Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):23-29 ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
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Volumen 143 – Extraordinario 3 – Diciembre 2014
Esclerosis múltiple Editor invitado: Alfredo Rodríguez Antigüedad
Introducción A. Rodríguez Antigüedad
Tratamientos orales en esclerosis múltiple 1
Descripción actual de la esclerosis múltiple J. Río y X. Montalbán
3
J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo
Esclerosis múltiple: impacto socioeconómico y en la calidad de vida de los pacientes G. Izquierdo Ayuso
B. Casanova Estruch
30
Situaciones especiales en la esclerosis múltiple 7
Comorbilidad en esclerosis múltiple y su abordaje asistencial
M. Mendibe Bilbao
35
Tratamiento sintomático y del brote de esclerosis múltiple 13
J.M. Prieto González
19
O. Fernández
Tratamiento actual de la esclerosis múltiple J.A. García Merino
23
Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esclerosis múltiple V. Galán Sánchez-Seco, I. Casanova Peño y R. Arroyo González
www.elsevier.es/medicinaclinica
39
Retos futuros de la esclerosis múltiple 44
Tratamientos orales en esclerosis múltiple José Eustasio Meca-Lallana*, Rocío Hernández-Clares y Ester Carreón-Guarnizo Unidad de Esclerosis Múltiple, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España Cátedra de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple, UCAM, Universidad Católica San Antonio de Murcia, Murcia, España.
RESUMEN
Palabras clave: Esclerosis múltiple Tratamiento oral Fingolimod Teriflunomida Dimetilfumarato Laquinimod
La aparición de nuevas opciones terapéuticas modificadoras del curso de la enfermedad (MCE) en esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR), con el denominador común de la vía oral de administración, mejora considerablemente las expectativas de los pacientes en términos de efectividad, tolerancia y adherencia al tratamiento frente a los fármacos disponibles en la actualidad. Que estos fármacos compartan la vía de administración no implica que sean equivalentes entre sí, ya que bajo el epígrafe “vía oral” se engloban fármacos con diferentes indicaciones, distintos mecanismos de acción y resultados heterogéneos en cuanto a eficacia y seguridad, que permiten personalizar el tratamiento en función de las características individuales de cada paciente. En la actualidad hay 4 tratamientos MCE orales disponibles o en avanzado estado de desarrollo clínico: fingolimod, teriflunomida, dimetilfumarato y laquinimod. En los ensayos pivotales frente a placebo, estas moléculas redujeron la tasa anualizada de brotes frente a placebo en un 54, 31, 53 y 23%, respectivamente, el riesgo de progresión de la discapacidad en un 31, 30, 38 y 36%, y el número de lesiones activas captantes de contraste en resonancia magnética en un 82, 80, 90 y 37%, respectivamente. El balance riesgo/beneficio sienta la indicación de fingolimod en casos de respuesta subóptima al tratamiento MCE inicialmente instaurado o en formas de EMRR grave de rápida evolución, mientras que el resto de moléculas pueden utilizarse como primera opción de tratamiento. La experiencia clínica con estos tratamientos aportará nuevos datos de efectividad y seguridad, que serán determinantes a la hora de establecer nuevos algoritmos terapéuticos. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Oral treatments in multiple sclerosis ABSTRACT
Keywords: Multiple sclerosis Oral therapy Fingolimod Teriflunomide Dimethyl fumarate Laquinimod
The development of new disease-modifying drugs (DMD) in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), which share the common denominator of oral administration, considerably improves patient expectations in terms of effectiveness, tolerability and treatment adherence compared with currently available drugs. However, the common route of administration of these drugs does not mean that they are equivalent, since the heading of “oral route” encompasses drugs with distinct indications and mechanisms of action, as well as heterogeneous results in terms of efficacy and safety, allowing treatment to be personalized according to the each patient’ s characteristics. Currently, four oral DMD are available or in an advanced stage of clinical development: fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate and laquinimod. In pivotal trials versus placebo, these molecules reduced the annualized rate of exacerbations versus placebo by 54%, 31%, 53% and 23%, respectively, the risk of progression of disability by 31%, 30%, 38% and 36%, and the number of active lesions showing contrast uptake on magnetic resonance imaging by 82%, 80%, 90% and 37%, respectively. Based on the risk/benefit ratio, fingolimod is indicated in patients with suboptimal response to initial DMD or in severe rapidly progressing RRMS, while the remaining drugs can be used as first-line options. Clinical experience with these treatments will provide new data on safety and effectiveness, which will be determinant when establishing therapeutic algorithms. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.E. Meca-Lallana). 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
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Introducción Durante las 2 últimas décadas, la primera opción de tratamiento modificador del curso de la enfermedad (MCE) en la mayor parte de nuevos diagnósticos de esclerosis múltiple (EM) recurrente-remitente (EMRR) se ha dirimido mediante la administración de un inmunomodulador (IM): interferón beta (IFNB) 1b subcutáneo (s.c.) (8 MU cada 48 h), IFNB 1a intramuscular (i.m.) (30 g/semana), IFNB 1a s.c. (22/44 g 3 veces/semana) o acetato de glatirámero subcutáneo (20 mg/24 h). Denominadores comunes en este grupo de tratamientos inmunomoduladores son su administración parenteral (s.c. o i.m.), su excelente perfil de seguridad a corto y largo plazo y una eficacia moderada que, en líneas generales y con matices, alcanza un 30% de reducción en la tasa anualizada de brotes (TAB) frente a placebo1-4. Junto con su moderada eficacia, uno de los grandes condicionantes para la consecución de una adecuada adherencia a estos tratamientos por parte de los pacientes ha sido la elevada frecuencia y vía de administración (diaria/cada 48 h y s.c. en la mayoría de casos). Son pocos los pacientes que tras muchos años de inyecciones s.c. no presentan algún tipo de complicación dérmica (lipoatrofia, nódulos subcutáneos, etc.), cutánea superficial (eritema, induración, etc.) o simplemente manifiestan al clínico su merma de calidad de vida por este motivo1-4. Esta ha sido una de las causas que ha motivado que la investigación de nuevos fármacos contemplara vías de administración (como la oral [v.o.] o intravenosa [i.v.]), que suponen una mejor tolerancia y comodidad y, por tanto, favorecen el cumplimiento del tratamiento por los pacientes. Más allá de la tolerancia, a los nuevos fármacos MCE en EM se les exige, como mínimo desde el punto de vista clínico, una eficacia y efectividad similares a las de los existentes, aunque las expectativas depositadas en ellos son mucho mayores. De hecho, en los últimos años han cobrado mayor importancia para el correcto manejo de la enfermedad variables ya descritas, como la progresión de la discapacidad, y se han identificado nuevas, como la atrofia cerebral secundaria a EM, que no hacen sino aumentar el grado de exigencia referido. En este sentido, con la aparición de los nuevos tratamientos se están acuñando términos como “número de pacientes libres de enfermedad”5,6 y NEDA (del inglés, no evidence of disease activity), impensables hasta hace pocos años en una enfermedad con un perfil dual inflamatorio-neurodegenerativo, como es la EM, para la que hace 20 años no existía ninguna opción de tratamiento capaz de modificar su curso. A continuación se analizan 4 tratamientos MCE que comparten la v.o. como vía de administración, que han mostrado eficacia en los ensayos clínicos fase III y que, en su mayoría, en la actualidad, se encuentran disponibles para su utilización en pacientes con EM. También se evalúan los cambios que estos fármacos pueden inducir en el tratamiento y manejo de la enfermedad. Fingolimod Fingolimod es un análogo de la esfingosina 1 fosfato (S1P), que tras su administración oral se fosforila actuando sobre los diferentes subtipos de receptor de S1P (S1P1, S1P3, S1P4, S1P5) excepto sobre S1P2. Cuando fingolimod interactúa con el receptor S1P1 de los linfocitos (L), este se internaliza inhibiendo parcialmente la salida de linfocitos T y B desde los ganglios linfáticos hacia la circulación sanguínea. Fingolimod reduce el número de LT memoria circulantes incluyendo los LTh17 productores de interleucina 17, un mediador de gran relevancia en la cascada inflamatoria en EM. La naturaleza lipofílica de fingolimod le permite atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el sistema nervioso central (SNC); esto podría explicar el efecto neuroprotector observado en los ensayos clínicos al reducir el grado de atrofia cerebral. Además se piensa que fingolimod podría ejercer este efecto directo sobre el SNC actuando sobre los astrocitos7-10.
En el estudio fase III FREEDOMS6, la administración de 0,5 mg/24 h de fingolimod redujo la TAB en un 54% y el riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a los 6 meses en un 37% frente a placebo. En los parámetros radiológicos estudiados, en el grupo con fingolimod 0,5 mg/24 h se redujo la aparición de nuevas lesiones en resonancia magnética (RM) en secuencia T2 y el número de lesiones captantes de contraste en un 75 y un 82%, respectivamente. El porcentaje de pacientes libres de actividad clínica (brotes y progresión) y radiológica en el grupo fingolimod fue significativamente mayor que en el grupo placebo (el 33 frente al 13%). Los pacientes que participaron en el estudio TRANSFORMS11 se aleatorizaron en 3 grupos: fingolimod 1,25 mg/24 h, fingolimod 0,5 mg/24 h e IFNB 1a i.m. 30 g/semana. La TAB fue de 0,33 en el grupo con IFNB, de 0,20 en el grupo con la dosis alta de fingolimod y de 0,16 en el grupo con la dosis baja (con ambas dosis se observó una reducción significativa de la TAB frente a IFNB). No se encontraron diferencias significativas entre los 3 grupos en cuanto a la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada. Todos los parámetros radiológicos estudiados (nuevas lesiones en RM en secuencia T2, número de lesiones captantes de gadolinio y grado de atrofia cerebral) confirmaron diferencias significativas a favor de fingolimod frente a IFNB. En septiembre de 2010, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó fingolimod 0,5 mg/24 h en monoterapia como tratamiento MCE de primera línea para la EMRR, mientras que la European Medicines Agency (EMA) restringió su uso en marzo de 2011 a los casos con respuesta subóptima al tratamiento MCE inicialmente instaurado o en formas de EMRR grave de rápida evolución12,13. Los efectos secundarios más relevantes con fingolimod en los ensayos clínicos fueron cardiovasculares, riesgo de infección por virus herpes, edema macular y elevación de transaminasas6,11. El efecto de fingolimod sobre los canales de potasio de los miocitos auriculares a través de los receptores S1P1 cardíacos tiene un efecto bradicardizante similar a la activación de los receptores muscarínicos M2. Esta reducción de la frecuencia cardíaca es máxima a las 4-5 h de la administración de la primera dosis del fármaco, es transitoria y su duración depende de la rapidez de internalización de los receptores S1P7-10. Un bajo porcentaje de pacientes de los ensayos clínicos FREEDOMS y TRANSFORMS presentó alteraciones electrocardiográficas, consistentes en bradicardia sinusal y alteraciones en la conducción auriculoventricular, aunque la mayoría se produjo con la dosis mayor de 1,25 mg/24 h (no comercializada)6,11. En enero de 2012, la FDA y la EMA recomendaron intensificar la monitorización cardiovascular tras la primera dosis de fingolimod (tabla 1)12,13. Un reciente estudio fase IIIb no controlado con placebo (FIRST) cifró la frecuencia de bradicardia sintomática tras la primera dosis de fingolimod en un 0,6% de los pacientes, presentando mayor incidencia en los que seguían tratamiento con bloqueadores beta o antagonistas del calcio14. En el estudio TRANSFORMS, 2 pacientes con la dosis de 1,25 mg (no comercializada) fallecieron por sepsis por varicela-zóster y encefalitis por herpes simple, respectivamente, por lo que se recomienda valorar el estado serológico para varicela-zóster antes de iniciar el tratamiento y vacunar a los pacientes seronegativos11. Se han comunicado algunos casos de edema macular en relación con fingolimod, aunque este efecto es más frecuente en pacientes diabéticos y mayores de 55 años15. Es recomendable realizar una exploración oftalmológica en todos los pacientes tras iniciar tratamiento con fingolimod y de forma regular en aquellos con diabetes o antecedentes de uveítis (tabla 1)16. Teriflunomida Teriflunomida actúa produciendo una inhibición reversible y no competitiva de la enzima mitocondrial dehidro-orotato-deshidrogenasa (DHOD), que interviene de forma determinante en la síntesis de
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Tabla 1 Monitorización y aspectos de seguridad relevantes en pacientes en tratamiento con fingolimod 1. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en esclerosis múltiple 2. Requisitos de la monitorización al inicio del tratamiento: Antes de la primera dosis • Realizar un ECG basal, medición de la PA, prueba de la función hepática, recuento hematológico completo y serología para el virus varicela-zóster antes de la primera dosis (o cuando la última dosis fue hace más de 2 semanas) • Realizar una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento en pacientes con diabetes mellitus o con antecedentes de uveítis Hasta las 6 h después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas) • Tras administrar la primera dosis de fingolimod monitorizar al paciente durante 6 h por la posible aparición de signos y síntomas de bradicardia, incluyendo el control del pulso y de la PA cada hora. Se recomienda monitorización ECG continua (a tiempo real) • Realizar un ECG al final del período de monitorización de 6 h De > 6 a 8 h después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas) • Si a las 6 h el paciente presenta la frecuencia cardíaca más baja de las observadas desde que se le administró la primera dosis del medicamento se debe prolongar la monitorización durante al menos 2 h y hasta que la frecuencia cardíaca aumente de nuevo 3. Se recomienda la misma monitorización de la primera dosis igual que con el inicio del tratamiento cuando se interrumpa el tratamiento durante: • 1 día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento • Más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento • Más de 2 semanas después de 1 mes de tratamiento 4. Recomendación de monitorizar durante toda la noche después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas) • Pacientes que requieren intervención farmacológica durante la monitorización al iniciar el tratamiento • Con un bloqueo AV de tercer grado que aparezca en cualquier momento • Cuando a las 6 h: – Frecuencia cardíaca < 45 lpm – Aparición de un bloqueo AV de segundo grado o superior – Intervalo QTc > 500 ms 5. Fingolimod no está recomendado en pacientes que toman concomitantemente medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o clase III o medicamentos que se sabe que disminuyen el ritmo cardíaco 6. Durante el seguimiento del tratamiento con fingolimod se recomienda realizar exploración oftalmológica a los 3-4 meses de su inicio, control regular de la PA y control de transaminasas hepáticas a los meses 1, 3, 6, 9 y 12 del inicio y, de forma periódica, después de los 6 meses. Los pacientes diabéticos o con antecedentes de uveítis deben realizarse una exploración oftalmológica de forma regular 7. Dado que fingolimod es potencialmente teratogénico está contraindicado durante el embarazo y la lactancia AV: auriculoventricular; ECG: electrocardiograma; PA: presión arterial.
novo de bases pirimidínicas: citosina, timidina y uracilo. Esta es la vía que utilizan las células con una rápida proliferación, como los linfocitos activados implicados en los fenómenos inflamatorios que se producen en EM. No obstante, teriflunomida no inhibe totalmente la síntesis de pirimidinas, por lo que no se puede considerar como un antimetabolito o inmunosupresor clásico. La síntesis de pirimidinas también se realiza por una vía independiente de DHOD, la llamada vía de salvamento o reciclaje (a partir de bases pirimidínicas libres en plasma, de la dieta o del metabolismo de nucleótidos)17,18. Esta vía de reciclaje es utilizada por el resto de series hematológicas y los linfocitos memoria, por lo que la inhibición de DHOD por teriflunomida no afecta a estas series; de hecho, en los diferentes estudios no se ha observado una disminución significativa del resto de series sanguíneas ni se han comunicado infecciones oportunistas17-20. Este aspecto también se ha confirmado en el estudio TERIVA, donde se ha comprobado que el tratamiento con teriflunomida no interfiere con la inmunización inducida por la vacunación estacional de la gripe21. Aunque la administración conjunta con alimentos retrasa su absorción, la biodisponibilidad oral es del 100%. En cualquier caso, el aspecto farmacocinético más relevante es que presenta un aclaramiento plasmático muy lento debido a que su metabolismo se caracteriza por presentar circulación enterohepática. Esta particularidad resulta muy ventajosa, ya que la administración de colestiramina o carbón activado interrumpe esta circulación enterohepática y el fármaco puede ser eliminado rápidamente del torrente sanguíneo. Este llamado “procedimiento de eliminación acelerada” puede realizarse
administrando colestiramina 8 g 3 veces al día durante 11 días o, alternativamente, utilizar 50 g de carbón activado en polvo cada 12 h durante 11 días. En los ensayos clínicos, la administración de colestiramina ajustada al protocolo descrito redujo la concentración en plasma de teriflunomida al 52% al final del día 1, al 91% al final del día 3, al 99,2% al final del día 7 y al 99,9% al final del día 1116-20. En los estudios fase III TEMSO y TOWER19,20, teriflunomida 14 mg/24 h mostró una mejoría significativa frente a placebo en las variables analizadas en pacientes con EMRR activa: reducción de la TAB (31,5 y 36,3%, respectivamente) y del riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a las 12 semanas (29,8 y 31,5%). En el estudio TEMSO, en el grupo con teriflunomida 14 mg frente a placebo, se produjo una reducción del riesgo de aparición de nuevas lesiones en RM en secuencia T2 del 67,4% y de aparición de nuevas lesiones activas captantes de contraste del 80,4%. La proporción de pacientes sin lesiones captantes de contraste en el brazo con teriflunomida 14 mg fue del 64%, significativamente mayor que con placebo (39%; p < 0,001). No se observó una reducción significativa del grado de atrofia cerebral en el grupo teriflunomida 14 mg frente a placebo, estimado mediante el BPF-GM (del inglés, brain parenchymal fraction-grey matter), pero sí se produjo una reducción significativa de la pérdida de volumen de sustancia blanca estimada mediante WMV (del inglés, white matter volume). En el estudio TOWER no se analizaron variables radiológicas. En una evaluación post-hoc del estudio TEMSO22, los pacientes aleatorizados al grupo teriflunomida 14 mg presentaron menos se-
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cuelas tras los brotes y utilizaron menos recursos sanitarios en términos de necesidad de hospitalización y noches de estancia en el hospital por brote, necesidad de hospitalización por cualquier motivo y necesidad de tratamiento del brote con metilprednisolona i.v. En la extensión abierta a 8,5 años del estudio fase II con teriflunomida frente a placebo, se mantuvieron los datos de eficacia clínica y radiológica y de seguridad observados en el período central del estudio23. El estudio fase III TENERE24 demostró que teriflunomida 14 mg/24 h no es inferior a IFNB 1a s.c., no existiendo diferencia entre ambas moléculas en tiempo transcurrido hasta fallo de tratamiento por cualquier causa (ineficacia o intolerancia) ni en TAB. Se denomina síndrome desmielinizante aislado (SDA) al primer brote con hallazgos clínicos y radiológicos sugestivos de EM, aunque las características de estos hallazgos todavía no permitan establecer el diagnóstico (necesidad de un segundo brote, distribución y número de lesiones en RM, etc.). En el estudio TOPIC (teriflunomida frente a placebo en pacientes con SDA), los pacientes del brazo que recibió teriflunomida 14 mg presentaron un 43% de reducción de riego de convertir a EM clínicamente definida25. Como consecuencia de los resultados de estos estudios, teriflunomida fue aprobada como tratamiento MCE de la EMRR en monoterapia por la FDA en septiembre de 2012 (2 dosis disponibles: 14 mg/24 h y 7 mg/24 h) y por la EMA en septiembre de 2013 (1 dosis disponible: 14 mg/24 h) en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, aunque su perfil le posiciona como un fármaco de tratamiento de primera línea12,13,16. Los efectos secundarios más frecuentes en los ensayos clínicos pivotales fueron nasofaringitis, cefalea, diarrea, náuseas, caída o reducción de la densidad del cabello, dolor de espalda, infecciones urinarias y elevación de la alanino-aminotransferasa19,20,23-25. Como consecuencia, teriflunomida está contraindicada en pacientes con enfermedades hepáticas ya conocidas y hay que prestar especial atención cuando se administre de forma concomitante con fármacos considerados hepatotóxicos16. Atendiendo a la ficha técnica16, en la actualidad es obligatorio monitorizar los valores de transaminasas cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento (tabla 2). Aunque para establecer de manera exacta el grado de seguridad de un fármaco es necesaria la exposición de un elevado número de pacientes en la práctica clínica diaria a lo largo de un período prolongado, los resultados de los numerosos ensayos clínicos con teriflunomida y sus extensiones indican que la incidencia de hepatotoxicidad relevante es baja y que la elevada frecuencia de realización de analítica hepática resulta, a priori, desproporcionada. Dimetilfumarato El dimetilfumarato (DMF) deriva de la planta Fumaria officinalis, también denominada camisitas del Niño Jesús o gitanilla, originaria de Europa y que crece en terrenos cultivados o llanuras de suelo seco. Tras su ingesta oral, el DMF se absorbe casi completamente en el
intestino delgado y se hidroliza a monometilfumarato (MMF), que se metaboliza vía ciclo de Krebs. DMF tiene una vida media de unos 12 min y MMF de unas 36 h, aunque sus efectos biológicos son más prolongados. Tras la ingesta, la máxima concentración plasmática de MMF se alcanza a las 5-6 h26-29. Parece que su mecanismo de acción tiene lugar a varios niveles. Por una parte tendría un efecto antiinflamatorio al actuar a nivel periférico induciendo la apoptosis de LT CD4 (hasta en un 90%) y LT CD8 (hasta en un 50%) e interfiriendo con la diferenciación de macrófagos y, en general, células presentadoras de antígeno. Además, en el endotelio reduce la expresión de moléculas de adhesión. Se piensa que en el SNC actuaría de forma distinta, reduciendo la infiltración de macrófagos y microglía y también actuaría sobre las células B reduciendo la expresión de la molécula bcl-2 antiapoptótica. No se conoce la base molecular exacta de todas estas acciones, pero se ha propuesto que BG12 interferiría con la expresión de genes relacionados con el factor de transcripción NF-κB. También se ha propuesto un posible efecto neuroprotector mediante la inhibición de la unión del factor de transcripción Nrf2 con su proteína reguladora (Keap 1). Esto permitiría que el factor de transcripción se acumule en el núcleo de la célula e induzca la expresión de genes relacionados con los denominados ARE (del inglés, antioxidant response elements), que están implicados en la eliminación de tóxicos celulares, la normalización del metabolismo energético y la reparación de proteínas dañadas26-29. En el estudio fase III DEFINE30 se analizó la eficacia y seguridad de 2 dosis de DMF oral (240 mg/12 h y 240 mg/8 h) frente a placebo en pacientes con EMRR, y en ambos grupos se redujo la tasa anualizada de brotes en un 53 y un 48%, respectivamente. El riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a las 12 semanas se redujo en un 38% con la dosis menor y en un 34% con la dosis mayor. La proporción estimada de pacientes con progresión de la discapacidad fue del 27% en el grupo placebo, del 16% en la dosis administrada 2 veces al día y del 18% en la dosis administrada 3 veces al día. En comparación con placebo, DMF redujo el número de nuevas lesiones hiperintensas y el aumento de tamaño de estas, en secuencias potenciadas en T2 en RM, en un 85% con la dosis menor y en un 74% con la dosis mayor, y el número de lesiones captantes de contraste en un 90 y un 73%, respectivamente. En el ensayo clínico fase III CONFIRM31 se estudió DMF en términos de eficacia y seguridad en pacientes con EMRR aleatorizados en 4 grupos: DMF oral 240 mg/12 h, DMF oral 240 mg/8 h, acetato de glatirámero 20 mg s.c./24 h y placebo. La tasa anualizada de brotes se vio reducida de forma significativa en los 3 grupos de tratamiento frente a placebo en un 44, 51 y 29%, respectivamente. En ninguno de los 3 brazos de tratamiento se produjo una reducción del riesgo de progresión de la discapacidad frente a placebo; en cambio, sí se observó una reducción significativa del número de nuevas lesiones hiperintensas y del aumento de tamaño de estas en secuencias potenciadas en T2 en RM, en un 71, 73 y 54%, respectivamente, y del número de lesiones captantes de contraste en un 74, 65 y 61%. Tampoco se observó un efecto beneficioso de DMF en la reducción del grado de atrofia cerebral (tabla 3).
Tabla 2 Resumen de recomendaciones de uso y monitorización de teriflunomida (extraído de ficha técnica) 1. Un neurólogo con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple debe iniciar y supervisar el tratamiento 2. Antes de iniciar el tratamiento se debe evaluar: PA, ALT y recuento sanguíneo completo, incluyendo fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas 3. Durante el tratamiento se debe monitorizar: PA, recuento sanguíneo según signos y síntomas (p. ej., infecciones), enzimas hepáticas cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces, o según los síntomas y signos clínicos 4. En pacientes con infección grave activa, el inicio del tratamiento debe retrasarse hasta su resolución 5. En el torrente sanguíneo, teriflunomida está altamente unida a proteínas, por lo que no debe administrarse en situaciones que cursen con hipoproteinemia (p. ej., síndrome nefrótico) 6. Teriflunomida es teratógeno en animales de experimentación. En caso de mujeres en tratamiento con teriflunomida que deseen quedarse embarazadas, el tratamiento debe interrumpirse e iniciar un procedimiento de eliminación acelerada para alcanzar una concentración < 0,02 mg/l ALT: alanino-aminotransferasa; PA: presión arterial.
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Tabla 3 Resultados de los estudios pivotales fase III de las opciones terapéuticas modificadoras del curso de la enfermedad (MCE) orales Molécula Fingolimod (frente a placebo) DMF (frente a placebo) DMF (frente a placebo/AG) Teriflunomida (frente a placebo)
Estudio
n
T2 (%)
GD+ (%)
TAB (%)
Progresión (%)
Atrofia (%)
FREEDOMS
1.272
–75
–82
–54
–37
–35
DEFINE
1.200
–85
–90
–53
–38
–30
CONFIRM
1.200
–71
–74
–44
n.s.
n.s.
TEMSO
1.088
–67
–80
–31
–30
BPF-GM (n.s.) WMV: –16456
Laquinimod (frente a placebo) Laquinimod (frente a placebo/IFNB 1a)
ALLEGRO
1.106
–30
–37
–23
–36
–33
BRAVO
1.331
–19
n.s.
n.s.
–31
–28
AG: acetato de glatirámero; BPF-GM: brain parenchymal fraction-grey matter; DMF: dimetilfumarato; GD+: lesiones captantes de contraste en resonancia magnética en secuencias potenciadas en T1 con gadolinio; IFNB: interferón beta; n.s.: no significativo; T2: lesiones nuevas o aumento de tamaño de estas en resonancia magnética en secuencias potenciadas en T2; TAB: tasa anualizada de brotes; WMV: white matter volume. Se muestran datos de eficacia en variables inflamatorias en resonancia magnética (T2, GD+), brotes (TAB), progresión de la discapacidad y atrofia en resonancia magnética.
En ambos estudios30,31, los efectos adversos más frecuentes de DMF fueron rubefacción facial (38% con 240 mg/12 h y 32% con 240 mg/8 h en DEFINE), síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos), proteinuria (9% con 240 mg/12 h y 12% con 240 mg/8 h en DEFINE) y prurito, con una mayor incidencia en el primer mes de tratamiento. Aunque su eficacia en TAB resulta, a priori, muy ventajosa, esta se verá condicionada por la tolerancia gastrointestinal y la rubefacción facial por parte de los pacientes, que será determinante en términos de adherencia. El mejor perfil tolerancia/riesgo/beneficio de 240 mg 2 veces al día hizo que esta dosis de DMF recibiera la autorización de la FDA para su utilización como tratamiento MCE en EMRR en monoterapia en marzo de 2013, y por la EMA en febrero de 201412,13. Laquinimod Laquinimod es un derivado de linomide (roquinimex), que en estudios preclínicos mostró su eficacia al prevenir la progresión de la encefalitis autoinmune experimental. En cambio, el ensayo clínico fase III con linomide tuvo que ser suspendido por cuestiones relativas a la seguridad del fármaco32. Laquinimod presenta un perfil de seguridad mucho mejor que linomide y actúa como IM induciendo una respuesta inmunológica antiinflamatoria Th2 (T-helper-2) y Th3. También se postula que laquinimod podría tener un efecto neuroprotector, por su efecto preventivo sobre la atrofia cerebral observado en los ensayos clínicos y según los beneficios obtenidos en un modelo animal con cuprizona, en el que laquinimod ejercía un efecto antiapoptótico sobre oligodendrocitos evitando el daño axonal33. En el estudio ALLEGRO (fase III)34, la administración de 0,6 mg/24 h de laquinimod v.o. produjo una mejoría significativa en todas las variables estudiadas frente a placebo. La TAB se redujo en un 23%, el riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a los 3 meses en un 36%, la aparición de nuevas lesiones en RM captantes de gadolinio y de nuevas lesiones en secuencia T2 en un 37 y un 30%, respectivamente, y se asoció a una reducción del 33% en la pérdida de volumen cerebral en 2 años. En el estudio fase III BRAVO35 se estudiaron 3 grupos de pacientes: laquinimod oral 0,6 mg/24 h, IFNB 1a i.m. 30 g/semana y placebo. Los pacientes con laquinimod presentaron una reducción del riesgo de progresión de la discapacidad (sobre todo en la escala funcional compuesta) y una mejoría en los parámetros de inflamación y atrofia en RM pero, en cambio, no presentaron una reducción significativa de la TAB. Un análisis estadístico posterior, que consideraba las diferencias radiológicas basales que existían entre los 3 grupos (en cuanto a carga lesional en T2 y captación de gadolinio), sí mostró que existía una reducción significativa de la TAB en el grupo con laquinimod 0,6 mg/24 h frente a placebo36.
En la actualidad, laquinimod se encuentra pendiente de aprobación para el tratamiento de la EMRR por parte de la FDA, que solicitó un nuevo estudio fase III, además de los ya existentes ALLEGRO y BRAVO. En el momento del cierre de esta revisión, con fecha mayo de 2014, la EMA se posicionó en contra de la utilización de laquinimod en el tratamiento de la EMRR, por un perfil riesgo/beneficio desfavorable. Los efectos secundarios más frecuentes en los ensayos clínicos fase III fueron intolerancia gastrointestinal, tos, dolor de espalda y elevación transitoria, reversible y asintomática de enzimas hepáticas34,35. Tratamiento oral y estrategias de tratamiento Agrupar todos los tratamientos orales MCE bajo el título de “tratamientos orales en EM” podría inducir a error, ya que el efecto resultante es una clasificación artificiosa sobre la base de la utilización de la misma vía de administración, pero que engloba fármacos con diferentes indicaciones, distintos mecanismos de acción y resultados heterogéneos en cuanto a eficacia y seguridad. Disponer de esta variabilidad, al contrario de ser una desventaja, permite personalizar el tratamiento en función de las características clínicas e individuales de cada paciente, y apartarse de estrategias que atienden a criterios inespecíficos, ambiguos y mal justificados, como la denominada “equivalencia terapéutica”, alejada de la rigurosidad científica, de las enseñanzas académicas, de la práctica clínica real, de las necesidades de los pacientes, del código deontológico médico y, en definitiva, del sentido común. Se plantean numerosos interrogantes acerca del lugar que estos nuevos fármacos ocuparán en el algoritmo terapéutico37,38 en cuanto a momento de inicio y secuencia de utilización. En la actualidad se aceptan 2 abordajes terapéuticos MCE en EMRR: tratamiento inductor (iniciar el tratamiento con un potente inmunosupresor seguido, o no, de un fármaco con un perfil menos agresivo) y tratamiento escalonado (comenzando con un IM inyectable o alguno de los 3 fármacos orales descritos —teriflunomida, DMF o laquinimod— y en casos de respuesta subóptima continuar con un inmunosupresor selectivo como fingolimod o natalizumab —no analizado en esta revisión al administrarse vía i.v.—). Por sus características, lo más probable es que los 4 fármacos MCE descritos se posicionen en un algoritmo de escalado terapéutico37 (al no ajustarse ninguno al perfil de “fármaco inductor”), en el que aspectos como la tolerancia al fármaco, preferencias, necesidades, objetivos y riesgo asumible por parte de los pacientes se deberán tener en cuenta39-42. Es previsible que la utilización de IM inyectables sea reemplazada progresivamente por moléculas orales, principalmente en los pacientes que han seguido tratamiento inyectable durante muchos años. En estos pacientes será fundamental establecer un adecuado balance riesgo/beneficio, ya que si la tolerancia y la respuesta clínica
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al IM inyectable son óptimas, no habría justificación alguna para cambiar a un tratamiento oral, sobre todo considerando el excelente perfil de seguridad que ofrecen los diferentes preparados de IFN y el acetato de glatirámero. En cambio, probablemente la balanza se incline del lado de las moléculas orales si existen para el paciente problemas cutáneos crónicos inaceptables o de otro tipo, si el paciente no sigue ningún tratamiento por intolerancia/ineficacia de los IM y/o si la actividad de la EM persiste pese a los IM inyectables38. En pacientes con nuevo diagnóstico de EMRR es lógico pensar que la tendencia natural será utilizar de inicio fármacos MCE orales, a priori con una mejor tolerancia que los IM inyectables, aunque de nuevo será necesario establecer adecuadamente el balance riesgo/ beneficio, que en el tratamiento a largo plazo, por la experiencia acumulada, se inclina a favor de los IM inyectables. En la actualidad hay datos de seguridad a largo plazo de los tratamientos orales procedentes de los estudios de extensión de los diferentes ensayos clínicos23,43, pero será su utilización en la práctica diaria a lo largo de los años lo que establecerá de forma definitiva los posibles riesgos de su uso a largo plazo. Numerosos estudios han demostrado que el inicio de un tratamiento MCE precoz en base a la identificación y diagnóstico precoz del SDA retrasa de forma significativa la progresión de la discapacidad44-47. En la actualidad, entre las moléculas orales revisadas, solo se ha realizado un estudio en SDA con teriflunomida25, en el que se ha demostrado una reducción significativa del riesgo de conversión a EM y de progresión de la discapacidad frente a placebo, por lo que los pacientes que debuten con SDA podrían beneficiarse de este tratamiento. También será necesario, en el momento de instaurar un tratamiento oral, considerar otras variables, como el deseo de gestación en pacientes del sexo femenino y la edad del paciente48. La ausencia de registros de embarazos amplios y consistentes recomienda la interrupción de cualquiera de los fármacos orales revisados en caso de deseo de gestación por su potencial efecto teratógeno48. En cambio, diversos estudios49-52 proponen que resulta seguro (tanto para la madre como para el feto) y efectivo mantener el tratamiento IM inyectable, especialmente acetato de glatirámero, hasta la positividad del test de embarazo, ante la imposibilidad de predecir el momento de la concepción y el riesgo de reactivación de la enfermedad si la paciente permanece sin tratamiento hasta que esta se produzca. En este sentido, las posibles secuencias y decisión de tratamiento entre fármacos orales e IM inyectables por deseo de embarazo son múltiples. Aunque el debut de la enfermedad antes de los 16 años solo ocurre en el 5% de los casos48, las características de las formas pediátricas (TAB mayor que en adultos, afectación cognitiva y presencia de discapacidad a una edad temprana) hacen que el inicio precoz de un tratamiento MCE resulte determinante para retrasar secuelas y progresión. Pese a esto, en la actualidad no hay ningún tratamiento MCE con indicación específica en edad pediátrica (menores de 12 años), dada la falta de ensayos clínicos que proporcionen evidencia en este segmento de edad. Pese a la ausencia de estudios, la mayoría de IM inyectables recoge en su ficha técnica la indicación de tratamiento a partir de los 12 años. En la actualidad se está desarrollando un estudio con teriflunomida, denominado TERIKIDS, en edad pediátrica53. En pacientes en tratamiento con natalizumab y riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), por presentar 2 factores de riesgo (más de 2 años de tratamiento y serología positiva para virus JC —VJC—) con títulos elevados de anticuerpos anti-VJC54 o 3 factores de riesgo (antecedentes de inmunosupresión añadido a los anteriores), el cambio de tratamiento a uno de los tratamientos orales analizados puede ser una opción si el riesgo de LMP no es asumido por el paciente. Un estudio reciente indica que la sustitución de natalizumab por fingolimod, tras un período de lavado de 2 meses tras la interrupción de natalizumab, resulta aceptable en términos de seguridad y eficacia y se minimiza el temido efecto rebote que a veces produce la suspensión de natalizumab55.
Aunque la inclusión de biomarcadores de respuesta a tratamiento en el algoritmo terapéutico se perfila como un herramienta imprescindible en el futuro próximo para un adecuado manejo de la enfermedad, la validación de la mayor parte de ellos está en desarrollo y en la actualidad resulta inevitable acudir a los resultados de los ensayos clínicos (tabla 3) para adecuar el perfil individual de cada paciente a las características y comportamiento observado con cada fármaco MCE. Los resultados de los ensayos clínicos (tabla 3) no pueden ser comparados entre sí, ya que difieren en las características basales de su población, diseño y variables estudiadas, pero extrapolar las fortalezas de cada fármaco a las necesidades de un paciente concreto puede permitir un adecuado ajuste inicial del tratamiento. Conclusiones El acceso de los pacientes con EMRR a las novedosas terapias MCE orales mejora sus expectativas de permanecer libres de enfermedad, de adherencia al tratamiento y de tolerancia a los fármacos. Aunque las previsiones de efectividad y seguridad son excelentes, la finalización de algunos ensayos clínicos en marcha y la experiencia de su manejo en la práctica clínica será lo que confirme estas perspectivas y facilitará la elaboración de guías clínicas y consensos para su utilización. Conflicto de intereses J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo han recibido honorarios por charlas y exposiciones en reuniones científicas de Biogen Idec, Novartis, Sanofi y TEVA. Bibliografía 1. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology. 1995;45:127785. 2. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon -1a in relapsing/ remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet. 1998;352:1498-504. 3. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996;39:285-94. 4. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995;45:1268-76. 5. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al; AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 6. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401. 7. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fingolimod’s efficacy and adverse effects in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2011;69:759-77. 8. Aktas O, Kury P, Kieseier B, Hartung HP. Fingolimod is a potential novel therapy for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010;6:373-82. 9. Mehling M, Lindberg R, Raulf F, Kuhle J, Hess C, Kappos L, et al. Th17 central memory T cells are reduced by FTY720 in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2010;75:403-10. 10. Choi JW, Gardell SE, Herr DR, Rivera R, Lee CW, Noguchi K, et al. FTY720 (fingolimod) efficacy in an animal model of multiple sclerosis requires astrocyte sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1) modulation. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:751-56. 11. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:402-15. 12. U.S. Food and Drug Administration. Disponible en: http://www.fda.gov 13. European Medicines Agency. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/ 14. Gold R, Comi G, Palace J, Siever A, Gottschalk R, Bijarnia M, et al. Assessment of cardiac safety during fingolimod treatment initiation in a real-world relapsing multiple sclerosis population: a phase 3b, open-label study. J Neurol. 2014;261:267-76. 15. Gold R, Comi G, Ziemssen T, et al. Safety of fingolimod in patients with relapsing forms of multiple sclerosis: subgroup analyses from the 4-month, open-label, multicentre FIRST study. 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Research in Multiple Sclerosis. Lyon, France; October 10-13, 2012. P1009.
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MEDICINA CLINICA
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Volumen 143 – Extraordinario 3 – Diciembre 2014
Esclerosis múltiple Editor invitado: Alfredo Rodríguez Antigüedad
Introducción A. Rodríguez Antigüedad
Tratamientos orales en esclerosis múltiple 1
Descripción actual de la esclerosis múltiple J. Río y X. Montalbán
3
J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo
Esclerosis múltiple: impacto socioeconómico y en la calidad de vida de los pacientes G. Izquierdo Ayuso
B. Casanova Estruch
30
Situaciones especiales en la esclerosis múltiple 7
Comorbilidad en esclerosis múltiple y su abordaje asistencial
M. Mendibe Bilbao
35
Tratamiento sintomático y del brote de esclerosis múltiple 13
J.M. Prieto González
19
O. Fernández
Tratamiento actual de la esclerosis múltiple J.A. García Merino
23
Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esclerosis múltiple V. Galán Sánchez-Seco, I. Casanova Peño y R. Arroyo González
www.elsevier.es/medicinaclinica
39
Retos futuros de la esclerosis múltiple 44
Tratamientos orales en esclerosis múltiple José Eustasio Meca-Lallana*, Rocío Hernández-Clares y Ester Carreón-Guarnizo Unidad de Esclerosis Múltiple, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España Cátedra de Neuroinmunología Clínica y Esclerosis Múltiple, UCAM, Universidad Católica San Antonio de Murcia, Murcia, España.
RESUMEN
Palabras clave: Esclerosis múltiple Tratamiento oral Fingolimod Teriflunomida Dimetilfumarato Laquinimod
La aparición de nuevas opciones terapéuticas modificadoras del curso de la enfermedad (MCE) en esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR), con el denominador común de la vía oral de administración, mejora considerablemente las expectativas de los pacientes en términos de efectividad, tolerancia y adherencia al tratamiento frente a los fármacos disponibles en la actualidad. Que estos fármacos compartan la vía de administración no implica que sean equivalentes entre sí, ya que bajo el epígrafe “vía oral” se engloban fármacos con diferentes indicaciones, distintos mecanismos de acción y resultados heterogéneos en cuanto a eficacia y seguridad, que permiten personalizar el tratamiento en función de las características individuales de cada paciente. En la actualidad hay 4 tratamientos MCE orales disponibles o en avanzado estado de desarrollo clínico: fingolimod, teriflunomida, dimetilfumarato y laquinimod. En los ensayos pivotales frente a placebo, estas moléculas redujeron la tasa anualizada de brotes frente a placebo en un 54, 31, 53 y 23%, respectivamente, el riesgo de progresión de la discapacidad en un 31, 30, 38 y 36%, y el número de lesiones activas captantes de contraste en resonancia magnética en un 82, 80, 90 y 37%, respectivamente. El balance riesgo/beneficio sienta la indicación de fingolimod en casos de respuesta subóptima al tratamiento MCE inicialmente instaurado o en formas de EMRR grave de rápida evolución, mientras que el resto de moléculas pueden utilizarse como primera opción de tratamiento. La experiencia clínica con estos tratamientos aportará nuevos datos de efectividad y seguridad, que serán determinantes a la hora de establecer nuevos algoritmos terapéuticos. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Oral treatments in multiple sclerosis ABSTRACT
Keywords: Multiple sclerosis Oral therapy Fingolimod Teriflunomide Dimethyl fumarate Laquinimod
The development of new disease-modifying drugs (DMD) in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), which share the common denominator of oral administration, considerably improves patient expectations in terms of effectiveness, tolerability and treatment adherence compared with currently available drugs. However, the common route of administration of these drugs does not mean that they are equivalent, since the heading of “oral route” encompasses drugs with distinct indications and mechanisms of action, as well as heterogeneous results in terms of efficacy and safety, allowing treatment to be personalized according to the each patient’ s characteristics. Currently, four oral DMD are available or in an advanced stage of clinical development: fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate and laquinimod. In pivotal trials versus placebo, these molecules reduced the annualized rate of exacerbations versus placebo by 54%, 31%, 53% and 23%, respectively, the risk of progression of disability by 31%, 30%, 38% and 36%, and the number of active lesions showing contrast uptake on magnetic resonance imaging by 82%, 80%, 90% and 37%, respectively. Based on the risk/benefit ratio, fingolimod is indicated in patients with suboptimal response to initial DMD or in severe rapidly progressing RRMS, while the remaining drugs can be used as first-line options. Clinical experience with these treatments will provide new data on safety and effectiveness, which will be determinant when establishing therapeutic algorithms. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.E. Meca-Lallana). 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
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Introducción Durante las 2 últimas décadas, la primera opción de tratamiento modificador del curso de la enfermedad (MCE) en la mayor parte de nuevos diagnósticos de esclerosis múltiple (EM) recurrente-remitente (EMRR) se ha dirimido mediante la administración de un inmunomodulador (IM): interferón beta (IFNB) 1b subcutáneo (s.c.) (8 MU cada 48 h), IFNB 1a intramuscular (i.m.) (30 g/semana), IFNB 1a s.c. (22/44 g 3 veces/semana) o acetato de glatirámero subcutáneo (20 mg/24 h). Denominadores comunes en este grupo de tratamientos inmunomoduladores son su administración parenteral (s.c. o i.m.), su excelente perfil de seguridad a corto y largo plazo y una eficacia moderada que, en líneas generales y con matices, alcanza un 30% de reducción en la tasa anualizada de brotes (TAB) frente a placebo1-4. Junto con su moderada eficacia, uno de los grandes condicionantes para la consecución de una adecuada adherencia a estos tratamientos por parte de los pacientes ha sido la elevada frecuencia y vía de administración (diaria/cada 48 h y s.c. en la mayoría de casos). Son pocos los pacientes que tras muchos años de inyecciones s.c. no presentan algún tipo de complicación dérmica (lipoatrofia, nódulos subcutáneos, etc.), cutánea superficial (eritema, induración, etc.) o simplemente manifiestan al clínico su merma de calidad de vida por este motivo1-4. Esta ha sido una de las causas que ha motivado que la investigación de nuevos fármacos contemplara vías de administración (como la oral [v.o.] o intravenosa [i.v.]), que suponen una mejor tolerancia y comodidad y, por tanto, favorecen el cumplimiento del tratamiento por los pacientes. Más allá de la tolerancia, a los nuevos fármacos MCE en EM se les exige, como mínimo desde el punto de vista clínico, una eficacia y efectividad similares a las de los existentes, aunque las expectativas depositadas en ellos son mucho mayores. De hecho, en los últimos años han cobrado mayor importancia para el correcto manejo de la enfermedad variables ya descritas, como la progresión de la discapacidad, y se han identificado nuevas, como la atrofia cerebral secundaria a EM, que no hacen sino aumentar el grado de exigencia referido. En este sentido, con la aparición de los nuevos tratamientos se están acuñando términos como “número de pacientes libres de enfermedad”5,6 y NEDA (del inglés, no evidence of disease activity), impensables hasta hace pocos años en una enfermedad con un perfil dual inflamatorio-neurodegenerativo, como es la EM, para la que hace 20 años no existía ninguna opción de tratamiento capaz de modificar su curso. A continuación se analizan 4 tratamientos MCE que comparten la v.o. como vía de administración, que han mostrado eficacia en los ensayos clínicos fase III y que, en su mayoría, en la actualidad, se encuentran disponibles para su utilización en pacientes con EM. También se evalúan los cambios que estos fármacos pueden inducir en el tratamiento y manejo de la enfermedad. Fingolimod Fingolimod es un análogo de la esfingosina 1 fosfato (S1P), que tras su administración oral se fosforila actuando sobre los diferentes subtipos de receptor de S1P (S1P1, S1P3, S1P4, S1P5) excepto sobre S1P2. Cuando fingolimod interactúa con el receptor S1P1 de los linfocitos (L), este se internaliza inhibiendo parcialmente la salida de linfocitos T y B desde los ganglios linfáticos hacia la circulación sanguínea. Fingolimod reduce el número de LT memoria circulantes incluyendo los LTh17 productores de interleucina 17, un mediador de gran relevancia en la cascada inflamatoria en EM. La naturaleza lipofílica de fingolimod le permite atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en el sistema nervioso central (SNC); esto podría explicar el efecto neuroprotector observado en los ensayos clínicos al reducir el grado de atrofia cerebral. Además se piensa que fingolimod podría ejercer este efecto directo sobre el SNC actuando sobre los astrocitos7-10.
En el estudio fase III FREEDOMS6, la administración de 0,5 mg/24 h de fingolimod redujo la TAB en un 54% y el riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a los 6 meses en un 37% frente a placebo. En los parámetros radiológicos estudiados, en el grupo con fingolimod 0,5 mg/24 h se redujo la aparición de nuevas lesiones en resonancia magnética (RM) en secuencia T2 y el número de lesiones captantes de contraste en un 75 y un 82%, respectivamente. El porcentaje de pacientes libres de actividad clínica (brotes y progresión) y radiológica en el grupo fingolimod fue significativamente mayor que en el grupo placebo (el 33 frente al 13%). Los pacientes que participaron en el estudio TRANSFORMS11 se aleatorizaron en 3 grupos: fingolimod 1,25 mg/24 h, fingolimod 0,5 mg/24 h e IFNB 1a i.m. 30 g/semana. La TAB fue de 0,33 en el grupo con IFNB, de 0,20 en el grupo con la dosis alta de fingolimod y de 0,16 en el grupo con la dosis baja (con ambas dosis se observó una reducción significativa de la TAB frente a IFNB). No se encontraron diferencias significativas entre los 3 grupos en cuanto a la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad confirmada. Todos los parámetros radiológicos estudiados (nuevas lesiones en RM en secuencia T2, número de lesiones captantes de gadolinio y grado de atrofia cerebral) confirmaron diferencias significativas a favor de fingolimod frente a IFNB. En septiembre de 2010, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó fingolimod 0,5 mg/24 h en monoterapia como tratamiento MCE de primera línea para la EMRR, mientras que la European Medicines Agency (EMA) restringió su uso en marzo de 2011 a los casos con respuesta subóptima al tratamiento MCE inicialmente instaurado o en formas de EMRR grave de rápida evolución12,13. Los efectos secundarios más relevantes con fingolimod en los ensayos clínicos fueron cardiovasculares, riesgo de infección por virus herpes, edema macular y elevación de transaminasas6,11. El efecto de fingolimod sobre los canales de potasio de los miocitos auriculares a través de los receptores S1P1 cardíacos tiene un efecto bradicardizante similar a la activación de los receptores muscarínicos M2. Esta reducción de la frecuencia cardíaca es máxima a las 4-5 h de la administración de la primera dosis del fármaco, es transitoria y su duración depende de la rapidez de internalización de los receptores S1P7-10. Un bajo porcentaje de pacientes de los ensayos clínicos FREEDOMS y TRANSFORMS presentó alteraciones electrocardiográficas, consistentes en bradicardia sinusal y alteraciones en la conducción auriculoventricular, aunque la mayoría se produjo con la dosis mayor de 1,25 mg/24 h (no comercializada)6,11. En enero de 2012, la FDA y la EMA recomendaron intensificar la monitorización cardiovascular tras la primera dosis de fingolimod (tabla 1)12,13. Un reciente estudio fase IIIb no controlado con placebo (FIRST) cifró la frecuencia de bradicardia sintomática tras la primera dosis de fingolimod en un 0,6% de los pacientes, presentando mayor incidencia en los que seguían tratamiento con bloqueadores beta o antagonistas del calcio14. En el estudio TRANSFORMS, 2 pacientes con la dosis de 1,25 mg (no comercializada) fallecieron por sepsis por varicela-zóster y encefalitis por herpes simple, respectivamente, por lo que se recomienda valorar el estado serológico para varicela-zóster antes de iniciar el tratamiento y vacunar a los pacientes seronegativos11. Se han comunicado algunos casos de edema macular en relación con fingolimod, aunque este efecto es más frecuente en pacientes diabéticos y mayores de 55 años15. Es recomendable realizar una exploración oftalmológica en todos los pacientes tras iniciar tratamiento con fingolimod y de forma regular en aquellos con diabetes o antecedentes de uveítis (tabla 1)16. Teriflunomida Teriflunomida actúa produciendo una inhibición reversible y no competitiva de la enzima mitocondrial dehidro-orotato-deshidrogenasa (DHOD), que interviene de forma determinante en la síntesis de
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Tabla 1 Monitorización y aspectos de seguridad relevantes en pacientes en tratamiento con fingolimod 1. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en esclerosis múltiple 2. Requisitos de la monitorización al inicio del tratamiento: Antes de la primera dosis • Realizar un ECG basal, medición de la PA, prueba de la función hepática, recuento hematológico completo y serología para el virus varicela-zóster antes de la primera dosis (o cuando la última dosis fue hace más de 2 semanas) • Realizar una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento en pacientes con diabetes mellitus o con antecedentes de uveítis Hasta las 6 h después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas) • Tras administrar la primera dosis de fingolimod monitorizar al paciente durante 6 h por la posible aparición de signos y síntomas de bradicardia, incluyendo el control del pulso y de la PA cada hora. Se recomienda monitorización ECG continua (a tiempo real) • Realizar un ECG al final del período de monitorización de 6 h De > 6 a 8 h después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas) • Si a las 6 h el paciente presenta la frecuencia cardíaca más baja de las observadas desde que se le administró la primera dosis del medicamento se debe prolongar la monitorización durante al menos 2 h y hasta que la frecuencia cardíaca aumente de nuevo 3. Se recomienda la misma monitorización de la primera dosis igual que con el inicio del tratamiento cuando se interrumpa el tratamiento durante: • 1 día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento • Más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento • Más de 2 semanas después de 1 mes de tratamiento 4. Recomendación de monitorizar durante toda la noche después de la primera dosis (o si la última dosis fue hace más de 2 semanas) • Pacientes que requieren intervención farmacológica durante la monitorización al iniciar el tratamiento • Con un bloqueo AV de tercer grado que aparezca en cualquier momento • Cuando a las 6 h: – Frecuencia cardíaca < 45 lpm – Aparición de un bloqueo AV de segundo grado o superior – Intervalo QTc > 500 ms 5. Fingolimod no está recomendado en pacientes que toman concomitantemente medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o clase III o medicamentos que se sabe que disminuyen el ritmo cardíaco 6. Durante el seguimiento del tratamiento con fingolimod se recomienda realizar exploración oftalmológica a los 3-4 meses de su inicio, control regular de la PA y control de transaminasas hepáticas a los meses 1, 3, 6, 9 y 12 del inicio y, de forma periódica, después de los 6 meses. Los pacientes diabéticos o con antecedentes de uveítis deben realizarse una exploración oftalmológica de forma regular 7. Dado que fingolimod es potencialmente teratogénico está contraindicado durante el embarazo y la lactancia AV: auriculoventricular; ECG: electrocardiograma; PA: presión arterial.
novo de bases pirimidínicas: citosina, timidina y uracilo. Esta es la vía que utilizan las células con una rápida proliferación, como los linfocitos activados implicados en los fenómenos inflamatorios que se producen en EM. No obstante, teriflunomida no inhibe totalmente la síntesis de pirimidinas, por lo que no se puede considerar como un antimetabolito o inmunosupresor clásico. La síntesis de pirimidinas también se realiza por una vía independiente de DHOD, la llamada vía de salvamento o reciclaje (a partir de bases pirimidínicas libres en plasma, de la dieta o del metabolismo de nucleótidos)17,18. Esta vía de reciclaje es utilizada por el resto de series hematológicas y los linfocitos memoria, por lo que la inhibición de DHOD por teriflunomida no afecta a estas series; de hecho, en los diferentes estudios no se ha observado una disminución significativa del resto de series sanguíneas ni se han comunicado infecciones oportunistas17-20. Este aspecto también se ha confirmado en el estudio TERIVA, donde se ha comprobado que el tratamiento con teriflunomida no interfiere con la inmunización inducida por la vacunación estacional de la gripe21. Aunque la administración conjunta con alimentos retrasa su absorción, la biodisponibilidad oral es del 100%. En cualquier caso, el aspecto farmacocinético más relevante es que presenta un aclaramiento plasmático muy lento debido a que su metabolismo se caracteriza por presentar circulación enterohepática. Esta particularidad resulta muy ventajosa, ya que la administración de colestiramina o carbón activado interrumpe esta circulación enterohepática y el fármaco puede ser eliminado rápidamente del torrente sanguíneo. Este llamado “procedimiento de eliminación acelerada” puede realizarse
administrando colestiramina 8 g 3 veces al día durante 11 días o, alternativamente, utilizar 50 g de carbón activado en polvo cada 12 h durante 11 días. En los ensayos clínicos, la administración de colestiramina ajustada al protocolo descrito redujo la concentración en plasma de teriflunomida al 52% al final del día 1, al 91% al final del día 3, al 99,2% al final del día 7 y al 99,9% al final del día 1116-20. En los estudios fase III TEMSO y TOWER19,20, teriflunomida 14 mg/24 h mostró una mejoría significativa frente a placebo en las variables analizadas en pacientes con EMRR activa: reducción de la TAB (31,5 y 36,3%, respectivamente) y del riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a las 12 semanas (29,8 y 31,5%). En el estudio TEMSO, en el grupo con teriflunomida 14 mg frente a placebo, se produjo una reducción del riesgo de aparición de nuevas lesiones en RM en secuencia T2 del 67,4% y de aparición de nuevas lesiones activas captantes de contraste del 80,4%. La proporción de pacientes sin lesiones captantes de contraste en el brazo con teriflunomida 14 mg fue del 64%, significativamente mayor que con placebo (39%; p < 0,001). No se observó una reducción significativa del grado de atrofia cerebral en el grupo teriflunomida 14 mg frente a placebo, estimado mediante el BPF-GM (del inglés, brain parenchymal fraction-grey matter), pero sí se produjo una reducción significativa de la pérdida de volumen de sustancia blanca estimada mediante WMV (del inglés, white matter volume). En el estudio TOWER no se analizaron variables radiológicas. En una evaluación post-hoc del estudio TEMSO22, los pacientes aleatorizados al grupo teriflunomida 14 mg presentaron menos se-
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cuelas tras los brotes y utilizaron menos recursos sanitarios en términos de necesidad de hospitalización y noches de estancia en el hospital por brote, necesidad de hospitalización por cualquier motivo y necesidad de tratamiento del brote con metilprednisolona i.v. En la extensión abierta a 8,5 años del estudio fase II con teriflunomida frente a placebo, se mantuvieron los datos de eficacia clínica y radiológica y de seguridad observados en el período central del estudio23. El estudio fase III TENERE24 demostró que teriflunomida 14 mg/24 h no es inferior a IFNB 1a s.c., no existiendo diferencia entre ambas moléculas en tiempo transcurrido hasta fallo de tratamiento por cualquier causa (ineficacia o intolerancia) ni en TAB. Se denomina síndrome desmielinizante aislado (SDA) al primer brote con hallazgos clínicos y radiológicos sugestivos de EM, aunque las características de estos hallazgos todavía no permitan establecer el diagnóstico (necesidad de un segundo brote, distribución y número de lesiones en RM, etc.). En el estudio TOPIC (teriflunomida frente a placebo en pacientes con SDA), los pacientes del brazo que recibió teriflunomida 14 mg presentaron un 43% de reducción de riego de convertir a EM clínicamente definida25. Como consecuencia de los resultados de estos estudios, teriflunomida fue aprobada como tratamiento MCE de la EMRR en monoterapia por la FDA en septiembre de 2012 (2 dosis disponibles: 14 mg/24 h y 7 mg/24 h) y por la EMA en septiembre de 2013 (1 dosis disponible: 14 mg/24 h) en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, aunque su perfil le posiciona como un fármaco de tratamiento de primera línea12,13,16. Los efectos secundarios más frecuentes en los ensayos clínicos pivotales fueron nasofaringitis, cefalea, diarrea, náuseas, caída o reducción de la densidad del cabello, dolor de espalda, infecciones urinarias y elevación de la alanino-aminotransferasa19,20,23-25. Como consecuencia, teriflunomida está contraindicada en pacientes con enfermedades hepáticas ya conocidas y hay que prestar especial atención cuando se administre de forma concomitante con fármacos considerados hepatotóxicos16. Atendiendo a la ficha técnica16, en la actualidad es obligatorio monitorizar los valores de transaminasas cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento (tabla 2). Aunque para establecer de manera exacta el grado de seguridad de un fármaco es necesaria la exposición de un elevado número de pacientes en la práctica clínica diaria a lo largo de un período prolongado, los resultados de los numerosos ensayos clínicos con teriflunomida y sus extensiones indican que la incidencia de hepatotoxicidad relevante es baja y que la elevada frecuencia de realización de analítica hepática resulta, a priori, desproporcionada. Dimetilfumarato El dimetilfumarato (DMF) deriva de la planta Fumaria officinalis, también denominada camisitas del Niño Jesús o gitanilla, originaria de Europa y que crece en terrenos cultivados o llanuras de suelo seco. Tras su ingesta oral, el DMF se absorbe casi completamente en el
intestino delgado y se hidroliza a monometilfumarato (MMF), que se metaboliza vía ciclo de Krebs. DMF tiene una vida media de unos 12 min y MMF de unas 36 h, aunque sus efectos biológicos son más prolongados. Tras la ingesta, la máxima concentración plasmática de MMF se alcanza a las 5-6 h26-29. Parece que su mecanismo de acción tiene lugar a varios niveles. Por una parte tendría un efecto antiinflamatorio al actuar a nivel periférico induciendo la apoptosis de LT CD4 (hasta en un 90%) y LT CD8 (hasta en un 50%) e interfiriendo con la diferenciación de macrófagos y, en general, células presentadoras de antígeno. Además, en el endotelio reduce la expresión de moléculas de adhesión. Se piensa que en el SNC actuaría de forma distinta, reduciendo la infiltración de macrófagos y microglía y también actuaría sobre las células B reduciendo la expresión de la molécula bcl-2 antiapoptótica. No se conoce la base molecular exacta de todas estas acciones, pero se ha propuesto que BG12 interferiría con la expresión de genes relacionados con el factor de transcripción NF-κB. También se ha propuesto un posible efecto neuroprotector mediante la inhibición de la unión del factor de transcripción Nrf2 con su proteína reguladora (Keap 1). Esto permitiría que el factor de transcripción se acumule en el núcleo de la célula e induzca la expresión de genes relacionados con los denominados ARE (del inglés, antioxidant response elements), que están implicados en la eliminación de tóxicos celulares, la normalización del metabolismo energético y la reparación de proteínas dañadas26-29. En el estudio fase III DEFINE30 se analizó la eficacia y seguridad de 2 dosis de DMF oral (240 mg/12 h y 240 mg/8 h) frente a placebo en pacientes con EMRR, y en ambos grupos se redujo la tasa anualizada de brotes en un 53 y un 48%, respectivamente. El riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a las 12 semanas se redujo en un 38% con la dosis menor y en un 34% con la dosis mayor. La proporción estimada de pacientes con progresión de la discapacidad fue del 27% en el grupo placebo, del 16% en la dosis administrada 2 veces al día y del 18% en la dosis administrada 3 veces al día. En comparación con placebo, DMF redujo el número de nuevas lesiones hiperintensas y el aumento de tamaño de estas, en secuencias potenciadas en T2 en RM, en un 85% con la dosis menor y en un 74% con la dosis mayor, y el número de lesiones captantes de contraste en un 90 y un 73%, respectivamente. En el ensayo clínico fase III CONFIRM31 se estudió DMF en términos de eficacia y seguridad en pacientes con EMRR aleatorizados en 4 grupos: DMF oral 240 mg/12 h, DMF oral 240 mg/8 h, acetato de glatirámero 20 mg s.c./24 h y placebo. La tasa anualizada de brotes se vio reducida de forma significativa en los 3 grupos de tratamiento frente a placebo en un 44, 51 y 29%, respectivamente. En ninguno de los 3 brazos de tratamiento se produjo una reducción del riesgo de progresión de la discapacidad frente a placebo; en cambio, sí se observó una reducción significativa del número de nuevas lesiones hiperintensas y del aumento de tamaño de estas en secuencias potenciadas en T2 en RM, en un 71, 73 y 54%, respectivamente, y del número de lesiones captantes de contraste en un 74, 65 y 61%. Tampoco se observó un efecto beneficioso de DMF en la reducción del grado de atrofia cerebral (tabla 3).
Tabla 2 Resumen de recomendaciones de uso y monitorización de teriflunomida (extraído de ficha técnica) 1. Un neurólogo con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple debe iniciar y supervisar el tratamiento 2. Antes de iniciar el tratamiento se debe evaluar: PA, ALT y recuento sanguíneo completo, incluyendo fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas 3. Durante el tratamiento se debe monitorizar: PA, recuento sanguíneo según signos y síntomas (p. ej., infecciones), enzimas hepáticas cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces, o según los síntomas y signos clínicos 4. En pacientes con infección grave activa, el inicio del tratamiento debe retrasarse hasta su resolución 5. En el torrente sanguíneo, teriflunomida está altamente unida a proteínas, por lo que no debe administrarse en situaciones que cursen con hipoproteinemia (p. ej., síndrome nefrótico) 6. Teriflunomida es teratógeno en animales de experimentación. En caso de mujeres en tratamiento con teriflunomida que deseen quedarse embarazadas, el tratamiento debe interrumpirse e iniciar un procedimiento de eliminación acelerada para alcanzar una concentración < 0,02 mg/l ALT: alanino-aminotransferasa; PA: presión arterial.
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Tabla 3 Resultados de los estudios pivotales fase III de las opciones terapéuticas modificadoras del curso de la enfermedad (MCE) orales Molécula Fingolimod (frente a placebo) DMF (frente a placebo) DMF (frente a placebo/AG) Teriflunomida (frente a placebo)
Estudio
n
T2 (%)
GD+ (%)
TAB (%)
Progresión (%)
Atrofia (%)
FREEDOMS
1.272
–75
–82
–54
–37
–35
DEFINE
1.200
–85
–90
–53
–38
–30
CONFIRM
1.200
–71
–74
–44
n.s.
n.s.
TEMSO
1.088
–67
–80
–31
–30
BPF-GM (n.s.) WMV: –16456
Laquinimod (frente a placebo) Laquinimod (frente a placebo/IFNB 1a)
ALLEGRO
1.106
–30
–37
–23
–36
–33
BRAVO
1.331
–19
n.s.
n.s.
–31
–28
AG: acetato de glatirámero; BPF-GM: brain parenchymal fraction-grey matter; DMF: dimetilfumarato; GD+: lesiones captantes de contraste en resonancia magnética en secuencias potenciadas en T1 con gadolinio; IFNB: interferón beta; n.s.: no significativo; T2: lesiones nuevas o aumento de tamaño de estas en resonancia magnética en secuencias potenciadas en T2; TAB: tasa anualizada de brotes; WMV: white matter volume. Se muestran datos de eficacia en variables inflamatorias en resonancia magnética (T2, GD+), brotes (TAB), progresión de la discapacidad y atrofia en resonancia magnética.
En ambos estudios30,31, los efectos adversos más frecuentes de DMF fueron rubefacción facial (38% con 240 mg/12 h y 32% con 240 mg/8 h en DEFINE), síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos), proteinuria (9% con 240 mg/12 h y 12% con 240 mg/8 h en DEFINE) y prurito, con una mayor incidencia en el primer mes de tratamiento. Aunque su eficacia en TAB resulta, a priori, muy ventajosa, esta se verá condicionada por la tolerancia gastrointestinal y la rubefacción facial por parte de los pacientes, que será determinante en términos de adherencia. El mejor perfil tolerancia/riesgo/beneficio de 240 mg 2 veces al día hizo que esta dosis de DMF recibiera la autorización de la FDA para su utilización como tratamiento MCE en EMRR en monoterapia en marzo de 2013, y por la EMA en febrero de 201412,13. Laquinimod Laquinimod es un derivado de linomide (roquinimex), que en estudios preclínicos mostró su eficacia al prevenir la progresión de la encefalitis autoinmune experimental. En cambio, el ensayo clínico fase III con linomide tuvo que ser suspendido por cuestiones relativas a la seguridad del fármaco32. Laquinimod presenta un perfil de seguridad mucho mejor que linomide y actúa como IM induciendo una respuesta inmunológica antiinflamatoria Th2 (T-helper-2) y Th3. También se postula que laquinimod podría tener un efecto neuroprotector, por su efecto preventivo sobre la atrofia cerebral observado en los ensayos clínicos y según los beneficios obtenidos en un modelo animal con cuprizona, en el que laquinimod ejercía un efecto antiapoptótico sobre oligodendrocitos evitando el daño axonal33. En el estudio ALLEGRO (fase III)34, la administración de 0,6 mg/24 h de laquinimod v.o. produjo una mejoría significativa en todas las variables estudiadas frente a placebo. La TAB se redujo en un 23%, el riesgo de progresión mantenida de la discapacidad a los 3 meses en un 36%, la aparición de nuevas lesiones en RM captantes de gadolinio y de nuevas lesiones en secuencia T2 en un 37 y un 30%, respectivamente, y se asoció a una reducción del 33% en la pérdida de volumen cerebral en 2 años. En el estudio fase III BRAVO35 se estudiaron 3 grupos de pacientes: laquinimod oral 0,6 mg/24 h, IFNB 1a i.m. 30 g/semana y placebo. Los pacientes con laquinimod presentaron una reducción del riesgo de progresión de la discapacidad (sobre todo en la escala funcional compuesta) y una mejoría en los parámetros de inflamación y atrofia en RM pero, en cambio, no presentaron una reducción significativa de la TAB. Un análisis estadístico posterior, que consideraba las diferencias radiológicas basales que existían entre los 3 grupos (en cuanto a carga lesional en T2 y captación de gadolinio), sí mostró que existía una reducción significativa de la TAB en el grupo con laquinimod 0,6 mg/24 h frente a placebo36.
En la actualidad, laquinimod se encuentra pendiente de aprobación para el tratamiento de la EMRR por parte de la FDA, que solicitó un nuevo estudio fase III, además de los ya existentes ALLEGRO y BRAVO. En el momento del cierre de esta revisión, con fecha mayo de 2014, la EMA se posicionó en contra de la utilización de laquinimod en el tratamiento de la EMRR, por un perfil riesgo/beneficio desfavorable. Los efectos secundarios más frecuentes en los ensayos clínicos fase III fueron intolerancia gastrointestinal, tos, dolor de espalda y elevación transitoria, reversible y asintomática de enzimas hepáticas34,35. Tratamiento oral y estrategias de tratamiento Agrupar todos los tratamientos orales MCE bajo el título de “tratamientos orales en EM” podría inducir a error, ya que el efecto resultante es una clasificación artificiosa sobre la base de la utilización de la misma vía de administración, pero que engloba fármacos con diferentes indicaciones, distintos mecanismos de acción y resultados heterogéneos en cuanto a eficacia y seguridad. Disponer de esta variabilidad, al contrario de ser una desventaja, permite personalizar el tratamiento en función de las características clínicas e individuales de cada paciente, y apartarse de estrategias que atienden a criterios inespecíficos, ambiguos y mal justificados, como la denominada “equivalencia terapéutica”, alejada de la rigurosidad científica, de las enseñanzas académicas, de la práctica clínica real, de las necesidades de los pacientes, del código deontológico médico y, en definitiva, del sentido común. Se plantean numerosos interrogantes acerca del lugar que estos nuevos fármacos ocuparán en el algoritmo terapéutico37,38 en cuanto a momento de inicio y secuencia de utilización. En la actualidad se aceptan 2 abordajes terapéuticos MCE en EMRR: tratamiento inductor (iniciar el tratamiento con un potente inmunosupresor seguido, o no, de un fármaco con un perfil menos agresivo) y tratamiento escalonado (comenzando con un IM inyectable o alguno de los 3 fármacos orales descritos —teriflunomida, DMF o laquinimod— y en casos de respuesta subóptima continuar con un inmunosupresor selectivo como fingolimod o natalizumab —no analizado en esta revisión al administrarse vía i.v.—). Por sus características, lo más probable es que los 4 fármacos MCE descritos se posicionen en un algoritmo de escalado terapéutico37 (al no ajustarse ninguno al perfil de “fármaco inductor”), en el que aspectos como la tolerancia al fármaco, preferencias, necesidades, objetivos y riesgo asumible por parte de los pacientes se deberán tener en cuenta39-42. Es previsible que la utilización de IM inyectables sea reemplazada progresivamente por moléculas orales, principalmente en los pacientes que han seguido tratamiento inyectable durante muchos años. En estos pacientes será fundamental establecer un adecuado balance riesgo/beneficio, ya que si la tolerancia y la respuesta clínica
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al IM inyectable son óptimas, no habría justificación alguna para cambiar a un tratamiento oral, sobre todo considerando el excelente perfil de seguridad que ofrecen los diferentes preparados de IFN y el acetato de glatirámero. En cambio, probablemente la balanza se incline del lado de las moléculas orales si existen para el paciente problemas cutáneos crónicos inaceptables o de otro tipo, si el paciente no sigue ningún tratamiento por intolerancia/ineficacia de los IM y/o si la actividad de la EM persiste pese a los IM inyectables38. En pacientes con nuevo diagnóstico de EMRR es lógico pensar que la tendencia natural será utilizar de inicio fármacos MCE orales, a priori con una mejor tolerancia que los IM inyectables, aunque de nuevo será necesario establecer adecuadamente el balance riesgo/ beneficio, que en el tratamiento a largo plazo, por la experiencia acumulada, se inclina a favor de los IM inyectables. En la actualidad hay datos de seguridad a largo plazo de los tratamientos orales procedentes de los estudios de extensión de los diferentes ensayos clínicos23,43, pero será su utilización en la práctica diaria a lo largo de los años lo que establecerá de forma definitiva los posibles riesgos de su uso a largo plazo. Numerosos estudios han demostrado que el inicio de un tratamiento MCE precoz en base a la identificación y diagnóstico precoz del SDA retrasa de forma significativa la progresión de la discapacidad44-47. En la actualidad, entre las moléculas orales revisadas, solo se ha realizado un estudio en SDA con teriflunomida25, en el que se ha demostrado una reducción significativa del riesgo de conversión a EM y de progresión de la discapacidad frente a placebo, por lo que los pacientes que debuten con SDA podrían beneficiarse de este tratamiento. También será necesario, en el momento de instaurar un tratamiento oral, considerar otras variables, como el deseo de gestación en pacientes del sexo femenino y la edad del paciente48. La ausencia de registros de embarazos amplios y consistentes recomienda la interrupción de cualquiera de los fármacos orales revisados en caso de deseo de gestación por su potencial efecto teratógeno48. En cambio, diversos estudios49-52 proponen que resulta seguro (tanto para la madre como para el feto) y efectivo mantener el tratamiento IM inyectable, especialmente acetato de glatirámero, hasta la positividad del test de embarazo, ante la imposibilidad de predecir el momento de la concepción y el riesgo de reactivación de la enfermedad si la paciente permanece sin tratamiento hasta que esta se produzca. En este sentido, las posibles secuencias y decisión de tratamiento entre fármacos orales e IM inyectables por deseo de embarazo son múltiples. Aunque el debut de la enfermedad antes de los 16 años solo ocurre en el 5% de los casos48, las características de las formas pediátricas (TAB mayor que en adultos, afectación cognitiva y presencia de discapacidad a una edad temprana) hacen que el inicio precoz de un tratamiento MCE resulte determinante para retrasar secuelas y progresión. Pese a esto, en la actualidad no hay ningún tratamiento MCE con indicación específica en edad pediátrica (menores de 12 años), dada la falta de ensayos clínicos que proporcionen evidencia en este segmento de edad. Pese a la ausencia de estudios, la mayoría de IM inyectables recoge en su ficha técnica la indicación de tratamiento a partir de los 12 años. En la actualidad se está desarrollando un estudio con teriflunomida, denominado TERIKIDS, en edad pediátrica53. En pacientes en tratamiento con natalizumab y riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), por presentar 2 factores de riesgo (más de 2 años de tratamiento y serología positiva para virus JC —VJC—) con títulos elevados de anticuerpos anti-VJC54 o 3 factores de riesgo (antecedentes de inmunosupresión añadido a los anteriores), el cambio de tratamiento a uno de los tratamientos orales analizados puede ser una opción si el riesgo de LMP no es asumido por el paciente. Un estudio reciente indica que la sustitución de natalizumab por fingolimod, tras un período de lavado de 2 meses tras la interrupción de natalizumab, resulta aceptable en términos de seguridad y eficacia y se minimiza el temido efecto rebote que a veces produce la suspensión de natalizumab55.
Aunque la inclusión de biomarcadores de respuesta a tratamiento en el algoritmo terapéutico se perfila como un herramienta imprescindible en el futuro próximo para un adecuado manejo de la enfermedad, la validación de la mayor parte de ellos está en desarrollo y en la actualidad resulta inevitable acudir a los resultados de los ensayos clínicos (tabla 3) para adecuar el perfil individual de cada paciente a las características y comportamiento observado con cada fármaco MCE. Los resultados de los ensayos clínicos (tabla 3) no pueden ser comparados entre sí, ya que difieren en las características basales de su población, diseño y variables estudiadas, pero extrapolar las fortalezas de cada fármaco a las necesidades de un paciente concreto puede permitir un adecuado ajuste inicial del tratamiento. Conclusiones El acceso de los pacientes con EMRR a las novedosas terapias MCE orales mejora sus expectativas de permanecer libres de enfermedad, de adherencia al tratamiento y de tolerancia a los fármacos. Aunque las previsiones de efectividad y seguridad son excelentes, la finalización de algunos ensayos clínicos en marcha y la experiencia de su manejo en la práctica clínica será lo que confirme estas perspectivas y facilitará la elaboración de guías clínicas y consensos para su utilización. Conflicto de intereses J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo han recibido honorarios por charlas y exposiciones en reuniones científicas de Biogen Idec, Novartis, Sanofi y TEVA. Bibliografía 1. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology. 1995;45:127785. 2. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon -1a in relapsing/ remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet. 1998;352:1498-504. 3. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996;39:285-94. 4. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995;45:1268-76. 5. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al; AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 6. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401. 7. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fingolimod’s efficacy and adverse effects in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2011;69:759-77. 8. Aktas O, Kury P, Kieseier B, Hartung HP. Fingolimod is a potential novel therapy for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010;6:373-82. 9. Mehling M, Lindberg R, Raulf F, Kuhle J, Hess C, Kappos L, et al. Th17 central memory T cells are reduced by FTY720 in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2010;75:403-10. 10. Choi JW, Gardell SE, Herr DR, Rivera R, Lee CW, Noguchi K, et al. FTY720 (fingolimod) efficacy in an animal model of multiple sclerosis requires astrocyte sphingosine 1-phosphate receptor 1 (S1P1) modulation. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:751-56. 11. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:402-15. 12. U.S. Food and Drug Administration. Disponible en: http://www.fda.gov 13. European Medicines Agency. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/ 14. Gold R, Comi G, Palace J, Siever A, Gottschalk R, Bijarnia M, et al. Assessment of cardiac safety during fingolimod treatment initiation in a real-world relapsing multiple sclerosis population: a phase 3b, open-label study. J Neurol. 2014;261:267-76. 15. Gold R, Comi G, Ziemssen T, et al. Safety of fingolimod in patients with relapsing forms of multiple sclerosis: subgroup analyses from the 4-month, open-label, multicentre FIRST study. 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Research in Multiple Sclerosis. Lyon, France; October 10-13, 2012. P1009.
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