Bevölkerung überwiegende Albinismussubtyp OCA2 wird durch Mutationen im OCA2-Gen ausgelöst. Das Gen codiert für das P-Protein, das als Transporterprotein für melasomale Proteine wie TYR und TYRP1 eine Schlüsselfunktion in der Melaninbiosynthese einnimmt und den sauren pH in den Melanosomen aufrechterhält [8, 16]. Das intakte P-Protein spielt auch eine wichtige Rolle bei der Festlegung ethnischer Unterschiede der Hautpigmentierung [10]. Über 150 Mutationen im OCA2-Gen sind bekannt [10]; bestimmte Mutationen verändern die melasomale Bioverfügbarkeit und Funktion von Tyrosinase und wirken somit antimelanotisch. Die Inaktivierung des intakten, nichtmutierten P-Proteins stellt in der Zukunft möglicherweise eine innovative Therapiestrategie zur großfläDer Hautarzt

chigen Depigmentierung der Haut dar [17]. Der klinische Phänotyp von OCA2 ist sehr heterogen und variiert zwischen minimaler und mäßiger Pigmentierung von Haut, Augen und Haaren, die im Laufe des Lebens abnehmen kann. Die Augenveränderungen sind geringer als bei Subtyp OAC1 ausgeprägt; die Iris ist meist pigmentiert. Bei Patienten europäischer Abstammung ist der Subtyp OCA2 phänotypisch oft nicht von OCA1 zu unterscheiden. Patienten afrikanischer Abstammung mit dem Subtyp OCA2 zeigen bei Geburt eine cremeweiße Farbe der Haut sowie gelblich bis sandfarbene Haare und sind durch das Auftreten multipler, oft auffällig großer pigmentierter Nävuszellnävi und Lentigines in UV-exponierter Haut charakterisiert [18].

Subtyp OCA3 Dem OCA3-Subtyp liegen Genmutationen im TYRP1-Gen zugrunde; „tyrosinase-related protein 1“ (TYRP1) ist ein essenzieller Kofaktor der Tyrosinaseaktivität, der u. a. die Transkription von TYR reguliert und die Eumelaninsynthese steigert [19]. Mutationen im TYRP1Gen führen zum vorzeitigen Abbau von TYR [20, 21]. Vom Subtyp OCA3 sind 2 klinische Phänotypen beschrieben; ein OCA2ähnlicher mit hellbrauner Pigmentierung von Haut und gelblichen Haaren sowie ein rötlich-brauner Typ („rufous“) mit fast kupferfarbener Haut und auffällig roten Haaren, wie sie bei anderen Subtypen nicht vorkommen [4].

Subtyp OCA4 Dieser, in Japan und Korea häufig, aber auch in Deutschland [22] vorkommende Subtyp des tyrosinasepositiven Albinismus beruht auf Mutationen im SLC45A2Gen, das für ein membranassoziiertes Transporterprotein in Melanosomen codiert [10]. Die OCA4-Phänotypen ähneln denen des Subtyps OCA2 und variieren zwischen vollständigem Pigmentverlust von Haut und Augen wie bei Subtyp OCA1 [20] und partieller DepigmentierungmitbraunenHaarenund pigmentierter Iris. Einige Patienten entwickeln die Hautpigmentierung erst im Verlauf des Lebens [5, 18].

Subtyp COA5 Der Subtyp OCA5 wurde erstmals 2013 in einer pakistanischen Familie mit weißer Haut, goldgelbem Haar und ausgeprägter Augenbeteiligung beschrieben und konnte einem bisher unbekannten Genort auf Chromosom 4q24 zugeordnet werden. Diese Region codiert möglicherweise für lysosomale Proteine, deren Funktion noch unbekannt ist [23].

Subtypen OCA6 und OCA7 Die ebenfalls vor einigen Jahren entdeckten klinischen Phänotypen OCA6 und OCA7 sind – wie andere Formen des tyrosinasepositiven Albinismus – in Bezug auf das Ausmaß der Haut- und der Haarpigmentierung sehr heterogen und können mit einer ausgeprägten Augenbeteiligung einhergehen [23]. Zugrunde liegen Mutationen in den Genen SLC24A5 (OCA6) und C10orf11 (OCA7), die für melanosomale Transportproteine codieren und eine wichtige Rolle bei der Reifung und Differenzierung von Melanozyten spielen [10, 23].

Therapie Neben dem konsequenten UV-Lichtschutz und regelmäßigen Hautkrebsvorsorgeuntersuchungen stehen bei Patienten mit Albinismus – v. a. bei Vorliegen des Subtyps OCA1A – die frühzeitige Diagnostik und, soweit möglich, Korrektur von Augenveränderungen bei einem Ophthalmologen bzw. in spezialisierten ophthalmologischen Versorgungszentren im Vordergrund [11].

Bei tyrosinasepositivem »Albinismus oder Albinismus mit Tyrosinaserestaktivität wird die L-DOPA-Gabe diskutiert Eine systemische medikamentöse Therapie des Albinismus ist derzeit noch nicht möglich. Diskutiert wird der Einsatz von Levodopa (L-DOPA, [25]) sowie von Nitisinon ((2-Nitro-4-trifluormethylbenzoyl)-1,3-cyclohexandion [NTBC], Orfadin); dieser Inhibitor toxischer Abbauprodukte des Tyrosinstoffwechsels ist für die Behandlung der hereditären Ty-

Zusammenfassung · Abstract rosinämie und der Alkaptonurie zugelassen [26, 27]. Untersuchungen an einem Tiermodell für die Subtypen OCA1A und OCA1B haben die Wirksamkeit von Nitisinon auf den Anstieg der Serumspiegel von Tyrosin sowie auf die konsekutive Repigmentierung des Fells und der Iris von Albinomäusen gezeigt [26]. Insbesondere bei tyrosinasepositiven Albinismus oder bei Subtyp OCA1B mit Tyrosinaserestaktivität sind diese Strategien vielversprechend [10]. Ergebnisse von präklinischen Studien liegen allerdings noch nicht vor [26, 27].

Okulärer Albinismus Der isolierte OA wird X-chromosomal rezessiv (OA1), sehr selten autosomalrezessiv (OA3) vererbt [21] und durch Mutationen des GPR143-Gens hervorgerufen. Das Genprodukt von GPR143 ist ein lysosomaler L-DOPA-Rezeptor, der auch im Gehirn und in anderen Organen exprimiert wird und Bedeutung für die Melanosomendifferenzierung hat. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass L-DOPA ein Ligand für ein von GPR143 codiertes Protein ist. Levodopa übt als antimitogener Faktor seine Funktion bei der Reifung der Retina und des optischen Nerven aus [21].

Makromelanosomen im »Retinapigmentepithel und in der Haut sind charakteristisch für OA Augenveränderungen, insbesondere der Visusverlust, sind bei OA-Patienten geringer ausgeprägt als bei Patienten mit dem Subtyp OCA1 oder OCA4 [11]. Charakteristischer Befund bei OA ist die Hypopigmentierung des retinalen Pigmentepithels, die nicht auf einer reduzierten Melaninsynthese, sondern auf einer fehlerhaften Verteilung der Melanosomen mit Verklumpung zu Makromelanosomen beruht [11]. Dadurch erscheint der Fundus bei OA-Patienten hypopigmentiert. Der OA-typische hypopigmentierte Fundus mit unregelmäßiger Pigmentverteilung sowie eine vermehrte Irisdurchleuchtbarkeit sind häufig auch bei Konduktorinnen vorhanden [24]. Makromelanosomen können

Hautarzt https://doi.org/10.1007/s00105-017-4061-x © Springer Medizin Verlag GmbH 2017 A. S. Kubasch · M. Meurer

Okulokutaner und okulärer Albinismus Zusammenfassung Albinismus wird unterteilt in die okulokutane (OCA) und die okuläre Form (OA). Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind seltene, häufig mit Infektanfälligkeit und neurologischen Symptomen assoziierte Syndrome mit partiellem Albinismus. Der OCA ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung der Melaninbiosynthese, die zu vollständigem oder partiellem Verlust von Melanin in Haut, Haarfollikeln und Augen führt. Von den heute bekannten 7 Subtypen (OCA 1–7) sind 4 (OCA1–4) gut charakterisiert. Ihnen liegen Mutationen in Genen zugrunde, die für Tyrosinase – Schlüsselenzym der Melaninsynthese – und für weitere Proteine codieren. Diese spielen eine wichtige Rolle für die katalytische Aktivität der Tyrosinase sowie die Struktur und die Funktion von Melanosomen. Klinische Symptome und Krankheitsverlauf bei Vorliegen dieser Subtypen, insbesondere Art und Ausmaß der Pigmentierung von Haut und Haaren sowie Schwere der Augenbeteiligung, zeigen eine ausgeprägte Variabilität, die die phänotypische Klassifizierung erschwert.

In der Therapie stehen konsequenter UVLichtschutz zur Hautkrebsprophylaxe und regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen im Vordergrund. Die albinismustypischen Augenveränderungen erfordern die frühzeitig einsetzende Diagnostik und Betreuung durch spezialisierte ophthalmologische Einrichtungen. Neue Strategien zur systemischen Behandlung von Subtypen des Albinismus sind in präklinischer Erprobung. Der OA ohne Hautbeteiligung wird X-chromosomal vererbt, ist wesentlich seltener und durch reduzierte Pigmentierung von Retina und Iris mit Bildung von Makromelanosomen und Makulahypoplasie mit z. T. erheblicher Visusverschlechterung gekennzeichnet. Die typischen Augensymptome des OA wie Nystagmus und Blendempfindlichkeit können in unterschiedlicher Ausprägung bei allen OCA-Formen auftreten. Schlüsselwörter Melanin · Tyrosinase · Hypopigmentierung · Melanosomen · Angeborene Stoffwechselstörung

Oculocutaneous and ocular albinism Abstract Albinism can be divided into oculocutaneous albinism (OCA) and ocular albinism (OA). In the differential diagnostics these can be distinguished from rarer syndromes with partial albinism, which are frequently associated with susceptibility to infections and neurological symptoms. The OCA is an autosomal recessive inherited disease of melanin biosynthesis, which leads to complete or partial loss of melanin in the skin, hair follicles and eyes. Of the seven currently known subtypes (OCA 1–7), four are wellcharacterized (OCA 1–4). These are based on gene mutations, which code for tyrosinase, a key enzyme in melanin synthesis and for further proteins. These play an important role in the catalytic activity of tyrosinase and the structure and function of melanosomes. In the presence of these subtypes, the clinical symptoms and the course of the disease show a pronounced variability, especially in the type and extent of pigmentation of the skin and hair as well as the severity

of eye involvement, which makes the phenotypic classification difficult. Treatment priorities are a consistent protection from UV light for prophylaxis against skin cancer and regular preventive investigations. The ocular alterations typical for albinism necessitate timely diagnostics and care by institutions specialized in ophthalmology. Novel strategies for systemic treatment of subtypes of albinism are in preclinical testing. The OA without skin involvement shows X-linked inheritance, is much rarer and is characterized by reduced pigmentation of the retina and iris, nystagmus and macular hypoplasia, sometimes with substantial loss of visual acuity. The typical ocular symptoms of OA can be manifested to a varying extent in all forms of OCA. Keywords Melanin · Tyrosinase · Hypopigmentation · Melanosomes · Inborn errors of metabolism

Der Hautarzt

Leitthema Tab. 1 Bisher bekannte mit Albinismus assoziierte Genmutationen. (Kamaraj und Purohit [10]) Subtyp Gen Genprodukt Chromosomenlokalisation Funktion OCA1

TYR

Tyrosinase

11q14-q21

Melaninsynthese

OCA2

OCA2

P-Protein

15q11.2–q12

Melanosomales Transportprotein, pH-Regulation

OCA3

TYRP1

TYR-related protein1

9p23

Melanosomenstruktur, Tyrosinasekofaktor, Melanozytenproliferation

OCA4

SLC45A2

MATP-Protein

5p13.3

Transportprotein, pH-Regulation

OCA5

Unbekannt

Lysosomale

4q24

Unbekannt

OCA6

SLC24A5

Transportproteine

15q21.1

Melanosomenreifung, Melaninsynthese

OCA7

C10orf11

LRRs-haltiges Protein

10q22.2–q22.3

U. a. Neuronenentwicklung

OA1

GPR143

Ligand von L-Dopa

Xp22.3

L-DOPA-Rezeptor, Melanosomendifferenzierung

L-DOPA Levodopa, LRRs „leucine-rich repeats“, MATP „membrane-associated transporter protein“, TYR Tyrosinase Tab. 2 Augenveränderungen beim okulären und okulokutanen Albinismus. (Käsmann-Kellner und Seitz [11]) Okuläre Manifestation

Klinische Folge

Pigmentverlust von Irisstroma, Irisepithel

Starke Blendempfindlichkeit Reduzierte Streulichtabsorption

Pigmentverlust des retinalen Pigmentepithels (RPE)

Störung der fokussierten Abbildung einfallender Bilder auf der Netzhaut

Hypoplasie von Makula und Fovea centralis Veränderung des Chiasma opticum mit größerem Anteil kreuzender Fasern

Kongenitale Sehbehinderung, Nystagmus

Hypoplasie des N. opticus

Astigmatismus, Visusminderung

bei OA bioptisch auch in der Haut nachgewiesen werden und sind der Grund dafür, dass OA-Patienten eine normale Haut- und Haarfarbe haben.

Augenbeteiligung Trotz ausgeprägter genetischer und phänoptypischer Heterogenität in Bezug auf Haut-und Haarpigmentierung sind alle Subtypen des Albinismus mit ähnlichen, entwicklungsbedingten Veränderungen des visuellen Systems assoziiert ([11]; . Tab. 2). Nystagmus und ein reduzierter Visus sind häufige Augensymptome des Albinismus (. Tab. 2). Der Nystagmus ist meist mit einer Makula- bzw. Foveahypoplasie assoziiert, die diagnostisch durch Fundusfotografie und optische Kohärenztomographie (OCT) nachweisbar ist [24]. Ein gemeinsames Kennzeichen aller OCA- und OA-Subtypen ist weiterhin die atypische Kreuzung des Sehnerven, die bei Patienten mit Albinismus einen größeren Anteil kreuzender innerer Fasern im Chiasma opticum als bei Normalpigmentierten aufweist [11]; Der Hautarzt

Strabismus Störungen im binokularen Sehen

klinische Folgen sind Einschränkungen im binokularen Sehen und Strabismus. Diese morphologischen Veränderungen setzen sich bis in den Sehnerv fort und können – v. a. bei Vorliegen des Subtyps OCA1 – zu Optikushypoplasie mit starker Visuseinschränkung führen [11].

Kennzeichen »allerGemeinsames OCA- und OA-Subtypen ist die atypische Kreuzung des Sehnerven Die Variation der Sehschärfe ist innerhalb der verschiedenen Subtypen des Albinismus sehr groß, der Median der Visus liegt mit 0,15 (Streuung von 0,01–1,2) deutlich unter dem Normalwert von mindestens 1 [11].

Prognose Ohne intensive Fotoprotektion sind fast alle Patienten mit Albinismus gefährdet, akute und chronische UV-bedingte Hautschäden zu entwickeln: Dazu gehö-

ren neben vorzeitiger Hautalterung v. a. aktinische Keratosen, Plattenepithelkarzinome, Basalzellkarzinome, dagegen seltener Melanome [12]. Die Diagnose maligner Melanome kann bei Patienten mit Albinismus aufgrund der Amelanose des Tumors allerdings erschwert sein [22]. Vor allem in Afrika ist die Inzidenz von Hauttumoren bei Patienten mit Albinismus sehr hoch; diese treten früher als in der nichtbetroffenen Bevölkerung auf, sind häufig multilokulär, auch am Stamm lokalisiert und zeigen einen aggressiven Verlauf. Spinozelluläre Karzinome sind häufiger als Basaliome (Verhältnis 2:1 bis 3:1, [28, 29]). Aufgrund der Möglichkeit von regelmäßigen Hautchecks in regionalen Einrichtungen wie dem Regional Dermatology Training Center in Moshi, Tansania, und Aufklärungskampagnen wie dem „Albino Outreach Program“ ist das mittlere Überlebensalter afrikanischer Hautkrebspatienten mit Albinismus, das z. B. in Nigeria zwischen 1970 und 1980 noch unter 30 Jahre betrug, deutlich angestiegen [30, 31].

Psycho-/soziale Aspekte Für Albinismuspatienten europäischer Herkunft sind es v. a. die Augensymptome wie Nystagmus, Fotophobie und Visuseinschränkung, die Auswirkungen auf die Lebensqualität, auch infolge der Beeinträchtigung der schulischen und der beruflichen Möglichkeiten, haben können. In Afrika sind die psychosozialen Auswirkungen des Albinismus ungleich schwerwiegender: Die z. T. sehr auffälli-

gen, vom sozialen Umfeld abweichenden Veränderungen von Hautpigmentierung und Haarfarbe, das erhöhte Hautkrebsrisiko sowie die häufig nichterkannte assoziierte Augensymptomatik gehen bereits im Kindesalter mit starker Beeinträchtigung der Lebensqualität einher; diese kann von sozialer Ausgrenzung bis zu spirituell motivierter systematischer Verfolgung und sogar Ermordung reichen [32].

Differenzialdiagnosen Im Gegensatz zu OA kann der OCA mit einigen seltenen Syndromen vergesellschaftet sein, die ebenfalls autosomalrezessiv vererbt werden sowie klinisch durch Infektanfälligkeit und neurologische Symptomatik gekennzeichnet sind. Dazu gehören das Waardenburg-Syndrom (WS), das Hermansky-PudlakSyndrom (HPS), das Chediak-HigashiSyndrom (CHS) und das Griscelli-Syndrom (GS), von denen unterschiedliche Subtypen beschrieben wurden [34].

Waardenburg-Syndrom Beim WS handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Gruppe seltener Erkrankungen mit einer Prävalenz von etwa 1:42.000. Es werden aufgrund unterschiedlicher Gendefekte 4 verschiedene Typen (WS1–4) unterschieden, die sich hinsichtlich ihrer phänotypischen Ausprägung deutlich differieren. Gemeinsame phänotypische Merkmale sind Piebaldismus mit partiellem Albinismus, Heterochromie der Iris sowie ein angeborener, meist sensorineuraler Hörverlust [35]. Die Symptome der Typen WS1 und WS2 sind ähnlich; Typ WS1 weist zusätzlich eine Dystopia canthorum (Seitwärtsverlagerung derinnerenAugenwinkel mit Verkürzung der Lidspalten, Hyperplasie des medialen Abschnitts der Augenbrauen) auf. Der Typ WS2 ist v. a. durch die Taubheit charakterisiert. Bei Typ WS3 treten schwere muskuloskeletale Veränderungen mit Flexionskontrakturen und Muskelhypoplasie an der oberen Extremität auf. Typ WS4 ist durch eine zusätzliche neurologische Beteiligung in Form eines M. Hirschsprung gekennzeichnet [35, 36].

Piebaldismus Der Piebaldismus wird gelegentlich als „partieller Albinismus“ bezeichnet und stellt eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung dar, die auf eine Mutation im KIT-Protoonkogen zurückgeführt werden kann. Im Gegensatz zum Albinismus kommt es beim Piebaldismus nicht zu einer Störung der Melaninsynthese, sondern zu einer Entwicklungsstörung der Melanoblasten [19]. Im Unterschied zu den hier aufgeführten Syndromen bestehen bei Piebaldismus ausschließlich Haut- und Haarveränderungen in Form der weißen Stirnlocke, häufig zusammen mit charakteristisch umschriebenen vitiligoartigen Hypopigmentierungen (Leukoderm) im Stirnbereich und disseminiert an Rumpf und Extremitäten. Augenveränderungen und Immundefekte finden sich nicht [37].

Hermansky-Pudlak-Syndrom Das HPS umfasst eine heterogene Gruppe seltener autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen (Typen HPS1–6). Vor allem Typ HPS2 zeigt die charakteristische Trias aus Albinismus, Blutungs- und Infektneigung.

Patienten mit HPS weisen ein »cremefarbenes Hautkolorit wie bei Subtyp OCA2 auf Aufgrund lysosomaler Defekten akkumuliert Ceroid-Lipofuscin in den Lysosomen betroffener Organe. Zur Familie der lysosomalen Organellen gehören auch die Melanosomen [38]; daher weisen Patienten mit HPS ein cremefarbenes Hautkolorit wie bei Subtyp OCA2 und Augenveränderungen mit Nystagmus und Visuseinschränkungen auf. Neben diesem okulokutanen Albinismus entwickeln die Patienten zusätzlich aufgrund einer gestörten Thrombozytenaggregation eine Blutungsneigung mit Epistaxis, Häufung von Hämatomen und Hypermenorrhö. Die Immundefizienz bei Typ HPS2 manifestiert sich durch Neutropenie, häufige bakterielle oder virale Infektionen und durch die Entwicklung von malignen Lymphomen, insbesonde-

re Non-Hodgkin-Lymphomen [34]. Die schwerwiegend betroffenen Patienten mit den Typen HPS1 und 4 entwickeln im Erwachsenenalter eine Lungenfibrose, granulomatöse Kolitis, Nephropathie oder Kardiomyopathie [36, 38, 39].

Chediak-Higashi-Syndrom Das CHS ist eine seltene, autosomalrezessiv vererbte Erkrankung. Phänotypisch weisen Patienten, dem OCA ähnlich, silbrige Haare, typische Augensymptome mit Fotophobie, Nystagmus und okulärer Hypopigmentierung sowie einen partiellen Hautalbinismus auf. Aufgrund einer Mutation im CHS1-Gen („lysosomal trafficking regulator gene“) liegt bei diesen Patienten ein Defekt der Lysosomenbiogenese vor. Gekennzeichnet ist Typ CHS1 neben der Hypomelanose und den Augensymptomen durch ein primäres Immundefizienzsyndrom mit gehäuften Infektionen in der Kindheit. Einige Patienten entwickeln im Verlauf im Rahmen einer Akzelerationsphase eine Lymphohistiozytose sowie schwere neurologische Symptome mit peripheren Neuropathien, Gleichgewichtsstörungen und kognitive Einschränkungen bis hin zur Demenz. Die Diagnose wird durch einen Blutausstrich mit dem Nachweis von typischen Riesenlysosomen in Thrombozyten, Monozyten und auch eosinophilen oder basophilen Granulozyten bestätigt [34, 36, 38, 40].

Griscelli-Syndrom Beim GS kommt es aufgrund von Mutationen in 3 verschiedenen Genen (MYO5A, RAB27A, MLPH) zu einer Störung im Melanosomentransport; je nach Mutationsnachweis werden die Typen GS1–3 unterschieden. Patienten entwickeln einen partiellen Albinismus mit typisch blasser Haut und silbergrauen Haaren. Die Mikroskopie eines Haares zeigt Melanosomen-Cluster entlang eines Haarschafts. Beim Typ GS1 zeigen Patienten eine zusätzliche neurologische Symptomatik. Beim Typ GS2 besteht ähnlich zum CHS eine Immundefizienz mit der Gefahr des Progresses hin zu einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose. Im Vergleich zu den Der Hautarzt

Leitthema anderen syndromatischen Albinismusformen entwickeln Patienten mit einem GS keine Augenbeteiligung [36, 41–43].

Fazit für die Praxis 4 Der autosomal-rezessiv vererbte OCA

4

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ist durch Genmutationen bedingt, die eine teilweise bis vollständige Blockade der Melaninbiosynthese bewirken. Mithilfe genetischer Untersuchungen werden bis zu 7 Subtypen des Albinismus unterschieden. In der europäischen Bevölkerung tritt der tyrosinasenegative Albinismus mit vollständigem Fehlen von Melanin in Haut, Haarfollikeln und Augen am häufigsten auf. Unter den tyrosinasepositiven Subtypen ist OAC2 weltweit verbreitet und betrifft mit z. T. sehr hoher Prävalenz v. a. die afrikanische Bevölkerung. Mit Ausnahme des Subtyps OAC1 zeigen alle anderen Subtypen eine ausgeprägte phänotypische Vielfalt, die die klinische Klassifikation erschwert. Wichtig ist die frühzeitige Erkennung der Augenbeteiligung, die bei allen Subtypen vorkommt, bei OCA1 jedoch am stärksten ausgeprägt ist. Dazu gehören Fotophobie, Nystagmus, Visusverlust, Strabismus und Störung des binokularen Sehens. Die Prognose des OCA wird bei afrikanischen Albinismuspatienten durch die frühzeitige aggressive Hautkrebsentstehung bestimmt. Deren Lebensqualität ist aufgrund klimatischer Bedingungen, Sehbehinderung bis hin zur Erblindung und sozialer Ausgrenzung stark eingeschränkt. Therapeutisch stehen konsequenter UV-Lichtschutz und frühzeitige Therapie der Augenveränderungen im Vordergrund. Neue systemische Therapieansätze sind in Entwicklung. Der isolierte OA wird X-chromosomal-rezessiv vererbt und geht mit Augenveränderungen einher, die denen bei OCA entsprechen; charakteristisch sind Makromelanosomen in der Retina und in der Haut.

Der Hautarzt

Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. M. Meurer Stiftung Hochschulmedizin Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden Dresden, Deutschland [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A.S. Kubasch und M. Meurer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

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Der Hautarzt

[Oculocutaneous and ocular albinism].

Albinism can be divided into oculocutaneous albinism (OCA) and ocular albinism (OA). In the differential diagnostics these can be distinguished from r...
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