Annales de dermatologie et de vénéréologie (2015) 142, 41—45
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CAS CLINIQUE
Syndrome PENS (papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer)夽 PENS (papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer) C. Pernet a,b, J. Munoz a, D. Bessis a,∗ a
Département de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, université Montpellier 1, CHU, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France b Laboratoire d’anatomopathologie, hôpital Gui-de-Chauliac, CHU de Montpellier, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France evrier 2014 ; accepté le 1er septembre 2014 Rec ¸u le 16 f´ Disponible sur Internet le 13 novembre 2014
MOTS CLÉS PENS ; Hamartome épidermique ; Troubles du spectre autistique ; Autisme ; Neurologie ; Syndrome neuro-cutané
夽 ∗
Résumé Introduction. — Le syndrome PENS est un syndrome neuro-cutané rare et de description récente. Il associe un ou plusieurs hamartomes épidermiques congénitaux de type papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer (PENS) et des anomalies neurologiques non spécifiques. Nous en décrivons une observation originale, où les hamartomes épidermiques sont associés à des troubles du spectre autistique (TSA). Observation. — Un garc ¸on de 6 ans aux antécédents de TSA sévères était adressé pour deux plaques congénitales pigmentées et asymptomatiques du front et de l’occiput. L’examen clinique montrait une plaque médio-frontale verruqueuse brun-clair en forme de virgule inversée à surface plane et striée constituée de papules polygonales coalescentes, et une plaque occipitale ronde cliniquement similaire. Les biopsies itératives révélaient la présence d’un épiderme acanthosique surmonté d’une hyperkératose orthokératosique avec des crêtes épidermiques parfois élargies et une hyperpigmentation basale, permettant de poser le diagnostic anatomo-clinique de syndrome PENS. Discussion. — Les caractéristiques cliniques et l’analyse histologique des lésions cutanées ont permis de retenir le diagnostic d’hamartome PENS. Ce dernier est défini cliniquement par des papules polygonales coalescentes à surface plane ou rugueuse, une forme arrondie ou en virgule, une couleur brun-clair. Histologiquement, la présence d’une disposition palissadique uniforme des noyaux de la couche basale de l’épiderme en « ligne d’horizon » (skyline) semble pathognomonique mais n’apparaît pas constante ni indispensable au diagnostic. L’association
Ce travail a été présenté en communication affichée lors des Journées dermatologiques de Paris 2013. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Bessis).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.003 0151-9638/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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C. Pernet et al. d’un hamartome PENS et de troubles neurologiques permet d’individualiser le syndrome PENS comme un nouveau syndrome des hamartomes épidermiques kératinocytaires. Les manifestations neurologiques précoces sont non spécifiques, à type de retard psychomoteur, de troubles de l’apprentissage, de dyslexie, d’hyperactivité, de troubles de l’attention et d’épilepsie ; leur gravité est variable. La présence de TSA comme dans notre observation n’a pas été rapportée jusqu’à présent. Conclusion. — Cette nouvelle observation de syndrome PENS confirme l’autonomisation de ce syndrome neuro-cutané rattaché aux syndromes des hamartomes épidermiques kératinocytaires. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS PENS; Epidermal nevus; Autism spectrum disorder; Neurology; Neuro-cutaneous disorder
Summary Background. — PENS is a rare neuro-cutaneous syndrome that has been recently described. It involves one or more congenital epidermal hamartomas of the papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer type (PENS) as well as non-specific neurological anomalies. Herein, we describe an original case in which the epidermal hamartomas are associated with autism spectrum disorder (ASD). Patients and methods. — A 6-year-old boy with a previous history of severe ASD was referred to us for asymptomatic pigmented congenital plaques on the forehead and occipital region. Clinical examination revealed a light brown verrucous mediofrontal plaque in the form of an inverted comma with a flat striated surface comprising coalescent polygonal papules, and a clinically similar round occipital plaque. Repeated biopsies revealed the presence of acanthotic epidermis covered with orthokeratotic hyperkeratosis with occasionally broadened epidermal crests and basal hyperpigmentation, pointing towards an anatomoclinical diagnosis of PENS. Discussion. — A diagnosis of PENS hamartoma was made on the basis of the clinical characteristics and histopathological analysis of the skin lesions. This condition is defined clinically as coalescent polygonal papules with a flat or rough surface, a round or comma-like shape and light brown coloring. Histopathological examination showed the presence of a regular palisade ‘‘skyline’’ arrangement of basal cell epidermal nuclei which, while apparently pathognomonic, is neither a constant feature nor essential for diagnosis. Association of a PENS hamartoma and neurological disorders allows classification of PENS as a new keratinocytic epidermal hamartoma syndrome. The early neurological signs, of varying severity, are non-specific and include psychomotor retardation, learning difficulties, dyslexia, hyperactivity, attention deficit disorder and epilepsy. There have been no reports hitherto of the presence of ASD as observed in the case we present. Conclusion. — This new case report of PENS confirms the autonomous nature of this neurocutaneous disorder associated with keratinocytic epidermal hamartoma syndromes. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’acronyme PENS, pour papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer, a été récemment proposé afin de décrire un hamartome épidermique congénital caractérisé : • cliniquement par des papules polygonales coalescentes, une forme arrondie ou en virgule, une couleur brun-clair ; • histologiquement par un alignement régulier et bien délimité des cellules basales épidermiques, associé à une disposition palissadique uniforme de leurs noyaux évoquant une « ligne d’horizon » (skyline) [1].
L’association de cet hamartome à des anomalies neurologiques a permis d’autonomiser le syndrome PENS comme un nouveau syndrome neuro-cutané [2—4]. Nous rapportons une observation originale de syndrome PENS, où les hamartomes épidermiques sont associés à des troubles sévères du spectre autistique (TSA).
Observation Un garc ¸on de 6 ans était adressé pour deux plaques congénitales pigmentées et asymptomatiques du front et de l’occiput. Il s’agissait du troisième enfant d’un couple non consanguin d’origine algérienne, sans antécédent particulier. Il était suivi pour des TSA (suivant les critères DSM-5 — Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders) associant un retard mental, un retard global du développement, des troubles graves du comportement à type d’automutilation et de comportements stéréotypés, un trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité. Les explorations à la recherche d’une cause neurologique ou métabolique étaient normales : tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétique encéphalique (IRM) ; électroencéphalogramme (EEG) ; dosages des mucopolysaccharides urinaires (recherche de mucopolysaccharidose), de
Syndrome PENS (papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer)
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Figure 1. Hamartome PENS : plaque verruqueuse médio-frontale en forme de virgule inversée, brun-clair (A) et constituée de papules polygonales coalescentes (B). L’examen histologique de la plaque montre un épiderme acanthosique surmonté d’une hyperkératose orthokératosique avec crêtes épidermiques élargies et une hyperpigmentation basale (C).
l’acide guanidinoacétique urinaire (recherche d’un déficit en arginine : glycine aminidotransférase) et des SAICAR urinaires (recherche d’un déficit en adénylosuccinate lyase) ; chromatographie urinaire des acides organiques et chromatographie sanguine et urinaire des acides aminés. L’étude du caryotype sanguin et la recherche moléculaire d’un syndrome de l’X fragile étaient négatives. L’examen clinique révélait une plaque verruqueuse brun-clair en forme de virgule inversée de topographie médio-frontale, mesurant 2 cm de grand axe, à surface plane et striée constituée de papules polygonales coalescentes (Fig. 1A) et une plaque occipitale ronde de 1,5 cm de diamètre cliniquement similaire. Il s’y associait trois taches café-au-lait, situées respectivement sur une fesse, la cuisse gauche et l’épaule droite. Les biopsies itératives de 4 à 6 mm (3 sur la lésion frontale, 1 sur la lésion occipitale) révélaient constamment la présence d’un épiderme acanthosique surmonté d’une hyperkératose orthokératosique avec des crêtes épidermiques parfois élargies et une hyperpigmentation basale (Fig. 1B et C). L’examen complet de la totalité des blocs de paraffine en coupes sériées n’objectivait pas d’aspect palissadique de la couche basale. L’exérèse large ou complète des lésions était réfutée en raison de leur taille, de l’absence de gêne esthétique et de la nécessité d’une anesthésie générale. Un an plus tard, les lésions cutanées restaient inchangées tandis que les troubles autistiques persistaient sans amélioration.
Discussion Depuis sa description princeps par Torrelo et al. en 2011, treize cas d’hamartome PENS ont été rapportés (Tableau 1). Les lésions sont congénitales ou apparaissent avant l’âge de 3 mois. Elles surviennent généralement de fac ¸on sporadique mais une atteinte familiale de premier degré est
mentionnée dans deux observations [1,5]. L’hamartome PENS se caractérise par de petites plaques centimétriques en nombre variable (1 à 18), siégeant avec prédilection sur les membres, parfois sur le tronc, le visage ou le cou. La disposition des plaques est presque constamment éparse et non systématisée, une seule observation d’hamartome PENS disposée suivant les lignes de Blaschko ayant été décrite [4]. Les lésions élémentaires sont des papules de 1 à 7 mm coalescentes, à surface plane et rugueuse, de couleur blanchâtre à brune. Leur contour paraît irrégulier, adoptant une forme polygonale, linéaire, arrondie ou, de fac ¸on plus caractéristique, en « virgule » comme dans notre observation. L’hamartome PENS a été initialement autonomisé à partir de ses caractéristiques histologiques : épiderme acanthosique avec des crêtes épidermiques larges et rectangulaires, hyperkératose orthokératosique, cellules basales épidermiques formant une couche régulière et bien délimitée avec une disposition palissadique uniforme des noyaux évoquant une « ligne d’horizon » (skyline), comme on peut l’observer au cours de la maladie de Bowen. Cette disposition palissadique n’apparaît cependant pas constante et sa présence n’est pas indispensable au diagnostic. Ainsi, dans une série de six patients, le diagnostic n’était affirmé que sur les caractéristiques cliniques dans trois cas, tandis que l’examen histologique ne révélait qu’une hyperkératose orthokératosique modérée dans un cas comme dans notre observation, ou n’était pas réalisée dans deux cas [2]. En l’absence de marqueur histologique constant, le principal diagnostic différentiel se pose avec l’hamartome épidermique verruqueux. Ce dernier se distingue de l’hamartome PENS par plusieurs caractères cliniques évocateurs, bien que non spécifiques : • une disposition le plus souvent en bande linéaire continue suivant les lignes de Blaschko et une interruption nette sur la ligne médiane ;
Référence
44
Tableau 1
Observations d’hamartomes PENS rapportées dans la littérature. Cas Âge de début Sexe Nombre de lésions 1 2 3
Naissance Naissance Naissance
M F M
1 3 6
[1]
4
Naissance
F
7
[1]
5
Naissance
F
11
[2]
6
3 mois
F
12
[2]
7
Peu après la naissance
M
9
[2]
8
NA
M
11
[2]
9
Peu après la naissance
M
18
[2] [2] [3]
10 11 12
Naissance NA Naissance
M F M
3 6 4
[4] [5] [5]
13 14 15
Naissance NA Peu après la naissance Naissance
M M F
2 1 3
M
2
Cas présent 16
Anomalies extra-cutanées
Aspect histologique en « ligne d’horizon »
Jambe droite Cou, cuisse gauche, fesse gauche Cou, cuisses, jambe droite, épaule droite Joue gauche, cou, épaule gauche, bras droit, cuisse droite, cheville gauche Cou, abdomen (3), aisselle droite, avant bras droit (2), cuisses, jambe gauche (2) Cuisses, aine, dos, bras droit, visage Bras, tronc
Aucune Aucune Aucune
Présent Présent Présent
Aucune
Présent
Aucune
Présent
Dyslexie, difficultés d’apprentissage, EEG et IRM normaux Diplopie, nystagmus, strabisme divergent de l’œil gauche, vertige, épilepsie, IRM normale, ondes thêta et désorganisation globale du tracé (EEG) Tronc, bras, cuisse gauche Épilepsie partielle, retard psychomoteur, difficultés comportementales et d’apprentissage, multiples prises de contraste arrondies et dilatation des espaces périvasculaires de la substance blanche péritrigonale (IRM), renforcement au cours de la phase de sommeil paradoxal avec mouvements oculaires rapides (EEG) Tronc, cou, extrémités Maladresse, déficit de l’attention avec hyperactivité, retard psychomoteur léger, tracés pathologiques (EEG) NA Aucune Thorax, jambes Retard psychomoteur avec dyslexie Creux sus-claviculaire gauche, bras Souffle systolique, raccourcissement bilatéral des droit, thorax gauche, cuisse gauche tendons d’Achille, légère hypoacousie neurosensorielle gauche, retard psychomoteur modéré, kératose pilaire des bras, cuisses et tronc, alopécie des sourcils, dysmorphie faciale Claviculaire gauche, abdomen Aucune Bras droit Aucune Région rétro-auriculaire droite, Aucune fesse gauche, hypogastre Front, occiput Troubles du spectre autistique
Présent Présent
Absent
Présent
NA NA Présent
Présent Présent Présent Absent
PENS : papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer ; EEG : électroencéphalogramme ; F : féminin ; M : masculin ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; NA : non accessible.
C. Pernet et al.
[1] [1] [1]
Distribution
Syndrome PENS (papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer) • une surface généralement verruqueuse et irrégulière marquée par l’absence de papules polygonales clairement individualisables ; • une couleur brune plus foncée (ou franchement grisâtre). Parmi les autres diagnostics différentiels, les kératoses cireuses de l’enfant ou kerinokeratosis papulosa diffèrent de l’hamartome PENS par leur caractère profus et disséminé, un aspect papillomateux verruqueux et une histologie marquée par un épiderme papillomateux avec hypergranulose et hyperkératose orthokératosique « en clocher d’église » [6]. L’association d’un hamartome PENS et de troubles neurologiques a été décrite dans six cas (Tableau 1), permettant d’individualiser le syndrome PENS comme un nouveau syndrome neuro-cutané appartenant au spectre des syndromes des hamartomes (nævus) épidermiques kératinocytaires (non organoïdes) [2,3]. Les manifestations neurologiques débutaient au cours des deux premières années. Elles étaient non spécifiques et de gravité variable, à type de retard psychomoteur, de troubles de l’apprentissage, de dyslexie, d’hyperactivité et de troubles de l’attention. Une épilepsie partielle précoce (au cours des premiers mois de vie) et généralisée tardive (début à l’âge de 8 ans) étaient notées respectivement dans deux cas [2]. Les explorations complémentaires réalisées (IRM, EEG) étaient soient normales, soient marquées par des anomalies radiologiques ou électriques non spécifiques (Tableau 1). Les troubles neurologiques évoluaient spontanément de fac ¸on favorable avec l’âge dans la moitié des cas. En revanche, et bien qu’une association fortuite ne puisse être formellement exclue, la présence de TSA comme dans notre observation n’était pas rapportée. La physiopathologie de l’hamartome PENS et du syndrome PENS reste méconnue. La recherche de mutations sur les points chauds des gènes FGFR3 (R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, G382R, A393E, K652E, K652M, K652Q, K652T) et PIK3CA (E542K, E545G, E545K, E545Q, H1047L, H1047R), rapportées respectivement dans 33 % et 27 % des cas d’hamartome épidermique commun [7,8], était négative sur deux prélèvements biopsiques d’hamartome PENS [2]. Ces résultats n’éliminent cependant pas la possibilité d’un mosaïcisme post-zygotique lié à une mutation distincte de ces points chauds.
Conclusion Nous rapportons une observation de syndrome PENS avec troubles du spectre autistique, illustrant l’autonomisation
45
de ce nouveau syndrome neuro-cutané qui s’intègre au spectre des syndromes des hamartomes épidermiques kératinocytaires. Son diagnostic peut être envisagé sur les caractéristiques cliniques particulières de l’hamartome cutané et être confirmé histologiquement, dans la majorité des cas, par la présence pathognomonique d’un alignement des cellules basales épidermiques et une disposition palissadique des noyaux évoquant une « ligne d’horizon ». Le faible nombre d’observations rapportées ne permet pas de prédire la sévérité et le pronostic à long terme des anomalies neurologiques associées.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Torrelo A, Colmenero I, Kristal L, Navarro L, Hafner C, Hernández-Martín A, et al. Papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer (PENS). J Am Acad Dermatol 2011;64:888—92. [2] Tadini G, Restano L, Happle R, Itin P. PENS syndrome: a new neurocutaneous phenotype. Dermatology 2012;224: 24—30. [3] Rodríguez-Díaz E, Gonzalvo P, Colmenero I, Requena L, Hernández-Martín A, Torrelo A. Papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer (PENS) with extracutaneous findings. Pediatr Dermatol 2013;30:e54—6. [4] Faure E, Tadini G, Brena M, Cassulini LR. Papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer (PENS) following a Blaschko linear pattern. Pediatr Dermatol 2013;30: e270—1. [5] Brena M, Besagni F, Boneschi V, Tadini G. Familial papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer. Pediatr Dermatol 2014;31:e33—5. [6] Happle R, Fleiner J, Loskamp U. Kerinokeratosis papulosa with a type 2 segmental manifestation. J Am Acad Dermatol 2004;50:S84—5. [7] Hafner C, López-Knowles E, Luis NM, Toll A, Baselga E, Fernández-Casado A, et al. Oncogenic PIK3CA mutations occur in epidermal nevi and seborrheic keratoses with a characteristic mutation pattern. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104: 13450—4. [8] Hafner C, van Oers JM, Vogt T, Landthaler M, Stoehr R, Blaszyk H, et al. Mosaicism of activating FGFR3 mutations in human skin causes epidermal nevi. J Clin Invest 2006;116: 2201—7.
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CAS CLINIQUE
Syndrome PENS (papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer)夽 PENS (papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer) C. Pernet a,b, J. Munoz a, D. Bessis a,∗ a
Département de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, université Montpellier 1, CHU, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France b Laboratoire d’anatomopathologie, hôpital Gui-de-Chauliac, CHU de Montpellier, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France evrier 2014 ; accepté le 1er septembre 2014 Rec ¸u le 16 f´ Disponible sur Internet le 13 novembre 2014
MOTS CLÉS PENS ; Hamartome épidermique ; Troubles du spectre autistique ; Autisme ; Neurologie ; Syndrome neuro-cutané
夽 ∗
Résumé Introduction. — Le syndrome PENS est un syndrome neuro-cutané rare et de description récente. Il associe un ou plusieurs hamartomes épidermiques congénitaux de type papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer (PENS) et des anomalies neurologiques non spécifiques. Nous en décrivons une observation originale, où les hamartomes épidermiques sont associés à des troubles du spectre autistique (TSA). Observation. — Un garc ¸on de 6 ans aux antécédents de TSA sévères était adressé pour deux plaques congénitales pigmentées et asymptomatiques du front et de l’occiput. L’examen clinique montrait une plaque médio-frontale verruqueuse brun-clair en forme de virgule inversée à surface plane et striée constituée de papules polygonales coalescentes, et une plaque occipitale ronde cliniquement similaire. Les biopsies itératives révélaient la présence d’un épiderme acanthosique surmonté d’une hyperkératose orthokératosique avec des crêtes épidermiques parfois élargies et une hyperpigmentation basale, permettant de poser le diagnostic anatomo-clinique de syndrome PENS. Discussion. — Les caractéristiques cliniques et l’analyse histologique des lésions cutanées ont permis de retenir le diagnostic d’hamartome PENS. Ce dernier est défini cliniquement par des papules polygonales coalescentes à surface plane ou rugueuse, une forme arrondie ou en virgule, une couleur brun-clair. Histologiquement, la présence d’une disposition palissadique uniforme des noyaux de la couche basale de l’épiderme en « ligne d’horizon » (skyline) semble pathognomonique mais n’apparaît pas constante ni indispensable au diagnostic. L’association
Ce travail a été présenté en communication affichée lors des Journées dermatologiques de Paris 2013. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (D. Bessis).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.003 0151-9638/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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C. Pernet et al. d’un hamartome PENS et de troubles neurologiques permet d’individualiser le syndrome PENS comme un nouveau syndrome des hamartomes épidermiques kératinocytaires. Les manifestations neurologiques précoces sont non spécifiques, à type de retard psychomoteur, de troubles de l’apprentissage, de dyslexie, d’hyperactivité, de troubles de l’attention et d’épilepsie ; leur gravité est variable. La présence de TSA comme dans notre observation n’a pas été rapportée jusqu’à présent. Conclusion. — Cette nouvelle observation de syndrome PENS confirme l’autonomisation de ce syndrome neuro-cutané rattaché aux syndromes des hamartomes épidermiques kératinocytaires. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS PENS; Epidermal nevus; Autism spectrum disorder; Neurology; Neuro-cutaneous disorder
Summary Background. — PENS is a rare neuro-cutaneous syndrome that has been recently described. It involves one or more congenital epidermal hamartomas of the papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer type (PENS) as well as non-specific neurological anomalies. Herein, we describe an original case in which the epidermal hamartomas are associated with autism spectrum disorder (ASD). Patients and methods. — A 6-year-old boy with a previous history of severe ASD was referred to us for asymptomatic pigmented congenital plaques on the forehead and occipital region. Clinical examination revealed a light brown verrucous mediofrontal plaque in the form of an inverted comma with a flat striated surface comprising coalescent polygonal papules, and a clinically similar round occipital plaque. Repeated biopsies revealed the presence of acanthotic epidermis covered with orthokeratotic hyperkeratosis with occasionally broadened epidermal crests and basal hyperpigmentation, pointing towards an anatomoclinical diagnosis of PENS. Discussion. — A diagnosis of PENS hamartoma was made on the basis of the clinical characteristics and histopathological analysis of the skin lesions. This condition is defined clinically as coalescent polygonal papules with a flat or rough surface, a round or comma-like shape and light brown coloring. Histopathological examination showed the presence of a regular palisade ‘‘skyline’’ arrangement of basal cell epidermal nuclei which, while apparently pathognomonic, is neither a constant feature nor essential for diagnosis. Association of a PENS hamartoma and neurological disorders allows classification of PENS as a new keratinocytic epidermal hamartoma syndrome. The early neurological signs, of varying severity, are non-specific and include psychomotor retardation, learning difficulties, dyslexia, hyperactivity, attention deficit disorder and epilepsy. There have been no reports hitherto of the presence of ASD as observed in the case we present. Conclusion. — This new case report of PENS confirms the autonomous nature of this neurocutaneous disorder associated with keratinocytic epidermal hamartoma syndromes. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’acronyme PENS, pour papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer, a été récemment proposé afin de décrire un hamartome épidermique congénital caractérisé : • cliniquement par des papules polygonales coalescentes, une forme arrondie ou en virgule, une couleur brun-clair ; • histologiquement par un alignement régulier et bien délimité des cellules basales épidermiques, associé à une disposition palissadique uniforme de leurs noyaux évoquant une « ligne d’horizon » (skyline) [1].
L’association de cet hamartome à des anomalies neurologiques a permis d’autonomiser le syndrome PENS comme un nouveau syndrome neuro-cutané [2—4]. Nous rapportons une observation originale de syndrome PENS, où les hamartomes épidermiques sont associés à des troubles sévères du spectre autistique (TSA).
Observation Un garc ¸on de 6 ans était adressé pour deux plaques congénitales pigmentées et asymptomatiques du front et de l’occiput. Il s’agissait du troisième enfant d’un couple non consanguin d’origine algérienne, sans antécédent particulier. Il était suivi pour des TSA (suivant les critères DSM-5 — Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders) associant un retard mental, un retard global du développement, des troubles graves du comportement à type d’automutilation et de comportements stéréotypés, un trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité. Les explorations à la recherche d’une cause neurologique ou métabolique étaient normales : tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétique encéphalique (IRM) ; électroencéphalogramme (EEG) ; dosages des mucopolysaccharides urinaires (recherche de mucopolysaccharidose), de
Syndrome PENS (papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer)
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Figure 1. Hamartome PENS : plaque verruqueuse médio-frontale en forme de virgule inversée, brun-clair (A) et constituée de papules polygonales coalescentes (B). L’examen histologique de la plaque montre un épiderme acanthosique surmonté d’une hyperkératose orthokératosique avec crêtes épidermiques élargies et une hyperpigmentation basale (C).
l’acide guanidinoacétique urinaire (recherche d’un déficit en arginine : glycine aminidotransférase) et des SAICAR urinaires (recherche d’un déficit en adénylosuccinate lyase) ; chromatographie urinaire des acides organiques et chromatographie sanguine et urinaire des acides aminés. L’étude du caryotype sanguin et la recherche moléculaire d’un syndrome de l’X fragile étaient négatives. L’examen clinique révélait une plaque verruqueuse brun-clair en forme de virgule inversée de topographie médio-frontale, mesurant 2 cm de grand axe, à surface plane et striée constituée de papules polygonales coalescentes (Fig. 1A) et une plaque occipitale ronde de 1,5 cm de diamètre cliniquement similaire. Il s’y associait trois taches café-au-lait, situées respectivement sur une fesse, la cuisse gauche et l’épaule droite. Les biopsies itératives de 4 à 6 mm (3 sur la lésion frontale, 1 sur la lésion occipitale) révélaient constamment la présence d’un épiderme acanthosique surmonté d’une hyperkératose orthokératosique avec des crêtes épidermiques parfois élargies et une hyperpigmentation basale (Fig. 1B et C). L’examen complet de la totalité des blocs de paraffine en coupes sériées n’objectivait pas d’aspect palissadique de la couche basale. L’exérèse large ou complète des lésions était réfutée en raison de leur taille, de l’absence de gêne esthétique et de la nécessité d’une anesthésie générale. Un an plus tard, les lésions cutanées restaient inchangées tandis que les troubles autistiques persistaient sans amélioration.
Discussion Depuis sa description princeps par Torrelo et al. en 2011, treize cas d’hamartome PENS ont été rapportés (Tableau 1). Les lésions sont congénitales ou apparaissent avant l’âge de 3 mois. Elles surviennent généralement de fac ¸on sporadique mais une atteinte familiale de premier degré est
mentionnée dans deux observations [1,5]. L’hamartome PENS se caractérise par de petites plaques centimétriques en nombre variable (1 à 18), siégeant avec prédilection sur les membres, parfois sur le tronc, le visage ou le cou. La disposition des plaques est presque constamment éparse et non systématisée, une seule observation d’hamartome PENS disposée suivant les lignes de Blaschko ayant été décrite [4]. Les lésions élémentaires sont des papules de 1 à 7 mm coalescentes, à surface plane et rugueuse, de couleur blanchâtre à brune. Leur contour paraît irrégulier, adoptant une forme polygonale, linéaire, arrondie ou, de fac ¸on plus caractéristique, en « virgule » comme dans notre observation. L’hamartome PENS a été initialement autonomisé à partir de ses caractéristiques histologiques : épiderme acanthosique avec des crêtes épidermiques larges et rectangulaires, hyperkératose orthokératosique, cellules basales épidermiques formant une couche régulière et bien délimitée avec une disposition palissadique uniforme des noyaux évoquant une « ligne d’horizon » (skyline), comme on peut l’observer au cours de la maladie de Bowen. Cette disposition palissadique n’apparaît cependant pas constante et sa présence n’est pas indispensable au diagnostic. Ainsi, dans une série de six patients, le diagnostic n’était affirmé que sur les caractéristiques cliniques dans trois cas, tandis que l’examen histologique ne révélait qu’une hyperkératose orthokératosique modérée dans un cas comme dans notre observation, ou n’était pas réalisée dans deux cas [2]. En l’absence de marqueur histologique constant, le principal diagnostic différentiel se pose avec l’hamartome épidermique verruqueux. Ce dernier se distingue de l’hamartome PENS par plusieurs caractères cliniques évocateurs, bien que non spécifiques : • une disposition le plus souvent en bande linéaire continue suivant les lignes de Blaschko et une interruption nette sur la ligne médiane ;
Référence
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Tableau 1
Observations d’hamartomes PENS rapportées dans la littérature. Cas Âge de début Sexe Nombre de lésions 1 2 3
Naissance Naissance Naissance
M F M
1 3 6
[1]
4
Naissance
F
7
[1]
5
Naissance
F
11
[2]
6
3 mois
F
12
[2]
7
Peu après la naissance
M
9
[2]
8
NA
M
11
[2]
9
Peu après la naissance
M
18
[2] [2] [3]
10 11 12
Naissance NA Naissance
M F M
3 6 4
[4] [5] [5]
13 14 15
Naissance NA Peu après la naissance Naissance
M M F
2 1 3
M
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Cas présent 16
Anomalies extra-cutanées
Aspect histologique en « ligne d’horizon »
Jambe droite Cou, cuisse gauche, fesse gauche Cou, cuisses, jambe droite, épaule droite Joue gauche, cou, épaule gauche, bras droit, cuisse droite, cheville gauche Cou, abdomen (3), aisselle droite, avant bras droit (2), cuisses, jambe gauche (2) Cuisses, aine, dos, bras droit, visage Bras, tronc
Aucune Aucune Aucune
Présent Présent Présent
Aucune
Présent
Aucune
Présent
Dyslexie, difficultés d’apprentissage, EEG et IRM normaux Diplopie, nystagmus, strabisme divergent de l’œil gauche, vertige, épilepsie, IRM normale, ondes thêta et désorganisation globale du tracé (EEG) Tronc, bras, cuisse gauche Épilepsie partielle, retard psychomoteur, difficultés comportementales et d’apprentissage, multiples prises de contraste arrondies et dilatation des espaces périvasculaires de la substance blanche péritrigonale (IRM), renforcement au cours de la phase de sommeil paradoxal avec mouvements oculaires rapides (EEG) Tronc, cou, extrémités Maladresse, déficit de l’attention avec hyperactivité, retard psychomoteur léger, tracés pathologiques (EEG) NA Aucune Thorax, jambes Retard psychomoteur avec dyslexie Creux sus-claviculaire gauche, bras Souffle systolique, raccourcissement bilatéral des droit, thorax gauche, cuisse gauche tendons d’Achille, légère hypoacousie neurosensorielle gauche, retard psychomoteur modéré, kératose pilaire des bras, cuisses et tronc, alopécie des sourcils, dysmorphie faciale Claviculaire gauche, abdomen Aucune Bras droit Aucune Région rétro-auriculaire droite, Aucune fesse gauche, hypogastre Front, occiput Troubles du spectre autistique
Présent Présent
Absent
Présent
NA NA Présent
Présent Présent Présent Absent
PENS : papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer ; EEG : électroencéphalogramme ; F : féminin ; M : masculin ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; NA : non accessible.
C. Pernet et al.
[1] [1] [1]
Distribution
Syndrome PENS (papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer) • une surface généralement verruqueuse et irrégulière marquée par l’absence de papules polygonales clairement individualisables ; • une couleur brune plus foncée (ou franchement grisâtre). Parmi les autres diagnostics différentiels, les kératoses cireuses de l’enfant ou kerinokeratosis papulosa diffèrent de l’hamartome PENS par leur caractère profus et disséminé, un aspect papillomateux verruqueux et une histologie marquée par un épiderme papillomateux avec hypergranulose et hyperkératose orthokératosique « en clocher d’église » [6]. L’association d’un hamartome PENS et de troubles neurologiques a été décrite dans six cas (Tableau 1), permettant d’individualiser le syndrome PENS comme un nouveau syndrome neuro-cutané appartenant au spectre des syndromes des hamartomes (nævus) épidermiques kératinocytaires (non organoïdes) [2,3]. Les manifestations neurologiques débutaient au cours des deux premières années. Elles étaient non spécifiques et de gravité variable, à type de retard psychomoteur, de troubles de l’apprentissage, de dyslexie, d’hyperactivité et de troubles de l’attention. Une épilepsie partielle précoce (au cours des premiers mois de vie) et généralisée tardive (début à l’âge de 8 ans) étaient notées respectivement dans deux cas [2]. Les explorations complémentaires réalisées (IRM, EEG) étaient soient normales, soient marquées par des anomalies radiologiques ou électriques non spécifiques (Tableau 1). Les troubles neurologiques évoluaient spontanément de fac ¸on favorable avec l’âge dans la moitié des cas. En revanche, et bien qu’une association fortuite ne puisse être formellement exclue, la présence de TSA comme dans notre observation n’était pas rapportée. La physiopathologie de l’hamartome PENS et du syndrome PENS reste méconnue. La recherche de mutations sur les points chauds des gènes FGFR3 (R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, G382R, A393E, K652E, K652M, K652Q, K652T) et PIK3CA (E542K, E545G, E545K, E545Q, H1047L, H1047R), rapportées respectivement dans 33 % et 27 % des cas d’hamartome épidermique commun [7,8], était négative sur deux prélèvements biopsiques d’hamartome PENS [2]. Ces résultats n’éliminent cependant pas la possibilité d’un mosaïcisme post-zygotique lié à une mutation distincte de ces points chauds.
Conclusion Nous rapportons une observation de syndrome PENS avec troubles du spectre autistique, illustrant l’autonomisation
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de ce nouveau syndrome neuro-cutané qui s’intègre au spectre des syndromes des hamartomes épidermiques kératinocytaires. Son diagnostic peut être envisagé sur les caractéristiques cliniques particulières de l’hamartome cutané et être confirmé histologiquement, dans la majorité des cas, par la présence pathognomonique d’un alignement des cellules basales épidermiques et une disposition palissadique des noyaux évoquant une « ligne d’horizon ». Le faible nombre d’observations rapportées ne permet pas de prédire la sévérité et le pronostic à long terme des anomalies neurologiques associées.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Torrelo A, Colmenero I, Kristal L, Navarro L, Hafner C, Hernández-Martín A, et al. Papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer (PENS). J Am Acad Dermatol 2011;64:888—92. [2] Tadini G, Restano L, Happle R, Itin P. PENS syndrome: a new neurocutaneous phenotype. Dermatology 2012;224: 24—30. [3] Rodríguez-Díaz E, Gonzalvo P, Colmenero I, Requena L, Hernández-Martín A, Torrelo A. Papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer (PENS) with extracutaneous findings. Pediatr Dermatol 2013;30:e54—6. [4] Faure E, Tadini G, Brena M, Cassulini LR. Papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer (PENS) following a Blaschko linear pattern. Pediatr Dermatol 2013;30: e270—1. [5] Brena M, Besagni F, Boneschi V, Tadini G. Familial papular epidermal nevus with ‘‘skyline’’ basal cell layer. Pediatr Dermatol 2014;31:e33—5. [6] Happle R, Fleiner J, Loskamp U. Kerinokeratosis papulosa with a type 2 segmental manifestation. J Am Acad Dermatol 2004;50:S84—5. [7] Hafner C, López-Knowles E, Luis NM, Toll A, Baselga E, Fernández-Casado A, et al. Oncogenic PIK3CA mutations occur in epidermal nevi and seborrheic keratoses with a characteristic mutation pattern. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104: 13450—4. [8] Hafner C, van Oers JM, Vogt T, Landthaler M, Stoehr R, Blaszyk H, et al. Mosaicism of activating FGFR3 mutations in human skin causes epidermal nevi. J Clin Invest 2006;116: 2201—7.
