ARTICLE ORIGINAL

© Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 11 : 479-483, 1992

Analg sie contr61 e par le patient: effet de I'adjonction d'une perfusion continue de morphine Effects of adding a continuous infusion of morphine to patient controlled analgesia E. BAUBILLIER, C. LEPPERT, L. DELAUNAY, F. BONNET Departement d'Anesthesie et de R6animation, H6pital Henri-Mondor, 51, avenue du Mar6chal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Cr6teil Cedex

R#SUMI~: La perfusion continue est propos6e, en association aux bolus it6ratifs, sur les pompes d'analg6sie autocontr616e, dans le but d'obtenir un taux plasmatique stable d'agent morphinique. Cette 6tude a 6valu6 .les effets d'une perfusion continue de morphine sur la consommation de morphine et l'incidence des effets secondaires lors de l'analg6sie autoadministr6e. Trois groupes de patients, op6r6s pour chirurgie abdominale, ont 6t6 constitu6s de fa~on al6atoire pour recevoir en double aveugle, soit des bolus intraveineux de morphine (2 m g ; p6riode r6fractaire = 15 min : groupe 1), soit des bolus intraveineux associ6s h une perfusion continue de 1 m g - h I (groupe 2) ou de 2 m g . h -1 (groupe 3) de morphine. L'analg6sie a 6t6 6valu6e pendant 36 h sur une 6chelle visuelle analogique ( E V A ) ' h intervalles d6finis. Le score de I'EVA 6tait comparable darts les trois groupes mais les doses totales administr6es 6taient sup6rieures dans les groupes 2 (56,8 + 23,8 mg) et 3 (116,2 + 41,8 mg) compar6s au groupe 1 (38,2 + 17,8 mg) (p < 0,05). L'administration de morphine fur interrompue chez cinq patients du groupe 3 et un patient du groupe 2, en raison d'une Paco2 sup6rieure ~ 45 mmHg. Cette 6tude montre une augmentation du risque de d6pression respiratoire, lors de l'adjonction d'une perfusion continue ~t l'analg6sie autod61ivr6e. De plus, elle ne met en 6vidence aucun b6n6fice antalgique. Mots-cl6s : A N A L G I ~ S I E : autoanalg(sie ; OPIACI~S : morphine, analgdsie autoadministr#e ; TECHNIQUES : analgdsie contrOlde par le patient (ACP).

INTRODUCTION

Les besoins postop6ratoires en antalgiques sont tr6s variables d'un patient h l'autre [3], de sorte qu'un traitement standardis6 de la douleur conduit un sous- ou ~a un surdosage [1]. L'analg6sie contr616e par le patient (ACP) permet l'autoadministration d'antalgiques en fonction des besoins de chaque individu dans des limites fix6es. Elle consiste en l'administration it6rative de bolus d'antalgiques, provoqu6e par le patient luim6me, chaque bolus 6tant s6par6 par une p6riode r6fractaire, d6termin6e au pr6alable. En effet, des 6tudes pharmacologiques [21 4] reliant la concentration plasmatique en agents morphiniques ~ l'effet analg6sique ont mis en 6vidence que pour chaque patient, il existait une ~ zone d'analg6sie ~ en deq~t de laquelle la douleur survenait. Au del~ de cette dose, les effets secondaires apparaissaient.

Requ le 30 janvier 1992, accept6 apr6s r6vision le 22 mai 1992.

I1 semblait ainsi logique d'administrer fr6quemment de faibles doses d'analg6siques pour maintenir leur concentration plasmatique au plus pros de cette zone d'analg6sie. Cette technique devait permettre d'6viter les pics plasmatiques de morphiniques responsables de leurs effets secondaires. De plus, pour limiter les fluctuations de concentration et donc diminuer ie nombre de bolus n6cessaire [9], il 6tait tentant d'adjoindre Fagent morphinique en perfusion continue. Cette possibilit6 est d'ailleurs offerte sur la plupart des pompes commercialis6es pour I'ACP. Le but de cette 6tude a 6t6 d'6valuer si une telle attitude (perf~asion continue de morphine adjointe h la technique d'autoadministration par bolus) permettrait un meilleur contr61e de la douleur postop6ratoire, sans augmenter le risque de d6pression respiratoire.

Tir6s a part : F. Bonnet

480

PATIENTS ET METHODES Apr6s avoir requ l'accord du Comit6 d'Ethique local et le consentement 6clair6 des patients, nous avons inclus 30 op6r6s de chirurgie abdominale majeure dans notre 6tude. En p6riode pr6op6ratoirc, tous les patients recevaient des explications d6taill6es sur le fonctionnement de la p o m p e d'analg6sie autod61ivr6e, dont ±Is seraient amen6s ~ se servir en p6riode postop6ratoire. T o u s l e s patients ( A S A 2, 3) 6taient pr6m6diqu6s par 1 mg de flunitraz6pam et recevaient une anesth6sie g6n6rale par thiopental, v6curonium, fentanyl et isoflurane. En phase postop6ratoire, les patients 6taient conduits en salle de r6veil o~a, apr6s extubation (effectu6e dans les deux heures postop6ratoires), une premi6re 6valuation de la douleur postop6ratoire 6tait effectu6e sur une 6chelle visuelle analogique ( E V A ) puis une dose de charge de 3 m g de morphine 6tait inject6e par voie i.v. Un tirage au sort 6tait effectu6 pour assigner les patients dans un des trois groupes suivants, selon les modalit6s d'administration de la morphine i.v. par la p o m p e : • groupe 1 (n = 10) : bolus de 2 mg d61ivr6s h la d e m a n d e avec intervalle r6fractaire de 15 rain ; • groupe 2 (n = 10) : m 6 m e s modalit6s d'analg6sie autod61ivr6e et perfusion i.v. continue de 1 mg • h -1 ; • groupe 3 (n = 10): m 6 m e s modalit6s d'analg6sie autod61ivr6e et perfusion i.v. continue de 2 m g - h -j. Le contr61e de l'analg6sie sur 6chelle visuelle analogique (EVA), gradu6e de 0 ~ 10, 6tait effectu6 d6s la connexion a la pompe (temps 0) puis 1, 2, 3, 4, 8, 16, 24 et 36 heures apr6s la connexion. A u x m 6 m e s temps 6tait not6e la quantit6 de morphine administr6e, soit la quantit6 totale et la quantit6 administr6e par bolus seul. La surveillance des patients 6tait effectu6e en salle de r6veil puis en unit6 de soins intensifs_ Elle comprenait la mesure horaire de la fr6quence respiratoire, l'6valuation de la s6dation grace a une 6chelle cot6e de 0 ~ 3 (0 = patient 6veill6, 1 = p a t i e n t a s s o u p i , s ' 6 v e i l l a n t S p o n t a n 6 m e n t , 2 = patient assoupi s'6veillant aux incitations verbales, 3 patient assoupi s'6veillant aux stimulations tactiles) et une surveillance de la saturation art6rielle en oxyg6ne par oxym6trie de pouls (Nellcor 200 ®). Tous les patients recevaient de l'oxyg6ne par voie nasale apr6s extubation, Des mesures des gaz du sang 6taient effectu6es apr~s chaque administration de 40 mg de morphine (correspondant ~a chaque changement de seringue) pour contr61er la Paco2. Le protocole d'analg6sie comportait des crit~res d'arr6t de l'administration de morphine, savoir une fr6quence respiratoire inf6rieure a 10, un score de sfdation sup6rieur ~ 2, et u n e Paco2 sup6rieure /a 45 m m H g . Les r6sultats sont pr6sent6s c o m m e la m o y e n n e + 1'6cart type. L'analyse statistique a utilis6 l'analyse de variance pour mesures r6p6t6es et le test de Scheffe. Le test de Fischer a 6t6 utilis6 pour comparer le n o m b r e de patients sortis de 1'6tude en cours de protocole.

E. BAUBILLIER ET COLL.

Tableau I. - - Caract6ristiques cliniques (2 +_SD) Groupe 1

Groupe 2

Groupe 3

A g e (ann6es)

60 _+ 16

53 + 15

63 + 9

Poids (kg)

67 ± 14

67 ± 13

62 _+ 9

Taille(cm)

168_+ 11

170 + 6

168±6

Sexe

7H-3F

6H-

6H-4F

Dur6e de la chirurgie (rain)

276 ± 70

273 +_ 95

300 + 109

5 1 2 1 1

4 2 1 2 1

6 2 1 0 1

Types de chirurgie : • c61on • estomac • pancr6as • voies biliaires * poumon Quantit6 de fentanyl en phase perop6ratoire (~g)

10"

4F

722 + 208 866 + 364

SCORE

765 ± 430

EVA

8

6

4

2

0 0

20

30

40 temI~

fheun~)

Fig. 1. - - Evolution des scores d'6chelle visuelle analogique ( E V A ) dans les trois groupes de patients (:~ ± S D ) . _ A _ groupe 1 : morphine A C P ; - B groupe 2 : morphine A C P + perfusion continue (1 mg - h ~) ; - O - groupe 3 : morphine A C P + perfusion continue (2 mg - h 1).

EVOLUTION DU S C O R E DE S E D A T I O N

R¢SULTATS

~-. " Les trois groupes 6talent statistiquement comparables du point de vue d6mographique. Le type de chirurgie et les doses de morphiniques administr6es en phase perop6ratoire 6taient similaires (tableau I). De m6me, aucune diff6rence significative n'6tait mise en 6vidence concernant les scores d'EVA (fig. 1) et les scores de s6dation (fig. 2). Les doses totales de morphine consomm6es ont 6t6 statistiquement diff6rentes, sup6rieures dans le

o o o

, I0

20 temps

Fig. 2. - morphine (1 m g - h (2 mg h

i 3o

, 4o

(heures)

Evolution des scores de sddation (~ + SD). Groupe 1 : A C P ; groupe 2 : morphine A C P + perfusion continue ~) ; groupe 3 : morphine A C P + perfusion continue i).

ANALGI~SIE AUTOCONTROL#E

481

groupe 3 par rapport aux groupes 1 et 2 (fig. 3). Ces doses ont 6t6 respectivement de 38,2 _+ 17,8 nag, 56,8 + 23,8 mg et 116,2 + 41,8 mg dans les groupes 1, 2 et 3. Cette diff6rence tient l'adjonction de la perfusion continue car aucune diffdrence n'a 6t6 mise en 6vidence dans les quantit6s administr6es en ACP dans les trois groupes (fig. 4).

D O S E S C U M U L E E S DE M O R P H I N E (4

Tableau I I . - Analyse des patients ayant une depression respiratoire (Paco2 > 45 mmHg) en cours d'etude. Le traitement consistait en I'arr~t de I'ACP et I'administration de naloxone.

Patients sexe/fige (ans)

Chirurgie

Quantit6 Fr~quence de H0raire morphine respira- SMati0n t0ire re~:ue (c,min !) (rng)

Groupe 2

H/64

colectomie

H4

7

15

3

Groupe 3

F/66 H/53 F/63 H/73 tt/7l

lobectomie colectomie eolectornie colectomie colectomie

H6 H 17 H 18 H 32 H 32

29 13 17 51 65

9 11 13 7 14

1 0 0 3 0

I00"

50 ¸

10

, 3O

20

i 4O temps

themes)

Fig. 3. - - Doses cumuldes de morphine dans les trois groupes (i + SD). La dose administr6e dans le groupe 3 est significativement supfrieure ~ celle donn6e dans les deux autres groupes.

DE MORPHINE

lJ

40"

30"

20"

0

1

2

3

4

8

16

24

op6ratoire de 500 Ixg de fentanyl ; chez ce patient, une s6dation importante 6tait associde ~ un myosis, alors que le score E V A 6tait /t 1 depuis la fin de l'op6ration. La frdqLuence respiratoire 6tait stable (12 ~ 15 c . min-') ; la pompe a 6t6 alors arr6t6e. I1 rut constat6 que le patient n'avait demand6 ni re~u aucun bolus. La mesure des gaz du sang a objectiv6 une hypercapnie, et un rdveil rapide du patient a eu lieu sans que la naloxone soit inject6e. Darts les autres cas (patients du groupe 3), la ddpression respiratoire est survenue plus tardivement apr6s administration de quantitds importantes de morphine. Deux patients dans chaque groupe ont pr6sent6 des 6pisodes de ddsaturation artdrielle (SaO2 inf6rieure /t 90 %), malgr6 l'administration d'O2 par sonde nasale. Aucun de ces patients n'a pr6sent6 d'hypercapnie justifiant l'arr6t de l'administration de morphine. Un patient dans le groupe 1 et deux patients dans les groupes 2 et 3 ont eu des naus6es. Aucun patient n'a souffert de prurit n6cessitant un traitement. La r6tention urinaire n'a pas 6t6 6valu6e, la majorit6 des patients ayant 6t6 porteurs d'une sonde urinaire en phase postop6ratoire.

36

temps {betL,~)

Fig. 4. - - Quantit6 de m o r p h i n e autoadministr6e en bolus (~ +-_ SD). A u c u n e diffdrence significative n'est mise en 6vidence entre les trois groupes.

Effets secondaires

Chez un patient du groupe 2 et cinq patients du groupe 3, l'administration de morphine a d f . 6 t r e interrompue en raison d'une hypercapnie (Paco2 sup6rieure /a 45 mmHg) (p < 0,05 groupe 3 v e r s u s groupe 1) (tableau II). Dans un cas (le patient du groupe 2), la d6pression respiratoire est survenue pr6cocement (4 c heure) apr~s administration per-

DISCUSSION

Cette 6tude montre qu'une perfusion continue de morphine (1 ou 2 m g - h - l ) , associde ~ l'autoadministration par bolus de 2 mg, s'accompagne d'une consommation sup6rieure de morphine sans pour autant augmenter l'efficacit6 de l'analg6sie. Cette association provoque une accumulation l'origine d'une d6pression respiratoire chez un nombre non n6gligeable de patients. L'dvaluation d'une perfusion continue associ6e l'administration par voie i:v. avait 6t6 6valu6e auparavant [5, 6, 9, 12, 17, 18, 20] avec des r6sultats discordants; les protocoles utilisant la morphine [9, 12, 17, 18, 20] montraient une effica-

482

cit6 comparable, que la perfusion continue soit associ6e ou non h I'ACP. Toutefois, les modalit6s d'administration de I'ACP (taille du bolus, p6riode r6fractaire) 6talent diff6rentes selon que les patients recevaient ou non une perfusion continue, ce qui 6tait susceptible d'introduire un biais dans l'interpr6tation des r6sultats. A l'inverse, dans la pr6sente 6tude, la quantit6 du bolus, soit 2 mg, et la p6riode r6fractaire de 15 min 6taient fix6es de fa~on identique dans les trois groupes. La quantit6 de morphine contenue dans chaque bolus peut paraRre importante mais la dur6e de la p6riode r6fractaire (15 rain) en limitait en princtpe les effets. Dans une 6tude pr6c6dente, une incidence plus grande de d6pression respiratoire a 6t6 not6e avec des bolus de 2 mg (compar6s h des bolus de 1 mg) mais la p6riode r6fractaire 6tait de 5 min seulement [16]. La quantit6 maximale administrable 6tait de 24 mg • h i contre 10 m g - h -~ dans la pr6sente 6tude. Plusieurs hypoth6ses peuvent expliquer la discordance apparente entre un score d ' E V A identique dans les trois groupes et une consommation de morphine diff6rente. La premi6re explication est li6e h une limite de la m6thodologie : d a n s cette 6tude, comme dans d'autres [5, 6, 12, 17, 18, 20, 21], le score d ' E V A n'a 6t6 6valu6 qu'~. I1 est possible, en effet, qu'une diff6rence ait pu 6tre raise en 6vidence dans les scores d ' E V A obtenus h la mobilisation ou ~ la toux. On peut 6galement sugg6rer que l'autoadministration de morphine a 6t6 orient6e de fa~on pr6ventive, les patients s'administrant un ou plusieurs bolus en pr6vision du lever ou d'une s6ance de kin6sith6rapie respiratoire postop6ratoire et ce, de fa~on comparable dans les trois groupes. Ce dernier argument ne peut expliquer les r6sultats observ6s dans les premieres heures postop6ratoires, compatables aux r6sultats ult6rieurs quant aux quantit6s respectives de morphine administr6es dans les trois groupes. Le d6veloppement d'une tol6rance rapide ~a la morphine, facilit6e par ia perfusion continue, peut 6tre envisag6 [9, 13]. Des 6tudes sur l'animal ont montr6 en effet qu'nne perfusion intraveineuse continue de morphine sur plusieurs heures s'accompagnait d'une diminution rapide de l'effet analg6sique [8, 10]. Toutefois, KISSIN et coll. [7] ont d6montr6 que la tol6rance se d6veloppait aussi vite pour l'alfentanil que pour la morphine. Or, la perfusion continue se r6v61e efficace pour diminuer la dose autoadministr6e, lorsque l'agent utilis6 est l'alfentanil ou le fentanyl [5, 6, 21], ce qui laisse supposer qu'un ph6nom6ne de tol6rance ne peut 6tre incrimin6 pour expliquer les r6sultats n6gatifs obtenus avec la morphine. La discordance entre les r6sultats obtenus avec la morphine d'une part et le fentanyl et l'alfentanil d'autre part, peut tenir ~ la dur6e de l'effet analg6sique. Des bolus r6p6t6s fr6quemment sont n6cessaires avec l'alfentanil et le fentanyl, pour

E_ BAUBILLIER ET COLL.

obtenir une analg6sie satisfaisante [5, 6, 21] et l'on peut penser que dans ce cas une perfusion continue assure une plus grande stabilit6 des taux plasmatiques et maintient une analg6sie plus efficace [15]_ Dans le cas de la morphine, m6me un bolus par voie i.v. peut avoir un effet pr01ong6 et la relation entre la concentration plasmatique et la dur6e de l'effet peut 6tre plus difficile h 6tablir [11]. La perfusion continue ne conduit donc qu'h un risque d'accumulation. Ce risque est r6el, puisque dans le groupe de patients recevant 2 mg• h 1 de morphine, une hypercapnie est not6e en cours d'6tude chez un patient sur deux, obligeant l'arr6t de l'administration de morphine. A l'inverse, dans le groupe 2, la d6pression pr6coce peut 6tre mise sur le compte d'un accroissement secondaire des taux plasmatiques de fentanyl, administr6 en p6riode perop6ratoire, ~ partir des masses musculaires, comme cela a 6t6 prdcddemment rapport6 [14]. L'hypoventilation alvdolaire observ6e chez ces patients est sans relation avec la survenue d'une hypoxie, notamment en raison de l'administration syst6matique d'oxyg6ne. Ces donndes confirment l'expdrience d'OwEN et coll. qui objectivent plusieurs cas de d6pression respiratoire chez les patients recevant une perfusion continue de morphine [17]. Cette 6tude confirme donc la ndcessit6 d'une surveillance r6guli6re des patients bdn6ficiant d'une technique d'ACP, associ6e ~a une perfusion continue qui peut accroP tre significativement le risque de d6pression respiratoire. En conclusion, la perfusion i.v. continue de 1 ou 2 m g - h -t de morphine, associ6e ~a des bolus autoadministr6s de 2 mg, n'amdliore pas la qualit6 de l'analg6sie et est li6e, pour les d6bits de perfusion les plus 61evds, fi un risque important de ddpression respiratoire. Cette technique semble donc devoir 6tre d6conseill6e, quand la morphine est utilis6e en ACP.

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ABSTRACT: This double blind study aimed to assess the effects of a continuous intravenous (iv) infusion of morphine added to an intermittent bolus patient controlled analgesia on morphine d e m a n d and related side-effects. Patients scheduled for abdominal and thoracic surgery ( A S A 2 or 3) were randomly allocated postoperatively to three groups (n - 10 each) : group 1 were given iv boluses of 2 mg of morphine (lockout interval = 15 min) ; the other two groups were given the same boluses as well as a continuous iv infusion of either 1 m g • kg -~ of morphine (group 2) or 2 m g • kg i (group 3). Pain was assessed with a visiaal analog scale before starting analgesia, and after 1, 2, 3, 4, 8, 16, 24 and 36 h. Total and bolus morphine doses were recorded at the same time. Breathing rate and the level of sedation were measured every hour and blood gases every time 40 mg of morphine had been consumed. Morphine administration was stopped if breathing rate decreased to less than 10 c - miu ~, the patient became too sedated, or Paco~ rose to more than 45 m m H g . Pain scores were similar in the three groups. Total a m o u n t s of morphine were higher in groups 2 (56.8 + 23.8 rag) and 3 (116.2 + 41.8 rag) compared with group 1 (38.2 _+ 17.8 rag) (p < 0,05). Morphine administration was stopped in 5 patients in group 3 and in 1 in group 2 because Pacoz had risen to more than 45 m m H g . Therefore, a continuous iv infusion is not required in patients receiving P C A , all the more so as this has deleterious respiratory effects.