480
Simiti und Coman
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,480-484 (1978)
Ioan Simiti und Mioara Coman Heterocyclen, 46. Mitt.
Synthese von Thiazolo[4,s-dlpyridazinen
Aus dem Organischen Laboratorium der PharmazeutischenFakultat Cluj-Napoca Rumhien. ~
~~
Es wird die Darstellung einiger 2-Aryl4-formyl-5-acetyl-thiazole sowie einiger Thiazolo[4,5d]pyridazine beschrieben. On Heterocycles XLVI: Syntheses of Thiazolo[4,5-d]pyridines The syntheses of some 5-acetyl-2-aryl-4formylthiazoles and of some thiazolo[ 4,5d]pyridazines are described.
Ausgehend von der Feststellung, dai3 eine Reihe von Benzopyridazinverbindungen antihypertensive Wirkung besitzen, versuchten wir Thiazolo[ 4,5-d]pyridazine zu synthetisieren, um Substanzen mit ahnlicher Aktivitat darzustellen. Da derartige Verbindungen am besten durch Kondensation von entsprechenden Dicarbonylderivaten mit Hydrazinhydrat erhalten werden, versuchten wir, 2-Aryl-4formyl-5-acetyl-thiazole 3 darzustellen. In einer vorangegangenen Arbeit' ) zeigten wir, dai3 2-Aryl-4hydroxy-4-chlormethy A2-thiazoline unter Einwirkung von Acetanhydrid in 2-Aryl-5-acetyl-4-chlormethylthiazole 1 ubergehen. Es war anzunehmen, dai3 die Verbindungen 3 durch die SommeletReaktion oder durch Oxidation der durch Hydrolyse der Chlormethylderivate 1 entstandenen Hydroxymethylderivate 2 synthetisiert werden konnen. Verbindungen des Typs 1 wurden der Sommelet-Reaktion unterworfen, doch fanden wir, dai3 die gut anfallenden Urotropiniumsalze nicht in die gewiinschten Verbindungen 3 umzusetzen waren. Deswegen wurden die 2-Aryl-4-formyl-S-acetyl-thiazole 3 durch Kochen der 2-Aryl-4-chlormethyl-thiazole 1 mit Wasser und nachfolgender Oxidation der gebildeten Hydroxymethylderivate 2 dargestellt.
1 I. Simiti, M. Coman und I. Schwartz: Rev. Roum. Chim. 18, 4 , 6 8 5 (1973).
averlag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
31 1/78
48 1
Heterocyclen
f 29-d
CH3COOH/HaO
3.-c
I
(CH3COhO
l a b
c
d
4.-d
Durch basische Hydrolyse der Verbindungen 1 bildeten sich nicht die zu erwartenden Alkohole 2, sondern die Cyclopentene6-one 5.
-I
10
r
la-d
OH-
59-d
Die Alkohole 2 gehen durch Kochen mit Essigdureanhydrid in die entsprechenden Acetylderivate 4 iiber. Die Struktur der Verbindungen 5 sowie die der anderen Verbindungen wird durch ihr chemisches Verhalten, ihre IR und Massenspektren bestatigt. Die IR-Spektren wurden rnit einern Shimadzu 27 G in KBr-Resslingen aufgenomrnen. Bei 5a tritt die charakteristischeC=O-Valenzschwingungbei 1690 cm-’ auf. Erwahnenswert ist auch die V C H ~Valenzschwingung bei 2930 crn-1. In der auf einem MG Varian 11 1 Gerat aufgenornmenen Massenspektren erscheint das Molekiilion von 2a bei 233 m/e, wahrend dasjenige von 5a bei 215 rn/e auftritt.
482
Simiti und Coman
Arch. Pharm.
Die 2-Aryl4-formyl-5-acetyl-thiazole (2a-c) gehen bei Behandeln mit alkoholischer Hydrazinhydratlosung in die Thiazolo[4,5-d]-7-methyl-pyridazine 6a-c uber. Die Struktur dieses neuen heterocyclischen Systems wurde durch Massenspektren das Molekiilion von 6a z. B. tritt bei 227 m/e auf - durch IR-Spektren sowie die Elementaranalyse bestatigt.
6n-e
2a-c
Experimenteller Ted 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-S-acetyl-thiazol(2a) 0,23 g (0,l mmol) 2-Phenyl-4-chlormethyId-acetyl-thiazol(la) gehen durch 16-stdg. Kochen mit 500 ccm Wasser in Losung. Beim Erkalten fallen 0.18 g 2a (85.6 %) vom Schmp. 102-103' (Wasser) aus. In gleicher Weise wurden 2b, c, d erhalten.
Tab. 1 Verbindung
X
Y
2a
H
H
102-103 (Wasser)
2b
CH3 H
2c
2d
Schmp.'
Summenformel (Mo1.-Gew.)
N Ber.
Gef.
CizHiiNOzS (2333
6.05
6.22
106-107 (Wasser)
C13H13NO2S (247.3)
5.66
5.87
H
CH3 71-72 ( w a r . Alkoh.)
C13H13NO2S (247.3)
5.66
5.63
Br
H
CuH12BrN02S (313.17)
4.48
4.79
150-151 (waI3r. Alkoh.)
2-Phenyl-4-formyl-5-acetyl-thiazol(3a) 0.23 g (0,l mmol) 2a werden in 3 ml Eisessig gelost und mit einer Losung von 0.2 g KzCr20, in 15 ml Eisessig versetzt. Die Losung wird 1 Std. auf dem Wasserbad erwirmt, abgekiihlt und in Wasser gegossen, wobei 3a vom Schmp. 110-112' (Wasser) ausfallt. Ausbeute 0.16 g (70 70). In gleicher Weise wurden 3b-c erhalten.
31 1/78
483
Heterocyclen
Tab. 2 ~~
~~~
~
Summenformel (Mol.Gew .)
N Ber.
Gef.
110-112 (Wasser)
Cu H ~ N O ~ S (2 31.3)
6.00
6.22
111-112 ( w a r . Alkoh.)
C13H11NO2S
5.71
5.68
CH3 89-90 ( w a r . Alkoh.)
C13HllNOZS
5.71
5.78
Verbindung
X
31
H
3b
CH3 H
3c
H
Y H
Schmp.'
(245.3)
(245.3)
2-Phenyl-5-acetyl-4-acetoxymethyl-thinzol(4a) 0.23 g (0,l mmol) 2a werden in 3-4 Min. mit einem UberschuD von Acetanhydrid gekocht und in Wasser gegossen, wobei 4a vom Schmp. 106' ( w a r . Akoh.) ausfallt. Ausbeute 0.2 g (74 %). In gleicher Weise wurden 4b, c, d dargestellt.
Tab. 3 Verbindung
X
4a
H
4b 4c
4d
Y
H
CH3 H H
Br
Schmp.'
N
Summenformel (Mo1.-Gew.)
Ber.
Gef.
106 ( w a r . Alkoh.)
C14H13N03S
5.09
5.20
87-88 ( w a r . Alkoh.)
C~SHISNO~S
4.84
5.08
4.84
4.68
3.95
3.82
(27 5.3)
(289.3)
CH3 67-68 ( w a r . Alkoh.)
CpjH1sN03S
H
C14H12BrN03S (354.2) .
58-59 ( w a r ; Alkoh.)
(289.3)
Cyclopenteno-6-on[ I ,2-a]Z-phenyl-thiazol(Sa) 0.23 g (0,l mmol) l a werden mit 100 ml Wasser und 0.2 ml 10 proz. Natronlauge versetzt. Es w i d 2 Std. unter Ruckflu5 gekocht. Umkristallisation aus wOrigem Akohol. Man erhalt 0.11 g (65%) Savom Schmp. 150'. Sb, c, d wurden auf gleiche Weise erhalten.
484
Simiti und Coman
Arch. Pharm.
Tab. 4 Verbindung
X
5a
H
5b
CH3 H
5c
5dX)
H
Br
Y
H
CH3
H
Schmp.'
Summenformel (Mo1.-Gew.)
N Ber.
Gef.
150 (wafir. Alkoh.)
ClzHgNOS (215.3)
6.51
6.64
149-150 (Eisessig)
c 13H11NOS
6.11
5.97
133-134 (wafir. Alkoh.)
c 13H11NOS
6.11
5.88
228-229 (Eisessig)
C 12H8 BrNOS (294.17)
4.76
4.62
229.3)
(229.3)
x, Zu dem Reaktionsgemisch werden 3 ml Alkohol zugefugt, da Id in Wasser schwer loslich ist.
2-Phenyl-thiazolo[4,5d]-7-methyl-pyridazin (6a) 0.23 g (0.1 mmol) (3a) werden mit 3 ml 10 proz. alkoholischer Hydrazinlosung 2-3 Min. gekocht. Nach Abkuhlen des Reaktionsgemisches wird mit Wasser gefallt. Nach Umkristallisieren aus w a r . Alkohol werden 0.2 g (88 %) 6a vom Schmp. 156-157' erhalten. 6b, c wurden auf ahnliche Weise erhalten. Tab. 5 Verbindung
X
6a
H
Y H
Schmp.'
Summenformel (Mo1.-Cew.)
Ber.
N Cef.
156-157 (waf3r. Alkoh.)
c 12H 9 N 3s
18.51
18.34
(227.2)
6b
CH3 H
176-177 (walk. Alkoh.)
C13HllN3S (241.1)
17.44
17.50
6c
H
179-180 (wal3r. Alkoh.)
C13HllN3S (241.1)
17.44
17.28
CH3
Anschrift: Prof. Dr. I. Simiti, Str. Victor Babes Nr. 41, 3400 Cluj-Napoca, Rumanien
[Ph 8701
Simiti und Coman
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 311,480-484 (1978)
Ioan Simiti und Mioara Coman Heterocyclen, 46. Mitt.
Synthese von Thiazolo[4,s-dlpyridazinen
Aus dem Organischen Laboratorium der PharmazeutischenFakultat Cluj-Napoca Rumhien. ~
~~
Es wird die Darstellung einiger 2-Aryl4-formyl-5-acetyl-thiazole sowie einiger Thiazolo[4,5d]pyridazine beschrieben. On Heterocycles XLVI: Syntheses of Thiazolo[4,5-d]pyridines The syntheses of some 5-acetyl-2-aryl-4formylthiazoles and of some thiazolo[ 4,5d]pyridazines are described.
Ausgehend von der Feststellung, dai3 eine Reihe von Benzopyridazinverbindungen antihypertensive Wirkung besitzen, versuchten wir Thiazolo[ 4,5-d]pyridazine zu synthetisieren, um Substanzen mit ahnlicher Aktivitat darzustellen. Da derartige Verbindungen am besten durch Kondensation von entsprechenden Dicarbonylderivaten mit Hydrazinhydrat erhalten werden, versuchten wir, 2-Aryl-4formyl-5-acetyl-thiazole 3 darzustellen. In einer vorangegangenen Arbeit' ) zeigten wir, dai3 2-Aryl-4hydroxy-4-chlormethy A2-thiazoline unter Einwirkung von Acetanhydrid in 2-Aryl-5-acetyl-4-chlormethylthiazole 1 ubergehen. Es war anzunehmen, dai3 die Verbindungen 3 durch die SommeletReaktion oder durch Oxidation der durch Hydrolyse der Chlormethylderivate 1 entstandenen Hydroxymethylderivate 2 synthetisiert werden konnen. Verbindungen des Typs 1 wurden der Sommelet-Reaktion unterworfen, doch fanden wir, dai3 die gut anfallenden Urotropiniumsalze nicht in die gewiinschten Verbindungen 3 umzusetzen waren. Deswegen wurden die 2-Aryl-4-formyl-S-acetyl-thiazole 3 durch Kochen der 2-Aryl-4-chlormethyl-thiazole 1 mit Wasser und nachfolgender Oxidation der gebildeten Hydroxymethylderivate 2 dargestellt.
1 I. Simiti, M. Coman und I. Schwartz: Rev. Roum. Chim. 18, 4 , 6 8 5 (1973).
averlag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
31 1/78
48 1
Heterocyclen
f 29-d
CH3COOH/HaO
3.-c
I
(CH3COhO
l a b
c
d
4.-d
Durch basische Hydrolyse der Verbindungen 1 bildeten sich nicht die zu erwartenden Alkohole 2, sondern die Cyclopentene6-one 5.
-I
10
r
la-d
OH-
59-d
Die Alkohole 2 gehen durch Kochen mit Essigdureanhydrid in die entsprechenden Acetylderivate 4 iiber. Die Struktur der Verbindungen 5 sowie die der anderen Verbindungen wird durch ihr chemisches Verhalten, ihre IR und Massenspektren bestatigt. Die IR-Spektren wurden rnit einern Shimadzu 27 G in KBr-Resslingen aufgenomrnen. Bei 5a tritt die charakteristischeC=O-Valenzschwingungbei 1690 cm-’ auf. Erwahnenswert ist auch die V C H ~Valenzschwingung bei 2930 crn-1. In der auf einem MG Varian 11 1 Gerat aufgenornmenen Massenspektren erscheint das Molekiilion von 2a bei 233 m/e, wahrend dasjenige von 5a bei 215 rn/e auftritt.
482
Simiti und Coman
Arch. Pharm.
Die 2-Aryl4-formyl-5-acetyl-thiazole (2a-c) gehen bei Behandeln mit alkoholischer Hydrazinhydratlosung in die Thiazolo[4,5-d]-7-methyl-pyridazine 6a-c uber. Die Struktur dieses neuen heterocyclischen Systems wurde durch Massenspektren das Molekiilion von 6a z. B. tritt bei 227 m/e auf - durch IR-Spektren sowie die Elementaranalyse bestatigt.
6n-e
2a-c
Experimenteller Ted 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-S-acetyl-thiazol(2a) 0,23 g (0,l mmol) 2-Phenyl-4-chlormethyId-acetyl-thiazol(la) gehen durch 16-stdg. Kochen mit 500 ccm Wasser in Losung. Beim Erkalten fallen 0.18 g 2a (85.6 %) vom Schmp. 102-103' (Wasser) aus. In gleicher Weise wurden 2b, c, d erhalten.
Tab. 1 Verbindung
X
Y
2a
H
H
102-103 (Wasser)
2b
CH3 H
2c
2d
Schmp.'
Summenformel (Mo1.-Gew.)
N Ber.
Gef.
CizHiiNOzS (2333
6.05
6.22
106-107 (Wasser)
C13H13NO2S (247.3)
5.66
5.87
H
CH3 71-72 ( w a r . Alkoh.)
C13H13NO2S (247.3)
5.66
5.63
Br
H
CuH12BrN02S (313.17)
4.48
4.79
150-151 (waI3r. Alkoh.)
2-Phenyl-4-formyl-5-acetyl-thiazol(3a) 0.23 g (0,l mmol) 2a werden in 3 ml Eisessig gelost und mit einer Losung von 0.2 g KzCr20, in 15 ml Eisessig versetzt. Die Losung wird 1 Std. auf dem Wasserbad erwirmt, abgekiihlt und in Wasser gegossen, wobei 3a vom Schmp. 110-112' (Wasser) ausfallt. Ausbeute 0.16 g (70 70). In gleicher Weise wurden 3b-c erhalten.
31 1/78
483
Heterocyclen
Tab. 2 ~~
~~~
~
Summenformel (Mol.Gew .)
N Ber.
Gef.
110-112 (Wasser)
Cu H ~ N O ~ S (2 31.3)
6.00
6.22
111-112 ( w a r . Alkoh.)
C13H11NO2S
5.71
5.68
CH3 89-90 ( w a r . Alkoh.)
C13HllNOZS
5.71
5.78
Verbindung
X
31
H
3b
CH3 H
3c
H
Y H
Schmp.'
(245.3)
(245.3)
2-Phenyl-5-acetyl-4-acetoxymethyl-thinzol(4a) 0.23 g (0,l mmol) 2a werden in 3-4 Min. mit einem UberschuD von Acetanhydrid gekocht und in Wasser gegossen, wobei 4a vom Schmp. 106' ( w a r . Akoh.) ausfallt. Ausbeute 0.2 g (74 %). In gleicher Weise wurden 4b, c, d dargestellt.
Tab. 3 Verbindung
X
4a
H
4b 4c
4d
Y
H
CH3 H H
Br
Schmp.'
N
Summenformel (Mo1.-Gew.)
Ber.
Gef.
106 ( w a r . Alkoh.)
C14H13N03S
5.09
5.20
87-88 ( w a r . Alkoh.)
C~SHISNO~S
4.84
5.08
4.84
4.68
3.95
3.82
(27 5.3)
(289.3)
CH3 67-68 ( w a r . Alkoh.)
CpjH1sN03S
H
C14H12BrN03S (354.2) .
58-59 ( w a r ; Alkoh.)
(289.3)
Cyclopenteno-6-on[ I ,2-a]Z-phenyl-thiazol(Sa) 0.23 g (0,l mmol) l a werden mit 100 ml Wasser und 0.2 ml 10 proz. Natronlauge versetzt. Es w i d 2 Std. unter Ruckflu5 gekocht. Umkristallisation aus wOrigem Akohol. Man erhalt 0.11 g (65%) Savom Schmp. 150'. Sb, c, d wurden auf gleiche Weise erhalten.
484
Simiti und Coman
Arch. Pharm.
Tab. 4 Verbindung
X
5a
H
5b
CH3 H
5c
5dX)
H
Br
Y
H
CH3
H
Schmp.'
Summenformel (Mo1.-Gew.)
N Ber.
Gef.
150 (wafir. Alkoh.)
ClzHgNOS (215.3)
6.51
6.64
149-150 (Eisessig)
c 13H11NOS
6.11
5.97
133-134 (wafir. Alkoh.)
c 13H11NOS
6.11
5.88
228-229 (Eisessig)
C 12H8 BrNOS (294.17)
4.76
4.62
229.3)
(229.3)
x, Zu dem Reaktionsgemisch werden 3 ml Alkohol zugefugt, da Id in Wasser schwer loslich ist.
2-Phenyl-thiazolo[4,5d]-7-methyl-pyridazin (6a) 0.23 g (0.1 mmol) (3a) werden mit 3 ml 10 proz. alkoholischer Hydrazinlosung 2-3 Min. gekocht. Nach Abkuhlen des Reaktionsgemisches wird mit Wasser gefallt. Nach Umkristallisieren aus w a r . Alkohol werden 0.2 g (88 %) 6a vom Schmp. 156-157' erhalten. 6b, c wurden auf ahnliche Weise erhalten. Tab. 5 Verbindung
X
6a
H
Y H
Schmp.'
Summenformel (Mo1.-Cew.)
Ber.
N Cef.
156-157 (waf3r. Alkoh.)
c 12H 9 N 3s
18.51
18.34
(227.2)
6b
CH3 H
176-177 (walk. Alkoh.)
C13HllN3S (241.1)
17.44
17.50
6c
H
179-180 (wal3r. Alkoh.)
C13HllN3S (241.1)
17.44
17.28
CH3
Anschrift: Prof. Dr. I. Simiti, Str. Victor Babes Nr. 41, 3400 Cluj-Napoca, Rumanien
[Ph 8701
