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Übersicht
Optische Kohärenztomografie (OCT) – ein neues diagnostisches Instrument in der Psychiatrie? Optical Coherence Tomography (OCT) – A New Diagnostic Tool in Psychiatry? Autoren
C. Schönfeldt-Lecuona1*, A. Schmidt1*, E. H. Pinkhardt2, F. Lauda2, B. J. Connemann1, R. W. Freudenmann1, M. Gahr1
Institute
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Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III, Universitätsklinikum Ulm Abteilung für Neurologie, Rehabilitationskrankenhaus Ulm (RKU), Ulm
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
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Die optische Kohärenztomografie (OCT) ist ein nicht-invasives, kontaktloses bildgebendes Verfahren, das eine „In-vivo“-Darstellung der Retina ermöglicht. Die OCT ermöglicht die quantitative Messung der retinalen Nervenfaserschichtdicke (RNFLT) und der Makuladicke (MT) und ist außerdem geeignet, Volumina wie z. B. das Makulavolumen (MV) zu messen. In jüngster Zeit fand sie zunehmend Anwendung im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen und demonstrierte ihr Potential als ein mögliches diagnostisches Instrument. In den letzten Jahren etablierte sich durch verschiedene volumetrische MRT-Studien die Hypothese, dass auch psychische Störungen wie die Schizophrenie oder die unipolare Depression eine degenerative Komponente besitzen. Mit dieser Übersichtsarbeit möchten wir die Methode der OCT erläutern, auf deren Einsatz in der Medizin und ihre bisherige Anwendung in der Psychiatrie eingehen sowie weitere Anwendungsmöglichkeiten im psychiatrischen Fachgebiet beleuchten.
Optical coherence tomography (OCT) is a non-invasive, contact-less imaging method which provides an “in vivo” representation of the retina. It allows the quantitative measurement of retinal nerve fibre layer thickness (RNFLT) and macula thickness (MT) and, in addition, is suitable to measure volumes (e. g., macula volume/MV). In the research of neurodegenerative diseases, OCT has been increasingly used and has shown its potential as a possible diagnostic tool over the course of the last few years. In recent years, the hypothesis that mental disorders like schizophrenia or unipolar depressive disorder have a degenerative component was established through a variety of volumetric MRI studies. This review article aims to present the method of OCT, to display its recent use in medicine and psychiatry, as well as to examine possible additional applications in the field of psychiatry.
Einführung
ist der Krankheitsprozess bereits relativ weit fortgeschritten, wenn erste Auffälligkeiten in bildgebenden Verfahren wie der Magnetresonanztomografie (MRT) oder der PositronenEmissions-Tomografie (z. B. Fluor-2-Desoxy-DGlukose-PET zur Differentialdiagnose von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere bei der Demenz vom Alzheimer-Typ; Visualisierung von Amyloidablagerungen im Gehirn mit Pittsburgh Compound B [11C-PiB]; Visualisierung des Dopamin-Systems mit 18F-DOPA) dargestellt werden können [2, 3]. Neben dem Versuch der Etablierung von „biochemischen“ diagnostischen Markern aus Blut oder Liquor cerebrospinalis spielt dabei die Suche nach „technischen“ Markern (z. B. mithilfe bildgebender diagnostischer Verfahren) eine wichtige Rolle. Während derarti-
● kontaktloses bildgebendes ● "
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Verfahren retinale Nervenfaserschichtdicke Makulavolumen technischer Marker Schizophrenie Depression
Key words
● contact-less "
imaging technique
● retinal nerve fiber "
layer thickness
● macula volume ● technical biomarker ● schizophrenia ● depression " " " "
! Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1385024 Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 566–571 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Carlos SchönfeldtLecuona Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III Universitätsklinikum Ulm Leimgrubenweg 12–14 89075 Ulm [email protected]
Zur Früherkennung von neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind Untersuchungsmethoden erforderlich, die bereits diskrete morphologische Veränderungen frühzeitig erfassen können. Die Etablierung und Validierung solcher Untersuchungstechniken ist insbesondere auch hinsichtlich zukünftiger neuroprotektiver bzw. prophylaktischer Therapieansätze neuropsychiatrischer Erkrankungen mit degenerativer Komponente von Bedeutung [1]. Die Erfassung solcher degenerativen ZNS-Veränderungen „in vivo“ ist bisher schwierig; meist
* Die beiden Autoren teilen sich die Erstautorenschaft
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ge Verfahren bereits bei zahlreichen neurologischen Erkrankungen eingesetzt werden, kommen diese im Bereich psychischer Störungen weniger häufig zum Einsatz. Aufgrund der wachsenden Anzahl volumetrischer MRT-Studien in den letzten Jahren, die auch bei psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie oder der unipolaren depressiven Störung signifikante Volumenverluste der grauen Substanz des Gehirns feststellen konnten [5 – 7], festigte sich die Hypothese, dass auch diese psychiatrischen Erkrankungen mit degenerativen Komponenten verbunden sind.
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Datenbanken der Medline, Embase, PsycInfo und der Cochrane Database of Systematic Reviews durchsucht. Als Suchtermini wurden dabei „optical coherence tomography“ OR „OCT“ AND „mental disorders“ OR „mood disorders“ OR „psychiatry“ OR „schizophrenia“ OR „major depressive disorder“ OR „depressive disorder“ OR „depression“ OR „affective disorders“ OR „psychotic disorders“ OR „bipolar disorder“ benutzt. Die Abstracts der hierbei identifizierten Veröffentlichungen wurden anschließend genauer nach OCT-Studien in der Psychiatrie untersucht.
Methode der Optischen Kohärenztomografie Die Retina als „Fenster zum Gehirn“ Ein vielversprechender Ansatz zur frühen Erkennung degenerativer Veränderungen des ZNS ist die In-vivo-Darstellung der Retina. Die Retina stellt aufgrund mehrerer Gesichtspunkte ein „Fenster zum Gehirn“ dar. Embryologisch entwickeln sich sowohl die Retina als auch der optische Nerv aus dem Diencephalon. Die Axone der retinalen Ganglienzellen (RCG), die den optischen Nerv bilden, werden im Hirn wie typische ZNS-Neurone durch Myelin, das von Oligodendrozyten stammt, und die Meningen umhüllt. Viele ZNS-Erkrankungen gehen zudem mit einer Affizierung des Auges einher (z. B. Neuritis Nervi optici bei Encephalomyelits disseminata [8] oder Morbus Parkinson, bei dem eine Verschlechterung der Sehschärfe, des Farbensehens und des Kontrasts bei vielen Patienten beobachtet werden kann [9]). Bei diesen Erkrankungen, wie auch bei der Demenz vom AlzheimerTyp, ließ sich zudem mittels optischer Kohärenztomografie (OCT) eine Verminderung der retinalen Nervenfaserschicht nachweisen [10 – 12], was die Hypothese einer Auswirkung des Krankheitsprozesses der beschriebenen Erkrankungen auf das Auge unterstützt. Auf der anderen Seite zeigen auch Krankheiten, die primär als ophthalmologische Erkrankungen klassifiziert werden, neurodegenerative Komponenten. Beim Glaukom wird vermutet, dass dem Verlust von retinalen Ganglienzellkörpern eine axonale Atrophie vorausgeht [13]. Zudem zeigen sich bei dieser Erkrankung weitere Faktoren, wie eine transsynaptische Degeneration [14] oder auch das Auftreten von phosphoryliertem Tau-Protein (p-tau) [15], die eine neurodegenerative Komponente der Erkrankung implizieren. Insofern stellt die Retina ein „Fenster zum Gehirn“ dar. Das Auge bietet den entscheidenden Vorteil der leichten Zugänglichkeit, was eine Darstellung „in vivo“ ermöglicht [16]. Zudem kann der neuronale Zellverlust mittels neuer bildgebender Verfahren wie der OCT quantifiziert werden. Da der optische Nerv lang, kontinuierlich und ohne synaptische Unterbrechung ist, stellt er eine ideale Struktur zur Erkennung axonaler Degeneration dar [16].
Methodik !
Das Ziel der vorliegenden Übersichtsarbeit ist die Darstellung und Analyse der bisher veröffentlichten Untersuchungen, bei denen die Methode der OCT im psychiatrischen Fachgebiet zu diagnostischen oder prognostischen Zwecken angewendet wurde. Dafür wurden sämtliche Studien, die mittels einer gezielten Literaturrecherche aufgefunden werden konnten (siehe unten), beschrieben. Darüber hinaus werden in dieser Übersichtsarbeit mögliche zukünftige Anwendungen der OCT im psychiatrischen Fachgebiet angesprochen. Für die Literatursuche wurden die
Die Optische Kohärenztomografie ist ein nicht-invasives, kontaktloses, rasch durchführbares und nebenwirkungsfreies, dreidimensionales Bildgebungsverfahren mit einer derzeitigen axialen Auflösung von 3 – 4 µm. Durch die OCT lassen sich die Schichtdicken der einzelnen Netzhautschichten, wie z. B. der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL), und das Makulavolumen (MV) sowie die Makuladicke (MT) quantifizieren. Die sehr hohe Auflösung der OCT und die daraus resultierenden Aufnahmen sind im Hinblick auf den Informationsgehalt mit histologischen Schnitten vergleichbar [17]. In der ophthalmologischen Routinediagnostik wird die OCT eingesetzt, um Retinaveränderungen bei Glaukompatienten im Verlauf zu beobachten [18]. Das technische Prinzip beruht auf der interferometrischen Messung rückgestreuten Lichts mittels eines Michelson-Interferometers. Dabei wird das Licht, ausgehend von einer Superlumineszenzdiode, zunächst durch einen Strahlenteiler in zwei Strahlen aufgeteilt. Es trifft anschließend zum einen auf einen mechanisch längenveränderlichen Spiegel, der als Referenzarm fungiert, und zum anderen auf das zu untersuchende Gewebe. Durch die Reflexion des Lichts kommt es bei gleichen Abständen von Referenzarm und Probe zu einem durch einen Photodetektor messbaren Interferenzmuster, aus dem letztendlich ein axiales Tiefenprofil, ein sogenannter A-Scan, berechnet werden kann. Die Modulation der Position des Referenzarms ermöglicht die Darstellung verschiedener Schichttiefen der Probe. Ein zweidimensionales Schnittbild, auch als B-Scan bezeichnet, wird anschließend durch die transversale Führung des Lichtstrahls in einer Ebene unter gleichzeitiger Aufnahme von A-Scans erzeugt. Bei Führung des Lichtstrahls in einer weiteren Ebene lassen sich dreidimensionale Volumen aufnehmen. Diese technische Beschreibung entspricht im Wesentlichen der älteren Generation der OCT-Geräte, die auf dem Prinzip der „Time-Domain“ OCT (TD-OCT) beruhen. Die neueste Generation der OCT-Geräte bedient sich einer frequenzorientierten Technik, der sogenannten „Frequency-Domain“-Technologie (FD-OCT). Auch dabei ist die technische Basis der Messung das MichelsonInterferometer. Es lassen sich zwei unterschiedliche Prinzipien finden, zum einen die sogenannte Spectral-Domain-OCT (SDOCT) und zum anderen die Swept-Source-OCT (SS-OCT). Bei der SD-OCT kann durch ein Spektrometer die Interferenz der einzelnen spektralen Komponenten wellenlängenabhängig aufgenommen werden. Bei der SS-OCT kommt eine Lichtquelle zum Einsatz, die die Wellenlänge des ausgesandten Lichts periodisch verändern kann. Bei beiden spektralen Verfahren wird der Tiefenscan durch eine Fouriertransformation der Interferenzsignale der Referenz- und Probenwellen erzeugt. Der Vorteil dieser Verfahren liegt in einer deutlich erhöhten Messgeschwindigkeit, da kein beweglicher Referenzarm mehr nötig ist. Dadurch sind Scanraten von ca. 40 000 A-Scans pro Sekunde möglich, im Vergleich zu ca. 400 A-Scans pro Sekunde bei TD-OCT-Geräten, was zu ei-
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ner hohen räumlichen Auflösung führt, die eine differenzierte Auswertung der Befunde und nicht zuletzt Analysen der einzelnen retinalen Schichten ermöglicht [19].
Aktuelle Verwendung der OCT in der Medizin !
Die Methode der OCT wurde in der Medizin zum ersten Mal im Jahre 1991 von Huang et al. beschrieben [18]. Die Autoren sahen in ihr die Möglichkeit der „In-vivo“-Darstellung und Messung tiefer Gewebeschichten, was die Möglichkeit eines großen Einsatzgebiets der OCT-Technik nahelegte. Zunächst vorgeschlagen wurden zum einen die peripapilläre Retinamessung zur ophthalmologischen Glaukomdiagnostik und zum anderen die endoskopische Beurteilung der Koronararterien. Diese beiden Anwendungsgebiete stellen nach wie vor die größten Einsatzbereiche der OCT in der Medizin dar [20]. Da die OCT die Chance bietet, Gewebe in situ und in Echtzeit ohne eine Biopsieentnahme darzustellen, und zudem eine Vergleichbarkeit mit konventionellen histologischen Schnittbildern zeigt [17, 21], bieten sich zahlreiche weitere Möglichkeiten, wie zum Beispiel die begleitende Darstellung neoplastischer Veränderungen, um Stichprobenfehler bei Biopsien zu minimieren [22]. Durch Erweiterung von Katheter- oder Endoskop-basierten Verfahren mittels OCT-Technik fand diese Technik in den letzten Jahren zunehmend auch in anderen Gebieten der Medizin Anwendung. Große Einsatzgebiete mit zunehmender Studienanzahl in den letzten Jahren sind neben der Kardiologie und der Ophthalmologie, die Dermatologie, die Gastroenterologie und die Urologie [23 – 26]. In der Kardiologie bietet die OCT die Möglichkeit zur Darstellung von Plaques und zu deren Charakterisierung, was insbesondere eine Stentkontrolle im Verlauf und eine Evaluierung der Therapie ermöglicht [23]. In den anderen oben genannten Gebieten gewinnt die OCT vor allem aufgrund ihres Potenzials, unterschiedliche Gewebeschichten voneinander zu unterscheiden und zu charakterisieren, zunehmend an Bedeutung. Auf dem Gebiet der Neurologie findet die OCT seit wenigen Jahren zunehmend Anwendung. Insbesondere in der Diagnostik und Verlaufsbeobachtung der Encephalomyeltis disseminata hat sich diese bereits bewährt [12]. Veränderungen der RNFL konnten nicht nur in Querschnittsstudien an MS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen aufgezeigt werden [27], es zeigte sich auch in einer longitudinalen Studie mit OCT-Scans im Abstand von 6 Monaten eine progressive Ausdünnung der RNFL sowohl bei MS-Patienten mit einer vorher abgelaufenen Neuritis Nervi Optici, als auch bei Patienten ohne abgelaufene Neuritis [28]. Durch die Möglichkeit der Darstellung des axonalen Verlusts in der anterioren Sehbahn sehen die Autoren der zitierten Arbeit in der OCT die Chance zur Effizienzbeurteilung einer Therapie, insbesondere von neuroprotektiven Medikamenten. Zudem wurde beschrieben, dass bei MS-Patienten eine im MRT messbare Hirnatrophie mit der Schichtdicke der retinalen Nervenfaserschicht in Korrelation steht [29, 30]. Des Weiteren lassen sich auch bei der Demenz vom Alzheimer-Typ [11, 31] und dem Morbus Parkinson [10, 32] vor allem durch den zunehmenden Einsatz der „Spectral-Domain“-Technik signifikante Veränderungen bzw. Volumenverluste der RNFL nachweisen. Auch im Bereich seltener neurodegenerativer Erkrankungen wie der Multisystematrophie (MSA) [33] oder der progressiven supranukleären Paralyse (PSP) [34] finden sich OCT-Studien. Bei der MSA zeigt sich eine Abnahme der retinalen Nervenfaserschicht im nasalen Quadranten, bei
der PSP dagegen zeigt sich eine Verminderung der Makuladicke und des Makulavolumens im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich findet sich bei der PSP eine deutliche Veränderung des Verhältnisses von retinaler Nervenzell- zu Ganglienzellschicht, die die Autoren der Studie für pathognomisch halten und daher als möglichen technischen Biomarker zur Unterscheidung von anderen atypischen Parkinson-Syndromen beschreiben. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den Ergebnissen von Schneider et al. [35], die durch eine semiautomatische Analyse der einzelnen retinalen Schichten deren durchschnittliche Dicke bestimmen konnten. Es zeigten sich eine verdünnte äußere plexiforme Schicht (ONL) und eine verdickte äußere Körnerschicht (OPL) bei Patienten mit PSP und entgegengesetzte Ergebnisse, also eine verdickte ONL und eine verdünnte OPL, bei Patienten mit MSA. Durch eine Bestimmung des ONL/OPLVerhältnisses war es dann möglich, zwischen Patienten mit MSA und PSP mit einer Sensitivität von 88 % und einer Spezifität von 91 % zu unterscheiden. Auch wenn die OCT auf dem Gebiet der neurodegenerativen Erkrankungen in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen hat, stellte sie bis zum Jahr 2009 lediglich 3 % der Anwendungen dar [20].
OCT in der Psychiatrie !
Ergebnisse der Literatursuche OCT bei der Untersuchung von Patienten mit Schizophrenie Insbesondere im psychiatrischen Fachgebiet fand die OCT als technisches Instrument bis zum heutigen Zeitpunkt keine klinische (diagnostische/prognostische) Anwendung. Dennoch gab es in den letzten 3 Jahren vermehrt die Anstrengung, auch bei psychiatrischen Patienten, vornehmlich bei Patienten mit Schizophrenie, Auffälligkeiten der retinalen Nervenfaserschicht nachzuweisen [36 – 39]. Durchgeführt wurden die Untersuchungen unter der Hypothese einer degenerativen Komponente der Schizophrenie. Mehrere Studienergebnisse der letzten Jahre bei Patienten mit Schizophrenie zeigten, je nach Studiendesign und Analysemodus, zum einen signifikante Volumenreduktionen des gesamten Hirnvolumens (bei „Whole-Brain“-Analysestudien [6, 40]) und zum anderen eine Reduktion des Volumens der grauen Substanz in bestimmten Gehirnarealen [41] bei „Region-of-Interest“-basierter Analyse. Da die beschriebenen Volumenreduktionen zudem mit einer längeren Krankheitsdauer assoziiert sind [6] und zuweilen im longitudinalen Studiendesign einen progressiven Verlauf zeigen [42], legen sie eine degenerative Komponente der Schizophrenie nahe. Dieser progressive Verlust konnte zudem durch Olabi et al. in einer Metaanalyse von 27 longitudinalen MRT-Studien insbesondere für die graue Substanz bestätigt werden [7]. Basierend auf der These dieser neurodegenerativen Komponente wurde in den letzten Jahren versucht, eine Verminderung der retinalen Nervenfaserschicht bei schizophrenen Patienten mittels OCT nachzuweisen [36 – 39]. Bei allen in unserer Recherche gefundenen Studien handelt es sich um prospektive Fall-Kontroll-Studien mit gesunden Kontrollgruppen. Bei keiner dieser Studien wurde bei der Patienten- oder Kontrollgruppe eine vorhergehende Bildgebung mittels MRT oder anderer kranialer Bildgebungsverfahren durchgeführt, um eine spezifische Atrophie nachzuweisen. Sie wurden jeweils unter der allgemein angenommenen Hypothese einer neurodegenerativen Komponente der Schizophrenie durchgeführt. Die erste Studie dieser Art stammt aus dem Jahre 2010 von Ascaso et al.,
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die eine signifikant reduzierte Dicke der gesamten peripapillären retinalen Nervenfaserschicht (RNFLT) bei zehn Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu einer altersgematchten Kontrollgruppe fanden [37]. In Bezug auf die Einteilung der Retina in vier Quadranten (superior, inferior, temporal und nasal) wurde eine Reduktion im nasalen Quadranten, nicht aber in den anderen Quadranten nachgewiesen. Ascaso et al. konnten ihr Ergebnis einer Reduktion der peripapillären Nervenfaserschicht in einer weiteren Studie replizieren. Untersucht wurden dabei 30 Patienten mit Schizophrenie und eine ebenso große altersgematchte Kontrollgruppe. Die Studie zeigte im Patientenkollektiv eine Reduktion der RNFLT im superioren Quadranten; eine Reduktion im nasalen Quadranten war allerdings nicht mehr nachweisbar [38]. In einer weiteren OCT-Studie von Chu et al. an 49 Patienten, davon 38 mit Schizophrenie und 11 Patienten mit einer schizoaffektiven Störung, und einer in Alter und Geschlecht gematchten Kontrollgruppe mit 40 Probanden konnte eine signifikante Reduktion der RNFLT oder des MV weder in der Gruppe der Patienten mit Schizophrenie noch in der Gruppe der Patienten mit einer schizoaffektiven Störung nachgewiesen werden; die Ergebnisse vorangegangener Studien konnten insofern nicht bestätigt werden [39]. Bei isolierter Betrachtung der Subgruppe der Patienten mit Schizophrenie konnten Chu et al. feststellen, dass die Schwere der Positivsymptomatik, gemessen über die „Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS)“ in positiver Korrelation zu einer Verminderung des Makulavolumens steht. Zudem konnte in der Gruppe der Patienten mit schizoaffektiver Störung eine im Vergleich zur Gruppe von Patienten mit Schizophrenie verminderte RNFLT im Bereich des rechten nasalen Quadranten festgestellt werden, was aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mit schizoaffektiver Störung allerdings mit Vorsicht betrachtet werden sollte. In der neuesten Studie zur OCT bei Patienten mit Schizophrenie untersuchten Lee et al. im Jahr 2013 30 Patienten mit Schizophrenie sowie 30 in Alter, Geschlecht und ethnischer Herkunft gematchte Kontrollpersonen [36]. Ihnen war es nach eigener Angabe aufgrund eines neueren Spectral-DomainOCT-Geräts, das zum einen eine deutlich höhere Auflösung im Vergleich zu den bei vorangegangen Studien benutzten OCT-Geräten mit Time-Domain-Technik besitzt und zum anderen eine erhöhte Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit Reliabilität ermöglicht [43], möglich, sowohl eine peripapilläre RNFLT-Reduktion als auch eine Reduktion der Makuladicke und des Makulavolumens nachzuweisen. Bezogen auf die verschiedenen retinalen Quadranten war es möglich, in allen Quadranten – mit Ausnahme des nasalen – eine Reduktion der Retinadicke nachzuweisen. Die Patientengruppe wurde weiterhin in drei Untergrup-
pen unterteilt, eine akute Gruppe mit Krankheitsdauer unter zwei Jahren, eine chronische Gruppe mit Krankheitsdauer zwischen zwei und fünf Jahren und eine langzeit-chronische Gruppe mit einer Erkrankungsdauer über fünf Jahren. Durch eine Subgruppenanalyse wurde deutlich, dass sich eine Verminderung der RNFLT sowie von MV und MD erst ab der chronischen Gruppe mit einer Erkrankungsdauer über zwei Jahren nachweisen lässt. Es zeigte sich ferner eine inverse Korrelation zwischen der RNFLT und der Dauer der Erkrankung und ergänzend, dass auch das Makulavolumen und die Makuladicke in inverser Korrelation mit der Dauer der Erkrankung stehen. Lee et al. konnten so durch die Ergebnisse ihrer OCT-Studie die Hypothese der progressiven degenerativen Komponente der Schizophrenie weiter erhärten. Die aktuelle Studienlage zur OCT bei Patienten mit Schizophrenie beschränkt sich allerdings lediglich auf die vier genannten Studien, die zudem unterschiedliche Ergebnisse zeigten. Dennoch zeigt gerade die aktuellste Studie von Lee et al. [36], dass unter Zuhilfenahme der „Spectral-Domain“-Technik der Nachweis einer Verminderung der retinalen Nervenfaserschicht, des Makulavolumens und der Makuladicke, bei schizophrenen Patienten im " Tab. 1). Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen möglich ist (●
Major Depression (MDD) – eine weitere Einsatzmöglichkeit der OCT? Es gibt zunehmend Hinweise, dass auch die unipolare depressive Störung mit einem Volumenverlust in bestimmten Arealen des Gehirns verbunden ist, der vor allem das limbische System betrifft [5, 44, 45]. Ein stetiger Volumenverlust des Gehirns konnte durch Frodl et al. in einer longitudinalen MRT mit einem Beobachtungszeitraum von 3 Jahren und jährlichen MRT-Scans gezeigt werden [46]. Ferner zeigt sich ein epidemiologischer Zusammenhang der Depression mit der Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), der aufzeigt, dass Patienten mit depressiven Episoden in ihrer Krankheitsgeschichte ein erhöhtes Risiko zeigen, später an einer Demenz zu erkranken [47]. Zudem konnten sich Übereinstimmungen im pathophysiologischen Prozess beider Erkrankungen finden, wie zum Beispiel der Anstieg bestimmter pro-inflammatorischer Zytokine und der Abfall neurotropher Faktoren [48], was einen Rückschluss auf eine neurodegenerative Komponente der depressiven Erkrankung zulässt. Diese Hypothese konnte durch Kang et al., die einen Synapsenverlust im dorsolateralen präfrontalen Kortex bei MDD-Patienten feststellen konnten, gefestigt werden [49]. Die vorgestellten Daten legen nahe, dass eine OCT bei Patienten mit unipolarer depressiver Störung im Vergleich zu einem gesunden Kollektiv möglicherweise Auffällig-
Tab. 1 Übersicht der OCT-Studienergebnisse bei Schizophreniepatienten – Retinal Nerve Fibre Layer Thickness, Macula Thickness und Macula Volume im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Studie
Patienten
Kontrollen
OCT-Technik
RNFLT1
Quadranten
MT2
MV3
Ascaso et al., (2010) [28]
10
10
TD
↓
nur nasal
∕
∕
Chu et al., (2012) [17]
38
40
TD
∕
∕
∕
∕
Cabezon et al., (2012) [26]
30
30
TD
↓
nur sup.
∕
∕
Lee et al., (2013) [18]
30
30
SD
↓
sup., inf., temp., nicht nasal
↓
↓
Inverse Korrelation zwischen RNFLT, MT, MV und Krankheitsdauer
1
Retinal Nerve Fibre Layer Thickness (Nervenfaserschichtdicke) Macula Thickness (Makuladicke) Macula Volume (Makulavolumen) TD = Time-Domain; SD = Spectral-Domain 2 3
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keiten in retinalen Strukturen darstellen könnte. Eine solche Untersuchung ist jedoch bisher an depressiven Patienten nicht durchgeführt worden.
Zusammenfassung und Ausblick !
Vor dem Hintergrund der Ergebnisse der hier dargestellten Untersuchungen mit OCT an Patienten mit psychischen Störungen lässt sich zusammenfassen, dass die OCT ein Potential besitzen könnte, sich in diesem Bereich der Medizin als ein diagnostisches (möglicherweise auch als prognostisches) Instrument zu etablieren. Insbesondere in der Verlaufsbeobachtung von psychiatrischen Erkrankungen mit degenerativer Komponente wie der Schizophrenie stellt die OCT ein vielversprechendes diagnostisches Instrument dar. Aufgrund ihres nicht-invasiven, kontaktlosen Zugangs und der Möglichkeit, untersucherunabhängige reproduzierbare Bilder von hoher Qualität verbunden mit einem sehr geringen Zeitaufwand zu erzeugen (im Bereich von wenigen Minuten), bietet sie Vorteile gegenüber etablierten Verfahren. Allerdings zeigen die vier in unserer Recherche identifizierten Studien zur OCT bei Patienten mit Schizophrenie bislang heterogene Ergebnisse, was auch nicht zuletzt auf die Verwendung der unterschiedlichen OCT-Generationen und verwendete Datenauswerte-methoden zurückzuführen ist. Des Weiteren ist anzumerken, dass es sich bei allen bisher durchgeführten OCT-Studien im Bereich der Neurologie und Psychiatrie lediglich um Querschnittsuntersuchungen handelt, die Mittelwert-Differenzen zwischen einem Patientenkollektiv und einer gesunden Kontrollgruppe vergleichen. Da mehrere Patientengruppen eine Verminderung der RNFL und der Makuladicke zeigen, muss bemerkt werden, dass diese Parameter unspezifisch zu sein scheinen. Zudem stehen Untersuchungen zur Sensitivität und Spezifität der OCT bei bestimmten Erkrankungen weiterhin aus. Dennoch muss erwähnt werden, dass insbesondere die Analyse der einzelnen retinalen Schichten einen vielversprechenden Ansatz darstellt, um einzelne Patientengruppen unterscheiden zu können, wie Schneider et al. im Fall der PSP und MSA zeigen konnten [35]. Wichtig zur Weiterentwicklung der OCT in der Psychiatrie erscheint die Überprüfung der hier dargestellten Ergebnisse zur Schizophrenie in weiteren Studien durch hochauflösende SDOCT in einer großen Stichprobe, möglicherweise in einem longitudinalen Design, um Veränderungen der retinalen Nervenfaserschichten während des Krankheitsverlaufs besser erfassen zu können. Des Weiteren ist es denkbar, dass sich das Verfahren der OCT auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen mit potentieller neurodegenerativer Komponente anwenden lässt. Eine mögliche Patientengruppe, die dabei für weitere OCT-Studien in Betracht kommt, sind Patienten mit einer unipolaren depressiven Störung, da auch dabei, den volumetrischen MRT-Studien zufolge, eine degenerative Komponente im Krankheitsverlauf eine Rolle zu spielen scheint. Technische Neuerungen auf dem Gebiet der OCT-Technik, wie zum Beispiel die kombinierte Anwendung von OCT und adaptiver Optik [50], könnten künftig noch detailliertere Bilder, die Prozesse auf zellulärer Ebene darstellen können, ermöglichen und so Einsicht in pathophysiologische Prozesse erlauben, die auch bei psychiatrischen Erkrankungen eine Rolle spielen könnten.
Take Home Message Die optische Kohärenztomografie (OCT) ist ein nicht-invasives, kontaktloses bildgebendes Verfahren, das eine „In-vivo“Darstellung der Retina ermöglicht. Die OCT ermöglicht die quantitative Messung der retinalen Nervenfaserschichtdicke (RNFLT) und der Makuladicke (MT) und ist außerdem geeignet, Volumina wie z. B. das Makulavolumen zu messen. In jüngster Zeit fand sie zunehmend Anwendung im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen und demonstrierte ihr Potential als ein mögliches diagnostisches Instrument. In den letzten Jahren etablierte sich aufgrund verschiedener volumetrischer MRT-Studien die Hypothese, dass auch psychische Störungen wie die Schizophrenie oder die unipolare Depression eine degenerative Komponente besitzen. Es ist möglich, dass die OCT in den nächsten Jahren auch im Bereich der Forschung und/oder Diagnostik psychischer Störungen an Relevanz gewinnt.
Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Schönfeldt-Lecuona C et al. Optische Kohärenztomografie (OCT) … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 566–571
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Übersicht
Übersicht
Optische Kohärenztomografie (OCT) – ein neues diagnostisches Instrument in der Psychiatrie? Optical Coherence Tomography (OCT) – A New Diagnostic Tool in Psychiatry? Autoren
C. Schönfeldt-Lecuona1*, A. Schmidt1*, E. H. Pinkhardt2, F. Lauda2, B. J. Connemann1, R. W. Freudenmann1, M. Gahr1
Institute
1
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III, Universitätsklinikum Ulm Abteilung für Neurologie, Rehabilitationskrankenhaus Ulm (RKU), Ulm
Schlüsselwörter
Zusammenfassung
Abstract
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Die optische Kohärenztomografie (OCT) ist ein nicht-invasives, kontaktloses bildgebendes Verfahren, das eine „In-vivo“-Darstellung der Retina ermöglicht. Die OCT ermöglicht die quantitative Messung der retinalen Nervenfaserschichtdicke (RNFLT) und der Makuladicke (MT) und ist außerdem geeignet, Volumina wie z. B. das Makulavolumen (MV) zu messen. In jüngster Zeit fand sie zunehmend Anwendung im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen und demonstrierte ihr Potential als ein mögliches diagnostisches Instrument. In den letzten Jahren etablierte sich durch verschiedene volumetrische MRT-Studien die Hypothese, dass auch psychische Störungen wie die Schizophrenie oder die unipolare Depression eine degenerative Komponente besitzen. Mit dieser Übersichtsarbeit möchten wir die Methode der OCT erläutern, auf deren Einsatz in der Medizin und ihre bisherige Anwendung in der Psychiatrie eingehen sowie weitere Anwendungsmöglichkeiten im psychiatrischen Fachgebiet beleuchten.
Optical coherence tomography (OCT) is a non-invasive, contact-less imaging method which provides an “in vivo” representation of the retina. It allows the quantitative measurement of retinal nerve fibre layer thickness (RNFLT) and macula thickness (MT) and, in addition, is suitable to measure volumes (e. g., macula volume/MV). In the research of neurodegenerative diseases, OCT has been increasingly used and has shown its potential as a possible diagnostic tool over the course of the last few years. In recent years, the hypothesis that mental disorders like schizophrenia or unipolar depressive disorder have a degenerative component was established through a variety of volumetric MRI studies. This review article aims to present the method of OCT, to display its recent use in medicine and psychiatry, as well as to examine possible additional applications in the field of psychiatry.
Einführung
ist der Krankheitsprozess bereits relativ weit fortgeschritten, wenn erste Auffälligkeiten in bildgebenden Verfahren wie der Magnetresonanztomografie (MRT) oder der PositronenEmissions-Tomografie (z. B. Fluor-2-Desoxy-DGlukose-PET zur Differentialdiagnose von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere bei der Demenz vom Alzheimer-Typ; Visualisierung von Amyloidablagerungen im Gehirn mit Pittsburgh Compound B [11C-PiB]; Visualisierung des Dopamin-Systems mit 18F-DOPA) dargestellt werden können [2, 3]. Neben dem Versuch der Etablierung von „biochemischen“ diagnostischen Markern aus Blut oder Liquor cerebrospinalis spielt dabei die Suche nach „technischen“ Markern (z. B. mithilfe bildgebender diagnostischer Verfahren) eine wichtige Rolle. Während derarti-
● kontaktloses bildgebendes ● "
● ● ● ● " " " "
Verfahren retinale Nervenfaserschichtdicke Makulavolumen technischer Marker Schizophrenie Depression
Key words
● contact-less "
imaging technique
● retinal nerve fiber "
layer thickness
● macula volume ● technical biomarker ● schizophrenia ● depression " " " "
! Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1385024 Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 566–571 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Carlos SchönfeldtLecuona Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III Universitätsklinikum Ulm Leimgrubenweg 12–14 89075 Ulm [email protected]
Zur Früherkennung von neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind Untersuchungsmethoden erforderlich, die bereits diskrete morphologische Veränderungen frühzeitig erfassen können. Die Etablierung und Validierung solcher Untersuchungstechniken ist insbesondere auch hinsichtlich zukünftiger neuroprotektiver bzw. prophylaktischer Therapieansätze neuropsychiatrischer Erkrankungen mit degenerativer Komponente von Bedeutung [1]. Die Erfassung solcher degenerativen ZNS-Veränderungen „in vivo“ ist bisher schwierig; meist
* Die beiden Autoren teilen sich die Erstautorenschaft
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Übersicht
ge Verfahren bereits bei zahlreichen neurologischen Erkrankungen eingesetzt werden, kommen diese im Bereich psychischer Störungen weniger häufig zum Einsatz. Aufgrund der wachsenden Anzahl volumetrischer MRT-Studien in den letzten Jahren, die auch bei psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie oder der unipolaren depressiven Störung signifikante Volumenverluste der grauen Substanz des Gehirns feststellen konnten [5 – 7], festigte sich die Hypothese, dass auch diese psychiatrischen Erkrankungen mit degenerativen Komponenten verbunden sind.
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Datenbanken der Medline, Embase, PsycInfo und der Cochrane Database of Systematic Reviews durchsucht. Als Suchtermini wurden dabei „optical coherence tomography“ OR „OCT“ AND „mental disorders“ OR „mood disorders“ OR „psychiatry“ OR „schizophrenia“ OR „major depressive disorder“ OR „depressive disorder“ OR „depression“ OR „affective disorders“ OR „psychotic disorders“ OR „bipolar disorder“ benutzt. Die Abstracts der hierbei identifizierten Veröffentlichungen wurden anschließend genauer nach OCT-Studien in der Psychiatrie untersucht.
Methode der Optischen Kohärenztomografie Die Retina als „Fenster zum Gehirn“ Ein vielversprechender Ansatz zur frühen Erkennung degenerativer Veränderungen des ZNS ist die In-vivo-Darstellung der Retina. Die Retina stellt aufgrund mehrerer Gesichtspunkte ein „Fenster zum Gehirn“ dar. Embryologisch entwickeln sich sowohl die Retina als auch der optische Nerv aus dem Diencephalon. Die Axone der retinalen Ganglienzellen (RCG), die den optischen Nerv bilden, werden im Hirn wie typische ZNS-Neurone durch Myelin, das von Oligodendrozyten stammt, und die Meningen umhüllt. Viele ZNS-Erkrankungen gehen zudem mit einer Affizierung des Auges einher (z. B. Neuritis Nervi optici bei Encephalomyelits disseminata [8] oder Morbus Parkinson, bei dem eine Verschlechterung der Sehschärfe, des Farbensehens und des Kontrasts bei vielen Patienten beobachtet werden kann [9]). Bei diesen Erkrankungen, wie auch bei der Demenz vom AlzheimerTyp, ließ sich zudem mittels optischer Kohärenztomografie (OCT) eine Verminderung der retinalen Nervenfaserschicht nachweisen [10 – 12], was die Hypothese einer Auswirkung des Krankheitsprozesses der beschriebenen Erkrankungen auf das Auge unterstützt. Auf der anderen Seite zeigen auch Krankheiten, die primär als ophthalmologische Erkrankungen klassifiziert werden, neurodegenerative Komponenten. Beim Glaukom wird vermutet, dass dem Verlust von retinalen Ganglienzellkörpern eine axonale Atrophie vorausgeht [13]. Zudem zeigen sich bei dieser Erkrankung weitere Faktoren, wie eine transsynaptische Degeneration [14] oder auch das Auftreten von phosphoryliertem Tau-Protein (p-tau) [15], die eine neurodegenerative Komponente der Erkrankung implizieren. Insofern stellt die Retina ein „Fenster zum Gehirn“ dar. Das Auge bietet den entscheidenden Vorteil der leichten Zugänglichkeit, was eine Darstellung „in vivo“ ermöglicht [16]. Zudem kann der neuronale Zellverlust mittels neuer bildgebender Verfahren wie der OCT quantifiziert werden. Da der optische Nerv lang, kontinuierlich und ohne synaptische Unterbrechung ist, stellt er eine ideale Struktur zur Erkennung axonaler Degeneration dar [16].
Methodik !
Das Ziel der vorliegenden Übersichtsarbeit ist die Darstellung und Analyse der bisher veröffentlichten Untersuchungen, bei denen die Methode der OCT im psychiatrischen Fachgebiet zu diagnostischen oder prognostischen Zwecken angewendet wurde. Dafür wurden sämtliche Studien, die mittels einer gezielten Literaturrecherche aufgefunden werden konnten (siehe unten), beschrieben. Darüber hinaus werden in dieser Übersichtsarbeit mögliche zukünftige Anwendungen der OCT im psychiatrischen Fachgebiet angesprochen. Für die Literatursuche wurden die
Die Optische Kohärenztomografie ist ein nicht-invasives, kontaktloses, rasch durchführbares und nebenwirkungsfreies, dreidimensionales Bildgebungsverfahren mit einer derzeitigen axialen Auflösung von 3 – 4 µm. Durch die OCT lassen sich die Schichtdicken der einzelnen Netzhautschichten, wie z. B. der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL), und das Makulavolumen (MV) sowie die Makuladicke (MT) quantifizieren. Die sehr hohe Auflösung der OCT und die daraus resultierenden Aufnahmen sind im Hinblick auf den Informationsgehalt mit histologischen Schnitten vergleichbar [17]. In der ophthalmologischen Routinediagnostik wird die OCT eingesetzt, um Retinaveränderungen bei Glaukompatienten im Verlauf zu beobachten [18]. Das technische Prinzip beruht auf der interferometrischen Messung rückgestreuten Lichts mittels eines Michelson-Interferometers. Dabei wird das Licht, ausgehend von einer Superlumineszenzdiode, zunächst durch einen Strahlenteiler in zwei Strahlen aufgeteilt. Es trifft anschließend zum einen auf einen mechanisch längenveränderlichen Spiegel, der als Referenzarm fungiert, und zum anderen auf das zu untersuchende Gewebe. Durch die Reflexion des Lichts kommt es bei gleichen Abständen von Referenzarm und Probe zu einem durch einen Photodetektor messbaren Interferenzmuster, aus dem letztendlich ein axiales Tiefenprofil, ein sogenannter A-Scan, berechnet werden kann. Die Modulation der Position des Referenzarms ermöglicht die Darstellung verschiedener Schichttiefen der Probe. Ein zweidimensionales Schnittbild, auch als B-Scan bezeichnet, wird anschließend durch die transversale Führung des Lichtstrahls in einer Ebene unter gleichzeitiger Aufnahme von A-Scans erzeugt. Bei Führung des Lichtstrahls in einer weiteren Ebene lassen sich dreidimensionale Volumen aufnehmen. Diese technische Beschreibung entspricht im Wesentlichen der älteren Generation der OCT-Geräte, die auf dem Prinzip der „Time-Domain“ OCT (TD-OCT) beruhen. Die neueste Generation der OCT-Geräte bedient sich einer frequenzorientierten Technik, der sogenannten „Frequency-Domain“-Technologie (FD-OCT). Auch dabei ist die technische Basis der Messung das MichelsonInterferometer. Es lassen sich zwei unterschiedliche Prinzipien finden, zum einen die sogenannte Spectral-Domain-OCT (SDOCT) und zum anderen die Swept-Source-OCT (SS-OCT). Bei der SD-OCT kann durch ein Spektrometer die Interferenz der einzelnen spektralen Komponenten wellenlängenabhängig aufgenommen werden. Bei der SS-OCT kommt eine Lichtquelle zum Einsatz, die die Wellenlänge des ausgesandten Lichts periodisch verändern kann. Bei beiden spektralen Verfahren wird der Tiefenscan durch eine Fouriertransformation der Interferenzsignale der Referenz- und Probenwellen erzeugt. Der Vorteil dieser Verfahren liegt in einer deutlich erhöhten Messgeschwindigkeit, da kein beweglicher Referenzarm mehr nötig ist. Dadurch sind Scanraten von ca. 40 000 A-Scans pro Sekunde möglich, im Vergleich zu ca. 400 A-Scans pro Sekunde bei TD-OCT-Geräten, was zu ei-
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Übersicht
ner hohen räumlichen Auflösung führt, die eine differenzierte Auswertung der Befunde und nicht zuletzt Analysen der einzelnen retinalen Schichten ermöglicht [19].
Aktuelle Verwendung der OCT in der Medizin !
Die Methode der OCT wurde in der Medizin zum ersten Mal im Jahre 1991 von Huang et al. beschrieben [18]. Die Autoren sahen in ihr die Möglichkeit der „In-vivo“-Darstellung und Messung tiefer Gewebeschichten, was die Möglichkeit eines großen Einsatzgebiets der OCT-Technik nahelegte. Zunächst vorgeschlagen wurden zum einen die peripapilläre Retinamessung zur ophthalmologischen Glaukomdiagnostik und zum anderen die endoskopische Beurteilung der Koronararterien. Diese beiden Anwendungsgebiete stellen nach wie vor die größten Einsatzbereiche der OCT in der Medizin dar [20]. Da die OCT die Chance bietet, Gewebe in situ und in Echtzeit ohne eine Biopsieentnahme darzustellen, und zudem eine Vergleichbarkeit mit konventionellen histologischen Schnittbildern zeigt [17, 21], bieten sich zahlreiche weitere Möglichkeiten, wie zum Beispiel die begleitende Darstellung neoplastischer Veränderungen, um Stichprobenfehler bei Biopsien zu minimieren [22]. Durch Erweiterung von Katheter- oder Endoskop-basierten Verfahren mittels OCT-Technik fand diese Technik in den letzten Jahren zunehmend auch in anderen Gebieten der Medizin Anwendung. Große Einsatzgebiete mit zunehmender Studienanzahl in den letzten Jahren sind neben der Kardiologie und der Ophthalmologie, die Dermatologie, die Gastroenterologie und die Urologie [23 – 26]. In der Kardiologie bietet die OCT die Möglichkeit zur Darstellung von Plaques und zu deren Charakterisierung, was insbesondere eine Stentkontrolle im Verlauf und eine Evaluierung der Therapie ermöglicht [23]. In den anderen oben genannten Gebieten gewinnt die OCT vor allem aufgrund ihres Potenzials, unterschiedliche Gewebeschichten voneinander zu unterscheiden und zu charakterisieren, zunehmend an Bedeutung. Auf dem Gebiet der Neurologie findet die OCT seit wenigen Jahren zunehmend Anwendung. Insbesondere in der Diagnostik und Verlaufsbeobachtung der Encephalomyeltis disseminata hat sich diese bereits bewährt [12]. Veränderungen der RNFL konnten nicht nur in Querschnittsstudien an MS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen aufgezeigt werden [27], es zeigte sich auch in einer longitudinalen Studie mit OCT-Scans im Abstand von 6 Monaten eine progressive Ausdünnung der RNFL sowohl bei MS-Patienten mit einer vorher abgelaufenen Neuritis Nervi Optici, als auch bei Patienten ohne abgelaufene Neuritis [28]. Durch die Möglichkeit der Darstellung des axonalen Verlusts in der anterioren Sehbahn sehen die Autoren der zitierten Arbeit in der OCT die Chance zur Effizienzbeurteilung einer Therapie, insbesondere von neuroprotektiven Medikamenten. Zudem wurde beschrieben, dass bei MS-Patienten eine im MRT messbare Hirnatrophie mit der Schichtdicke der retinalen Nervenfaserschicht in Korrelation steht [29, 30]. Des Weiteren lassen sich auch bei der Demenz vom Alzheimer-Typ [11, 31] und dem Morbus Parkinson [10, 32] vor allem durch den zunehmenden Einsatz der „Spectral-Domain“-Technik signifikante Veränderungen bzw. Volumenverluste der RNFL nachweisen. Auch im Bereich seltener neurodegenerativer Erkrankungen wie der Multisystematrophie (MSA) [33] oder der progressiven supranukleären Paralyse (PSP) [34] finden sich OCT-Studien. Bei der MSA zeigt sich eine Abnahme der retinalen Nervenfaserschicht im nasalen Quadranten, bei
der PSP dagegen zeigt sich eine Verminderung der Makuladicke und des Makulavolumens im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich findet sich bei der PSP eine deutliche Veränderung des Verhältnisses von retinaler Nervenzell- zu Ganglienzellschicht, die die Autoren der Studie für pathognomisch halten und daher als möglichen technischen Biomarker zur Unterscheidung von anderen atypischen Parkinson-Syndromen beschreiben. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den Ergebnissen von Schneider et al. [35], die durch eine semiautomatische Analyse der einzelnen retinalen Schichten deren durchschnittliche Dicke bestimmen konnten. Es zeigten sich eine verdünnte äußere plexiforme Schicht (ONL) und eine verdickte äußere Körnerschicht (OPL) bei Patienten mit PSP und entgegengesetzte Ergebnisse, also eine verdickte ONL und eine verdünnte OPL, bei Patienten mit MSA. Durch eine Bestimmung des ONL/OPLVerhältnisses war es dann möglich, zwischen Patienten mit MSA und PSP mit einer Sensitivität von 88 % und einer Spezifität von 91 % zu unterscheiden. Auch wenn die OCT auf dem Gebiet der neurodegenerativen Erkrankungen in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen hat, stellte sie bis zum Jahr 2009 lediglich 3 % der Anwendungen dar [20].
OCT in der Psychiatrie !
Ergebnisse der Literatursuche OCT bei der Untersuchung von Patienten mit Schizophrenie Insbesondere im psychiatrischen Fachgebiet fand die OCT als technisches Instrument bis zum heutigen Zeitpunkt keine klinische (diagnostische/prognostische) Anwendung. Dennoch gab es in den letzten 3 Jahren vermehrt die Anstrengung, auch bei psychiatrischen Patienten, vornehmlich bei Patienten mit Schizophrenie, Auffälligkeiten der retinalen Nervenfaserschicht nachzuweisen [36 – 39]. Durchgeführt wurden die Untersuchungen unter der Hypothese einer degenerativen Komponente der Schizophrenie. Mehrere Studienergebnisse der letzten Jahre bei Patienten mit Schizophrenie zeigten, je nach Studiendesign und Analysemodus, zum einen signifikante Volumenreduktionen des gesamten Hirnvolumens (bei „Whole-Brain“-Analysestudien [6, 40]) und zum anderen eine Reduktion des Volumens der grauen Substanz in bestimmten Gehirnarealen [41] bei „Region-of-Interest“-basierter Analyse. Da die beschriebenen Volumenreduktionen zudem mit einer längeren Krankheitsdauer assoziiert sind [6] und zuweilen im longitudinalen Studiendesign einen progressiven Verlauf zeigen [42], legen sie eine degenerative Komponente der Schizophrenie nahe. Dieser progressive Verlust konnte zudem durch Olabi et al. in einer Metaanalyse von 27 longitudinalen MRT-Studien insbesondere für die graue Substanz bestätigt werden [7]. Basierend auf der These dieser neurodegenerativen Komponente wurde in den letzten Jahren versucht, eine Verminderung der retinalen Nervenfaserschicht bei schizophrenen Patienten mittels OCT nachzuweisen [36 – 39]. Bei allen in unserer Recherche gefundenen Studien handelt es sich um prospektive Fall-Kontroll-Studien mit gesunden Kontrollgruppen. Bei keiner dieser Studien wurde bei der Patienten- oder Kontrollgruppe eine vorhergehende Bildgebung mittels MRT oder anderer kranialer Bildgebungsverfahren durchgeführt, um eine spezifische Atrophie nachzuweisen. Sie wurden jeweils unter der allgemein angenommenen Hypothese einer neurodegenerativen Komponente der Schizophrenie durchgeführt. Die erste Studie dieser Art stammt aus dem Jahre 2010 von Ascaso et al.,
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die eine signifikant reduzierte Dicke der gesamten peripapillären retinalen Nervenfaserschicht (RNFLT) bei zehn Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu einer altersgematchten Kontrollgruppe fanden [37]. In Bezug auf die Einteilung der Retina in vier Quadranten (superior, inferior, temporal und nasal) wurde eine Reduktion im nasalen Quadranten, nicht aber in den anderen Quadranten nachgewiesen. Ascaso et al. konnten ihr Ergebnis einer Reduktion der peripapillären Nervenfaserschicht in einer weiteren Studie replizieren. Untersucht wurden dabei 30 Patienten mit Schizophrenie und eine ebenso große altersgematchte Kontrollgruppe. Die Studie zeigte im Patientenkollektiv eine Reduktion der RNFLT im superioren Quadranten; eine Reduktion im nasalen Quadranten war allerdings nicht mehr nachweisbar [38]. In einer weiteren OCT-Studie von Chu et al. an 49 Patienten, davon 38 mit Schizophrenie und 11 Patienten mit einer schizoaffektiven Störung, und einer in Alter und Geschlecht gematchten Kontrollgruppe mit 40 Probanden konnte eine signifikante Reduktion der RNFLT oder des MV weder in der Gruppe der Patienten mit Schizophrenie noch in der Gruppe der Patienten mit einer schizoaffektiven Störung nachgewiesen werden; die Ergebnisse vorangegangener Studien konnten insofern nicht bestätigt werden [39]. Bei isolierter Betrachtung der Subgruppe der Patienten mit Schizophrenie konnten Chu et al. feststellen, dass die Schwere der Positivsymptomatik, gemessen über die „Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS)“ in positiver Korrelation zu einer Verminderung des Makulavolumens steht. Zudem konnte in der Gruppe der Patienten mit schizoaffektiver Störung eine im Vergleich zur Gruppe von Patienten mit Schizophrenie verminderte RNFLT im Bereich des rechten nasalen Quadranten festgestellt werden, was aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mit schizoaffektiver Störung allerdings mit Vorsicht betrachtet werden sollte. In der neuesten Studie zur OCT bei Patienten mit Schizophrenie untersuchten Lee et al. im Jahr 2013 30 Patienten mit Schizophrenie sowie 30 in Alter, Geschlecht und ethnischer Herkunft gematchte Kontrollpersonen [36]. Ihnen war es nach eigener Angabe aufgrund eines neueren Spectral-DomainOCT-Geräts, das zum einen eine deutlich höhere Auflösung im Vergleich zu den bei vorangegangen Studien benutzten OCT-Geräten mit Time-Domain-Technik besitzt und zum anderen eine erhöhte Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit Reliabilität ermöglicht [43], möglich, sowohl eine peripapilläre RNFLT-Reduktion als auch eine Reduktion der Makuladicke und des Makulavolumens nachzuweisen. Bezogen auf die verschiedenen retinalen Quadranten war es möglich, in allen Quadranten – mit Ausnahme des nasalen – eine Reduktion der Retinadicke nachzuweisen. Die Patientengruppe wurde weiterhin in drei Untergrup-
pen unterteilt, eine akute Gruppe mit Krankheitsdauer unter zwei Jahren, eine chronische Gruppe mit Krankheitsdauer zwischen zwei und fünf Jahren und eine langzeit-chronische Gruppe mit einer Erkrankungsdauer über fünf Jahren. Durch eine Subgruppenanalyse wurde deutlich, dass sich eine Verminderung der RNFLT sowie von MV und MD erst ab der chronischen Gruppe mit einer Erkrankungsdauer über zwei Jahren nachweisen lässt. Es zeigte sich ferner eine inverse Korrelation zwischen der RNFLT und der Dauer der Erkrankung und ergänzend, dass auch das Makulavolumen und die Makuladicke in inverser Korrelation mit der Dauer der Erkrankung stehen. Lee et al. konnten so durch die Ergebnisse ihrer OCT-Studie die Hypothese der progressiven degenerativen Komponente der Schizophrenie weiter erhärten. Die aktuelle Studienlage zur OCT bei Patienten mit Schizophrenie beschränkt sich allerdings lediglich auf die vier genannten Studien, die zudem unterschiedliche Ergebnisse zeigten. Dennoch zeigt gerade die aktuellste Studie von Lee et al. [36], dass unter Zuhilfenahme der „Spectral-Domain“-Technik der Nachweis einer Verminderung der retinalen Nervenfaserschicht, des Makulavolumens und der Makuladicke, bei schizophrenen Patienten im " Tab. 1). Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen möglich ist (●
Major Depression (MDD) – eine weitere Einsatzmöglichkeit der OCT? Es gibt zunehmend Hinweise, dass auch die unipolare depressive Störung mit einem Volumenverlust in bestimmten Arealen des Gehirns verbunden ist, der vor allem das limbische System betrifft [5, 44, 45]. Ein stetiger Volumenverlust des Gehirns konnte durch Frodl et al. in einer longitudinalen MRT mit einem Beobachtungszeitraum von 3 Jahren und jährlichen MRT-Scans gezeigt werden [46]. Ferner zeigt sich ein epidemiologischer Zusammenhang der Depression mit der Demenz vom Alzheimer-Typ (AD), der aufzeigt, dass Patienten mit depressiven Episoden in ihrer Krankheitsgeschichte ein erhöhtes Risiko zeigen, später an einer Demenz zu erkranken [47]. Zudem konnten sich Übereinstimmungen im pathophysiologischen Prozess beider Erkrankungen finden, wie zum Beispiel der Anstieg bestimmter pro-inflammatorischer Zytokine und der Abfall neurotropher Faktoren [48], was einen Rückschluss auf eine neurodegenerative Komponente der depressiven Erkrankung zulässt. Diese Hypothese konnte durch Kang et al., die einen Synapsenverlust im dorsolateralen präfrontalen Kortex bei MDD-Patienten feststellen konnten, gefestigt werden [49]. Die vorgestellten Daten legen nahe, dass eine OCT bei Patienten mit unipolarer depressiver Störung im Vergleich zu einem gesunden Kollektiv möglicherweise Auffällig-
Tab. 1 Übersicht der OCT-Studienergebnisse bei Schizophreniepatienten – Retinal Nerve Fibre Layer Thickness, Macula Thickness und Macula Volume im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Studie
Patienten
Kontrollen
OCT-Technik
RNFLT1
Quadranten
MT2
MV3
Ascaso et al., (2010) [28]
10
10
TD
↓
nur nasal
∕
∕
Chu et al., (2012) [17]
38
40
TD
∕
∕
∕
∕
Cabezon et al., (2012) [26]
30
30
TD
↓
nur sup.
∕
∕
Lee et al., (2013) [18]
30
30
SD
↓
sup., inf., temp., nicht nasal
↓
↓
Inverse Korrelation zwischen RNFLT, MT, MV und Krankheitsdauer
1
Retinal Nerve Fibre Layer Thickness (Nervenfaserschichtdicke) Macula Thickness (Makuladicke) Macula Volume (Makulavolumen) TD = Time-Domain; SD = Spectral-Domain 2 3
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keiten in retinalen Strukturen darstellen könnte. Eine solche Untersuchung ist jedoch bisher an depressiven Patienten nicht durchgeführt worden.
Zusammenfassung und Ausblick !
Vor dem Hintergrund der Ergebnisse der hier dargestellten Untersuchungen mit OCT an Patienten mit psychischen Störungen lässt sich zusammenfassen, dass die OCT ein Potential besitzen könnte, sich in diesem Bereich der Medizin als ein diagnostisches (möglicherweise auch als prognostisches) Instrument zu etablieren. Insbesondere in der Verlaufsbeobachtung von psychiatrischen Erkrankungen mit degenerativer Komponente wie der Schizophrenie stellt die OCT ein vielversprechendes diagnostisches Instrument dar. Aufgrund ihres nicht-invasiven, kontaktlosen Zugangs und der Möglichkeit, untersucherunabhängige reproduzierbare Bilder von hoher Qualität verbunden mit einem sehr geringen Zeitaufwand zu erzeugen (im Bereich von wenigen Minuten), bietet sie Vorteile gegenüber etablierten Verfahren. Allerdings zeigen die vier in unserer Recherche identifizierten Studien zur OCT bei Patienten mit Schizophrenie bislang heterogene Ergebnisse, was auch nicht zuletzt auf die Verwendung der unterschiedlichen OCT-Generationen und verwendete Datenauswerte-methoden zurückzuführen ist. Des Weiteren ist anzumerken, dass es sich bei allen bisher durchgeführten OCT-Studien im Bereich der Neurologie und Psychiatrie lediglich um Querschnittsuntersuchungen handelt, die Mittelwert-Differenzen zwischen einem Patientenkollektiv und einer gesunden Kontrollgruppe vergleichen. Da mehrere Patientengruppen eine Verminderung der RNFL und der Makuladicke zeigen, muss bemerkt werden, dass diese Parameter unspezifisch zu sein scheinen. Zudem stehen Untersuchungen zur Sensitivität und Spezifität der OCT bei bestimmten Erkrankungen weiterhin aus. Dennoch muss erwähnt werden, dass insbesondere die Analyse der einzelnen retinalen Schichten einen vielversprechenden Ansatz darstellt, um einzelne Patientengruppen unterscheiden zu können, wie Schneider et al. im Fall der PSP und MSA zeigen konnten [35]. Wichtig zur Weiterentwicklung der OCT in der Psychiatrie erscheint die Überprüfung der hier dargestellten Ergebnisse zur Schizophrenie in weiteren Studien durch hochauflösende SDOCT in einer großen Stichprobe, möglicherweise in einem longitudinalen Design, um Veränderungen der retinalen Nervenfaserschichten während des Krankheitsverlaufs besser erfassen zu können. Des Weiteren ist es denkbar, dass sich das Verfahren der OCT auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen mit potentieller neurodegenerativer Komponente anwenden lässt. Eine mögliche Patientengruppe, die dabei für weitere OCT-Studien in Betracht kommt, sind Patienten mit einer unipolaren depressiven Störung, da auch dabei, den volumetrischen MRT-Studien zufolge, eine degenerative Komponente im Krankheitsverlauf eine Rolle zu spielen scheint. Technische Neuerungen auf dem Gebiet der OCT-Technik, wie zum Beispiel die kombinierte Anwendung von OCT und adaptiver Optik [50], könnten künftig noch detailliertere Bilder, die Prozesse auf zellulärer Ebene darstellen können, ermöglichen und so Einsicht in pathophysiologische Prozesse erlauben, die auch bei psychiatrischen Erkrankungen eine Rolle spielen könnten.
Take Home Message Die optische Kohärenztomografie (OCT) ist ein nicht-invasives, kontaktloses bildgebendes Verfahren, das eine „In-vivo“Darstellung der Retina ermöglicht. Die OCT ermöglicht die quantitative Messung der retinalen Nervenfaserschichtdicke (RNFLT) und der Makuladicke (MT) und ist außerdem geeignet, Volumina wie z. B. das Makulavolumen zu messen. In jüngster Zeit fand sie zunehmend Anwendung im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen und demonstrierte ihr Potential als ein mögliches diagnostisches Instrument. In den letzten Jahren etablierte sich aufgrund verschiedener volumetrischer MRT-Studien die Hypothese, dass auch psychische Störungen wie die Schizophrenie oder die unipolare Depression eine degenerative Komponente besitzen. Es ist möglich, dass die OCT in den nächsten Jahren auch im Bereich der Forschung und/oder Diagnostik psychischer Störungen an Relevanz gewinnt.
Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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