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Graf und Hoheisel
Arch. Pharmaz.
E. Graf und H. Hoheisel*)
Zur Objektivietung der Kuhlwirkung von Kuhlsalben, -gelen und Lotionen Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Tubingen (Eingegangen am 1. Miirz 1974) ~
Eine Apparatur zur Messung der Kuhlwirkung von Dermatica in cal resp. J und zu ihrer Registrierung in Form von Temperatur-Zeit-Kiihlprofilenwird beschrieben. An 10 Dermatica wurden Kiihlwirkungen zwischen 0 und 1900 J/ml gemessen. Die Wertevon 6 wirksamen davon korrelierten mit den durch sensorische Analyse erhaltenen Werten, waren aber exakter und besser reproduzierbar; insbesondere war dic Kiihldauer praktisch nur mit der Apparatur, aber nicht sensorisch me5bar. Die Ergebnisse der sensorischen A ~ l y waren s durch die Farbe der Praparate, aber nicht durch deren Geruch beeinLlu5bar. a e r Einflusse der Konsistenz und der Alkoholkonzentration von Kiihlgelen sowie der Natur des Celbildners auf die Kiihlwirkung wird berichtet. On the Objective Meaxuing of the Cooling Effects of Cooling Topics An apparatus is described for measuring the cooling effect of topic preparations in cal or J and its registration in terms of temperaturetime-cooling profiles Ten dermathetics had cooling effects between 0 and 1900 J/mL The results of the 6 effective ones agreed with those obtained through sensoric analysis, but were more exact and could be better reproduced; in particular the duration of the cooling-effect is only measurable with the instrument and not sensorically. Results of the sensoric analysis were influenced by the colours of the prcparations, but not by their smells. It is reported how the nature of gel formers as well as the consistency and the alcohol concentration of cooling gels influence the cooling effect.
I . Friihere Meganordnungen Die Frage, ob die Kuhlwirkung von Kuhlsalben, Lotionen und Kiihlgelen von Verdunstungsklte herriihrt oder von einer Verbesserung der Wiirmeleitfahigkeit der Haut infolge Quellung und/oder Benetzung, scheint m a @ , - ist doch vielmehr entscheidend das (subjektive)Empfinden des Patienten, und sind daher doch auch “pharmakologische Kiihlwirkungen”, etwa durch Stimulation von Kalterezeptoren oder Diimpfung von WLmerezeptoren (z.R. Mentholwirkungsweise) willkommen. Nachdem aber solche Stimulationen und Diimpfungen ihrerseits auch wieder durch physikalische Kiihlwirkungen zustandekommen und dann in u. U. kompliziertem Zusammenhang mit der Kaltereizstslrke stehen konnen, gewinnt die Frage der objektiven MeBbarkeit der Kiihlwirkung erneut an heuristischem Intercsse. Sicher deswegen haben sich Dermatologen wie Pharmazeuten wicderholt um MeBmethoden hierfur bemiiht. Bekannt sind die Untersuchungen von Herfeld1) und List et al.2).
*
Teil der Diss. von H. Hoheisel, Tubingen 1974, Fachbereich Pharrnazie 1 A. Herfeld, Diss. Univ. Miinchen 1938, Med. Fak. 2 P. H. List, H. Braun und H. Varnhold, Dtsch. Apothcker-Ztg. 109, 685 (1969).
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Kiihlwirkung von Dermatica
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Die erstgenannten Autoren strichen ihre Priifsalben auf 35O warme Glasplatten oder auf die Bauchhaut von Patienten, steckten in die Salbenschicht ein Quecksilberthermometer und bedeckten diese ihre Mehnordnung rnit einer Glasglocke, die einen Eirt und AuslaD trug und mit Stickstoff begast wurde. Die dabei mefibare Abkuhlung durch Verdunstungskalte betrug maximal 2O nach 5 bis 10 Minuten. Das Auftragen auf hautwarme Fliichen hat den Grund, da5 manche beliebten Kuhlsalben nicht O/W-Emulsionen sind, die stets Wasser abgeben (als a u k r e Phase) und dadurch kiihlen3) ,sondern W/O-Emulsionen, die erst bei leichtem Enviirmen brechen und dann Wasser abgeben4), nun aber in Form groDerer Tropfen, deren Verdunstung deutlicher empfunden werden SOU. List und Mitarbeiter3) fullten einen Styroporkasten, der zwei Gffnungen besai3, zur Halfte mit Blaugel und steckten durch jede der offnungen ein Thermometer, davon das eine durch eine Hulse mit seitlichem Gewindeanschld. An diese Hiilse schraubten sie die Tube mit ihrer Priifsalbe an und konnten dann die Priifsalbe in dunner Schicht durch den 1 mm breiten Hohlraum zwischen Thermometer und Hulse auf die Quecksfiberkuppe des Thermometers verteilen. Vergleichswerte lassen sich rnit beiden MeDanordnungen erhalten, jedoch keine quantilativen, etwa in Calorien angebbaren Ma5zahlen. Ferner ist die zweitgenannte Methode wegen des Bkugels beschrankt auf Wasser a k verdampfendes Medium.
2. Eine neue Mej3anordnung Wir entwickelten nun eine MeBanordnung, die folgenden Forderungen genugt: 1. die physiologischen Gegebenheiten (Haut mit Durchblutung) werden weitgehend nachgeahmt , 2. die Kuhlwirkung aller in Frage kommenden Praparate ist meAbar, 3. die Kbhlwirkung ist in Temperaturgraden und in ihrem zeitlichen Verlauf e r f d bar, 4. die Kiihlwirkung ist in Calorien (Joule) angebbar, 5 . die Werte konnen durch einen Schreiber registriert werden. Die Mefianordnung beruht auf folgendern Prinzip: Eine dunne Metallplatte wird von unten durch stromendes korperwarmes Wasser (“Heizkreislauf‘? erwiirmt. Das zu priifende Praparat wird auf die Metallplatte in reproduzierbarer Schicht aufgebracht. Die von dem Praparat ausgeubte Kuhlwirkung wird aus der Temperaturdifferenz des einund austretenden Wassers im Heizkreislauf gemessen. Die Wmeiibergange innerhalb der Apparatur werden moglichst gut, die Whmeabgabe von der Platte an die Umwelt moglichst konstant hoch, von der sonstigen Apparatur aus konstant niedrig gehalten. Dieses Prinzip wird wie f o k t realisiert: Durch ein 2 Schlauchtullen tragendes Glasrohr ( L k g e 36 cm, @ 5 cm),dessen beide Enden mit je einem 6-fach durchbohrten Gummistopfen verschlossen sind, sind 6 Kupferrohrchen von 42 cm Lange und 2,s mm @ I h g s hindurchgefuhrt. Das Glasrohr wird nach Art eines “Kuhlschweinchens” von Wasser aus einem Ultra-Thermostaten durchstromt. Die Enden der Kupferrohrchen sind auf der einen Seite uber dunne Schlauche rnit einer mechanischen MehrfachSchlauchpumpe (Desaga), auf der anderen Seite rnit dem “mechanischen Hautmodell” uber
3 H. v. Czetsch-Lindenwald und F. Schmidt-La Baume: Salben, Puder, Externa, 3. Aufl., S. 132 ff, Springer-Verlag, BerlinGottingen-Heidelberg 1950. 4 s. 3), S. 137.
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einen Anschlufiblock verbunden, der in einer Bohrung zugleich einen von zwei Temperaturfihlern so eingefuhrt enthalt, daB der thermosensitive Teil ganz in die Durchstromungsfliissigkeit ragt. Das “mechanische Hautmodell” selbst ist eine 0,4mm starke, 10 x 20 cm groDe Folie aus Kupferbronze, aufgeklebt auf eine 2 cm dicke Plexiglasplatte, in deren Oberseite zuvor ein flaches, breites, miianderformiges Kanalsystem eingefrast wurde. In das Kanalsystem tritt iiber den 0. g. AnschluOblock das thermostatierte Wasser des “Heizkreislaufs” ein, es temperiert die Metallfolie und v e r M t das Hautmodell wieder iiber einen zweiten AnschluOblock, der einen zweiten Temperaturfuhler tragt. Zum Abmessen reproduzierbarer Salbenvolumina ist auf die 4 Rander der Metallfolie ein 0,6 mrn hoher, 0,s cm breiter Rahmen aus V 2 A-Stahl aufgeklebt. Der sc gebildete Hohlraum nimmt, wenn aufgebrachte Priifsalbe mit einem geraden Schaber glattge strichen wird, 10,26ml Salbe auf. Die Temperaturflihler geben ihre Werte an ein Anzeigeinstrument oder an einen Schreiber. Das “Hautmodell” mit den Anhangen wird zur Wkmeisolation auf eine 10 cm hohe Styroporplatte gestellt und mit einern Gazezelt iiberdeckt. Die Messungen erfolgen generell bei 23 2 lo Raumtemperatur und 40 f 5 % rel. Feuchte.
I
w
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I)
1 SCHLAUCHPUMPE 5 WARMEAUSTAUSCHER (HEIZUNG) ! I WARMEAUSTAUSCHER (VERSUCH) I V TEMPERATURFUHLER a und b V MESSTELLEMJMSCH V I TEMPMESSGERAT W SCHREIBER WI ULTRATHERMOSTAT
Abb. 1: Blockbild der Apparatur zur Bestimmung der Kiihlwirkung von Dermatica
Abb. 2: Wkmeaustauscher (im Bbckbild 111) I Rahrnen aus V2A Stahl; 11 Kupferfolie (“Hautmodell”); 111 Plexiglasplatte mit mknderformiger Einfrasung
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Kuhlwirkung yon Dermatica
Abb. 3: MeBkopf fur Temperaturfuhler mit: I VerschluBstiick und I1 Schlauchtiillen
3. Messungen und ihre Ergebnisse Es erwies sich zum Erreichen von Bluttemperatur im Hautmodell als richtig, die Eintrittsternperatur des “Heizkreislaufs” auf 37,8” und die Durchfluflgeschwindigkeit auf 28,8 ml/min zu regeln; die Austrittstemperatur betrug dann 36,4” bei einer maximalen Schwankung von f 0,l” in 3 Stunden. Der Temperaturabfall um 1,4” im unbelasteten Hautmodell ist also sehr konstant; er resultiert aus der Warmeabgabe an die Umwelt. Die Proportionalitat zwischen der mengenabhangigenKiihlkapazitat aufgebrachter Praparate und den registrierten Mefiergebnissen zeigt die Abb. 4.
Abb. 4: Registrierte Kiihlkurven nach Aufbringen abgestufter Athanolmengen auf das “Hautmodell”
ATHANOL 9690
5
10
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Die Flachen unter den vorn Schreiber registrierten Peaks sind den auf das Hautmodell aufgetragenen und mit einem Haarpinsel verteilten abgestuften Athanolmengen proportional. Wurden verschiedene Salben zimmerwarm aufgetragen, so registrierte das Modell auch z. B. bei Vaseline eine “Kuhlwirkung”, die naturlich nur der Erwarmung von 22 auf 37” entsprang. Es war somit erforderlich, alle Praparate vor dem Auftragen auf 38” vorzuwannen. Danach konnten die in Abb. 5 wiedergegebenen “Khlprofile” gemessen werden, die in Ubereinstimmung mit C~etsch-Lindenwald~) zeigen, daB von den Emulsogelen nur die O/W-Typen merklich kiihlen.
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Abb. 5 : Kuhlprofile verschiedener Dermatica 1 Ungt. leniens DAB 6 5 CarboplCel I 2 Lotio alba aquosa DRF 6 CarbopolGel11 3 Ungt. emuls. aqu. DAB 7 7 Vas. alb. 4 Ungt. Alc. lame aqu. DAB 7 8 Thrombophob-GelR
3b
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Da die Temperaturerniedrigung, die im “Heizkreislauf’ durchgeflossene Wassermenge und die Zeit gemessen werden konnen, kann nach der Formel Calorienzahl = DurchfluBmenge . A t = J 1 K t
1
Lo-+-J
aus den Kurven durch Integration die jeweilige K u w i r k u n g in Calorien berechnet werden . Sie betrug fiir die Praparate der Abb. 5 fk jeweils 10,26 ml
1. 2. 3. 4.
5. 6. 7.
8.
Ungt. leniens DAB 6 Lotio alba aqu. DRF Ungt. emulsific. aqu. DAB 7 Ungt. AlcohoL lanae aqu. DAB 7 CarbopOKel I* Carbopol-Gel II** Vaselin. alb. ThrombophobGelR Nordmark
3 7 c a l = 155 J 2225 cal= 9310 J 1327 cal= 5555 J 15 cal = 65 J 4550 cal= 19440 J 3945 cal = 165 10 J 0 cal= 0J 2085 cal = 8730 J
Ungt. leniens DAB 7 zeigt nahezu die gleiche Kurve wie 4 bei 17 cal(71 J). Ungt. leniens, nach DAB 7, aber ohne Glycerin-monostearat bereitet, verhalt sich rnit 35 cal(147 J) wie 1.
4. Zur Korrelierbarkeit der Mepwerte mit dem Empfinden der Patienten a. Grundlagen und Vorversuch Nur dann, wenn die mit der Me5anordnung “Hautmodell” gemessenen Kiihlwerte mit dem E m p finden des Patienten korrelierbar sind, konnen bei der Rezeptentwicklung die teuren und umstandlichen klinischen Priifungen zumindest bei den Vorproben durch den Modellversuch ersetzt werden. Zur Registrierung von WLme und Kalte gibt es in der Haut jeweils spezielle Rezeptoren”, die in unterschiedlicher Dichte angeordnet sind, am dichtesten im Trigeminusbereich. Diese R e zeptoren senden in einem bestimmten Temperaturbereich in Abhingigkeit von der Temperatur eine jeweils separate Folge von lmpulsen aus. So nimmt bei den Kaltrezeptoren oder Krauseschen Endkolben die Frequenz der Impulse bis herab zu 17O zu. Die Reaktion der Rezeptoren ist von der Geschwindigkeit der Temperaturanderung abhangjg, d. h. bei schneller Abkiihlung ist das Kalteempfinden stirker und ruft eine entsprechend starke Gegenreaktion hervor. B e schrhkt sich die Temperaturkderung aber nur a d eine kleine Fliche, so ist die Gesamtzahl der Impulse, die von der Zahl der Rezeptoren pro Flacheneinheit, der Zeit und der Absoluttempe ratur abhangt, entsprechend klein und der thermosensible Tonus wird so wenig verindert, da5 keine thermoregulatorische Umstellung erfolgt. Die geringste Empfindlichkeit der Rezeptoren liegt im Temperaturbereich von 32 bis 34O.
* Carbopol-Cel 1: kthanol20 % (g/g) 370,O; Carbop01940 4,O; Triathanolamin 0,ll. ** Carbopol-Gel 11: Xthanol 20 % (g/g) 250,O; Labrafils M 2130 CS 12,s; Carbopol940 1.0; Trhthanolamin 1,12. 5 M. Schneider und H. Rein; Eiduhrung in die Physiologie des Menschen, 16. AdL, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1971.
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Die Warm-Kalt-Empfindungen des Menschen sind nicht nur bkal und individuell verschie den, sondern sie schwanken auch noch bei ein und demselben Menschen je nach Gesundheitszustand, Ermiidungsgrad, Erniihrungszustand, Gemutsverfassung 0 . a.. Die StLke d a Kalteempfindung ist daher kein Mat3 fb tatdchliche Abkiihlung. Dennoch mu5 bei einer Kiihlsabe selbstversthdlich der Mensch das M a 0 aller Dinge sein. In der somit unumganglichen sensorischen Analyse besteht die Aufgabe des “Priifers” oder der “Versuchsperson” (Vpn) darin, Unterschie de zu bestimmen, Intensitaten festzustellen oder Qualitaten zu bewerten und zu beschreiben6). Speziell zur sensorischen Beurteilung von Kuhlwirkungen miissen den Vpn. vorteilhaftaweise Unterschiede angeboten werden. Besonders geeignet zeigte sich der Rechts-Links-Vergleich. Dazu wurden den Vpn. die auf 38’ temperierten Rapaxate mittels einer 2 x 5 x 0,l cm gro&enSchablone auf beide supinierte Unterarme 2 cm vom EllbogenGelenk entfernt aufgetragen. Die Salben wurden (38O) anfangs “warm” empfunden, danach crst kam die Kuhhvirkuw durch. Zur Kliirung der Vorfrage, ob beide Arme gleich empfindlich sind, erhielten 26 miinnliche und 21 weibliche Vpn. von 20-30 lahren jeweils die gleiche Salbe rechts und links appliziert und dann die Frage gestellt, welches Praparat stiirker kiihlt. Die Antworten zeigten, da0 hier kein Rechts-Links-Unterschied besteht. b. sensorisehe Anofyse der Kuhlwirkungsstarke Im Hauptversuch erhielten die Vpn. von 6 Dermatica, deren im Modellversuch gemessene Kiihlprofile in der Abb. 5 wiedergegeben sind, jeweils ein Paar auf den rechten bzw. linken Unterarm und zwar in fobenden drei Paarungsmodi und Reihenfolgen: 1. Paarung und Folge zufallig
2. in solcher Folge, da0 von Paar zu Paar die im Modellversuch gemessene Kiihlwirkung stieg 3. in zufalliger Folge, jedoch so, dat3 einer der Paarlinge stets Unguentum leniens war. Die Vpn. konnten die Kiihlempfindung nach foJgendem Punkteschema klassifizieren: keine Kiihlwirkung spiirbar Kiihlwirkung eben spiirbar kiihl empfunden kalt empfunden eisig empfunden
0 Punkte 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte 4 Punkte
Es ergab sich, daD die befbchtete Abhingigkeit von Auftragemodus und -folge nicht besteht. Deshalb sei als Beispiel nur die Auswertung der Ergebnisse im Falle von Modus 2 (9.0.) angege ben: Tabelle Auftragsschema: (links-rechts)
Temperaturdifferenz in den “Kiihlorofilen”
1-4 6-5
2-5 3-5 3-4
1-5
6 I. S. Jellinek, Planta m e d i a 1966 SuppL, S. 21
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Die Angaben der Vpn. lauteten bei den Dermatica Nr.
Abgekiirzte Bezeichnung
Haufigkeit der Noten
1 2 3 4 5 6
U. len. Lot. alb. U.emuls.aq. U. Alc. 1. aq. carb0p.I Carbop.11
20x0 4x0 21x0 23x0 1x0
6x1 2x2 9x1 2x2 6x1 4 x 2 6x1 1x2 6 x 1 21x2 4x1 8 x 2
Mittelwert
0,35 0,87
0,32 0,23 15x32~42,24 2x31x42,OO
Ergebnis: Unabhangig von der Versuchsmethode reihten die Vpn. die Salben 5 , 6 und 2 in die gleiche Reihenfolge ein, die auch das Modell aus dem Kuhlmaximum erstellt hatte. Die Folge der Salben 1 , 3 und 4 war dagegen bei jedem Versuch eine andere. Demnach ergibt die sensorische Analyse der Kalteempfindung hier schlechter reproduzierbare Werte. M e drei Salben werden zwar als schwach kiihlend empfunden, aber der Unterschied zwischen h e n verschwimmt. Moglicherweise gibt die im Modell gemessene maximale Abkuhlung dieser Salben einen Hinweis auf den Grund des sensorischen Versagens: Sie liegt bei 34,2” und damit gerade in dem Bereich, in dem die Aktivitat der Rezeptoren nahe Null ist! c. Sensorische Analyse der Kiihldauer Den Versuchspersonen wurde auf beide Arme die selbe Salbe aufgetragen. Gefragt wurde nach der Zeitdauer, wahrend der noch eine Kiihlwirkung gespiirt wurde. Die beiden Carbopolgele (Nr. 5 und 6) wurden dabei uberwiegend als kiihlend empfunden, die Angaben iiber die Dauer schwankten jedoch stark, namlich bei Nr. 5 (10 Vpn.) zwischen 0 und 9 Minuten, bei Nr. 6 (9 Vpn.) zwischen 0,2 und 15 Minuten. Da die im Modell gemessenc Kiihltemperatur bei 32,6O,also wieder im Bereich geriqer Aktivitat der Kalterezeptoren lag, ist dieses Ergebnis verstindlich. Mit einem 77 % Aceton enthaltenden Carbopol-Gel, das eine apparativ ermittelte Kuhltemperatur von 30,4O erzeugte, wurden von den 33 Vpn. Kiihlzeiten von 3 1/2bis 30 (Mittelwert 8) Minuten angegeben. 6 Vpn. gaben zusatzlich Brennen und 3 Vpn. Rotung der Haut an. Bemerkenswert scheint, da8 die stirksten Nebenreaktionen hier von einer rothaarigen und einer hellhautigen Vpn. beobachtet wurden. Versuche mit Gelen, die zwccks noch stLkerer KiiNwirkung Diathylther bzw. Diisopropykther enthielten, scheiterten daran, dafA diese Gele nach kurzer Zeit ein starkes Brennen hervorriefen, das die Kiihlwirkung iibertonte. Anfangs ernpfanden alle Vpn. diese Gele wie auch das AcetonGel als “eisig” (Note 4). d. Untersuchungen sum Einflufi von Farbe und Ceruch der kuhlenden Dermatica Den 30 Vpn. wurden vier in der Grundzusammensetzung gleiche, aber unterschiedlich duftende Gele* zur Priifung appliziert. Die Klassifizierung erfolgte wieder nach dem Punktesystem 0 - 4. Die 4 Gele waren untereinander zu vergleichen. Sic hatten die Duftnoten “neutral” (A). d. h.
*
~
freundlicherweise von den Nordmark- Werken Uetersen zur Verfaung gestellt.
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nur rnit dem schwachen Kthanolgeruch der Basis, “frisch“ (B = ThrombophobGel ’), “herb” (C) und “siihchwer” (D). Es zeigte sich iiberraschenderweise, daf3 der Duft das Ergebnis dcr sensorischen KuhlwirkungsAnalyse nicht signifikant beelnfluDt. ZW Priifung der Beeinflussung durch die Farbe wurden e appliziert. den Vpn. funf gleich zusammengesetzte, aber unterschiedlich g e f ~ b t Carbopolgele Die 29 Vpn. hatten den Gelen je nach Kbhlwirkung 0 bis 4 Punktc zu geben. Das Ergebnis lautete:
Gel
Farbe
A B C D E
eisblau griin rot farblos gelb
Mitt ler e err eicht e Pu nkt zahl 2,24 2,44 1,82 1,89 1,86
Auf die Zusatzfrage, welches G d “am kuhlsten aussehe” (es konnten auch 2 Gele als die visuell kiihlsten bezeichnet werden), wurden genannt: A (eisblau) B (griin) C (rot) D (farblos) E (gelb)
14 ma1 15 ma1 2 ma1 3 ma1 1 ma1
5. Galenische Anwendungen Mit.Hilfe der objektiven und rasch arbeitenden Mefianordnung lassen sich nun in systematischen Versuchen Fragen der RezepturQptimierung bearbeiten. Einige der dabei gefundenen Gesetzmafiigkeiten sind von allgemeinem Interesse: 1 . Gelbildung protrahiert die Kbhlwirkung bis zu einem Grenzwert*) 2 . Carbopolgele mit gleicher Carbopolkonzentration zeigen mit steigender Alkoholkonzentration tiefere Minimaltemperaturen, aber kiirzere Kuhldauer. 3. k i gleicher Alkoholzentration beeinflufit die Natur des Gelbildners die K W charakteristik: die tiefste Temperaturerniedrigung geben Carbopol- sowie TyloseCarbopol-Gele, weniger tiefe Carbopol-Labrafils-Mischgele, die schwachste PluronicGele (Mikroemulsionen von grofier Zahgkeit).
*
Ein wariges Carbopoltirundgel mit 1 % Carbopol940,0,13 % Triathanolamin und 20 % Athanol wurde durch abgestufte Zusatze von Triathanolamin versteift und im Vergleich mit Wasser, verdiinnten Alkoholen und verdiinntcm Aceton gemessen: Mit zunehmender Gelstcifhcit wurden bis zu einem Grenzwert abgeflachtere Gelprofile erhalten.
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Struk tur von Pilo carpin-Salzen
4. Kiihlsalbe sollte im DAB 8 ohne den Emulgator Glycerinmonostearat vorgeschrie-
ben werden. Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie, FrankfurtlM., fb die Forderung unseref Arbeit. Den Nordmurkwerken Hamburg, Uetersen, danken wir fb materialle Unterstlitzung und den Henen Dir. Dr.Blechschmidt und Dr. Pich daruber hinaus fb fruchtbare Diskussioned herzlich.
Anschrift: Prof. Dr. Engelbert Craf, 7400 Tubingen, Auf der Morgenstelle B
[Ph 4121
H. Mohrle, J. Tenczer, H. KessleP) und C. Zimmermann*)
Die Struktur von Pilocarpin-Salzen Aus d$m Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin und dem Institut fiir Organische Chemie der Universitat Frankfurt*) (Eingegangen am 1. M&z 1974)
Die Lage des Protonierungsortes bei PilocarpimSalzen wurde durch 'H- und '3C-Kernresonanzuntersuchungen eindeutig festgelegt. The Structure of Salts of Pilocarpine The position of the protonation in salts of pilocarpine is determined by measurements.
'H-and I3C-NMR-
Der Ort der Protonierung beim unsubstituierten Imidazol war lange &it unsicher, bis Sfaab und Mannschreck' ) durch ProtonenresonamUntersuchungen gezeigt haben, dai3 die Protonenaddition nicht am sekundaren Stickstoff, sondern am basischeren Aza-Stickstoff erfolgt. Dies ist verstandlich, da auf diese Weise ein vollig symmetrisches Kation entsteht, das durch eine besondere Mesomeriestabilisie rung ausgeie ichnet ist.
1 H.A. Staab und A. Mannschreck, Tetrahedron Letters (London) 1962, 913.
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E. Graf und H. Hoheisel*)
Zur Objektivietung der Kuhlwirkung von Kuhlsalben, -gelen und Lotionen Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Tubingen (Eingegangen am 1. Miirz 1974) ~
Eine Apparatur zur Messung der Kuhlwirkung von Dermatica in cal resp. J und zu ihrer Registrierung in Form von Temperatur-Zeit-Kiihlprofilenwird beschrieben. An 10 Dermatica wurden Kiihlwirkungen zwischen 0 und 1900 J/ml gemessen. Die Wertevon 6 wirksamen davon korrelierten mit den durch sensorische Analyse erhaltenen Werten, waren aber exakter und besser reproduzierbar; insbesondere war dic Kiihldauer praktisch nur mit der Apparatur, aber nicht sensorisch me5bar. Die Ergebnisse der sensorischen A ~ l y waren s durch die Farbe der Praparate, aber nicht durch deren Geruch beeinLlu5bar. a e r Einflusse der Konsistenz und der Alkoholkonzentration von Kiihlgelen sowie der Natur des Celbildners auf die Kiihlwirkung wird berichtet. On the Objective Meaxuing of the Cooling Effects of Cooling Topics An apparatus is described for measuring the cooling effect of topic preparations in cal or J and its registration in terms of temperaturetime-cooling profiles Ten dermathetics had cooling effects between 0 and 1900 J/mL The results of the 6 effective ones agreed with those obtained through sensoric analysis, but were more exact and could be better reproduced; in particular the duration of the cooling-effect is only measurable with the instrument and not sensorically. Results of the sensoric analysis were influenced by the colours of the prcparations, but not by their smells. It is reported how the nature of gel formers as well as the consistency and the alcohol concentration of cooling gels influence the cooling effect.
I . Friihere Meganordnungen Die Frage, ob die Kuhlwirkung von Kuhlsalben, Lotionen und Kiihlgelen von Verdunstungsklte herriihrt oder von einer Verbesserung der Wiirmeleitfahigkeit der Haut infolge Quellung und/oder Benetzung, scheint m a @ , - ist doch vielmehr entscheidend das (subjektive)Empfinden des Patienten, und sind daher doch auch “pharmakologische Kiihlwirkungen”, etwa durch Stimulation von Kalterezeptoren oder Diimpfung von WLmerezeptoren (z.R. Mentholwirkungsweise) willkommen. Nachdem aber solche Stimulationen und Diimpfungen ihrerseits auch wieder durch physikalische Kiihlwirkungen zustandekommen und dann in u. U. kompliziertem Zusammenhang mit der Kaltereizstslrke stehen konnen, gewinnt die Frage der objektiven MeBbarkeit der Kiihlwirkung erneut an heuristischem Intercsse. Sicher deswegen haben sich Dermatologen wie Pharmazeuten wicderholt um MeBmethoden hierfur bemiiht. Bekannt sind die Untersuchungen von Herfeld1) und List et al.2).
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Teil der Diss. von H. Hoheisel, Tubingen 1974, Fachbereich Pharrnazie 1 A. Herfeld, Diss. Univ. Miinchen 1938, Med. Fak. 2 P. H. List, H. Braun und H. Varnhold, Dtsch. Apothcker-Ztg. 109, 685 (1969).
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Die erstgenannten Autoren strichen ihre Priifsalben auf 35O warme Glasplatten oder auf die Bauchhaut von Patienten, steckten in die Salbenschicht ein Quecksilberthermometer und bedeckten diese ihre Mehnordnung rnit einer Glasglocke, die einen Eirt und AuslaD trug und mit Stickstoff begast wurde. Die dabei mefibare Abkuhlung durch Verdunstungskalte betrug maximal 2O nach 5 bis 10 Minuten. Das Auftragen auf hautwarme Fliichen hat den Grund, da5 manche beliebten Kuhlsalben nicht O/W-Emulsionen sind, die stets Wasser abgeben (als a u k r e Phase) und dadurch kiihlen3) ,sondern W/O-Emulsionen, die erst bei leichtem Enviirmen brechen und dann Wasser abgeben4), nun aber in Form groDerer Tropfen, deren Verdunstung deutlicher empfunden werden SOU. List und Mitarbeiter3) fullten einen Styroporkasten, der zwei Gffnungen besai3, zur Halfte mit Blaugel und steckten durch jede der offnungen ein Thermometer, davon das eine durch eine Hulse mit seitlichem Gewindeanschld. An diese Hiilse schraubten sie die Tube mit ihrer Priifsalbe an und konnten dann die Priifsalbe in dunner Schicht durch den 1 mm breiten Hohlraum zwischen Thermometer und Hulse auf die Quecksfiberkuppe des Thermometers verteilen. Vergleichswerte lassen sich rnit beiden MeDanordnungen erhalten, jedoch keine quantilativen, etwa in Calorien angebbaren Ma5zahlen. Ferner ist die zweitgenannte Methode wegen des Bkugels beschrankt auf Wasser a k verdampfendes Medium.
2. Eine neue Mej3anordnung Wir entwickelten nun eine MeBanordnung, die folgenden Forderungen genugt: 1. die physiologischen Gegebenheiten (Haut mit Durchblutung) werden weitgehend nachgeahmt , 2. die Kuhlwirkung aller in Frage kommenden Praparate ist meAbar, 3. die Kbhlwirkung ist in Temperaturgraden und in ihrem zeitlichen Verlauf e r f d bar, 4. die Kiihlwirkung ist in Calorien (Joule) angebbar, 5 . die Werte konnen durch einen Schreiber registriert werden. Die Mefianordnung beruht auf folgendern Prinzip: Eine dunne Metallplatte wird von unten durch stromendes korperwarmes Wasser (“Heizkreislauf‘? erwiirmt. Das zu priifende Praparat wird auf die Metallplatte in reproduzierbarer Schicht aufgebracht. Die von dem Praparat ausgeubte Kuhlwirkung wird aus der Temperaturdifferenz des einund austretenden Wassers im Heizkreislauf gemessen. Die Wmeiibergange innerhalb der Apparatur werden moglichst gut, die Whmeabgabe von der Platte an die Umwelt moglichst konstant hoch, von der sonstigen Apparatur aus konstant niedrig gehalten. Dieses Prinzip wird wie f o k t realisiert: Durch ein 2 Schlauchtullen tragendes Glasrohr ( L k g e 36 cm, @ 5 cm),dessen beide Enden mit je einem 6-fach durchbohrten Gummistopfen verschlossen sind, sind 6 Kupferrohrchen von 42 cm Lange und 2,s mm @ I h g s hindurchgefuhrt. Das Glasrohr wird nach Art eines “Kuhlschweinchens” von Wasser aus einem Ultra-Thermostaten durchstromt. Die Enden der Kupferrohrchen sind auf der einen Seite uber dunne Schlauche rnit einer mechanischen MehrfachSchlauchpumpe (Desaga), auf der anderen Seite rnit dem “mechanischen Hautmodell” uber
3 H. v. Czetsch-Lindenwald und F. Schmidt-La Baume: Salben, Puder, Externa, 3. Aufl., S. 132 ff, Springer-Verlag, BerlinGottingen-Heidelberg 1950. 4 s. 3), S. 137.
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einen Anschlufiblock verbunden, der in einer Bohrung zugleich einen von zwei Temperaturfihlern so eingefuhrt enthalt, daB der thermosensitive Teil ganz in die Durchstromungsfliissigkeit ragt. Das “mechanische Hautmodell” selbst ist eine 0,4mm starke, 10 x 20 cm groDe Folie aus Kupferbronze, aufgeklebt auf eine 2 cm dicke Plexiglasplatte, in deren Oberseite zuvor ein flaches, breites, miianderformiges Kanalsystem eingefrast wurde. In das Kanalsystem tritt iiber den 0. g. AnschluOblock das thermostatierte Wasser des “Heizkreislaufs” ein, es temperiert die Metallfolie und v e r M t das Hautmodell wieder iiber einen zweiten AnschluOblock, der einen zweiten Temperaturfuhler tragt. Zum Abmessen reproduzierbarer Salbenvolumina ist auf die 4 Rander der Metallfolie ein 0,6 mrn hoher, 0,s cm breiter Rahmen aus V 2 A-Stahl aufgeklebt. Der sc gebildete Hohlraum nimmt, wenn aufgebrachte Priifsalbe mit einem geraden Schaber glattge strichen wird, 10,26ml Salbe auf. Die Temperaturflihler geben ihre Werte an ein Anzeigeinstrument oder an einen Schreiber. Das “Hautmodell” mit den Anhangen wird zur Wkmeisolation auf eine 10 cm hohe Styroporplatte gestellt und mit einern Gazezelt iiberdeckt. Die Messungen erfolgen generell bei 23 2 lo Raumtemperatur und 40 f 5 % rel. Feuchte.
I
w
+ VI
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I)
1 SCHLAUCHPUMPE 5 WARMEAUSTAUSCHER (HEIZUNG) ! I WARMEAUSTAUSCHER (VERSUCH) I V TEMPERATURFUHLER a und b V MESSTELLEMJMSCH V I TEMPMESSGERAT W SCHREIBER WI ULTRATHERMOSTAT
Abb. 1: Blockbild der Apparatur zur Bestimmung der Kiihlwirkung von Dermatica
Abb. 2: Wkmeaustauscher (im Bbckbild 111) I Rahrnen aus V2A Stahl; 11 Kupferfolie (“Hautmodell”); 111 Plexiglasplatte mit mknderformiger Einfrasung
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5
Kuhlwirkung yon Dermatica
Abb. 3: MeBkopf fur Temperaturfuhler mit: I VerschluBstiick und I1 Schlauchtiillen
3. Messungen und ihre Ergebnisse Es erwies sich zum Erreichen von Bluttemperatur im Hautmodell als richtig, die Eintrittsternperatur des “Heizkreislaufs” auf 37,8” und die Durchfluflgeschwindigkeit auf 28,8 ml/min zu regeln; die Austrittstemperatur betrug dann 36,4” bei einer maximalen Schwankung von f 0,l” in 3 Stunden. Der Temperaturabfall um 1,4” im unbelasteten Hautmodell ist also sehr konstant; er resultiert aus der Warmeabgabe an die Umwelt. Die Proportionalitat zwischen der mengenabhangigenKiihlkapazitat aufgebrachter Praparate und den registrierten Mefiergebnissen zeigt die Abb. 4.
Abb. 4: Registrierte Kiihlkurven nach Aufbringen abgestufter Athanolmengen auf das “Hautmodell”
ATHANOL 9690
5
10
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6
Graf und Hoheisel
Arch. Pharmaz.
Die Flachen unter den vorn Schreiber registrierten Peaks sind den auf das Hautmodell aufgetragenen und mit einem Haarpinsel verteilten abgestuften Athanolmengen proportional. Wurden verschiedene Salben zimmerwarm aufgetragen, so registrierte das Modell auch z. B. bei Vaseline eine “Kuhlwirkung”, die naturlich nur der Erwarmung von 22 auf 37” entsprang. Es war somit erforderlich, alle Praparate vor dem Auftragen auf 38” vorzuwannen. Danach konnten die in Abb. 5 wiedergegebenen “Khlprofile” gemessen werden, die in Ubereinstimmung mit C~etsch-Lindenwald~) zeigen, daB von den Emulsogelen nur die O/W-Typen merklich kiihlen.
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32L. 10
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50 min
Abb. 5 : Kuhlprofile verschiedener Dermatica 1 Ungt. leniens DAB 6 5 CarboplCel I 2 Lotio alba aquosa DRF 6 CarbopolGel11 3 Ungt. emuls. aqu. DAB 7 7 Vas. alb. 4 Ungt. Alc. lame aqu. DAB 7 8 Thrombophob-GelR
3b
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Kiihlwirkung von Dermatica
7
Da die Temperaturerniedrigung, die im “Heizkreislauf’ durchgeflossene Wassermenge und die Zeit gemessen werden konnen, kann nach der Formel Calorienzahl = DurchfluBmenge . A t = J 1 K t
1
Lo-+-J
aus den Kurven durch Integration die jeweilige K u w i r k u n g in Calorien berechnet werden . Sie betrug fiir die Praparate der Abb. 5 fk jeweils 10,26 ml
1. 2. 3. 4.
5. 6. 7.
8.
Ungt. leniens DAB 6 Lotio alba aqu. DRF Ungt. emulsific. aqu. DAB 7 Ungt. AlcohoL lanae aqu. DAB 7 CarbopOKel I* Carbopol-Gel II** Vaselin. alb. ThrombophobGelR Nordmark
3 7 c a l = 155 J 2225 cal= 9310 J 1327 cal= 5555 J 15 cal = 65 J 4550 cal= 19440 J 3945 cal = 165 10 J 0 cal= 0J 2085 cal = 8730 J
Ungt. leniens DAB 7 zeigt nahezu die gleiche Kurve wie 4 bei 17 cal(71 J). Ungt. leniens, nach DAB 7, aber ohne Glycerin-monostearat bereitet, verhalt sich rnit 35 cal(147 J) wie 1.
4. Zur Korrelierbarkeit der Mepwerte mit dem Empfinden der Patienten a. Grundlagen und Vorversuch Nur dann, wenn die mit der Me5anordnung “Hautmodell” gemessenen Kiihlwerte mit dem E m p finden des Patienten korrelierbar sind, konnen bei der Rezeptentwicklung die teuren und umstandlichen klinischen Priifungen zumindest bei den Vorproben durch den Modellversuch ersetzt werden. Zur Registrierung von WLme und Kalte gibt es in der Haut jeweils spezielle Rezeptoren”, die in unterschiedlicher Dichte angeordnet sind, am dichtesten im Trigeminusbereich. Diese R e zeptoren senden in einem bestimmten Temperaturbereich in Abhingigkeit von der Temperatur eine jeweils separate Folge von lmpulsen aus. So nimmt bei den Kaltrezeptoren oder Krauseschen Endkolben die Frequenz der Impulse bis herab zu 17O zu. Die Reaktion der Rezeptoren ist von der Geschwindigkeit der Temperaturanderung abhangjg, d. h. bei schneller Abkiihlung ist das Kalteempfinden stirker und ruft eine entsprechend starke Gegenreaktion hervor. B e schrhkt sich die Temperaturkderung aber nur a d eine kleine Fliche, so ist die Gesamtzahl der Impulse, die von der Zahl der Rezeptoren pro Flacheneinheit, der Zeit und der Absoluttempe ratur abhangt, entsprechend klein und der thermosensible Tonus wird so wenig verindert, da5 keine thermoregulatorische Umstellung erfolgt. Die geringste Empfindlichkeit der Rezeptoren liegt im Temperaturbereich von 32 bis 34O.
* Carbopol-Cel 1: kthanol20 % (g/g) 370,O; Carbop01940 4,O; Triathanolamin 0,ll. ** Carbopol-Gel 11: Xthanol 20 % (g/g) 250,O; Labrafils M 2130 CS 12,s; Carbopol940 1.0; Trhthanolamin 1,12. 5 M. Schneider und H. Rein; Eiduhrung in die Physiologie des Menschen, 16. AdL, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1971.
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Die Warm-Kalt-Empfindungen des Menschen sind nicht nur bkal und individuell verschie den, sondern sie schwanken auch noch bei ein und demselben Menschen je nach Gesundheitszustand, Ermiidungsgrad, Erniihrungszustand, Gemutsverfassung 0 . a.. Die StLke d a Kalteempfindung ist daher kein Mat3 fb tatdchliche Abkiihlung. Dennoch mu5 bei einer Kiihlsabe selbstversthdlich der Mensch das M a 0 aller Dinge sein. In der somit unumganglichen sensorischen Analyse besteht die Aufgabe des “Priifers” oder der “Versuchsperson” (Vpn) darin, Unterschie de zu bestimmen, Intensitaten festzustellen oder Qualitaten zu bewerten und zu beschreiben6). Speziell zur sensorischen Beurteilung von Kuhlwirkungen miissen den Vpn. vorteilhaftaweise Unterschiede angeboten werden. Besonders geeignet zeigte sich der Rechts-Links-Vergleich. Dazu wurden den Vpn. die auf 38’ temperierten Rapaxate mittels einer 2 x 5 x 0,l cm gro&enSchablone auf beide supinierte Unterarme 2 cm vom EllbogenGelenk entfernt aufgetragen. Die Salben wurden (38O) anfangs “warm” empfunden, danach crst kam die Kuhhvirkuw durch. Zur Kliirung der Vorfrage, ob beide Arme gleich empfindlich sind, erhielten 26 miinnliche und 21 weibliche Vpn. von 20-30 lahren jeweils die gleiche Salbe rechts und links appliziert und dann die Frage gestellt, welches Praparat stiirker kiihlt. Die Antworten zeigten, da0 hier kein Rechts-Links-Unterschied besteht. b. sensorisehe Anofyse der Kuhlwirkungsstarke Im Hauptversuch erhielten die Vpn. von 6 Dermatica, deren im Modellversuch gemessene Kiihlprofile in der Abb. 5 wiedergegeben sind, jeweils ein Paar auf den rechten bzw. linken Unterarm und zwar in fobenden drei Paarungsmodi und Reihenfolgen: 1. Paarung und Folge zufallig
2. in solcher Folge, da0 von Paar zu Paar die im Modellversuch gemessene Kiihlwirkung stieg 3. in zufalliger Folge, jedoch so, dat3 einer der Paarlinge stets Unguentum leniens war. Die Vpn. konnten die Kiihlempfindung nach foJgendem Punkteschema klassifizieren: keine Kiihlwirkung spiirbar Kiihlwirkung eben spiirbar kiihl empfunden kalt empfunden eisig empfunden
0 Punkte 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte 4 Punkte
Es ergab sich, daD die befbchtete Abhingigkeit von Auftragemodus und -folge nicht besteht. Deshalb sei als Beispiel nur die Auswertung der Ergebnisse im Falle von Modus 2 (9.0.) angege ben: Tabelle Auftragsschema: (links-rechts)
Temperaturdifferenz in den “Kiihlorofilen”
1-4 6-5
2-5 3-5 3-4
1-5
6 I. S. Jellinek, Planta m e d i a 1966 SuppL, S. 21
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Kiihlwirkung von Dermatica
Die Angaben der Vpn. lauteten bei den Dermatica Nr.
Abgekiirzte Bezeichnung
Haufigkeit der Noten
1 2 3 4 5 6
U. len. Lot. alb. U.emuls.aq. U. Alc. 1. aq. carb0p.I Carbop.11
20x0 4x0 21x0 23x0 1x0
6x1 2x2 9x1 2x2 6x1 4 x 2 6x1 1x2 6 x 1 21x2 4x1 8 x 2
Mittelwert
0,35 0,87
0,32 0,23 15x32~42,24 2x31x42,OO
Ergebnis: Unabhangig von der Versuchsmethode reihten die Vpn. die Salben 5 , 6 und 2 in die gleiche Reihenfolge ein, die auch das Modell aus dem Kuhlmaximum erstellt hatte. Die Folge der Salben 1 , 3 und 4 war dagegen bei jedem Versuch eine andere. Demnach ergibt die sensorische Analyse der Kalteempfindung hier schlechter reproduzierbare Werte. M e drei Salben werden zwar als schwach kiihlend empfunden, aber der Unterschied zwischen h e n verschwimmt. Moglicherweise gibt die im Modell gemessene maximale Abkuhlung dieser Salben einen Hinweis auf den Grund des sensorischen Versagens: Sie liegt bei 34,2” und damit gerade in dem Bereich, in dem die Aktivitat der Rezeptoren nahe Null ist! c. Sensorische Analyse der Kiihldauer Den Versuchspersonen wurde auf beide Arme die selbe Salbe aufgetragen. Gefragt wurde nach der Zeitdauer, wahrend der noch eine Kiihlwirkung gespiirt wurde. Die beiden Carbopolgele (Nr. 5 und 6) wurden dabei uberwiegend als kiihlend empfunden, die Angaben iiber die Dauer schwankten jedoch stark, namlich bei Nr. 5 (10 Vpn.) zwischen 0 und 9 Minuten, bei Nr. 6 (9 Vpn.) zwischen 0,2 und 15 Minuten. Da die im Modell gemessenc Kiihltemperatur bei 32,6O,also wieder im Bereich geriqer Aktivitat der Kalterezeptoren lag, ist dieses Ergebnis verstindlich. Mit einem 77 % Aceton enthaltenden Carbopol-Gel, das eine apparativ ermittelte Kuhltemperatur von 30,4O erzeugte, wurden von den 33 Vpn. Kiihlzeiten von 3 1/2bis 30 (Mittelwert 8) Minuten angegeben. 6 Vpn. gaben zusatzlich Brennen und 3 Vpn. Rotung der Haut an. Bemerkenswert scheint, da8 die stirksten Nebenreaktionen hier von einer rothaarigen und einer hellhautigen Vpn. beobachtet wurden. Versuche mit Gelen, die zwccks noch stLkerer KiiNwirkung Diathylther bzw. Diisopropykther enthielten, scheiterten daran, dafA diese Gele nach kurzer Zeit ein starkes Brennen hervorriefen, das die Kiihlwirkung iibertonte. Anfangs ernpfanden alle Vpn. diese Gele wie auch das AcetonGel als “eisig” (Note 4). d. Untersuchungen sum Einflufi von Farbe und Ceruch der kuhlenden Dermatica Den 30 Vpn. wurden vier in der Grundzusammensetzung gleiche, aber unterschiedlich duftende Gele* zur Priifung appliziert. Die Klassifizierung erfolgte wieder nach dem Punktesystem 0 - 4. Die 4 Gele waren untereinander zu vergleichen. Sic hatten die Duftnoten “neutral” (A). d. h.
*
~
freundlicherweise von den Nordmark- Werken Uetersen zur Verfaung gestellt.
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nur rnit dem schwachen Kthanolgeruch der Basis, “frisch“ (B = ThrombophobGel ’), “herb” (C) und “siihchwer” (D). Es zeigte sich iiberraschenderweise, daf3 der Duft das Ergebnis dcr sensorischen KuhlwirkungsAnalyse nicht signifikant beelnfluDt. ZW Priifung der Beeinflussung durch die Farbe wurden e appliziert. den Vpn. funf gleich zusammengesetzte, aber unterschiedlich g e f ~ b t Carbopolgele Die 29 Vpn. hatten den Gelen je nach Kbhlwirkung 0 bis 4 Punktc zu geben. Das Ergebnis lautete:
Gel
Farbe
A B C D E
eisblau griin rot farblos gelb
Mitt ler e err eicht e Pu nkt zahl 2,24 2,44 1,82 1,89 1,86
Auf die Zusatzfrage, welches G d “am kuhlsten aussehe” (es konnten auch 2 Gele als die visuell kiihlsten bezeichnet werden), wurden genannt: A (eisblau) B (griin) C (rot) D (farblos) E (gelb)
14 ma1 15 ma1 2 ma1 3 ma1 1 ma1
5. Galenische Anwendungen Mit.Hilfe der objektiven und rasch arbeitenden Mefianordnung lassen sich nun in systematischen Versuchen Fragen der RezepturQptimierung bearbeiten. Einige der dabei gefundenen Gesetzmafiigkeiten sind von allgemeinem Interesse: 1 . Gelbildung protrahiert die Kbhlwirkung bis zu einem Grenzwert*) 2 . Carbopolgele mit gleicher Carbopolkonzentration zeigen mit steigender Alkoholkonzentration tiefere Minimaltemperaturen, aber kiirzere Kuhldauer. 3. k i gleicher Alkoholzentration beeinflufit die Natur des Gelbildners die K W charakteristik: die tiefste Temperaturerniedrigung geben Carbopol- sowie TyloseCarbopol-Gele, weniger tiefe Carbopol-Labrafils-Mischgele, die schwachste PluronicGele (Mikroemulsionen von grofier Zahgkeit).
*
Ein wariges Carbopoltirundgel mit 1 % Carbopol940,0,13 % Triathanolamin und 20 % Athanol wurde durch abgestufte Zusatze von Triathanolamin versteift und im Vergleich mit Wasser, verdiinnten Alkoholen und verdiinntcm Aceton gemessen: Mit zunehmender Gelstcifhcit wurden bis zu einem Grenzwert abgeflachtere Gelprofile erhalten.
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Struk tur von Pilo carpin-Salzen
4. Kiihlsalbe sollte im DAB 8 ohne den Emulgator Glycerinmonostearat vorgeschrie-
ben werden. Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie, FrankfurtlM., fb die Forderung unseref Arbeit. Den Nordmurkwerken Hamburg, Uetersen, danken wir fb materialle Unterstlitzung und den Henen Dir. Dr.Blechschmidt und Dr. Pich daruber hinaus fb fruchtbare Diskussioned herzlich.
Anschrift: Prof. Dr. Engelbert Craf, 7400 Tubingen, Auf der Morgenstelle B
[Ph 4121
H. Mohrle, J. Tenczer, H. KessleP) und C. Zimmermann*)
Die Struktur von Pilocarpin-Salzen Aus d$m Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin und dem Institut fiir Organische Chemie der Universitat Frankfurt*) (Eingegangen am 1. M&z 1974)
Die Lage des Protonierungsortes bei PilocarpimSalzen wurde durch 'H- und '3C-Kernresonanzuntersuchungen eindeutig festgelegt. The Structure of Salts of Pilocarpine The position of the protonation in salts of pilocarpine is determined by measurements.
'H-and I3C-NMR-
Der Ort der Protonierung beim unsubstituierten Imidazol war lange &it unsicher, bis Sfaab und Mannschreck' ) durch ProtonenresonamUntersuchungen gezeigt haben, dai3 die Protonenaddition nicht am sekundaren Stickstoff, sondern am basischeren Aza-Stickstoff erfolgt. Dies ist verstandlich, da auf diese Weise ein vollig symmetrisches Kation entsteht, das durch eine besondere Mesomeriestabilisie rung ausgeie ichnet ist.
1 H.A. Staab und A. Mannschreck, Tetrahedron Letters (London) 1962, 913.
